Verfahren zur Herstellung neuer Indole
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indole der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine
Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, deren Phenylrest durch minde stens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, bedeutet, R2 für Wasserstoff oder die Methylgruppe steht und R3 Wasserstoff, niederes Alkyl, die Amino oder eine (nieder)Alkylaminogmppe bedeutet, und ihrer
Säureadditionssalze.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt bzw. kompakt ist wie z.B.
die Isopropyl-, sec.Butyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Stellt R1 eine Phenylalkylgruppe dar, so enthält diese insbesondere 8 bis 13 Kohlenstoffatome.
Stellt Rs niederes Alkyl bzw. eine (nieder)Alkylaminogruppe dar so enthält dieser Rest 1 bis 4 Kohlenstoffatome.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen und R4 niederes Alkyl bedeutet, mit Verbindungen der Formel III, worin R3 obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol. Toluol oder einem niederen Alkohol wie n-Amylalkohol und dauert ca. 2 bis 15 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen; vorzugsweise arbeitet man unter Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss. Die Reaktion kann gegebenenfalls auch in einem Autoklaven durchgeführt werden.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I könr nen auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Met thoden gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Sie könv nen z.B. hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV, worin R2 und R obige Bedeutung besitzen, als Salz oder in Gegenwart einer Base mit Epihalohydrinen, vorzugsweise Epichlor- bzw. Epibromhydrin, umsetzt. Die Umsetzung kann z.B. folgendermassen ausgeführt werden:
Gemäss einer Ausführungsform werden die Verbin- dungen der Formel IV in Gegenwart einer Base mit einem Überschuss Epichlor- oder Epibromhydrin, versetzt und während längerer Zeit, z.B. 2 bis 10 Stunden, vorzugsweise unter Rühren, erwärmt, z.B. auf Siedet temperatur des Reaktionsgemisches.
Als Basen können z.B. Amine verwendet werden, vorzugsweise Piperidin, aber auch Morpholin, Pyrrolidin, Dimethylamin usw.
Nach Abdestillieren des überschüssigen Epihalohydrins bzw. vollständigem Eindampfen des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls im Vakuum, kann der Rückstand ohne weitere Reinigung direkt weiterverarbeitet werden.
Zu diesem Zweck werden die erhaltenen Reaktionsprodukte mit Aminen der Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt, umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, und dauert ca.
2 bis 24 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20 und 1500 liegen: vorzugsweise arbeitet man unter Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss.
Die Ester der Formel IV sind in stark alkalischem Milieu oxydationsempfindlich; die vorstehend beschriebenen Massnahmen erfolgen daher vorzugsweise unter Sauerstoffausschluss, z.B. in einer Stickstoffatmosphäre.
Auch die Verbindungen der Formel IV sind neu.
Sie können z.B. durch katalytische Hydrierung, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, der Verbindun gen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff oder eine di(nieder) Alkylaminomethylgruppe bedeutet, hergestellt werden.
4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäureester erhält man z.B.
durch Veresterung von 4-Benzoyloxy-2-indolcarbonsäu- re. Die 4-Benzyloxy-2-indolcarbonsäureester können durch Aminomethylierung in die entsprechenden 3-di (nieder)Alkylaminomethyl -4- benzyloxy -2- indolcarbonsäureester übergeführt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu bekannten oder analog zu den hier beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Indolderivate der Formel I und ihre Salze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So zeigen sie am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung. Am narkotisierten Ganztier (Katze) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1 -(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoätha- nol] bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Sie besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen frRezeptoren. Die neuen Substanzen können daher u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina Pectoris eingesetzt werden. Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind die ausserdem zur Behandlung von Herzrhytmusstörungen geeignet.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
EMI2.1
H2NR3
EMI2.2
H2Nltl
EMI2.3
Beispiel 1 2-Methylcarbainoyl4-(2-hydroxy-3-isopropylornsino- propoxy)indol
10 g 4-(2-Hydroxy-3 .isopropylaminopropoxy)indol-2- -carbonsäureäthylester werden mit 200 ml einer 10%igen Lösung von Methylamin in Dioxan während 15 Stunden im Autoklav auf 1300 erhitzt. Anschliessend verdampft man unter vermindertem Druck das Lösungsmittel und kristallisiert den Rückstand aus Methanol.
Die Titelverbindung kristallisiert mit einem Smp. von 163-1650.
Den als Ausgangsmaterial verwendeten 4-(2-Hydro xy-3-isopropylaminopropoxy)indoläthylester erhält man z.B. wie folgt:
Eine Lösung von 106 g 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester in 200 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 500 ml Wasser versetzt und bei Raumtemperatur 120 g Epichlorhydrin zugefügt und das Gemisch 3 Stunden bei 800 gerührt. Nach dem Erkalten extrahiert man mit einem Gemisch von 2 1 Chloroform und 400 ml Dioxan, wäscht die organische Phase mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet die über Natriumsulfat und verdampft sie zur Trockne. Den Trockenrückstand löst man in 200 ml Dioxan, fügt 190 ml Isopropylamin hinzu, hält das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von 65-700 und verdampft wieder zur Trockne.
