DE2830211A1 - SUBSTITUTED INDOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE - Google Patents
SUBSTITUTED INDOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USEInfo
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Description
SANDOZ-PATENT GMBH LörrachSANDOZ-PATENT GMBH Loerrach
Case 100-4851Case 100-4851
SUBSTITUIERTE INDOL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG SUBSTITUTED INDOL DERIVATIVES, THEIR PRODUCTION AND USE
809885/0782809885/0782
r-6 r-6
100-4851100-4851
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel I,The invention relates to new compounds of the formula I,
)CH_CHCH NH-R) CH_CHCH NH-R
bedeutet, worinmeans in which
worinwherein
R die Gruppe A-X-<R is the group A-X- <
A Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, X eine Bindung, Sauerstoff oder Schwefel, R^ Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, Cyano, Carbamoyl oder eine Gruppe NHCOR ,A alkylene with 2 to 5 carbon atoms, X a bond, oxygen or sulfur, R ^ hydrogen, hydroxy, alkoxy with 1-4 carbon atoms, Halogen with an atomic number from 9 to 35, cyano, carbamoyl or a group NHCOR,
worin F Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dwherein F is alkyl with 1-4 carbon atoms, d
bedeuten undmean and
. Wasserstoff bedeutet und, falls R, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls R_ Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann,. Denotes hydrogen and, if R denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, also denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms or, if R_ denotes halogen with an atomic number from 9 to 35, in addition can also stand for halogen with an atomic number from 9 to 35,
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- J&- - 100-4851- J & - - 100-4851
entwedereither
i) R^ Wasserstoff oder Methyl undi) R ^ hydrogen or methyl and
EL Cyano, CONR \, COOR oder CH0OR , worin R ,R, ,R * S' c ^e abcEL Cyano, CONR \, COOR or CH 0 OR, where R, R,, R * S 'c ^ e abc
und R unabhängig voneinander für Wasserstoff eand R independently of one another for hydrogen e
oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,or alkyl with 1-4 carbon atoms,
bedeutenmean
oderor
ii) entweder R, Methyl und R„ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35 ii) either R, methyl and R "halogen with an atomic number from 17 to 35
oder R, Halogen mit einer Ordnungszahl von 17or R, halogen with an atomic number of 17
bis 35 und R- Wasserstoff oder Methyl bedeuten, to 35 and R- are hydrogen or methyl,
mit den Massnahmen, dasswith the measures that
a) X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist,a) X by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom the 3-amino-2-hydroxypropoxy chain is removed,
b) falls X für eine Bindung steht, R- nicht Wasserstoff bedeutet undb) if X is a bond, R- is not hydrogen and
c) falls R für Cyano steht, R zudem auch Alkyl mitc) if R stands for cyano, R also includes alkyl
3-7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann.May mean 3-7 carbon atoms.
R steht vorzugsweise für eine Gruppe A-X-(O-V^R ' X bedeutet vorzugsweise eine Bindung oder Sauerstoff» R steht vorzugsweise für Wasserstoff, Hydroxy oder Alkoxy. R. bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder Alkoxy. R steht vorzugsweise für Wasserstoff oder Halogen. R steht vorzugsweise für Methyl, Cyano oderR preferably represents a group A-X- (O-V ^ R ' X preferably denotes a bond or oxygen »R preferably denotes hydrogen, hydroxy or Alkoxy. R. preferably denotes hydrogen or alkoxy. R preferably represents hydrogen or Halogen. R preferably represents methyl, cyano or
CONR R, . R / R, und R stehen vorzugsweise für Wasserstoff, a b a b e ^CONR R,. R / R, and R preferably represent hydrogen, a b a b e ^
R bedeutet vorzugsweise Alkyl.R preferably denotes alkyl.
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r - 100-4851 r - 100-4851
Alkyl (ausser wie hierunter für R und R angegeben)und/Alkyl (except as indicated below for R and R) and /
Cn·Cn
oder Alkoxy enthalten vorzugsweise 1-2, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Steht R für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 3-5 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise verzweigt, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, an das es gebunden ist. Interessante Alkylreste R sind z.B. Isopropyl, tert-Butyl und 3-Pentyl. Steht R für Alkyl, so enthält es vorzugsweise 1-3 Kohlenstoffatome J falls es mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, ist es vorzugsweise verzweigt, wie in Isopropyl.or alkoxy preferably contain 1-2, in particular 1 carbon atom. If R stands for alkyl, it preferably contains 3-5 carbon atoms and is preferably branched, especially in the α-position to the nitrogen atom, to which it is bound. Interesting alkyl radicals R are e.g. isopropyl, tert-butyl and 3-pentyl. Is R for alkyl, it preferably contains 1-3 carbon atoms J if it contains more than 2 carbon atoms, it is preferably branched, as in isopropyl.
