Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der Formel I, worin R1 niederes Alkyl, eine Cycloalkylgruppe von 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder die 3-Phenylpropylgruppe bedeutet und R2 und R3 je für Wasserstoff oder die Methylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Steht R1 für niederes Alkyl, so enthält dieser Alkylrest insbesondere bis 6 Kohlenstoffatome.
Von den Verbindungen der Formel I, worin R1 für niederes Alkyl steht, sind diejenigen bevorzugt, worin die Alkylgruppe verzweigt, insbesondere am sc-Kohlen- stoffatom verzweigt ist, wie z.B. die Isopropyl-, sec. Bu- tyl-, tert.Butyl-, tert.Pentyl-, 3-Pentylgruppe usw.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R obige Bedeutung besitzen, debenzyliert, und wenn erwünscht, die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die erfindungsgemässe Debenzylierung erfolgt zum Beispiel durch Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther usw., und wird vorzugsweise bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt. Nach beendeter Hydrierung filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein.
Die Verbindungen der Formel II sind neu und können z.B. durch Behandlung der Verbindungen der Formel III, worin Rl, R und R3 obige Bedeutung besitzen, mit überschüssigem Pivalinsäureanhydrid bei einer Temperatur von etwa 20 bis 1000 hergestellt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes von Pivalinsäure als Puffersubstanz durchgeführt.
Das so erhaltene Reaktionsgemisch kann z.B. aufgearbeitet werden, indem man es auf Eis giesst, mit Lauge oder Ammoniak alkalisch stellt und mit einem mit Wasser nicht mischbaren, unter den herrschenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Essigester, einem cyclischen oder offenkettigen Äther wie Diäthyläther usw., ausschüttelt.
Die Aufarbeitungsstufe soll selbstverständlich schonend erfolgen, da sonst auch die Pivaloyloxy-Ester-Grup- pe wieder gespalten würde.
Die Verbindungen der Formel III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden.
Von den Verbindungen der Formel IV ist 4-Hydroxy -2,3-dimethylindol neu. Zu seiner Herstellung kann man 4-Benzyloxy-2-methylindol unter den Bedingungen einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der Formel V, worin R4 und R4' niederes Alkyl bedeuten, aminomethylieren, und die so erhaltenen Verbindungen der Formel V katalytisch hydrieren, z.B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem niederen Alkanol.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeigen am spontanschlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung, wobei diese antagonistische Wirkung bei Badkonzentrationen von 0,03 bis 1 mg/l auftritt. Am narkotisierten Ganztier (Katze, Hund) führen sie zu einer starken Hemmung der durch Isoproterenol [1-(3,4- -Dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanoll bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die Verbindungen besitzen demnach eine Blockierwirkung auf die adrenergischen p-Rezeptoren. Aufgrund ihrer anti-arrhytmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes.
Im allgemeinen werden jedoch befriedi gende Resultate bei Testtieren mit einer Dosis von 0,1 bis 0,6 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 250 mg der neuen Verbindungen neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Cel siusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel I 4-(3-lsopropylamino-2-pivaloylaxypropaxy)indol 5 g 4-(3-Benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy(indol werden in 100 ml Eisessig und in Gegenwart von 1 g eines Palladiumkatalysators (5% Palladium auf Kohle) mit Wasserstoff bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme geschüttelt. Man filtriert vom Katalysator und verdampft unter vermindertem Druck den Eisessig. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und unter guter Eiskühlung mit konz. wässr. Ammoniak alkalisch gestellt.
Man extrahiert mit Äther, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein.
Das Hydrogenmaleinat der Titelverbindung kristallisiert aus Aceton, Smp. 123 bis ]260.
Durch Umsatz von 4-(3-Benzylisopropylamino-2-hy- droxypropoxy)indol mit Pivalinsäureanhydrid erhält man das als Ausgangsmaterial benötigte 4-(3-Benzylisopro pylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indol als zähes Harz.
Analog zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2 4-(3-Isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy)-2-methylindolhydrogenmalonat vom Smp. 132 bis 1340.
Beispiel 3 4-(3 -tert.Butylamino-2-pivaloyloxypropoxy)indol-hydro- genmaleinat vom Smp. 155 bis 1570.
Beispiel 4 4-[3-(3-Phenylpropylamino)-2-pivaloyloxypropoxy]indol- oxalat vom Smp. 183 bis 1850.
