Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindolderivate der Formel I
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worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und X für einen in 4- oder in 7-Stellung des Oxindolgerüstes ständigen Rest der Formel II
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steht, worin R2 einen Alkyl- oder Cycloalkylrest, oder einen Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Alkinyl- oder Carbalkoxyalkylgruppe bedeutet und R3 für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl substituierten Cycloalkylrest oder einen 5- oder 6gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring steht und,
wenn R1 niederes Alkyl bedeutet oder R2 nicht für eine in Stellung verzweigte niedere Alkylgruppe von 3 bis 5 Kohlenstoffatomen steht oder X in 7-Stellung des Oxindolgerüstes steht, auch einen Alkylrest bedeuten kann, und ihrer Säureadditionssalze, zum Gegenstand.
Stellt R1 einen niederen Alkylrest dar, so kann dieser z.B. ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl sein.
Steht R2 für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy und Isopropoxygruppe geeignet.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so kann dies ein Rest von bis zu 12 Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3phenylpropyl, l-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesonders die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent wie z.B. in 2-(4-Methoxy- phenyl)-l-methyläthyl, und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten, Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
Steht R2 für einen Alkylrest, so kann dieser insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise verzweigt am a-Kohlenstoffatom. Typische Vertreter dieser Reihe sind z.B.
Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl, tert.Pentyl.
Stellt R2 eine Alkinylgruppe dar, so enthält diese insbesondere bis zu 7 Kohlenstoffatome. Die Mehrfachbindung steht insbesondere nicht in a-Stallung zum Stickstoffatom, an welches die Alkinylgruppe gebunden ist. Eine bevorzugte Gruppe dieser Reihe ist z.B. 1,1 -Dimethyl-2-propinyl.
Steht R2 für eine Carbalkoxyalkylgruppe, so kann deren Alkoxygruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome, beispielsweise die Methoxy- oderÄthoxygruppe, und deren Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Alkylgruppe ist vorzugsweise in a Stellung am Stickstoffatom, an welches sie gebunden ist, verzweigt. Eine bevorzugte Bedeutung des Symbols R2 ist z.B. eine 1 Methyl-l -(nieder-alkoxycarbonyl)äthylgruppe.
Steht R3 für einen Alkylrest, so enthält dieser insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome.
Stellt R3 eine Cycloalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Cycloalkylgruppe kann durch niedere Alkylreste, insbesondere durch Methyl, substituiert sein.
Von den alkylierten Cycloalkylgruppen sind die monoalkylierten in 1-Stellung bevorzugt. Ein typischer Vertreter dieser Reihe ist 1 Methylcyclohexyl.
Steht R3 für einen 5- oder 6-gliedrigen, Sauerstoff enthaltenden Heteroring, so kann dieser z.B. Furyl oder Tetrahydropyranyl sein.
Bevorzugte Verbindungen gemäss der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I, die den Rest X in 4-Stellung des Indolgerüstes tragen. Besonders günstige Eigenschaften weisen z.B. die Oxindole aul, die in Stellung den Rest X tragen und in 1-Stellung nicht (durch niederes Alkyl) substituiert sind.
Der Disclaimer wurde zwecks Abgrenzung gegenüber der schweizerischen Anmeldung Nr. 9251/71, vom 24.6.1971 formuliert.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R1 obige Bedeutung besitzt und Y einen in 4- oder 7 Stellung des Oxindolgerüstes stehenden Rest der Formel IV
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worin R2 obige Bedeutung besitzt, bedeutet, unter Einführung des Restes -COR3, worin R3 obige Bedeutung besitzt, acyliert, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze gewinnen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung erfolgt analog zu bekannten Methoden.
Man versetzt z.B. Verbindungen der Formel III mit überschüssiger Säure R3COOH, worin R3 obige Bedeutung besitzt, und gibt zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch einen Überschuss des entsprechenden Anhydrids.
Gewünschtenfalls kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Hexametapol, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Chloroform, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Dioxan usw. gearbeitet werden.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Raumtemperatur und etwa 100" variieren. Die Reaktionsdauer ist von der Reaktionstemperatur abhängig.
Das Reaktionsgemisch kann, nach mehreren Stunden Rühren, aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid usw., ausschüttelt.
Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Estergruppe wieder gespalten würde.
Der Zusatz von R3COOH kann entfallen, wenn die Verbindungen der Formel III in Form eines Salzes mit einer geeigneten Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, eingesetzt werden.
