DE2230426A1

DE2230426A1 - Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen

Info

Publication number: DE2230426A1
Application number: DE2230426A
Authority: DE
Inventors: Fritz Seemann
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1971-06-24
Filing date: 1972-06-22
Publication date: 1973-01-11
Also published as: GB1391828A; NL7208332A; SE379196B; DD99785A5; FR2143343B1; US3825558A; BE785282A; AU4390372A; FR2143343A1

Description

Patentanwälte O O O Π / *} C

Dipl.-hg. P. Wirt'n / C J U H I Q

Dr. V. S-ir-i.'.'-K'jw.rzik Dipl.-Lg. C. Drv.r.e: barg Dr. P. Wehhcl J, Dr. D. Gjdel '6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Str. 39

Frankfurt/M., den Sandoz AG 19. Juni 1972 -

Basel / Schweiz Case 100-3529 "

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

Die Erfindung hat Verfahren zur Herstellung"neuer Verbindungen der Formel I

worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X für einen in k- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Rest, der Formel II

OR,

-0-CH₂-CH-CH₂-NHR₂ Il

worin R_p einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxy-, alkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest., dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, eine Alkinyl- oder

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BAD ORiGiNAU

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Carballcoxyallcylgruppe bedeutet und R V/asserstoff oder eine COA-Gruppe, worin A für einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Cycloalkylrest, oder einen 5- oder 6-gliedrlgen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring bedeutet, steht, und ihrer SäureaddLtionssalze, wie auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zum Gegenstand.

Stellt R, einen niederen Alkylrest dar, so kann dieser z.B. ein Alkylradikal mit bis zu h Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl oder n-Propyl sein.

Stellt Rp ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise 1st der Alkylrest verzweigt, insbesondere am (^-Kohlenstoffatom. Typische Alkylreste sind z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl und tert.Pentyl.

ti

Steht Rp für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Aethoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.

Stellt Rp einen Phenylalkylrest dar, so kann dies ein Rest von bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent wie z.B. in 2-{h~ Methoxyphenyl)-l-methyläthyl, und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.

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Steht R₂ für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.

Stellt R₂ eine Alkinylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis zu 7 Kohlenstoffatome. Die Mehrfachbindung steht insbesondere nicht in α-Stellung zum Stickstoffatom, an welches die _t Alkinylgruppe gebunden ist. Eine bevorzugte Gruppe dieser Reihe ist u.a. 1,l-Dimethyl-2-propinyl.

Steht R₂ für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe 1 bis k Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oder Aethoxygruppe, und deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff ·» atome enthalten. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise in α-Stellung am Stickstoffatom, an welches sie gebunden ist, verzweigt. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols Rp is t z.B. eine 1-Me~ thyl-1-(nieder-alkoxycarbonyl)äthylgruppe.

Steht A für einen Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome.

Stellt A eine Cycloalky!gruppe dar, so enthält diese insbesondere 5 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Cycloalkylgruppe kann durch niedere Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein. Von den alkylierten Cycloaikylgruppen sind die monoalkylierten in 1-Stellung bevorzugt. Ein typischer Vertreter dieser Reihe ist 1-Methy!cyclohexyl.

Stoht A für einen 5- oder 6-gliedrigen Sauerstoff enthaltenden Heteroring, so kann dieser z.B. Tetrahydropyranyl oder Fur?/1 sein.

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BAD

- 4 - 100-3529 . j

Bevorzugte Verbindungen geraäss der Erfindung sind die Verbin- ! düngen der Formel I, die den Rest X in ^-Stellung des Indol-

gerüstes tragen. Besonders günstige Eigenschaften weisen z.B. '

die Oxindole auf, die in 4-Stellung den Rest X tragen und in i

1-Stellung nicht (durch niederes Alkyl) substituiert sind. ■

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I j und ihren Säureadditionssalzen, indem man j

a) Verbindungen der Formel III

III

worin R-, obige Bedeutung besitzt und XfR,=H) für den

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worin R, obige Bedeutung besitzt und Y einen in h- oder in
7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Epoxypropoxyrest
bedeutet, mit Aminen der Formel IV

