Claims (1)
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel I, worin R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylrest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, steht, und ihrer Säuread ditionssalze.
The invention relates to a process for the preparation of new oxindoles of the formula I, in which R, is hydrogen or lower alkyl and R2 is an alkyl radical, a hydroxyalkyl or alkoxyalkyl radical whose oxygen atom is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, cycloalkyl or a phenylalkyl radical whose Phenyl radical is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms and can be monosubstituted by an alkoxy or alkyl group, and its acid addition salts.
Stellt R1 einen niederen Alkylrest dar, so steht dieser insbesondere für ein Alkylradikal mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl oder n-Propyl.
If R1 represents a lower alkyl radical, this stands in particular for an alkyl radical with up to 4 carbon atoms, e.g. Methyl, ethyl or n-propyl.
Stellt R2 ein gegebenenfalls durch die Hydroxygruppe substituiertes Alkylradikal dar, so kann dieses ein Alkylradi kal mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen sein. Vorzugsweise ist der Alkylrest verzweigt, insbesondere am a-Kohlenstoffatom.
If R2 represents an alkyl radical which is optionally substituted by the hydroxyl group, this can be an alkyl radical with up to 6 carbon atoms. The alkyl radical is preferably branched, in particular on the α-carbon atom.
Typische Alkylreste sind z.B. Isopropyl, sec.Butyl, tert.Butyl, 3-Pentyl und tert.Pentyl, typische Hydroxyalkylreste sind z.B. 2-Hydroxy-l-methyläthyl und 2-Hydroxy- 1,1 -dimethyl- äthyl.
Typical alkyl radicals are e.g. Isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, 3-pentyl and tert-pentyl, typical hydroxyalkyl radicals are e.g. 2-hydroxy-1-methylethyl and 2-hydroxy-1,1-dimethylethyl.
Steht R für die Alkoxyalkylgruppe, so enthält diese insbesondere bis zu 10 Kohlenstoffatome. Als Alkoxysubstituenten sind z.B. die Methoxy-, Äthoxy- und Isopropoxygruppe geeignet.
If R stands for the alkoxyalkyl group, this contains in particular up to 10 carbon atoms. As alkoxy substituents e.g. the methoxy, ethoxy and isopropoxy groups are suitable.
Stellt R2 einen Phenylalkylrest dar, so enthält dieser Rest insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatome. Geeignete Vertreter dieser Substituentenklasse sind z.B. 3-Phenylpropyl, 1,1 -Dimethyl-3-phenylpropyl, 1-Methyl-3-phenylpropyl usw. Der allfällige Alkoxy- bzw. Alkylsubstituent des Phenylrestes kann bis zu 5 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignet sind insbesondere die Methoxygruppe als Alkoxysubstituent, wie z.B. in 2-(4-Methoxyphenyl)-l-methyläthyl und die Methylgruppe als Alkylsubstituent.
If R2 represents a phenylalkyl radical, this radical contains in particular up to 12 carbon atoms. Suitable representatives of this class of substituents are e.g. 3-phenylpropyl, 1,1-dimethyl-3-phenylpropyl, 1-methyl-3-phenylpropyl, etc. Any alkoxy or alkyl substituent of the phenyl radical can contain up to 5 carbon atoms. The methoxy group is particularly suitable as an alkoxy substituent, e.g. in 2- (4-methoxyphenyl) -l-methylethyl and the methyl group as the alkyl substituent.
Steht R2 für Cycloalkyl, so kann dieser Cycloalkylrest bis zu 8 Kohlenstoffatome enthalten. Geeignete Reste sind z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw.
If R2 stands for cycloalkyl, this cycloalkyl radical can contain up to 8 carbon atoms. Suitable residues are e.g. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R, und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form eines Säureadditionssalzes gewinnt.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by debenzylating compounds of the formula II in which R 1 and R 2 have the above meaning and the compounds of the formula I thus obtained are obtained as free bases or in the form of an acid addition salt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Die Debenzylierung der Verbindungen der Formel II kann z.B. durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem niederen Alkanol wie Methanol, Atha- nol usw. erfolgen und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Debenzylation of the compounds of formula II can e.g. by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a lower alkanol such as methanol, ethanol, etc. take place and is preferably carried out at room temperature and normal pressure.
Nach beendeter Hydrierung filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
Die nach dem obigen Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden.
The compounds of the formula I prepared by the above process can be worked up and purified by known methods.