Durch die Protonierung der Aminogruppe der Aminopropoxy Seitenkette wird die Gefahr einer N-Acylierung ausgeschlossen; die Protonierung ist aber nicht unerlässlich, insbesondere nicht, falls R2 mit einem tert.Kohlenstoffatom ans Stickstoffatom gebunden ist. Arbeitet man in Gegenwart von z.B. Chlorwasserstoff, so kristallisieren die Verbindungen der Formel I als Hy drochlorid aus und es kann eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches unterbleiben.
Die Acylierung kann selbstverständlich auch mit Hilfe von
Säurehalogeniden erfolgen. In diesem Fall arbeitet man vorteilhafterweise bei Raum- bzw. leicht erhöhter Temperatur.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu. Die
Verbindungen der Formel III können z.B. durch Umsetzung der entsprechenden Epoxypropoxyoxindole mit Aminen hergestellt werden.
Zu den Epoxypropoxyoxindolen kann man durch Umsetzung von Epibromhydrin mit den Natrium-Salzen der entsprechenden Hydroxyoxindolen gelangen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Substanzen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. An der narkotisierten Katze führen sie beim Infusionsversuch zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Diese Wirkung hält lange an, wie dies aus den Tests am anästhesierten und am wachen Hund hervorgeht.
Die Verbindungen besitzen demnach eine langanhaltende Blockerwirkung auf die adrenergen ssRezoptoren und können daher zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere von Angina pectoris, Verwendung finden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Insbesondere zeichnen sich die Verbindungen der Formel I, deren Rest R2 in Stellung vom Stickstoffatom, woran R2 gebunden ist, verzweigt ist, und ihre Säureadditionssalze durch eine günstige Wirkung aus.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1:
4- (3-Cyclopentylamino-2-hepf anoyloxypropoxy) -oxindol
2,5 g 4-(3-Cyclopentylamino-2-hydroxyproxy)oxindol werden mit 20,2 g Önanthsäure und 2,7 g Önanthsäureanhydrid 3 V2 Stunden unter Rühren auf 120 erhitzt. Man giesst auf Eis und stellt mit 10%igerwässrigerAmmoniaklösungalkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel. Die erhaltene Titelverbindung wird in ihr Hydrogenoxalat überführt und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 182 bis 185 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-Cyclopentylamino2-hydroxypropoxy)oxindol wird wie folgt hergestellt:
273 g 4-Hydroxyoxindol, 1300 ml Dimethylsulfoxyd und 55,8 g 80%iges Natriumhydrid werden 1 V2 Stunden auf 60 erwärmt, dann wird eine Lösung von 376 g Epibromhydrin in 500 ml Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur zugetropft und 16 Stunden gerührt. Man giesst in Wasser, extrahiert mit Essigester und engt bis zur Kristallisation des 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindols die Essigesterextrakte ein. Smp. 175-177".
5 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol werden in 150 ml Dioxan aufgenommen und mit 6,4 g Benzylcyclopentylamin im Autoklaven 18 Stunden auf 130 erhitzt. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, schüttelt den Rückstand zwischen Essigester und 1N Weinsäurelösung aus, stellt dann die weinsauren Phasen unter Kühlung mit 2N Natronlauge alkalisch und Extrahiert mit Methylenchlorid. Der Eindampfrückstand der über Magnesiumsulfat getrockneten Methylenchlorid-Phase wird aus Ather kristallisiert und ergibt 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy)oxindol, Smp. 109-111". 6,0 g der obigen Base werden mit 1,5 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) in 150 ml Methanol mit Wasserstoff entbenzyliert.
Das 4(3-Cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol kristallisiert aus Äthanol, Smp. 164-166 .
Beispiel 2:
4-[3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropyranylcarbonyloxy)- propoxy]oxindol
Zu einer Lösung von 1,2 g 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy)oxindol und 0,42 g Pyridin in 15 ml Dioxan tropft man unter Rühren eine Lösung von 1,4 g Tetrahydro-C pyrancarbonsäurechlorid in 20 ml Dioxan und erhitzt anschliessend 41/2 Stunden zum Sieden. Man verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne, versetzt mit Eis und stellt mit l0%iger wässriger Ammoniaklösung alkalisch, extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und verdampft unter vermindertem Druck das Lösungsmittel.
Das als Öl verbleibende 4-(3-Benzylcyclopentylamino-2-(4tetrahydropyranylcarbonyloxy)propoxy]oxindol wird in Gegenwart von 1 g eines Palladiumkatalysators (10% Palladium auf Kohle) in 25 ml Tetrahydrofuran mit Wasserstoff entbenzyliert.
Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in Drusen. Smp. 168-171".
Beispiel 3:
4- (3-[2- (4-Methoxyphenyl) äthylamino]-2- (I -methylcyclo- hexylcarbonyloxy)propoxy}-oxindol
Ausgehend von 4- (N-Benzyl-2-hydroxy-3-[2-(4-methoxyphe- nyl)äthylamino]propoxy}-oxindol erhält man analog Beispiel 2 mit l-Methyl-l-cyclohexancarbonsäurechlorid das entsprechende O-Acylierungsprodukt, welches nach Debenzylierung die Titelverbindung ergibt, deren Oxalat aus Methanol kristallisiert.
Smp. 182 bis 185 .
Analog zu Beispiel 2 erhält man Beispiel 4:
4- (3.Cyclopentylamino-2-heptanoyloxypropoxy) oxindol (Smp. 182-185 ) Beispiel 5:
4-[3- (2-Methyl-3-hutin-2-ylamino) -2-pivaloyloxypropoxy]oxindol
Aus 4[3-(2-Methyl-3-butin-2-ylamino)-2-hydroxypropoxy] oxindol erhält man wie in Beispiel 1 beschrieiben die Titelverbindung, kristallisiert aus Äther. (Smp. 119-121 )
Das als Ausgangsprodukt verwendete 4-[3-(2-Methyl-3-butin2-ylamino)-2-hydroxypropoxy]oxindol erhält man z.B. wie folgt: 3 g 4-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol, 9 g 3-Amino-3-methylbutin und 40 ml Tetrahydrofuran werden 2 Tage unter Rühren zum Sieden erhitzt. Man filtriert die heisse Lösung und lässt kristallisieren.
Man erhält 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)- propoxy]oxindol vom Smp. 172-174".
Analog zu Beispiel 1 erhält man Beispiel 6:
4-[3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropropyranylcarbonyl-- oxy)propoxy]-oxindol (Smp. des Hydrogenoxalates 168-171"); Beispiel 7:
4-3-[2- (4-Methoxyphenyl) äthylaminoj-2- (I-methylcyclohexyl- carbonyloxy)-propoxy-oxindol (Smp. des Oxalates 181-185").
The invention relates to a process for the preparation of novel oxindole derivatives of the formula I.
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in which R1 is hydrogen or lower alkyl and X is a radical of the formula II in the 4- or 7-position of the oxindole structure
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where R2 is an alkyl or cycloalkyl radical, or an alkoxyalkyl radical whose oxygen atom is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, a phenylalkyl radical whose phenyl radical is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and can be substituted by an alkoxy or alkyl group, a Denotes alkynyl or carbalkoxyalkyl group and R3 denotes a cycloalkyl radical optionally substituted by lower alkyl or a 5- or 6-membered, oxygen-containing hetero ring and,
if R1 is lower alkyl or R2 is not a branched lower alkyl group of 3 to 5 carbon atoms or X is in the 7-position of the oxindole structure, it can also be an alkyl radical and its acid addition salts.
If R1 represents a lower alkyl radical, this can e.g. an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, e.g. Be methyl, ethyl or n-propyl.
If R2 stands for the alkoxyalkyl group, this contains up to 10 carbon atoms. As alkoxy substituents e.g. the methoxy, ethoxy and isopropoxy groups are suitable.
If R2 represents a phenylalkyl radical, this can be a radical of up to 12 carbon atoms. Suitable representatives of this class of substituents are e.g. 3-phenylpropyl, l, l-dimethyl-3phenylpropyl, l-methyl-3-phenylpropyl, etc. Any alkoxy or alkyl substituent of the phenyl radical can contain up to 5 carbon atoms. The methoxy group is particularly suitable as an alkoxy substituent such as e.g. in 2- (4-methoxyphenyl) -l-methylethyl, and the methyl group as the alkyl substituent.
If R2 stands for cycloalkyl, this cycloalkyl radical can contain up to 8 carbon atoms. Suitable radicals are e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
If R2 stands for an alkyl radical, this can in particular contain 3 to 6 carbon atoms and is preferably branched on the α-carbon atom. Typical representatives of this series are e.g.
Isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl, tert-pentyl.
If R2 represents an alkynyl group, this contains in particular up to 7 carbon atoms. In particular, the multiple bond is not in a position relative to the nitrogen atom to which the alkynyl group is attached. A preferred group of this series is e.g. 1,1-dimethyl-2-propynyl.