Der basische Anteil des Trockenrückstandes wird in üblicher Weise abgetrennt und aus Isopropanol umkristallisiert. Smp. 149-1510.
4-Hydroxy-indol-2-carbonsäureäthylester wird z.B.
wie folgt hergestellt:
Ein Gemisch von 0,14 kg Kalium tert.butylat, 1,2 kg Oxalsäurediäthylester und 243 g 2-Benzyloxy-6-nitro.
-toluol wird 2 Stunden auf 600 erhitzt, das Butanol und Äthanol am Vakuum abdestilliert, der Rückstand zwischen verdünnter Essigsäure und Toluol ausgeschüttelt, die Toluollösung mit einem Gemisch von 110 ml 20%iger Natriumcarbonat-Lösung und 550 ml gesättigter Kochsalzlösung neutralisiert und die so gewaschene Toluollösung zur Trockne verdampft. Die Lösung des Trok kenrückstandes in Eisessig tropft man nun langsam in eine siedende Suspension von 900 g Eisenpulver in Äthanol und hält das Gemisch noch 1 Stunde unter Rückfluss. Die abgekühlte Lösung wird mittels einer Sodalösung vorsichtig alkalisch gestellt und nach Zugabe von Standard Super Cel über Hyflo abgesaugt. Man wäscht mit Wasser nach, rührt den Filterrückstand bei Raumtemperatur mit Chloroform, saugt nochmals über Hyflo ab und wäscht mit Chloroform nach.
Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 4 -Benzyloxyindol-2-carbonsäureäthylester wird aus Tri chloräthylen umkristallisiert. Smp. 168-1700. Durch katalytische Entbenzylierung mit Palladium/Wasserstoff gewinnt man daraus 4-Hydroxy-indol-2-carbonsäure äthylester (Smp. 159-1600, aus Wasser).
Man verfährt analog zu den für Beispiel 1 gegebenen Vorschriften und erhält folgende Verbindungen: Verb. der Formel I Ri R2 R3 Smp. (Ro=C"Hs) d. F. II (R=C2H5) vom Smp.
Beispiel
2 i. Prop. H NH2 213.2150 149-1510 (aus Methanol)
3 i. Prop. H H 155-1580 149-1510 (aus Äthanol/Essigester)
4 t. But. H NOCH, 191-1930 169-1710 (Sesquihydrogenmaleinat aus (N-Cyclohexylsulfamat)
Methanol)
5 t. But H Nah2 210-2130 169-1710 (aus Äthanol) (N-Cyclohexylsulfamat)
6 i. Prop. H NHCH 203-2060 149-1510 (aus Äthanol)
7 i. Prop. H NH (i. Prop.) 196-1980 149-1510 (aus Methanol)
Process for the production of new indoles
The invention relates to a process for the preparation of new indoles of the formula I in which R1 is lower alkyl, a
Cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms or a phenylalkyl group whose phenyl radical is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, R2 is hydrogen or the methyl group and R3 is hydrogen, lower alkyl, the amino or a (lower) alkylaminogmppe, and their
Acid addition salts.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those are preferred in which the alkyl group is branched or compact, e.g.
the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl, etc.
If R1 represents a phenylalkyl group, this contains in particular 8 to 13 carbon atoms.
If Rs represents lower alkyl or a (lower) alkylamino group, this radical contains 1 to 4 carbon atoms.
According to the invention, the new compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by reacting compounds of the formula II in which R1 and R5 have the above meaning and R4 is lower alkyl with compounds of the formula III in which R3 has the above meaning and, if desired, the compounds of formula I thus obtained converted into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The reaction of the compounds of the formula II with compounds of the formula III is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene. Toluene or a lower alcohol such as n-amyl alcohol and takes about 2 to 15 hours. The reaction temperature can be between 20 and 1500; the reaction mixture is preferably refluxed below the boiling point. The reaction can optionally also be carried out in an autoclave.
The compounds of the formula I thus obtained can be isolated in a customary manner and purified by known methods.
The compounds of the formula II are new. You can e.g. be prepared by reacting compounds of the formula IV, in which R2 and R have the above meanings, as a salt or in the presence of a base with epihalohydrins, preferably epichlorohydrin or epibromohydrin. The implementation can e.g. be carried out as follows:
According to one embodiment, the compounds of the formula IV are admixed with an excess of epichlorohydrin or epibromohydrin in the presence of a base and, for a prolonged period, e.g. 2 to 10 hours, preferably with stirring, heated e.g. to the boiling temperature of the reaction mixture.
The bases can e.g. Amines can be used, preferably piperidine, but also morpholine, pyrrolidine, dimethylamine, etc.
After the excess epihalohydrin has been distilled off or the reaction mixture has been completely evaporated, if appropriate in vacuo, the residue can be processed further directly without further purification.
