Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Phenylalkylgruppe, worin der Phenylkern durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, oder eine Cycloalkylgruppe bedeutet, R. für Wasserstoff oder Methyl steht, R2 für einen gegebenenfalls durch niederes Alkyl monodisubstituierten Carbamoylrest steht und Y Alkyl oder eine Cycloalkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere niedere Alkylgruppen substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Stellt R, ein Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradikal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Al'kylrest verzweigt, insbesondere am sc-Kohlenstoffatom. Günstige Resultate erhält man z.B.
mit der Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentyigruppe usw.
Stellt Rl einen Phenylalkylrest dar, so kann dieser Rest bis zu 12 Kohlestoffatome enthalten. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, l,l-Dimethyl-3-phenylpropyl, 1 .Methyl-3-phenyl- propyl und l-Methyl-2-phenyläthyl.
Steht R, für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
Falls Y eine Alkylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 1 bis 17 Kohlenstoffatome.
Steht Y für eine Cycloalkylgruppe, so enthält diese vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome. Allfällige Alkylsubstituenten dieser Cycloalkylgruppe enthalten insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome; von den Alkylsubsti- tuenten ist die Methylgruppe bevorzugt, wie z.B. im l- Methylcyclohexyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren 'Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II. worin Rl, R, Rz und Y obige Bedeutung besitzen, hydrogenolytisch debenzyliert und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Base oder als Säureadditionssalze isoliert.
Die Debenzylierung erfolgt z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. Essigester, eine,m cy clischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbadungen der Formel I bleiben als Rückstand und können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind ebenfalls neu.
Sie können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel III, worin R1, R. und R3 obige Bedeutung besitzen. mit Säureanhydriden der Formel IV, worin Y obige Bedeutung besitzt, oder mit Säurechloriden der Formel V, worin Y obige Bedeutung besitzt, acyliert. Die Acylierung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Chloroform und unter Verwendung eines geringen Überschusses an Acy lierungsmittel. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel III mit 1 bis 2 Äquivalenten Säureanhydrid bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur oder mit 1 bis 1,2 Äquivalenten Säurechlorid, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin und bei Temperaturen zwischen 20 und 600, umgesetzt werden.
Die Reaktionsdauer kann 1/2 bis 15 Stunden betragen.
Die Verbindungen der Formel III sind ebenfalls neu und können z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R, obige Bedeutung besitzt und welche durch Umsetzung von Aminen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit Epihalohydrinen und anschliessende Behandlung mit Alkalien erhalten werden, mit Verbindungen der Formel VIII, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. auch erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen umsetzt und die so erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel VII kondensiert.
Auch die Verbindungen der Formel VIII sind neu und können z.B. durch katalytische Debenzylierung der entsprechenden 4- Benzyloxyindol-Derivate hergestellt werden. Diese können z.B. wie folgt erhalten werden:
4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureamide können durch Umsetzung von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäurechlorid mit den entsprechenden mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak erhalten werden.
4- Benzyloxy -3- methylindol-2-carbonsäureamide erhält man z.B. ausgehend von 4-Benzyloxyindol-2-carbonsäureestern, indem man sie unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion aminomethyliert, die erhaltenen Mannich-Basen quaternisiert und anschliessend mittels Natriumborhydrid zu den entsprechenden 2-Benzyloxy-3 -methylindol-2-carbonsäureestem reduziert, die so erhaltenen Ester verseift, die so entstandene 4-Benzyloxy-3 -methy]indol-2-carbonsäure in ihr Säurechlorid überführt und dieses anschliessend mit mono- oder disubstituierten Aminen oder Ammoniak umsetzt.
