Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur HerstelXung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, Cycloalkyl oder eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom IStickstdffatom getrennt ist, be deutet, 'R2 und R3 je für Wasserstoff oder Methyl stehen und Y Alkyl, jedoch nicht tert. Butyl, oder ein Cycloalkylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Ste}lt R1 ein ALkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vor augsweise'ist derAlkylrest verzveigt, insbesondere am α-KOhlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B.
mit der Isopropyl-, sec!Butyl-, tert'Butyl-, tert.Pentyl-, 3 Pentylgruppe usw.
Steht R1 für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
StelSt R1 einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl und 1-Methyl-2-phenyläthyl.
Falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise I bis 17 Kohlenstoffatome.
Der Disclaimer Y Alkyl, jedoch nicht tert. Butyl grenzt den Erfindungsgegenstand gegenüber älterem Recht ab.
Steht Y für eine Cycloalkylgrppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbe- sondere I tbis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubsti- tuenten ist die Methylgrppe bevorzugt. wie z.B. im 1 Methylcyclohexy.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2, R3 und Y obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Forrnel I als freie Base oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und ,umgekehrt.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedin gungen inerten Lösungsmittel, z!B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach benndeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator alb und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Die Verbindungen der Formel I bleiben als Rückstand und können nach bekannten 'Methoden aufgearbeitet und gereinigt werin.
Auch die Vefbindungen der Formel II sind neu. Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen. mit Säureanhydriden der Formel IV. worin Y obige IBbedeutung besitzt, oder mit Säurechloriden der Formel V, worin Y obige Bedeutung besitzt, acyliert.
Die Acylierung erfolgt voraugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform und unter Ver wending eines gerin,gen überschusses an Acylierungs- mittel. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel III rnit 1 bis 2 Äquivalenten 'Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder mit I tbis 1,2 Aquivalenten Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin, und bei Temperaturen zwischen 20 ;und 60 umgesetzt werden. Die Reaktionsdauer kann 1/2 bis 15 Stunden ,betragen.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R2 und R3 dbige Bedeutung besitzen, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VIII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, kondensiert.
Die Verbindungen der Formel VI können z.B. durch hydrogenolyttische Debenzylierung der entsprechenden 4 Benzyloxyindol-Derivate hergestellt werden. Die 4-Benzyloxyindole sind, mit Ausnahme von 4-Benzyloxy-2,3 -dimethylindol, bekannt.
Zum 4-Benzyloxy-2,3-dimethylindol gelangt man z.B.
indem man 4-Benzyloxy-2-methylindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltene Mannich-Base quaternisiert und anschliessend mittels Lithiumaluminiumhydrid reduziert.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische hEigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese an tagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2 r4g/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-iospropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung.
Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden sseispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
Beispiel I
4-(2-Heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
8 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hcptanoyloxypro poxy)indol werden 'in 250 ml Tetrahydrofuran aufgenom men und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. Smp. Ides aus Aceton kristallisierten Hydrogenmaleinats: 109 bis 1120.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol kann wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung von 12 g 4-(3-Benzylisopropylami no-2-hydroxy-propoxy)+indol in 150 ml Dioxan gibt man unter Rühren 10,6 g Önanthsäureanhydrid und rührt noch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur. Anschliessend giesst man auf Eis, versetzt mit ca. 300 ml Äther und stilt unter Rühren und unter Ktihlung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch. Die ätherische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 500 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines 4-(3-Benzyl-isopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy)indol als Öl.
Beispiel 2
4-(2-lsobutyryloxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäureanhydrid Isobuttersäureanhydrid.
Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristalisiert aus Äthanol/Essigester in Prismendrusen vom Smp. 123 bis 1260.
Beispiel 3
4-(2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylamino propoxy)indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäureanhydrid Cychlohexylcarbonsäureanhydrid. Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Essigester in Drusen vom Smp. 135 bis 1380.
Beispiel 4
4-[2-(2,2-Dimethyl)pentanoyloxy-3-isopropyl aminopropoxy]irSol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäureanhydrid 2,2-Dimethylvaleriansäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert in Prismen aus Athanol, Smp. 174 bis 1760.
Beispiel 5
4-[2-(2,2-Dimethylbutyryloxy)-3-isopropylamino propoxy]indol
Man verfährt analog 'Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäure/Önanthsäureanhydrid hier 2,2-Dimethylbuttersäure/2,2-Dimethylbuttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus ethanol in Drusen vom Smp. 161 bis 1630.
Beispiel 6
4-[2(2-Äthylbutyryloxy)-3-isopropylamino propoxy]indol
Man verfährt analog Beispiel 1, verwendet jedoch anstatt Önanthsäure/Önanthsäujreanhydrid hier 2-Äthyl buttersäure/2-Äthylbuttersäureanhydrid. Das Hydrogenoxalat der Titelverbindung kristallisiert aus Äthanol in unförmigen Prismen vom Smp. 182 bis 185 .