IV

worin Rp obige Bedeutung besitzt, '

i zu Verbindungen der Formel Ia i

i - 5 - 100-3529

! Rest der Formel Ha

OH -0-CH₀-CH-CH₀-NHR₀ Ha

j worin R₀ obige Bedeutung besitzt,

I . umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia zu Verbindungen der Formel Ib

X(R₃=COA)-

worin R₁ obige Bedeutung besitzt und X(R-,=C0A) für den Rest der Formel Hb

OCOA

j - 0- CH- CH- CH- NHR Hb

worin R₀ und A obige Bedeutung besitzen, acyliert,

oder

b) Verbindungen der Formel V

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worin R^ obige Bedeutung besitzt und Z für einen in K- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes und über dem Sauerstoffatom gebundenen Rest der Formel VI

-0-GH₂-CH-CH₂-N- VI

worin R₂ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alky!gruppe monosubsbituiert sein kann, oder eine Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet und R., obige Bedeutung besitzt, ziz Verbindungen der Formel Ic

Ic

worin R, und Z obige Bedeutung besitzen, debenzyliert

und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Formel I die Base freisetzt.

Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.

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Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit Aminen der Formel IV kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol, in einem cyclischen Aether wie Dioxan, Tetrahydrofuran, in Amylalkohol, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen etwa 20 und 150° liegen; im allgemeinen arbeitet, man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.

Zur Acylierung der so erhaltenen Verbindungen der Formel Ia zu den Verbindungen der Formel Ib versetzt man z.B. Verbindungen der Formel Ia mit überschüssiger Säure ACOOH, worin A obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Ueberschuss des entsprechenden Anhydrids.

Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Dioxan usw. gearbeitet werden.

Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100° variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstetnperatur abhängig.

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Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden Rühren, aufgearbeitet werden, indem man es z.B. auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter' den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther, einem chlorierten ali- ; phatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt. ■

Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfol- ' gen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.

Der Zusatz von ACOOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel Ia in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineral- ; säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden. Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy-Seitenkette ; wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Proto- ■ nierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R^ mit einem tertiären Kohlenstoffatom ans Stickstoffatom ge-

ά ·

bunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasser- i stoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel Ib als j Hydrochlorid aus.und es kann eine Aufarbeitung des Reaktions- i gemisches unterbleiben. Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Falle arbeitet man vor'ceilhafterweise bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.

Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel V erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladium-Katalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten'organischen Lösungsmittel, z.B. Essißester, einem cyclischen oder offenkettigen Aether wie Diäthyläther usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und

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Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein,

Die Verbindungen der Formeln III und V sind ebenfalls neu.

Die Verbindungen der Formel III können z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze der 4-Hydrpxy- bzw. 7-Hydroxyindole mit Epibromhydrin in Dirnethylsulfoxyd als-Lösungsmittel erhalten werden. Nach Beendigung der Reaktion giesst man in V/asser und extrahiert mit Essigester. Die Essigesterextrakte werden bis zur Kristallisation des Epoxypropoxyoxindols eingeengt.

Zu den Verbindungen der Formel Va

N-(Benzyl)-Z(R^=H)-

Va

; worin R, obige Bedeutung besitzt und Z(R-, =H) für einen über j dem Sauerstoffatom in 4- oder 7-Stellung des Oxindolgerüstes j gebundenen Rest der Formel VIa

OH

-0-CH₂-CH-CH₂-N- VIa

worin R' obige Bedeutung besitzt, steht, kann man - analog zu den Verbindungen der Formel Ia - durch Umsetzung der

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Verbindungen der Formel III mit den entsprechenden Benzylaminen gelangen.

Durch Acylierung der Verbindungen der Formel Va kann man dann die Verbindungen der Formel Vb

worin R, obige Bedeutung besitzt und Z(IU=COA ) einen in 4- oder 7-Stellung des Oxindolgerüstes und über dem Sauerstoffatom gebundenen Rest der Formel VIb

OCOA R'

II²

-0-CH₂-CH-CH₂-N- VIb

worin A und R' obige Bedeutung besitzen, bedeutet, erfolgen.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamisehe Eigenschaften und können daher als Heilmittel verv/endet werden.

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Insbesondere sind diese Verbindungen kreislaufregulierend; so zeigen sie am spontansehlagenden, isolierten Meersehv;einehenvorhof bei einer Konzentration von ca. Ο,05 bis 3 rag/I eine Hemmung der positiv- ino tr open AdrenalInwirkung, führen beim Infusionsversuch an der narkotisierten Katze (wirksame kumulative Dosis ca. 0,01 bis 1 rag/kg) zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardia und Blutdruck Senkung.