Process for the production of new indole derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new indole derivatives of the formula I in which R1 is lower alkyl, a cycloalkyl group of 3 or 4 carbon atoms or the 3-phenylpropyl group and R2 and R3 are each hydrogen or the methyl group, and their acid addition salts.
If R1 stands for lower alkyl, this alkyl radical contains in particular up to 6 carbon atoms.
Of the compounds of the formula I in which R1 is lower alkyl, those are preferred in which the alkyl group is branched, in particular branched on the sc carbon atom, e.g. the isopropyl, sec-butyl, tert-butyl, tert-pentyl, 3-pentyl, etc.
According to the invention, the compounds of the formula I and their acid addition salts are obtained by debenzylating compounds of the formula II in which R1, R2 and R are as defined above and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.
Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
The debenzylation according to the invention is carried out, for example, by hydrogenation in the presence of a catalyst, preferably a palladium catalyst, in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. Ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, etc., and is preferably carried out at room temperature and normal pressure. After the hydrogenation has ended, the catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness.
The compounds of formula II are new and can e.g. by treating the compounds of the formula III, in which Rl, R and R3 have the above meanings, with excess pivalic anhydride at a temperature of about 20 to 1000. The reaction is preferably carried out in the presence of an alkali metal salt of pivalic acid as a buffer substance.
The reaction mixture thus obtained can e.g. be worked up by pouring it on ice, making it alkaline with lye or ammonia and shaking it out with a water-immiscible organic solvent that is inert under the prevailing conditions, for example ethyl acetate, a cyclic or open-chain ether such as diethyl ether, etc.
The work-up stage should of course be carried out gently, since otherwise the pivaloyloxy ester group would also be split again.
The compounds of the formula III are known or can be prepared from compounds of the formula IV by processes known per se.
Of the compounds of the formula IV, 4-hydroxy -2,3-dimethylindole is new. For its preparation, 4-benzyloxy-2-methylindole can be aminomethylated under the conditions of a Mannich reaction to give compounds of the formula V in which R4 and R4 'are lower alkyl, and the compounds of the formula V thus obtained can be catalytically hydrogenated, e.g. in the presence of a palladium catalyst in a lower alkanol.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their acid addition salts have not yet been described in the literature. In animal experiments, they have interesting pharmacodynamic properties and can therefore be used as medicinal products.
They show an inhibition of the positive-inotropic adrenaline effect in the spontaneously beating, isolated guinea pig atrium, this antagonistic effect occurring at bath concentrations of 0.03 to 1 mg / l. In the anesthetized whole animal (cat, dog) they lead to a strong inhibition of the tachycardia and lowering of blood pressure caused by isoproterenol [1- (3,4- -dihydroxyphenyl) -2-isopropylaminoethanol. The compounds accordingly have a blocking effect on the adrenergic p-receptors. Due to their anti-arrhythmic effect, they are also suitable for the treatment of cardiac arrhythmias. The doses to be used naturally vary depending on the type of substance used, the administration and the condition to be treated.
In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.1 to 0.6 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 500 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 250 mg of the new compounds in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicinal form with pharmacologically inert auxiliaries.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to limit its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
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Example I 4- (3-isopropylamino-2-pivaloylaxypropaxy) indole 5 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy (indole are dissolved in 100 ml of glacial acetic acid and in the presence of 1 g of a palladium catalyst (5% palladium on carbon) with hydrogen The catalyst is filtered off, the glacial acetic acid is evaporated off under reduced pressure, the residue is dissolved in water and made alkaline with concentrated aqueous ammonia while cooling thoroughly with ice.
It is extracted with ether, the extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure.
The hydrogen maleate of the title compound crystallizes from acetone, mp 123 to] 260.
By reacting 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) indole with pivalic anhydride, the 4- (3-benzylisopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy) indole required as starting material is obtained as a tough resin.
The following compounds were prepared analogously to the process described in Example 1:
Example 2 4- (3-Isopropylamino-2-pivaloyloxypropoxy) -2-methylindole hydrogen malonate, mp 132-1340.
Example 3 4- (3-tert-butylamino-2-pivaloyloxypropoxy) indole hydrogen maleate with a melting point of 155 to 1570.
Example 4 4- [3- (3-Phenylpropylamino) -2-pivaloyloxypropoxy] indole oxalate of mp 183-1850.