If R2 stands for a carbalkoxyalkyl group, its alkoxy group can contain 1 to 4 carbon atoms, for example the methoxy or ethoxy group, and its alkyl radical can contain 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group is preferably branched in a position on the nitrogen atom to which it is attached. A preferred meaning of the symbol R2 is e.g. a 1-methyl-l - (lower-alkoxycarbonyl) ethyl group.
If R3 stands for an alkyl radical, this contains in particular 1 to 12 carbon atoms.
If R3 represents a cycloalkyl group, it contains in particular 3 to 6 carbon atoms. The cycloalkyl group can be substituted by lower alkyl radicals, in particular by methyl.
Of the alkylated cycloalkyl groups, those monoalkylated in the 1-position are preferred. A typical representative of this series is 1-methylcyclohexyl.
If R3 stands for a 5- or 6-membered, oxygen-containing hetero ring, this can e.g. Be furyl or tetrahydropyranyl.
Preferred compounds according to the invention are the compounds of the formula I which carry the radical X in the 4-position of the indole structure. Particularly favorable properties have e.g. the oxindoles aul, which carry the radical X in the position and are not substituted in the 1-position (by lower alkyl).
The disclaimer was formulated to differentiate it from the Swiss application no. 9251/71, dated June 24, 1971.
According to the invention, the compounds of the formula and their acid addition salts are obtained by adding compounds of the formula
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in which R1 has the above meaning and Y is a radical of the formula IV in the 4- or 7-position of the oxindole structure
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in which R2 has the above meaning, is acylated with the introduction of the radical -COR3, in which R3 has the above meaning, and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as base or as acid addition salts.
Acid addition salts can be obtained from the free bases in a known manner and vice versa.
The reaction according to the invention takes place analogously to known methods.
E.g. Compounds of the formula III with excess acid R3COOH, in which R3 has the above meaning, and adds an excess of the corresponding anhydride to the reaction mixture thus obtained.
If desired, an inert organic solvent, e.g. Hexametapol, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as chloroform, a cyclic or open-chain ether such as dioxane, etc. can be used.
The reaction temperature can vary between room temperature and about 100 ". The reaction time depends on the reaction temperature.
After several hours of stirring, the reaction mixture can be worked up by pouring it onto ice, making it alkaline with lye or ammonia and using a water-immiscible, inert organic solvent under the prevailing conditions, e.g. Ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, a chlorinated aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride, etc., shakes out.
The work-up stage should of course be carried out gently, since otherwise the ester group would also be split again.
The addition of R3COOH can be omitted if the compounds of the formula III are in the form of a salt with a suitable mineral acid, e.g. Hydrochloric acid.
Protonation of the amino group of the aminopropoxy side chain eliminates the risk of N-acylation; protonation is not essential, however, especially not if R2 is bound to the nitrogen atom with a tertiary carbon atom. If you work in the presence of e.g. Hydrogen chloride, the compounds of the formula I crystallize out as hydrochloride and the reaction mixture can not be worked up.
The acylation can of course also with the help of
Acid halides take place. In this case, it is advantageous to work at room or slightly elevated temperature.
The compounds of the formula III are also new. The
Compounds of formula III can e.g. by reacting the corresponding epoxypropoxyoxindoles with amines.
The epoxypropoxyoxindoles can be obtained by reacting epibromohydrin with the sodium salts of the corresponding hydroxyoxindoles.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The new compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicaments.
The new substances show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect on the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium. In the anesthetized cat, they lead to an inhibition of the tachycardia caused by isoproterenol and a lowering of blood pressure when attempting an infusion. This effect lasts for a long time, as shown in the tests on the anesthetized and the awake dog.
The compounds accordingly have a long-lasting blocking effect on the adrenergic receptors and can therefore be used for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular angina pectoris. Because of their antiarrhythmic effects, the compounds are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
In particular, the compounds of the formula I whose radical R2 is branched in the position from the nitrogen atom to which R2 is bonded, and their acid addition salts, are distinguished by a beneficial effect.
The compounds of the formula I or
their physiologically acceptable acid addition salts are administered alone or in a suitable pharmaceutical form.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1:
4- (3-Cyclopentylamino-2-hepf anoyloxypropoxy) oxindole
2.5 g of 4- (3-cyclopentylamino-2-hydroxyproxy) oxindole are heated with 20.2 g of enanthic acid and 2.7 g of enanthic anhydride to 120 for 3/2 hours with stirring. It is poured onto ice and made alkaline with 10% aqueous ammonia solution, extracted with ether, the extracts are dried over magnesium sulphate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The title compound obtained is converted into its hydrogen oxalate and recrystallized from methanol. M.p. 182 to 185.