Die neuen Substanzen "weisen demnach eine Bloekerwirlcung auf die adrenerglsehen ^-Rezeptoren auf.

Diese ^-blockierende Wirkung hält bei den Verbindungen der Formel Ib und ihren — --

Säureadditionssalzen lange an, wie aus Versuchen am anästhesierten und am wachen Hund hervorgeht,

Die neuen Substanzen können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetisohen Herzsyndroms und der aus einer muskulär-hypertrophen subvalvuläreii AorteiiGtonose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie aunserdem zur Behandlung von Herzrhythnjusstörungen geeignet.

Für obgenannte Anwendung variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Irn allgemeinen werden aber befriedigende Rosultate mit Dosen von ungefähr 0,01 mg bis un^afähr 10 i;-g pro kg Körpergewicht erreicht. Für di. j Vorb.i ndungen der Formel Ia und ihre Säureaddi-

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tionssalze kann diese Dosis nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden, während die Administration der Verbindungen der Formel Ib und ihrer Säureadditionssalze aufgrund ihrer .iangar.haitenden v.'irkung vorzugsweise mit einer Dosis täglich oder nötigenfalls in 2 Teildosen vorgenommen wird.

Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von ungefähr 1 bis 500 mg der Substanz; geeignete Dosierungsformen für z.3. orale Administration enthalten im allgemeinen 0,3 bis 500 mg wirksame Substanz neben festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R_p in α-Stellung vom Stickstoffatom, woran R gebunden ist, verzweigt ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus. So sind u.a. 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)oxindol, 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol, 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy]oxindol, 4-[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]oxindol und 4-(3-tert.Dutylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol bzw. deren Säureadditionssalze bekannten Verbindungen ähnlicher Wirkungsrichtung eindeutig überlegen.

Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharrnakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht v/erden.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgrailen und sind unkorrigiert«2 09882/1183

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Beispiel 1; 4- (2-Hydr oxy-3- i sopr opylarninopr opoxy) oxindol

25j 5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden in 30 ml Isopropylamin und 100 ml Dioxan aufgenommen und während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt anschliessend zwischen Essigester und 1 N Weinsäure aus und stellt die weinsauren Extrakte unter Eiskühlung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der so erhaltene Baseteil wird nun an 100 Teilen basischem Kieselgel mit Methylenchlorid +0,2 bis 0,5 % Methanol chromatographiert. Die gereinigte Titelverbindung kristallisiert man schliesslich aus Aethanol um, Smp. 170 bis 172°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol wurde wie folgt hergestellt:

273 g 4-Hydroxyoxindol, I300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g 80;*iges Natriumhydrid werden 1 1/2 Stunden auf 60° erwärmt, dann eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft und 1β Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation die Essigesterextrakte ein. Smp. 175-177°.

Beispiel 2: 4-O-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol

2,0 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 6 ml tert.Butylarnin und 50 ml^! Dioxan werden 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert heiss unter Zusatz von etv.'as Aktivkohle und lässt kristallisieren. Die Titelverbindung schmilzt von 197 bis I98⁰.

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Beispiel 3: 7- ^-Hydroxy-ji-isopropylaminopropoxy)oxindol

Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch statt
4-Kydroxyoxindol 7-Hydroxyoxindol anstatt Isopropylaniin
Benzylisopropylamin und arbeitet statt bei Raumtemperatur im Autoklav bei 150° während 14 Stunden.

5 S ^des erhaltenen 7-(3-3enzylisopropylamino~2-hydroxypropoxy)oxindols v/erden in 100 ml Methanol aufgenommen
und in Gegenwart von 5 g eines Palladiurnkatalysators
(5 /£ Pd auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung
der V/assersto-ffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom
Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck zur
. Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus
Aethanol/Sssigester, Srap. 139 bis 142°.