Soweit die Ausgangsstoffe nicht beschrieben sind, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren oder analog zu den hier beschriebenen bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die neuen Verbindungen zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,1 bis 2 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer lang anhaltenden, starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3 ,4-Dihydroxy- phenyl)-2-isopropylaminoäthanol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen B-Re- zeptoren und können zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, zur Behandlung des hyperkinetischen Herzsyndroms und der aus einer muskulär hypertrophen subvalvulären Aortenstenose resultierenden Zustände eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden iedoch befriedigende Resultate bei Testtieren mit einer
Dosis von 0,005 bis 3 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen - oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500mg.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
EMI2.2
Beispiel
2-Carbanzoyl-4-(3- isoprnpylniJ?o-2 -pivaloyloxy propoxy)indol
3,2 g 4 (3- Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxyprop- oxy)-2-carbamoylindol werden in 100 mol Dioxan aufgenommen und in Gegenwart von 1,5 g eines Palladiumkatalysators (5% Pd auf Kohle) mit Wasserstoff zur Titelverbindung entbenzyliert. 'Smp. 177 bis 1780, aus Essigester.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials wird aus 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäure über das Säurechlorid das 2-Carbamoyl-4-benzyloxyindol (Smp. 187 bis 1890) und hieraus durch Entbenzylierung 2-Carbamoyi-4-hy- droxyindol hergestellt. Diese Verbindung wird mit Epichlorhydrin in Gegenwart von einigen Tropfen Piperidin in 2-Carbamoyl-4-(2,3-epoxypropoxy)indol überführt und letztere Verbindung in siedendem Dioxan mit Benzylisopropylamin zum 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hydro- xypropoxy)-2-carbamoylindol umgesetzt.
5,6 g 4-(3 -Benzyiisopropylamino-2-hydroxypropoxy)- -2-carbamoylindol werden in 75 ml Dioxan gelöst und mit 3,0g 'Pivalinsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend giesst man in 500 ml Wasser und stellt unter Kühlung mit 2N Ammoniaklösung alkalisch. Man extrahiert die wässerige Phase mit Äther, trocknet die ätherischen Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft ein. Durch Chromatographie des öligen Rückstandes an 280 g Kieselgel mit Methylenchlorid erhält man reines öliges 4-[3-Benzylisopro- pylamino-2-pivaloyloxypropoxy]-2-carbamoylindol.
The present invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I in which R1 is lower alkyl, a phenylalkyl group in which the phenyl nucleus is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, or a cycloalkyl group, R. is hydrogen or methyl, R2 is a carbamoyl radical which is optionally monodisubstituted by lower alkyl and Y is alkyl or a cycloalkyl group which may optionally be substituted by one or more lower alkyl groups, and their acid addition salts.
If R, represents an alkyl radical, this can be an alkyl radical with up to 6 carbon atoms. The alkyl radical is preferably branched, in particular on the sc carbon atom. Favorable results are obtained e.g.
with the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl group, etc.
If Rl is a phenylalkyl radical, this radical can contain up to 12 carbon atoms. Suitable representatives of this class of substituents are e.g. 3-phenylpropyl, l, l-dimethyl-3-phenylpropyl, 1 .Methyl-3-phenylpropyl and l-methyl-2-phenylethyl.
If R stands for a cycloalkyl group, this contains in particular 3 to 6 carbon atoms.
If Y is an alkyl group, this preferably contains 1 to 17 carbon atoms.
If Y stands for a cycloalkyl group, this preferably contains 3 to 7 carbon atoms. Any alkyl substituents of this cycloalkyl group contain in particular 1 to 4 carbon atoms; of the alkyl substituents, the methyl group is preferred, e.g. im l-methylcyclohexyl.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by hydrogenolytically debenzyling compounds of the formula II in which Rl, R, Rz and Y have the same meaning and then the compounds of the formula I obtained in this way as the free base or as acid addition salts isolated.
The debenzylation takes place e.g. by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, one, m cy clischen or open-chain ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, etc. and is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The compounds of formula I remain as a residue and can be worked up and purified by known methods.
The compounds of the formula II are also new.