Beispiel 7 4-(2-A cetoxy-3-isopropylaminopropoxy)indol
29,3 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxyprop oxy)indol, 66 g wasserfreies Natriumacetat und 130 ml Essigsäureanhydrid werden während 5 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann giesst man auf ca. 500 g Eis und stellt mit konzentriertem wässrigem Ammoniak unter kühlung alkalisch. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrake über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
3,9 g des so erhaltenen 4-(2-Acetoxy-3-benzylisopro pylaminopropoxy)indols werden in 300 ml Essigester aufgenommen und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Nach Entfernung des Katalysators wird die Titelverbindung in ihr Cyclohexylsuflamat übergeführt, Smp. 151 bis 153 .
Beispiel 8
4-[3-Isopropylamino-2-(1-methylcyclohexyl carbonyloxy)propoxy]indol
5,3 g 4-[3-Benzylisopropylamino-2-(1-methylcyclohexyl-carbonyloxy)propoxy]indol werden in 250 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufanhme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator, verdampft unter vermindertem Druck den Eisessig und schtittelt den Rückstand zwischen Anther und Wasser aus. Die vereinigten wässrigen Phasen stellt man bei 0 mit gesattigter Natriumbicarbonatlösung schwach alkalisch und extrahiert mit Methyllenchlorid.
Die über Magnesiumsulfat getrockneten Me thylenchlorid-Phasen gibt man anschliessend direkt zu einer Lösung von 1,15 g Oxalsäure in ca. 50 ml Äthanol, engt etwas ein und versetzt mit Essigester bis zur beginnenden Kristallisation. Die Titelverbindung schmilzt als Hydrogenoxalat von 160 bis 1640.
Die als Ausgangsmaterial benötigte Benzylisopropylamino-Verbindung erhält man durch Umsetzen von 4-(3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)indol in Dioxan in Cegenwart von Pyridin oder Triäthylamin- mit 1-Methyl-1-cyclohexancarbonsäurechlorid, sie ist ölig.
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I in which R1 is lower alkyl, cycloalkyl or a phenylalkyl group in which the phenyl nucleus is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, R2 and R3 each represent hydrogen or methyl and Y is alkyl, but not tert. Butyl, or a cycloalkyl group, and their acid addition salts.
If R1 represents an alkyl radical, this can be an alkyl radical with up to 6 carbon atoms. The alkyl radical is preferably branched, in particular on the α-carbon atom. Favorable results are obtained e.g.
with the isopropyl, sec! butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl group, etc.
If R1 stands for a cycloalkyl group, this contains in particular 3 to 6 carbon atoms.
If R1 is a phenylalkyl radical, this radical can contain up to 12 carbon atoms. Suitable representatives of this class of substituents are e.g. 3-phenylpropyl, 1,1-dimethyl-3-phenylpropyl, 1-methyl-3-phenylpropyl and 1-methyl-2-phenylethyl.
If Y is an alkyl group, this preferably contains from 1 to 17 carbon atoms.
The disclaimer Y alkyl, but not tert. Butyl differentiates the subject matter of the invention from earlier law.
If Y stands for a cycloalkyl group, this preferably contains 3 to 7 carbon atoms. Any alkyl substituents of this cycloalkyl group contain in particular from 1 to 4 carbon atoms; Of the alkyl substituents, the methyl group is preferred. such as. im 1 methylcyclohexy.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by hydrogenolytically debenzylating compounds of the formula II in which R1, R2, R3 and Y have the above meaning and then obtaining the compounds of the formula I thus obtained as a free base or as acid addition salts .
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The debenzylation takes place e.g. by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. and is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
After the hydrogenation has been completed, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The compounds of the formula I remain as a residue and can be worked up and purified by known methods.
The compounds of Formula II are also new. You can e.g. be prepared by adding compounds of the formula III in which R1, R2 and R3 are as defined above. acylated with acid anhydrides of the formula IV in which Y has the above meaning, or with acid chlorides of the formula V in which Y has the above meaning.
The acylation is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as dioxane, tetrahydrofuran or chloroform, and using a slight excess of acylating agent. For example, the compounds of the formula III can be reacted with 1 to 2 equivalents of acid anhydride at room temperature or slightly elevated temperature or with 1 to 1.2 equivalents of acid chloride, preferably in the presence of pyridine, and at temperatures between 20 and 60. The reaction time can be 1/2 to 15 hours.
The compounds of formula III can e.g. be prepared by reacting compounds of the formula VI, in which R2 and R3 have the same meaning, as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins and the reaction products thus obtained with amines of the formula VIII, in which R1 has the above meaning, condensed.
The compounds of formula VI can e.g. by hydrogenolytic debenzylation of the corresponding 4 benzyloxyindole derivatives. The 4-benzyloxyindoles are known, with the exception of 4-benzyloxy-2,3-dimethylindole.
4-Benzyloxy-2,3-dimethylindole is obtained e.g.
by aminomethylating 4-benzyloxy-2-methylindole under the conditions of a Mannich reaction, quaternizing the Mannich base obtained and then reducing it using lithium aluminum hydride.
If the production of the starting products is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to known processes or analogously to the processes described here.