For this purpose, the reaction products obtained are reacted with amines of the formula V, in which R1 has the above meaning. The reaction is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a cyclic ether such as dioxane or in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, and takes approx.
2 to 24 hours. The reaction temperature can be between 20 and 1500: reflux is preferably carried out below the boiling point of the reaction mixture.
The esters of the formula IV are sensitive to oxidation in a strongly alkaline medium; the measures described above are therefore preferably carried out with the exclusion of oxygen, e.g. in a nitrogen atmosphere.
The compounds of the formula IV are also new.
You can e.g. by catalytic hydrogenation, e.g. in the presence of a palladium catalyst, the compounds of the formula VI, wherein R4 has the above meaning and R5 is hydrogen or a di (lower) alkylaminomethyl group, are prepared.
4-Benzyloxy-2-indolecarboxylic acid esters are obtained e.g.
by esterification of 4-benzoyloxy-2-indolecarboxylic acid. The 4-benzyloxy-2-indolecarboxylic acid esters can be converted into the corresponding 3-di (lower) alkylaminomethyl -4-benzyloxy -2-indolecarboxylic acid esters by aminomethylation.
If the production of the starting products is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to known processes or analogously to the processes described here.
The indole derivatives of the formula I and their salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacological properties, so they can be used as medicinal products.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium. In the anesthetized whole animal (cat), they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol]. They therefore have a blocking effect on the adrenergic fr receptors. The new substances can therefore i.a. for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, especially for the treatment of angina pectoris. Due to their antiarrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
EMI2.1
H2NR3
EMI2.2
H2Nltl
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Example 1 2-Methylcarbainoyl4- (2-hydroxy-3-isopropylornsino-propoxy) indole
10 g of ethyl 4- (2-hydroxy-3 .isopropylaminopropoxy) indole-2-carboxylate are heated to 1300 with 200 ml of a 10% solution of methylamine in dioxane for 15 hours in an autoclave. The solvent is then evaporated off under reduced pressure and the residue is crystallized from methanol.
The title compound crystallizes with a melting point of 163-1650.
The 4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) indole ethyl ester used as starting material is obtained e.g. as follows:
A solution of 106 g of ethyl 4-hydroxy-indole-2-carboxylate in 200 ml of dioxane is treated with a solution of 20 g of sodium hydroxide in 500 ml of water, and 120 g of epichlorohydrin are added at room temperature and the mixture is stirred at 800 for 3 hours. After cooling, it is extracted with a mixture of 2 l of chloroform and 400 ml of dioxane, the organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The dry residue is dissolved in 200 ml of dioxane, 190 ml of isopropylamine are added, the mixture is kept at a temperature of 65-700 for 1 hour and evaporated to dryness again.
The basic portion of the dry residue is separated off in the usual way and recrystallized from isopropanol. M.p. 149-1510.
4-Hydroxy-indole-2-carboxylic acid ethyl ester is e.g.
manufactured as follows:
A mixture of 0.14 kg of potassium tert-butoxide, 1.2 kg of diethyl oxalate and 243 g of 2-benzyloxy-6-nitro.
-Toluene is heated to 600 for 2 hours, the butanol and ethanol are distilled off in vacuo, the residue is extracted between dilute acetic acid and toluene, the toluene solution is neutralized with a mixture of 110 ml of 20% sodium carbonate solution and 550 ml of saturated sodium chloride solution and the washed in this way Toluene solution evaporated to dryness. The solution of the dry residue in glacial acetic acid is now slowly added dropwise to a boiling suspension of 900 g of iron powder in ethanol and the mixture is refluxed for a further hour. The cooled solution is carefully made alkaline using a soda solution and, after adding Standard Super Cel, is suctioned off over Hyflo. It is rewashed with water, the filter residue is stirred at room temperature with chloroform, again suctioned off over Hyflo and rewashed with chloroform.
The chloroform solution is washed with water and then evaporated. The remaining as residue 4 -benzyloxyindole-2-carboxylic acid ethyl ester is recrystallized from tri chloroethylene. M.p. 168-1700. By catalytic debenzylation with palladium / hydrogen, ethyl 4-hydroxy-indole-2-carboxylate is obtained therefrom (melting point 159-1600, from water).
The procedure is analogous to the instructions given for Example 1 and the following compounds are obtained: Compound of the formula I Ri R2 R3 m.p. (Ro = C "Hs) d. F. II (R = C2H5) from m.p.
example
2 i. Prop. H NH2 213.2150 149-1510 (from methanol)
3 i. Prop. H H 155-1580 149-1510 (from ethanol / ethyl acetate)
4 t. But. H NOCH, 191-1930 169-1710 (sesquihydrogen maleate from (N-cyclohexylsulfamate)
Methanol)
5 t. But H Nah2 210-2130 169-1710 (from ethanol) (N-Cyclohexylsulfamat)
6 i. Prop. H NHCH 203-2060 149-1510 (from ethanol)
7 i. Prop. H NH (i. Prop.) 196-1980 149-1510 (from methanol)