Halogen steht vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere Chlor. A steht vorzugsweise für verzweigtes, insbesondere in α-Stellung zum Stickstoffatom, an das es gebunden ist, verzweigtes Alkylen, z.B. die Gruppen der Formeln -CH(CK.)-(CH ),-, -C(CH,),-CH,- oderHalogen is preferably bromine or chlorine, in particular chlorine. A preferably represents branched, especially branched alkylene in the α-position to the nitrogen atom to which it is attached, e.g. the groups of the formulas -CH (CK.) - (CH), -, -C (CH,), - CH, - or
α J 2. ccα J 2 . cc
-C-(CH-J0-(CH)-, oder für Aethylen. α -5^-C- (CH-J 0 - (CH) -, or for ethylene. Α - 5 ^
Stehen R, und R. für Wasserstoff, so bedeutet X vorzugsweise Sauerstoff- Steht R, nicht für Wasserstoff, so steht X vorzugsweise für eine Bindung. Stehen R- bzw. R. nicht für Wasserstoff, so sind sie vorzugsweise in para- bzw. meta-Stellung. Steht R. für Alkoxy oder Halogen, so ist es vorzugsweise mit R3 identisch.If R and R are hydrogen, X is preferably oxygen. If R is not hydrogen, X is preferably a bond. If R and R do not stand for hydrogen, they are preferably in the para or meta position. If R. is alkoxy or halogen, it is preferably identical to R 3 .
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel I besteht aus den Verbindungen der Formel Ix,A group of compounds of the formula I consists of the compounds of the formula Ix,
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CH2CIICH2NH-RCH 2 CIICH 2 NH-R
IXIX
worin
,χwherein
, χ
bedeutet, worinmeans in which
R" die Gruppe A-X -<R "the group A-X - <
A obige Bedeutung besitzt,
entweder
i) X für Sauerstoff oder Schwefel steht undA has the above meaning
either
i) X is oxygen or sulfur and
... bis R. die oben für R, bis R. angegebene Bedeutung besitzen,... to R. the meaning given above for R to R. own,
oderor
ii) X für eine Bindung steht undii) X stands for a bond and
entweder j) R_ Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet,either j) R_ alkoxy with 1-4 carbon atoms or Means halogen with an atomic number from 9 to 35,
RX Wasserstoff bedeutet und, falls RX Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, falls RX Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis stehen kann,R X denotes hydrogen and, if R X denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, also for alkoxy with 1-4 carbon atoms or, if R X denotes halogen with an atomic number from 9 to, also for halogen with an atomic number from 9 to can stand
R Wasserstoff oder Methyl undR is hydrogen or methyl and
RX CONRa R X CONR a
R , worin R und R obige BeR, where R and R are above Be
deutung besitzen, bedeuten,have meaning, mean,
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oder j j) R Hydroxy, Cyano, Carbaitioyl oderor j j) R hydroxy, cyano, carbaitioyl or
NHCOR,, worin R obige Bedeutung besitzt, bedeutet,NHCOR ,, where R has the above meaning,
R. für Wasserstoff steht, undR. stands for hydrogen, and
R und R- die oben für R. und R_ angegeR and R- those indicated above for R. and R_
bene Bedeutung besitzen,have the same meaning
mit der Massnahme, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist.with the measure that X is separated by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxy chain away.
Eine Gruppe von Verbindungen der Formel Ix besteht aus den Verbindungen der Formel Ix',A group of compounds of the formula Ix consists of the compounds of the formula Ix ',
OCH2CHCH NII-A-X*-OCH 2 CHCH NII-AX * -
IX1 IX 1
worinwherein
A obige Bedeutung besitzt,A has the above meaning
Xx für Sauerstoff oder Schwefel steht undX x represents oxygen or sulfur and
x1 x 1
bis R die oben für R1 bis R4 angegebene Bedeutungto R has the meaning given above for R 1 to R 4
besitzen,own,
mit der Massnahme, dass X durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist.with the measure that X is replaced by at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxy chain away.