You can e.g. be prepared by adding compounds of the formula III in which R1, R. and R3 have the above meanings. acylated with acid anhydrides of the formula IV, in which Y has the above meaning, or with acid chlorides of the formula V, in which Y has the above meaning. The acylation is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, such as dioxane, tetrahydrofuran or chloroform, and using a small excess of acylating agent. For example, the compounds of the formula III can be reacted with 1 to 2 equivalents of acid anhydride at room temperature or slightly elevated temperature or with 1 to 1.2 equivalents of acid chloride, preferably in the presence of pyridine and at temperatures between 20 and 600.
The reaction time can be 1/2 to 15 hours.
The compounds of formula III are also new and can e.g. be prepared by compounds of the formula VI, in which R, has the above meaning and which are obtained by reacting amines of the formula VII, in which R1 has the above meaning, with epihalohydrins and subsequent treatment with alkalis, with compounds of the formula VIII, in which R . and R5 have the above meaning.
The compounds of formula III can e.g. can also be obtained by reacting compounds of the formula VIII as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins and condensing the reaction products thus obtained with amines of the formula VII.
The compounds of the formula VIII are also new and can e.g. by catalytic debenzylation of the corresponding 4-benzyloxyindole derivatives. These can e.g. can be obtained as follows:
4-Benzyloxyindole-2-carboxamides can be obtained by reacting 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid chloride with the corresponding mono- or disubstituted amines or ammonia.
4- Benzyloxy -3-methylindole-2-carboxamides are obtained e.g. starting from 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid esters by aminomethylating them under the conditions of a Mannich reaction, quaternizing the Mannich bases obtained and then reducing them to the corresponding 2-benzyloxy-3-methylindole-2-carboxylic acid esters using sodium borohydride, which are thus The resulting ester is saponified, the 4-benzyloxy-3-methy] indole-2-carboxylic acid thus formed is converted into its acid chloride and this is then reacted with mono- or disubstituted amines or ammonia.
If the starting materials are not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to the processes described here or analogously to processes known per se.
The new compounds of the formula I or their acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
The new compounds show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.1 to 2 mg / l. In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a long-lasting, strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3, 4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol]. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic B receptors and can be used for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris, for the treatment of the hyperkinetic heart syndrome and the conditions resulting from muscular hypertrophic subvalvular aortic stenosis.
Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals with a
Dose of 0.005 to 3 mg / kg body weight received; If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts - or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 500 mg.
For larger mammals, the daily dose is around 10 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 250 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following example, which is intended to explain the invention in greater detail but not to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
EMI2.2
example
2-carbanzoyl-4- (3-isoprnpylniJ? O-2-pivaloyloxy propoxy) indole
3.2 g of 4 (3-benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy) -2-carbamoylindole are taken up in 100 mol of dioxane and debenzylated with hydrogen to the title compound in the presence of 1.5 g of a palladium catalyst (5% Pd on carbon). 'Smp. 177 to 1780, from ethyl acetate.
To produce the starting material, 2-carbamoyl-4-benzyloxyindole (melting point 187 to 1890) is produced from 4-benzyloxyindole-2-carboxylic acid via the acid chloride and 2-carbamoyl-4-hydroxyindole is produced therefrom by debenzylation. This compound is converted into 2-carbamoyl-4- (2,3-epoxypropoxy) indole with epichlorohydrin in the presence of a few drops of piperidine and the latter compound is converted into 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) in boiling dioxane with benzylisopropylamine. 2-carbamoylindole implemented.
5.6 g of 4- (3-benzyiisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -2-carbamoylindole are dissolved in 75 ml of dioxane, 3.0 g of pivalic anhydride are added and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. It is then poured into 500 ml of water and made alkaline with 2N ammonia solution while cooling. The aqueous phase is extracted with ether, the ethereal extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated. Chromatography of the oily residue on 280 g of silica gel with methylene chloride gives pure oily 4- [3-benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy] -2-carbamoylindole.