Die Verbindungen der Formel II sind neu. Man erhält sie durch Umsetzung der entsprechenden Natriumsalze der Hydroxyindole mit Epibromhydrin und in Dimethylsulfoxid und Behandlung der so erhaltenen Epoxypropoxyoxindole mit den gewünschten Benzylaminen 7-Hydroxyoxindol und dessen N-Methylderivate sind bekannt.
The compounds of the formula II are new. They are obtained by reacting the corresponding sodium salts of the hydroxyindoles with epibromohydrin and in dimethyl sulfoxide and treating the epoxypropoxyoxindoles thus obtained with the desired benzylamines 7-hydroxyoxindole and its N-methyl derivatives are known.
Die bisher unbekannten 7-Hydroxyoxindole können analog zu 7-Hydroxy-l-methyloxindol hergestellt werden.
The previously unknown 7-hydroxyoxindoles can be prepared analogously to 7-hydroxy-1-methyloxindole.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben ist, sind diese bekannt, oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared analogously to processes known per se.
Die neuen Verbindungen der Formel 1 und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
The new compounds of formula 1 and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
Die neuen Substanze zeigen am spontanschlagenden, iso- lierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positivinotropen Adrenalinwirkung und führe am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) zu einer starken Remmung der durch Isoproterenol [1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-e-isopropylamino- äthanols bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergen p.-Rezeptoren und können aufgrund dieser Wirkung u.a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris, eingesetzt werden.
The new substances show an inhibition of the positively inotropic adrenaline effect on the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium and lead to a strong remnant of the isoproterenol [1- (3,4-dihydroxyphenyl) -e-isopropylaminoethanol caused by the anesthetized whole animal (cat, dog) Tachycardia and lowering of blood pressure. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic p.receptors and, due to this effect, can inter alia for the prophylaxis and therapy of coronary diseases, in particular for the treatment of angina pectoris.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirlcungen sind die Verbindungen ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Due to their antiarrhythmic effects, the compounds are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias.
Die zur verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Beispiel 7-(2-Hydroxy-3-iso pro pylamino pro poxy)oxindol
5 g 7- (3 -Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)oxindol werden in 100 ml Methanol aufgenommen und in Gegenwart von 5 g eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zur Beendigung der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator ab, verdampft unter vermindertem Druck zur Trockne und kristallisiert die Titelverbindung aus Äthanol/Essigester, Smp. 139 142".
Example 7- (2-Hydroxy-3-iso-per-pylamino-per-poxy) oxindole
5 g of 7- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) oxindole are taken up in 100 ml of methanol and shaken with hydrogen in the presence of 5 g of a palladium catalyst (5% palladium on carbon) until hydrogen uptake has ceased. The catalyst is filtered off, evaporated to dryness under reduced pressure and the title compound is crystallized from ethanol / ethyl acetate, melting point 139 142 ".
Das als Ausgangsmaterial benötigte 7-(3-Benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxyoxindol erhält man durch Umsetzung von 4,1 g 7-(2,3-Epoxypropoxy)oxindol mit 7,5 g Benzylisopropylamin in 50 ml Dioxan im Autoklaven bei 1500.
The 7- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxyoxindole required as starting material is obtained by reacting 4.1 g of 7- (2,3-epoxypropoxy) oxindole with 7.5 g of benzylisopropylamine in 50 ml of dioxane in an autoclave at 1500.
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung neuer Oxindole der Formel 1, worin R1 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet und R2 für einen Alkylrest, einen Hydroxyallcyl- oder Alkoxyalkyl rest, dessen Sauerstoffatom durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, Cycloalkyl oder einen Phenylalkylrest, dessen Phenylrest durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist und durch eine Alkoxy- oder Alkylgruppe monosubstituiert sein kann, steht, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, debenzyliert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I als freie Basen oder in Form der Säureadditionssalze gewinnt.
Process for the preparation of new oxindoles of the formula 1, in which R1 is hydrogen or lower alkyl and R2 is an alkyl radical, a hydroxyalkyl or alkoxyalkyl radical whose oxygen atom is separated from the nitrogen atom by at least 2 carbon atoms, cycloalkyl or a phenylalkyl radical whose phenyl radical is separated by at least 2 Carbon atoms is separated from the nitrogen atom and can be monosubstituted by an alkoxy or alkyl group, and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II, in which Rt and R2 have the above meanings, are debenzylated and the compounds of the formula I thus obtained as wins free bases or in the form of acid addition salts.