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- KT - 100-4851- KT - 100-4851
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man entsprechende Verbindungen der Formel II,According to the invention one arrives at the compounds of Formula I by adding corresponding compounds of the formula II,
IIII
worin R1 und R_ obige Bedeutung besitzen und R für einen Rest steht, der bei der Umsetzung mit einem Amin eine 2-Amino-l-hydroxyäthylgruppe ergibt, mit entsprechenden Verbindungen der Formel III,where R 1 and R_ have the above meaning and R stands for a radical which, when reacted with an amine, results in a 2-amino-1-hydroxyethyl group, with corresponding compounds of the formula III,
R - NH2 IIIR - NH 2 III
worin R obige Bedeutung besitzt, umsetzt.wherein R has the above meaning.
Die erfindungsgemässe Umsetzung ist eine Aminierung
durch ein primäres Amin. Sie kann unter Verwendung von für die Herstellung bekannter 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl-Verbindungen
bekannten Bedingungen erfolgen. Als Gruppe R0 verwendet man beispielsweise die Gruppe
-CH-CH , oder ein reaktionsfähiges Derivat dieser O
Gruppe, beispielsweise eine Gruppe der Formel -CH-CH-Y,The reaction according to the invention is an amination by a primary amine. It can be carried out using conditions known for the preparation of known 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl compounds. For example, the group —CH — CH, or a reactive derivative of this O is used as the group R 0
Group, for example a group of the formula -CH-CH-Y,
I * I *
OHOH
worin Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder für eine Gruppe R -SO-O-, worin R Phenyl, Tolyl oderwherein Y stands for halogen, preferably chlorine or bromine, or for a group R -SO-O-, wherein R is phenyl, tolyl or
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niederes Alkyl bedeutet, steht. Y steht insbesondere für Chlor. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Aether wie Dioxan durchgeführt. Gegebenenfalls verwendet man als Lösungsmittel die Verbindung der Formel III im üeberschuss. Zweckmässig wird die Umsetzung auch in der Schmelze durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt z.B. zwischen etwa 20 und etwa 200°C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, ausser falls in der Schmelze gearbeitet wird.means lower alkyl stands. Y especially stands for chlorine. The reaction is preferably carried out in one of the Reaction conditions inert organic solvent, e.g. carried out in an ether such as dioxane. Possibly the compound of the formula III is used in excess as the solvent. The Implementation also carried out in the melt. The reaction temperature is, for example, between about 20 and about 200 ° C, preferably at the boiling point of the reaction mixture, unless you are working in the melt.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder in Salzform, z.B. in Säureadditionssalzform vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel I in freier Form lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze, beispielsweise das Bis[bäse]fumarat, das Hydrogenmalonat oder das Hydrogenmaleinat oder, falls R Hydroxy oderThe compounds of the formula I can be in free form or in salt form, for example in acid addition salt form. From the compounds of the formula I in free form, acid addition salts can be prepared in a known manner, for example bis [base] fumarate, hydrogen malonate or the hydrogen maleate or, if R is hydroxy or
R Wasserstoff bedeuten, Salze mit starken Basen, beic R denotes hydrogen, salts with strong bases, beic
spielsweise mit Natronlauge, gewinnen und umgekehrt.for example with caustic soda, win and vice versa.
In den Verbindungen der Formel I ist das Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, asymmetrisch substituiert', sie können daher in Form von Racematen oder optisch aktiven Verbindungen auftreten. Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind diejenigen bevorzugt, in denen die (S)-Konfiguration am asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom der Hydroxypropoxy-Seitenkette besteht.In the compounds of the formula I, the carbon atom of the hydroxypropoxy side chain which bears the hydroxyl group is "asymmetrically substituted, " and they can therefore occur in the form of racemates or optically active compounds. Of the compounds of the formula I in optically active form, those are preferred in which the (S) configuration exists on the asymmetrically substituted carbon atom of the hydroxypropoxy side chain.
