Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Tetrahydro-y-carbolins. Cook und Reed beschrieben im J. chem. Soe. 1945, S. 399 die Darstellung von 3-N-Me- thyl-tetrahydro- y- carbolin- (3 -Methyl- 3 -aza- 1,2,3,4-tetrahydro-earbazol )
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aus Phenylhydrazinhydrochlorid und N-Me- thyl-piperidon-(4)
. Von Boekelheide und Ans- worth (J. Amer. Soe. 72, 2132) verwandelten diese Base mit Methyljodid und Benzylchlorid durch Alkylierung in der 3-Stellung in quater- näre Salze.
Es wurde nun gefunden, dass sich von diesen Verbindungen pharmazeutisch wert volle Verbindungen ableiten, die am Stick stoffatom 9 substituiert sind. Es handelt sieh dabei um Basen der allgemeinen Formel:
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worin R1 Wasserstoff oder einen einwertigen Rest, R2 einen Alkyl-, Aminoalkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest, Z Alkyl und Y H oder Alkyl bedeuten. Die Synthese der neuen Verbindungen kann auf verschiedene Weise erfolgen.
So kann man 9-substituierte Tetrahydro-y-carboline er halten, indem man N,N-substituierte Phenyl- hvdrazine der Formel
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in Gegenwart saurer Kondensationsmittel, z. B. in alkoholisch oder wässrig-mineralsai-trer Lö sung mit N-Alkylpiperidonen-(4) umsetzt.
Die Basen sind meist im Hochvakuum destillierbar, zum Teil sehr kristallisations- freudig und können in Form ihrer ebenfalls gut kristallisierten Salze Verwendung finden.
Gegenstand dieses Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung eines Derivates des Tetrahydro-y-earbolins, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass N,N-Phenyl-benzyl- hydrazin in saurem Medium mit 1-Methyl- piperidon-(4) umgesetzt wird. Man erhält dabei das 3-N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y- earbolin. Diese Verbindung ist ein gutes Anti- histaminicum, welches sich vor allem durch seine lange Wirkungsdauer und durch das Fehlen von hypnotischen Eigenschaften aus zeichnet.
Das eingangs erwähnte 3-N-Methyl- tetrahydro-y -carbolin besitzt keinerlei Anti- histaminwirksamkeit.
<I>Beispiel:</I> 23,4 g (0,1 Mol) N,N-T-Phenyl-benzylhydrazin- hydrochlorid und 15 g (0,1 Mol) 1-Methyl- piperidon-(4)-hydrochlorid werden in 250 ein- einer kalt gesättigten alkoholischen Salzsäure drei Stunden gekocht. Nach dem Abkühlen saugt man von dem gebildeten Ammonchlorid D ab, versetzt mit Wasser und verdampft den Alkohol im Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen.
Ein Teil der neuen Verbindung kristallisiert gelegentlich als Hydrochlorid aus und kann direkt durch Kri- siallisation aus Alkohol/Äther gereinigt wer den, den übrigen Teil gewinnt man, indem man die alkalisch gemaehte Lösung mit Äther extra hiert und den Extrakt nach Trocknen über Kaliumearbonat und Verdampfen des Äthers i im Hochvakuum destilliert. Kp.1 m. 207 bis 215 .
Das 3-N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y- carbolin kristallisiert nach Anreiben mit Pe- troläther. Umkristallisiert wird aus Ligroin, Fp. 88 bis 89 . Hydrochlorid aus Alkohol/ Äther Pp. 230 ; Gesamtausbeute: 69 % d. Th.
3 -N-Methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-carbolin kann man auch in folgender Weise herstellen: In eine Lösung von 23 g Natrium in 400 cm3 abs. Alkohol trägt man 231 g (1 Mol) Methyl- iminodipropionsäure-diäthylester ein und de- stilliert aus dem Gemisch den Alkohol im Va kuum ab, zuletzt durch 2- bis 3stündiges Er hitzen auf 120 bis 130 bei 3 mm (Prill u.
McElvain, Am. Soc. 55, S.1239). Der Rück ; stand wird in einer kalten Mischung von 250 g konz. Schwefelsäure und 750 em3 Wasser auf genommen und bis zum Aufhören der Kohlen- säureentwicklung (2 bis 3 Stunden) gekocht.
Man lässt abkühlen und trägt in die so bereitete Lösung von 1-Methyl-piperidon- (4) 109 g (0,55 Mol) N,N-Benzyl-phenyl-hydrazin und ferner 200 em3 einer etwa 2.5'/o igen Sehwefel- säure ein. Wiederum wird 3 Stunden gekocht. Aus dem Reaktionsgemiseh lässt sieh das 3-N- Methyl-9-benzyl-tetrahydro-, -carbolin isolieren, entweder als Sulfat.