The new compounds of the formula I or their acid addition salts have not yet been described in the literature. They are characterized by interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as remedies.
The new compounds show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, this being a tagonistic effect at bath concentrations of 0.1 to 2 μg / l. In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a long-lasting, strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-iospropylaminoethanol].
The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic ß-receptors and can be used for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris, for the treatment of hyperkinetic cardiac syndrome and the conditions resulting from muscular hypertrophic subvalvular aortic stenosis. Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
The new compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable pharmaceutical form with pharmacologically inert adjuvants.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
Example I.
4- (2-heptanoyloxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
8 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hcptanoyloxypro poxy) indole are 'aufgenom men in 250 ml of tetrahydrofuran and in the presence of 5 g of a palladium catalyst (5% Pd on carbon) with hydrogen to give the title compound. Mp. Ides of hydrogen maleate crystallized from acetone: 109 to 1120.
The 4- (3-benzylisopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy) indole required as starting material can be prepared as follows:
To a solution of 12 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxy-propoxy) + indole in 150 ml of dioxane, 10.6 g of enanthic anhydride are added with stirring and the mixture is stirred for a further 3 hours at room temperature. The mixture is then poured onto ice, about 300 ml of ether are added and the mixture is made alkaline with 2N ammonia solution while stirring and while cooling. The ethereal phase is separated off, dried over magnesium sulfate and evaporated. Chromatography of the oily residue on 500 g of silica gel with methylene chloride gives pure 4- (3-benzyl-isopropylamino-2-heptanoyloxypropoxy) indole as an oil.
Example 2
4- (2-isobutyryloxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
The procedure is analogous to Example 1, except that isobutyric anhydride is used instead of enanthic anhydride.
The hydrogen maleate of the title compound crystallizes from ethanol / ethyl acetate in prismatic glands with a melting point of 123 to 1260.
Example 3
4- (2-Cyclohexylcarbonyloxy-3-isopropylamino propoxy) indole
The procedure is analogous to Example 1, but instead of enanthic anhydride, cyclohexylcarboxylic anhydride is used. The hydrogen maleate of the title compound crystallizes from ethyl acetate in drusen with a melting point of 135 to 1380.
Example 4
4- [2- (2,2-dimethyl) pentanoyloxy-3-isopropyl aminopropoxy] irSol
The procedure is analogous to Example 1, but instead of enanthic anhydride, 2,2-dimethylvaleric anhydride is used. The hydrogen oxalate of the title compound crystallizes in prisms from ethanol, mp 174 to 1760.
Example 5
4- [2- (2,2-dimethylbutyryloxy) -3-isopropylamino propoxy] indole
The procedure is analogous to Example 1, but instead of enanthic acid / enanthic anhydride here 2,2-dimethylbutyric acid / 2,2-dimethylbutyric anhydride. The hydrogen oxalate of the title compound crystallizes from ethanol in drusen of melting point 161 to 1630.
Example 6
4- [2 (2-Ethylbutyryloxy) -3-isopropylamino propoxy] indole
The procedure is as in Example 1, but instead of enanthic acid / enanthic acid anhydride, 2-ethyl butyric acid / 2-ethyl butyric anhydride is used here. The hydrogen oxalate of the title compound crystallizes from ethanol in misshapen prisms with a melting point of 182 to 185.
Example 7 4- (2-Acetoxy-3-isopropylaminopropoxy) indole
29.3 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxyprop oxy) indole, 66 g of anhydrous sodium acetate and 130 ml of acetic anhydride are heated to the boil for 5 hours. Then it is poured onto approx. 500 g of ice and made alkaline with concentrated aqueous ammonia while cooling. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
3.9 g of the 4- (2-acetoxy-3-benzylisopropoxy pylaminopropoxy) indole thus obtained are taken up in 300 ml of ethyl acetate and shaken with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5% palladium on carbon) until hydrogen uptake has ceased. After the catalyst has been removed, the title compound is converted into its cyclohexyl sulfamate, mp 151-153.
Example 8
4- [3-Isopropylamino-2- (1-methylcyclohexyl carbonyloxy) propoxy] indole
5.3 g of 4- [3-benzylisopropylamino-2- (1-methylcyclohexyl-carbonyloxy) propoxy] indole are dissolved in 250 ml of glacial acetic acid and shaken with hydrogen in the presence of a palladium catalyst (5% palladium on carbon) until the hydrogen uptake is complete. The catalyst is filtered off, the glacial acetic acid is evaporated off under reduced pressure and the residue is partitioned off between anther and water. The combined aqueous phases are made weakly alkaline at 0 with saturated sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride.
The methylene chloride phases, dried over magnesium sulfate, are then added directly to a solution of 1.15 g of oxalic acid in approx. 50 ml of ethanol, the mixture is concentrated somewhat and ethyl acetate is added until crystallization begins. The title compound melts as a hydrogen oxalate from 160 to 1640.
The benzylisopropylamino compound required as starting material is obtained by reacting 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole in dioxane in the presence of pyridine or triethylamine with 1-methyl-1-cyclohexanecarboxylic acid chloride; it is oily.