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Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z.B. durch Aufspaltung mit optisch aktiven Säuren oder durch Durchführung der erfindungsgemassen Umsetzung ausgehend von entsprechenden, optisch aktiven Ausgangsprodukten.The enantiomers of the compounds of formula I can can be obtained in a manner known per se, for example by splitting with optically active acids or by carrying out the inventive implementation starting from corresponding, optically active starting products.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt und gereinigt v/erden. Das 4-Hydroxyindol~2-carbonitril bzv/. 4-Hydroxy-3-methylindol-2-carbonitril erhält man durch Viasserentziehung mit z.B. Titantetrachlorid aus dem entsprechenden 2-Carboxamid-Derivat.If the production of the required starting materials is not described, these are known or can produced and purified by known processes or analogously to processes known per se. The 4-hydroxyindole ~ 2-carbonitrile or /. 4-hydroxy-3-methylindole-2-carbonitrile is obtained by removing water from the water with e.g. titanium tetrachloride 2-carboxamide derivative.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperatur angaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
5g 3-Chlor-4-(2,3-epoxypropoxy)-2-methylindol, 4,3 g Phenoxyäthylamin und 75 ml Dioxan werden 15 Stunden in einem Autoklaven auf 130°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Dioxan am Wasserstrahlvakuum und der Ueberschuss an Phenoxyäthylamin am Hochvakuum bei 80° abdestilliert, Den Rückstand schüttelt man zwischen Weinsäurelösung und Methylenchlorid aus, stellt die saure Phase mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach Abdampfen des Lösungsmittels kristallisiert der Rückstand mit 0,5 Mol Malonsäure aus Methanol (Smp. des Hydrogenmalonats 135-137°).5g 3-chloro-4- (2,3-epoxypropoxy) -2-methylindole, 4.3g Phenoxyethylamine and 75 ml of dioxane are 15 hours in heated to 130 ° C in an autoclave. After cooling, the dioxane and the excess in a water jet vacuum distilled off in phenoxyethylamine in a high vacuum at 80 °, the residue is shaken between tartaric acid solution and methylene chloride, the acidic phase with conc. Ammonia alkaline and extracted with methylene chloride. After the solvent has been evaporated off, the residue crystallizes from methanol using 0.5 mol of malonic acid (M.p. of the hydrogen malonate 135-137 °).
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von entsprechenden Verbindungen der Formel II, worin R0 für -CHCH-Cl steht, mit entsprechenden VerbindungenAnalogously to Example 1, reaction of corresponding compounds of the formula II, in which R 0 is -CHCH-Cl, with corresponding compounds is obtained
OH
der Formel III, folgende Verbindungen der Formel I:OH
of the formula III , the following compounds of the formula I:
809885/0732809885/0732
-IA--IA-
100-4851100-4851
eisp.icep.
R-,R-,
Smp.M.p.
-C(CH3J3 -C (CH 3 J 3
-CH2CH2O--CH 2 CH 2 O-
'OCH.'OCH.
-CH2CH-(OVoCH,-CH 2 CH- (OVoCH,
H HH H
CN
CNCN
CN
CNCN
CH.CH.
-C-CH2-(O-C-CH 2 - (O
CH 3CH 3
CHCH
-OH-OH
CNCN
CNCN
CONH,CONH,
CHCH
-CH2CH2-O-(O-CH 2 CH 2 -O- (O
2CH2 2 CH 2
1010
1111
OCHOCH
CH -C-CH2-(OCH -C-CH 2 - (O
011011
CONH,CONH,
CONH,CONH,
CONH,CONH,
CONHCONH
CON'CON '
β
CH. β
CH.
f 259-261° hmi 166-169°f 259-261 ° hmi 166-169 °
hcl ab 88° (Aufschäumen)hcl from 88 ° (foaming)
f 172-175'f 172-175 '
b 198-2OOc b 198-2OO c
f 209-212'f 209-212 '
111-113'111-113 '
f 170-173°f 170-173 °
hcl ab 94° (Aufschäumen)hcl from 94 ° (foaming)
f 157-16Oc f 157-16O c
009885/0782009885/0782
VS - VS -
100-4851100-4851
Beisp Nr.Example no.
Smp.M.p.
CHCH
ii
12 -C-CI12 -C-CI
1313th
1414th
1515th
! 16! 16
1717th
1818th
2020th
CH.CH.