I^^i£lEiiLLJ!:^{: 2|}"~ (2-Kydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-l-methylox.ind öl

7/7 S 4-iiydroxy-l-rnethyloxindol und 58 g Epichlorhydrin werden in Gegenwart von 0,45 ml piperidin 48 Stunden bei 80° ge rührt, Anschliessend wird unter vermindertem Druck das überschüssige Hpichlorhydrin abdestilliert und das als öliger
Rückstand verbleibende rohe 4-(2,3-Epoxypropoxy)-l-rnethyloxindol in 100 ml Di.oxan und 50 ml Isopropylamin aufgenommen und im Autoklaven 13 Stunden auf 130° erhitzt, Man veraa.npft zur Trockne und schüttelt den Rückstand zwischen Essigester . und 1 M Weinsäurelösung aus, die vereinigten Weinsäuren Phasen stellt man unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch
und extrahiert mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen der
Mor/nylenchlorid-Sxtrakte über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druo-k wird aas arhaiterx ölige Rohprodukt an Kiesels?! mit arr.rr.oniakgesättigtern r-lethyleuchloi'id und 5 ^ i 0 ;^;i V. e t h ο. η. ο 1 - ?, υ s atz c hr ο; η a t ο τ r a ph ie r t und die so ge r e i η 1 g t e Ti i: v^l vor bindung aus Essigestcr umkristallisiert, 3ΐπρ. 9^-9^°

s #% iv ^» /» M~«j / 4 « Λ)

*■ I I I O «3

iAD ORiGlNAt

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Bo!spiel· 5:: 4- [2-Hydroxy-^- (2-r_:ethyl-3-butin-2~ylamino2pr^poxy]j oxindol

5 g ■ η- (2,3-Epoxypropoxy)oxindol,

ς g 5_Afr!irio~3-inet2iylbutin'und 40 ml Tetrahydrofuran v/erden 2 Taxe unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Die Titelverbinduns schmilzt von 172 bis 174°.

Beispiel 6; 2-Methyl-2-[2-hydroxy-^-(4-oxindolyloxy)propylamino]propionsäureäthylester,

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch anstatt 3-Amino-3-^ethylbutin a-Aminoisobuttersäureäthylester. Die Titelverbindung kristallisiert aus Aether, Smp. 158 bis I6o°.

Beispiel 7: 4- [2-Kydroxy-"5- (2-methyl-3-butin-2-ylamino)propoxy] oxindol

Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, setzt jedoch reines h~ (2,2-Epoxypropoxy)oxindol mit 5-Arnino-j5-methylbutin um und erhält die Titelverbindung vom Smp. 172 bis 174°.

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Beispiel 8: 4~(3-tert.Butylarnino-2-hydroxypropoxy)oxinGol

^,1 2 4-(2,3-EpOXyPrOpOXy/oxindol werden mit 8,15 3 Benzyl-tert.3utylair.in in 50 ml Dioxan im Autoklav bei 150° umgesetzt. Das so erhaltene 4-[3-(3enzyl-tert. butylamino)-2-hydroxypropoxy] oxindol (Snip. I4l bis 143°, aus Essi^ester) wird in Methanol (I50 ml) und in Gegenwart von 2,5 3 eines Pallaciumkatalysators (10< Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert . (Smp. 197 bis I98⁰). ·

Beispiel 9 : 4- ^-Cyclopentylamino^-hydroxypropoxy)oxindol

5 g 4- (2,3-Epoxypropoxy)oxindol v/erden in I50 ml Dioxan aufgenommen und mit 6,4 g Benzylcyclopentylamin im Autoklaven l8 Stunden auf 130° erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1 N Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 2 N Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase wird aus Aether kristallisiert und ergibt 4-(3-Benzylcyclopentylamino~2-hydrcxypropoxy)oxindol, Snip. IO9-III⁰. 6,0 g der obigen Base werden mit 1,5 g eines Palladiumkatalysators (10 % Palladium auf Kohle) in 15.O ml Methanol mit V/asserstoff entbenzyliert. Die Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol, Smp. l64-l66°.

Beispiel 10:· 4-{2-Hydroxy-3~ [ 2- (4-methoxyphcnyl) ^-tUylamino ] propoxy}oxindol

Man verfährt wie in Beispiel 9 beschrieben und erhält durch Dobenzylierung von 4-{N-Benzyl- 2-hydroxy-3~ f 2- (•'l-methoxy-

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phenyl Ethylamino]propoxy oxindol (Smp. 106-113°, aus Essigester/Aether) die Titelverbindung, Smp. 151-153°, aus Essigester.