(kristallwasserhaltig) vom F.120 , durch Verdünnen der Reaktions mischung mit Wasser auf das doppelte Vo lumen und Animpfen, oder als naphthalin-1,5- disulfonsaures Salz (F. 280 ), durch Versetzen mit einer wä.ssrigenLösung von 95 g naphthalin- 1.,5-disulfonsaurem Natrium und Abstumpfen mit Natriumacetat oder in der in Absatz 1 angegebenen Weise.
Ausbeute: 80 bis 85 ö d. Th. bezogen auf eingesetztes N,N -Benzv1- phenyl-hy drazin.
Process for the preparation of derivatives of tetrahydro-γ-carboline. Cook and Reed described in J. chem. Soe. 1945, p. 399 the representation of 3-N-methyl-tetrahydro-y-carboline- (3-methyl-3-aza-1,2,3,4-tetrahydro-earbazole)
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from phenylhydrazine hydrochloride and N-methyl-piperidone- (4)
. Von Boekelheide and Answorth (J. Amer. Soe. 72, 2132) converted this base with methyl iodide and benzyl chloride into quaternary salts by alkylation in the 3-position.
It has now been found that pharmaceutically valuable compounds that are substituted on the nitrogen atom 9 are derived from these compounds. These are bases of the general formula:
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where R1 is hydrogen or a monovalent radical, R2 is an alkyl, aminoalkyl, aralkyl, aryl, heteroaryl or heteroaralkyl radical, Z is alkyl and Y is H or alkyl. The synthesis of the new compounds can be carried out in various ways.
So you can get 9-substituted tetrahydro-y-carbolines he by using N, N-substituted phenyl hvdrazines of the formula
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in the presence of acidic condensing agents, e.g. B. in alcoholic or aqueous mineralsai-trer solution with N-alkylpiperidones (4).
The bases can usually be distilled in a high vacuum, some of them are very prone to crystallization and can be used in the form of their also well-crystallized salts.
The subject of this patent is a process for the preparation of a derivative of tetrahydro-y-earboline, which is characterized in that N, N-phenyl-benzyl-hydrazine is reacted with 1-methyl-piperidone- (4) in an acid medium. This gives 3-N-methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-earbolin. This compound is a good anti-histamine, which is characterized above all by its long duration of action and by the lack of hypnotic properties.
The 3-N-methyl-tetrahydro-y-carboline mentioned at the beginning has no anti-histamine activity.
<I> Example: </I> 23.4 g (0.1 mol) of N, NT-phenylbenzylhydrazine hydrochloride and 15 g (0.1 mol) of 1-methylpiperidone (4) hydrochloride are used in 250 a cold saturated alcoholic hydrochloric acid boiled for three hours. After cooling, the ammonium chloride D formed is filtered off with suction, water is added and the alcohol is evaporated off in vacuo. The residue is taken up in water.
Part of the new compound occasionally crystallizes out as hydrochloride and can be purified directly by crystallization from alcohol / ether, the remaining part is obtained by extracting the alkaline solution with ether and the extract after drying over potassium carbonate and evaporation of the ether i distilled in a high vacuum. Kp 1 m. 207 to 215.
The 3-N-methyl-9-benzyl-tetrahydro-γ-carboline crystallizes after trituration with petroleum ether. It is recrystallized from ligroin, melting point 88 to 89. Hydrochloride from alcohol / ether pp. 230; Total yield: 69% of theory Th.
3 -N-methyl-9-benzyl-tetrahydro-y-carboline can also be prepared in the following way: In a solution of 23 g of sodium in 400 cm3 of abs. Alcohol is added to 231 g (1 mol) of methyl iminodipropionic acid diethyl ester and the alcohol is distilled from the mixture in vacuo, finally by heating to 120 to 130 at 3 mm for 2 to 3 hours (Prill u.
McElvain, Am. Soc. 55, p.1239). The back; stand is concentrated in a cold mixture of 250 g. Sulfuric acid and 750 cubic meters of water are taken up and boiled until the evolution of carbon dioxide ceases (2 to 3 hours).
It is allowed to cool and in the solution of 1-methyl-piperidone- (4) thus prepared, 109 g (0.55 mol) of N, N-benzyl-phenyl-hydrazine and, furthermore, 200 em3 of an approximately 2.5% sulfuric acid acid a. Again it is boiled for 3 hours. The 3-N-methyl-9-benzyl-tetrahydro-, carboline can be isolated from the reaction mixture, either as sulfate.
(contains water of crystallization) from F.120, by diluting the reaction mixture with water to double the volume and inoculating, or as naphthalene-1,5-disulfonic acid salt (F. 280), by adding an aqueous solution of 95 g of naphthalene - 1., 5-disulfonic acid sodium and blunting with sodium acetate or in the manner indicated in paragraph 1.
Yield: 80 to 85 ö d. Th. Based on N, N -Benzv1-phenyl-hy drazin used.