CONH,CONH,
f 236-238f 236-238
H ί COOCH(CH3)2 b 121-124° ]H ί COOCH (CH 3 ) 2 b 121-124 °]
-C-CH2-(O^" 0Η CH-C-CH 2 - (O ^ " 0Η CH
-C-CH2-(O' CH 3-C-CH 2 - (O 'CH 3
)H CH.) H CH.
3 OCH CH.3 OCH CH.
OCH-OCH-
-CH2CH2--CH 2 CH 2 -
PaPa
S J S J
ClCl
CH.CH.
\ Cl \ Cl
COOCH(CH3J2 COOCH (CH 3 J 2
COOCH2CH3 COOCH 2 CH 3
ClCl
CH.CH.
BrBr
CH.CH.
CONHCITCONHCIT
b 203-205'b 203-205 '
f 241-243° af 241-243 ° a
b 129-131'b 129-131 '
hf ab 99° (Sintern)hf from 99 ° (sintering)
b 126-128'b 126-128 '
f 141-143'f 141-143 '
Γ 121-124'Γ 121-124 '
809885/0782809885/0782
BAD ORIGINALBATH ORIGINAL
- ie -- ie -
100-4851100-4851
830211830211
Nr.Ex.
No.
3CH \ /
3
809885/0782809885/0782
-V - 100-4851 -V - 100-4851
Die Verbindungen der Formel I, d.h. die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze, besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie können daher als Heilmittel verwendet werden.The compounds of formula I, i.e. the compounds of Formula I in free form or in the form of their physiologically tolerable salts have interesting pharmacological properties Properties. They can therefore be used as a remedy will.
Sie besitzen eine Blockerwirkung auf die adrenergischen α- und ß-Rezeptoren und können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen, die mit einer adrenergischen Vasokonstriktion verbunden sind, insbesondere von myokardialen und peripheren Durchblutungsstörungen, sowie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Ausserdem eignen sie sich zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer Lähmung der Darmmotilität einhergehen, z.B. vom paralytischen Heus. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung können sie zudem zur Behandlung von Kerzrhythmusstörungen eingesetzt werden.They have a blocking effect on the adrenergic α and ß receptors and can therefore be used for prophylaxis, among other things and therapy of disease states associated with adrenergic vasoconstriction, in particular of myocardial and peripheral circulatory disorders, as well as of coronary diseases, in particular of angina pectoris. They are also suitable for the treatment of disease states with paralysis of the intestinal motility, e.g. from paralytic hay. Because of their antiarrhythmic Effect, they can also be used to treat cardiac arrhythmias.
Besonders interessant als α- und (3-Blocker sind die Verbindungen der Beispiele 1 und 19.Particularly interesting as α- and (3-blockers are the Compounds of Examples 1 and 19.
Besonders interessant als ß-Blocker ist die Verbindung des Beispiels 10.The compound is particularly interesting as a ß-blocker of example 10.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ausserdem antihypertensive Eigenschaften. Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva, z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.The compounds of the formula I also have antihypertensive effects Properties. Because of their antihypertensive effect, they can be used as antihypertensive agents, e.g. are used in high pressure therapy.
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100-4851100-4851
Besonders interessant in dieser Indikation ist die Verbindung des Beispiels 1.The compound of Example 1 is of particular interest in this indication.
Die Verbindungen der Formel I zeigen ausserdem interessante StoffWechselwirkungen, indem sie die durch psychischen Stress induzierte Mobilisation von Glucose und Fettsäure im Blut hemmen. Aufgrund ihrer metabolxschen Wirkung können sie bei Zuständen/ die zu einer durch psychischen Stress verursachten, unerwünschten Stoffwechselmobilisation führen, eingesetzt werden.The compounds of the formula I also show interesting ones Substance interactions by the mobilization of glucose and fatty acids induced by psychological stress inhibit in the blood. Due to their metabolic effect, they can be used in conditions / which are caused by psychological ones Unwanted metabolic mobilization caused by stress lead, be used.
Besonders interessant in dieser Indikation sind die Verbindungen der Beispiele 2, 5 und 19, insbesondere die Verbindung des Beispiels 5.Particularly interesting in this indication are the compounds of Examples 2, 5 and 19, in particular those Connection of example 5.