The 4- (3-cyclopentylamino2-hydroxypropoxy) oxindole used as starting material is prepared as follows:
273 g of 4-hydroxyoxindole, 1300 ml of dimethyl sulfoxide and 55.8 g of 80% sodium hydride are heated to 60 for 1/2 hours, then a solution of 376 g of epibromohydrin in 500 ml of dimethyl sulfoxide is added dropwise at room temperature and stirred for 16 hours. It is poured into water, extracted with ethyl acetate and the ethyl acetate extracts are concentrated until the 4- (2,3-epoxypropoxy) oxindole has crystallized. M.p. 175-177 ".
5 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) oxindole are taken up in 150 ml of dioxane and heated to 130 for 18 hours with 6.4 g of benzylcyclopentylamine in an autoclave. It is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is extracted between ethyl acetate and 1N tartaric acid solution, the tartaric acid phases are then rendered alkaline while cooling with 2N sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride. The residue from evaporation of the methylene chloride phase, dried over magnesium sulfate, is crystallized from ether and gives 4- (3-benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy) oxindole, melting point 109-111 ". 6.0 g of the above base are mixed with 1.5 g of a palladium catalyst (10 % Palladium on charcoal) in 150 ml of methanol debenzylated with hydrogen.
The 4 (3-cyclopentylamino-2-hydroxypropoxy) oxindole crystallizes from ethanol, m.p. 164-166.
Example 2:
4- [3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropyranylcarbonyloxy) propoxy] oxindole
To a solution of 1.2 g of 4- (3-benzylcyclopentylamino-2hydroxypropoxy) oxindole and 0.42 g of pyridine in 15 ml of dioxane, a solution of 1.4 g of tetrahydro-C-pyrancarboxylic acid chloride in 20 ml of dioxane is added dropwise with stirring and then heated 41/2 hours to simmer. It is evaporated to dryness under reduced pressure, ice is added and the mixture is made alkaline with 10% strength aqueous ammonia solution, extracted with ether, the extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The 4- (3-benzylcyclopentylamino-2- (4tetrahydropyranylcarbonyloxy) propoxy] oxindole remaining as oil is debenzylated with hydrogen in 25 ml of tetrahydrofuran in the presence of 1 g of a palladium catalyst (10% palladium on carbon).
The hydrogen oxalate of the title compound crystallizes from ethanol in drusen. 168-171 ".
Example 3:
4- (3- [2- (4-methoxyphenyl) ethylamino] -2- (1- methylcyclohexylcarbonyloxy) propoxy} -oxindole
Starting from 4- (N-benzyl-2-hydroxy-3- [2- (4-methoxyphenyl) ethylamino] propoxy} -oxindole, the corresponding O-acylation product is obtained analogously to Example 2 with 1-methyl-1-cyclohexanecarboxylic acid chloride, which, after debenzylation, gives the title compound, the oxalate of which crystallizes from methanol.
M.p. 182 to 185.
Example 4 is obtained analogously to example 2:
4- (3.Cyclopentylamino-2-heptanoyloxypropoxy) oxindole (m.p. 182-185) Example 5:
4- [3- (2-Methyl-3-hutin-2-ylamino) -2-pivaloyloxypropoxy] oxindole
From 4 [3- (2-methyl-3-butyn-2-ylamino) -2-hydroxypropoxy] oxindole, as described in Example 1, the title compound is obtained, crystallized from ether. (M.p. 119-121)
The 4- [3- (2-methyl-3-butyn2-ylamino) -2-hydroxypropoxy] oxindole used as the starting material is obtained e.g. as follows: 3 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) oxindole, 9 g of 3-amino-3-methylbutyne and 40 ml of tetrahydrofuran are heated to boiling with stirring for 2 days. The hot solution is filtered and allowed to crystallize.
4- [2-Hydroxy-3- (2-methyl-3-butyn-2-ylamino) propoxy] oxindole of melting point 172-174 "is obtained.
Example 6 is obtained analogously to example 1:
4- [3-Cyclopentylamino-2- (4-tetrahydropropyranylcarbonyl-oxy) propoxy] oxindole (m.p. of the hydrogen oxalate 168-171 "); Example 7:
4-3- [2- (4-methoxyphenyl) ethylaminoj-2- (1-methylcyclohexylcarbonyloxy) propoxy-oxindole (m.p. of the oxalate 181-185 ").