Beispiel 11 _; 4~ ^-Cyclopentyiamino-^-heptanoyloxypropoxy}-oxindol

2,5 S 4~ (3-GyGlopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden mit 20,2 g Oenanthsäure und 2,7 g Oenanthsäureanhydrid 3 1/2 Stunden unter Rühren auf 120° erhitzt. Man giesst auf Eis und stellt mit 10$iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Aether, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Kydrogenoxalat überführt und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 182 bis I85⁰.

Beispiel 12; ^-I^

propoxy}oxindol

Zu einer Lösung von 1,2 g 4- ^-Benzyleyclopentylamiik^-hydroxypropoxy)oxindol und 0,42 g Pyridin in 15 nil Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,4 g Tetrahyarocarbonsäurechlorid in 20 ml Dioxan und erhitzt anschliessend 4 1/2 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne,

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versetzt mit Eis und stellt mit lO^iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Aether, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel.

Das als OeI verbleibende 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2-tetrahydropyrancarbonyloxypropoxy)oxindol wird in Gegenwart von 1 g eines Palladiumkatalysators ( 10^ Palladium auf Kohle) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Wasserstoff entbenzyliert. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Aethanol in Drusen. Smp. 168 bis I7I⁰.

Beispiel 13j_ 4- {^3-[2-^4~Methox3rphenyl)äthylamino]-2-j[l-methylcyclohexylcarbonyloxy^propoxyjOxlndol

Ausgehend von 4-j_N-Benzyl-2-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphenyl)-äthylaminojpropoxyj-oxindol erhält man analog Beispiel 12 mit l-Methyl-l-cyclohexancarbonsäurechlorid das entsprechende O-Acylierungsprodukt, welches nach Depenzylierung die Titelverbindung ergibt, deren Oxalat aus Methanol kristallisiert. Smp. I82 bis I85⁰.

Beispiel 14: 4-{3-tert^Butylamino^-pivaloyloxypropoxy)oxindol

2,3 S 4-(3-tert.Butylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden mit 15 g Pivalinsäure und 1,7 S Pivalinsäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man giesst auf Eis und stellt mit lO^iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Aether, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Oxalat überführt und aus Aethanol/Esiiijeater kristallisiert, Smp. 230 bis 232⁰. Hydrogsnoxaiac, Smp. 116°. Zers. aus Aethanol/Essigester.

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Beispiel 13: 4-_[>- (2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-pivaloyloxypropoxyJ oxindol

Aus 4-[3-(2-Methyl-j5-butin-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]oxindol erhält man wie in Beispiel 11 beschrieben die Titelverbindung, kristallisiert aus Aether. Smp. II9 bis 121°.

Das als Ausgangsprodultt verwendete 4-[3- (2-Methyl-3-b"utin-2-.ylamino)-2-hydroxypropoxy]oxindol erhält man z.B. wie folgt:

3 g 4-(2_i3-Epoxypropoxy)oxindol, 9 g 3-Amino-3-methylbutin und 40 ml Tetrahydrofuran werden 2 Tage unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Man erhält 4-[2-Hydroxy-3- (2-tnethyl-3-ⁱbutin-2-ylamino)propoxy]oxindol vom Smp. 172 bis 174°.

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Analog zu Beispiel 1 erhält man

- 7- (2-Hydroxy-j5-isopropylaminopropoxy)oxindol (Smp. 139 bis 142°) durch Umsetzung von 7-(2, J5-Epoxypropoxy)oxindol mit Isopropylamin.

- 4-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol (Smp. bis 166°) durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit Cyclopentylamin.

- 4- 2-Hydroxy-3- [ 2- (4-methoxyphenyl)äthylamino] propoxy oxindol (Snip. I5I bis 155°) durch Umsetzung von 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit 2-(4-Methoxyphenyl)äthylamin.

Analog zu Beispiel 3 erhält man

- 4-(2-Hydroxy~3-isopropylaminopropoxy)oxindol (Smp.170-172°) durch Debenzylierung von 4-(J-Benzylisopropylamino^- hydroxypropoxy)oxindol.

- 4- (2-Hydroxy-3-isoprqpylaminopropoxy)-l-rriethyloxindol (Smp. 96-98⁰) durch Debenzylierung von 4- (jJ-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-l-methyloxindol.