Von den Verbindungen der Formel I weisen die Verbindungen der Formel Iu, OH ' ·Of the compounds of the formula I, the compounds of the formula Iu, OH '·
OCH CHCH NH-ROCH CHCH NH-R
IuIu
worm uworm u
R die Gruppe A-R the group A-
A obige Bedeutung besitzt undA has the above meaning and
bedeutet, worinmeans in which
100-4851100-4851
R2 und R4 die oben für Bedeutung besitzen, undR 2 and R 4 have the same meaning as above, and
und R4 angegebeneand R 4 indicated
R- mit der Ausnahme von Wasserstoff die oben für R, angegebene Bedeutung besitzt,R- has the meaning given above for R, with the exception of hydrogen,
mit den Massnahmen, dasswith the measures that
a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykefcte entfernt ist, unda) the phenyl ring through at least 2 carbon atoms from the nitrogen atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxykefcte is removed, and
b) falls R Cyano bedeutet, Rn zudem auch Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatome bedeuten kann,b) if R denotes cyano, R n can also denote alkyl with 3-7 carbon atoms,
und darunter insbesondere die Verbindungen der Formel Iu'and including in particular the compounds of the formula Iu '
OHOH
OCH2CHCH2NH-ROCH 2 CHCH 2 NH-R
U1 U 1
Iu'Iu '
r;r;
worinwherein
die Gruppe A-the group A-
,u', u '
bedeutet, worinmeans in which
obige Bedeutung besitzt,has the above meaning,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, bedeutet,Alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen with an ordinal number from 9 to 35, means
u1 Wasserstoff bedeutet und, falls R Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, zudem auch für Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder, fallsu 1 denotes hydrogen and, if R denotes alkoxy with 1-4 carbon atoms, also for alkoxy with 1-4 carbon atoms or, if
809885/0782809885/0782
100-4851100-4851
283Q211283Q211
Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 bedeutet, zudem auch für Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35 stehen kann,Halogen with an ordinal number from 9 to 35 means, also for halogen with a Atomic number can be from 9 to 35,
entwedereither
i) R1 Wasserstoff oder Methyl undi) R 1 is hydrogen or methyl and
u'u '
R_ Cyano. COOR oder C
2 cR_ cyano. COOR or C
2 c
Bedeutung besitzen,
oderHave meaning
or
Cyano, COORc oder CH3OR6, worin Rß und R obigeCyano, COOR c or CH 3 OR 6 , where R ß and R above
ii) entweder R1 Methyl und R_ Halogen mit einer Ordnungszahl von 17 bis 35ii) either R 1 methyl and R_ halogen with an atomic number from 17 to 35
u1
oder R1 Halogen mit einer Ordnungszahl von 17u 1
or R 1 halogen with an atomic number of 17
bis 35 und r!J Wasserstoff oder Methyl bedeuten,up to 35 and r! J hydrogen or methyl mean,
mit den Massnahmen, dasswith the measures that
a) der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom der 3-Amino-2-hydroxypropoxykette entfernt ist unda) the phenyl ring by at least 2 carbon atoms from Nitrogen atom of the 3-amino-2-hydroxypropoxy chain is removed and
u1 u1 u 1 u 1
b) falls R Cyano bedeutet, R zudem auch Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen bedeuten kann,b) if R denotes cyano, R can also denote alkyl with 3-7 carbon atoms,
eine im Vergleich zu Verbindungen ähnlicher Struktur besonders interessante Wirkung auf.a particularly interesting effect compared to compounds of similar structure.
Von den Verbindungen der Formel I in optisch aktiver Form sind im allgemeinen die (S)-Antipoden bezüglich des Kohlenstoffatoms der Hydroxypropoxy-Seitenkette, das die Hydroxygruppe trägt, ß-blockierend, blutdrucksenkend und metabolisch aktiver als die entsprechenden (R)-Antipoden.Of the compounds of the formula I in optically active form, the (S) -antipodes are in general with respect to the Carbon atom of the hydroxypropoxy side chain, which is the Hydroxy group carries, ß-blocking, hypotensive and metabolically more active than the corresponding (R) -antipodes.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines physiologisch verträglichen Salzes enthalten. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.The invention also relates to medicaments which contain a compound of formula I in free form or in the form of a contain physiologically compatible salt. These remedies, such as a solution or tablet, can be prepared by known methods using the customary auxiliaries and carriers.
SANDOZ-PATENT GMBHSANDOZ-PATENT GMBH
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