- 2-Methyl-2-[2-hydroxy-3-(4-oxindolyloxy)propylamlno]-propionsäureäthylester (Smp. 158 bis l60°) durch Debctisylierung von 2-jN-Benzyl-[2-hydroxy-3-(4-oxlndolyloxy)3-propylamino]prcpionsäureäthylester.

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_ ₂₁ - 100-3529-

Analog zu Beispiel 12 erhält man durch Acylierung von

- 4-(>-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol das 4- O-Cyclopentylamino-^-tetrahydropyrancarbonyloxypropoxy)oxindol (Smp. des Kydrogenoxalates I68 bis 171°).

- 4-{2-Hydroxy-3-[2- (4-methoxyphenyl)äthylamino]propoxyJ-oxindol das 4- \ 3-[2-(4-Methoxyphenyl)äthylamino]-2-(1-methylcyclöhexylcarbonyloxy)propoxyj oxindol (Smp. des Oxalates 182 bis I85⁰).

Analog zu Beispiel 13 erhält man durch Debenzylierung von

- 4-(3-ßenzylcyclopentylamino-2-heptanoyloxypropoxy)oxindol das 4- ^-Cyclopentylarnino-^-heptanoyloxypropoxy )oxindol (Smp. des Hydrogenoxalates 168 bis I7I⁰).

- 4-(3-Benzyl-tert.butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol das 4-(3-tert.3utylamino-2-pivaloyloxypropoxy)oxindol (Smpdes Hydrogenoxalates 116°).

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Claims

- 22 - 100-5529

Patentansprüche:
(l). Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I

v/orin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X für einen in 4- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Rest der Formel II

OR,

-0-CH₂-CH-CH₂-NI-IR₂ II

worin Rp einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoff atome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, eine Alkinyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet und R-, Wasserstoff oder eine COA-Gruppe, worin A für einen Alkylrest, einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Cycloalkylrest, oder einen 5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring bedeutet, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) Verbindungen der Formel III

2 0 9 8 8 2 / 1

- 23 - 100-3529

worin R, obige Bedeutung .besitzt und Y einen in ^l\- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Epoxypropoxyrest bedeutet, mit Aminen der Formel IV

- HaNIU IV

worin R_p obige Bedeutung besitzt/ zu Verbindungen der Formel Ia

_Ia

v/orin R, obige Bedeutung besitzt und X(R^=H) für den Rest der Formel Ha

OH

-0-CH₂-CH-CH₂-NHR₂ Ha

₂₂₂

worin R₂ obige Bedeutung besitzt,

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100-552Q

umsetzt und gewünschtsnfalls die so erhaltenen Verb.indungen der Formel Ia zu Verbindungen der* Formel Ib

X(IU=COA)-

Ib

viorin R, obige Bedeutung besitzt und X(Tl-^COA) für den Reyt der Ponsel Hb

OCOA

Hb

worin R^ und A obige Bedeutung besitzen, acyliert,

b) Verbindungen der Formel V

N-(BenzyI)-Z-

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BAD ORIQfNAt

worin R, obige- P3odeutung besitzt und Z für einon in h- oder in 7-Stc31un-3 des Oxindolgerliotes und über den¹. Sauerstoffatom gebundenen Rest der Formel VI

OR, R'

. I ⁵ i²

-0-CII -CIi-CH₂-I-I- VI

worin Ρ.Λ einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen AlkoxysJLkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens.2 Kohlenstoffatorne vom Stiqkstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatorne vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, oder eine Carbalkoxyalkylgruppa bedeutet und R-. obi^e Bedeutung besitzt, zu Verbindungen eier Formel Ic

^Ic

worin R₁ und Z obige Eedeutung besitzen, debenzyliert, und

und gewünsehfcenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel in ihre SUureadditionssalze überführt oder aus den erhaltenen Säureadditionssalzen der Formel I die Ease freisetzt.

209882/1183 _BAD ORIQIHM.

- 26 - ±00-0329
2. Verbindungen der Formel I, worin R, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, und ihre Süureadditionssalze.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es teilweise oder zur Gänze aus einer oder mehreren der Verbindungen der Formel I bzw. ihren Säureadditionssalzen besteht.

37OO/SM/LM

Der Patentanwalt :

209882/1183

ORIGINAL INSPECTSO