DE1032257B - Process for the production of new hydantoins - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Hydantoine, und zwar von 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dionen der Formel in welcher R ein H-Atom, ein Alkalimetall oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten kann.Process for the preparation of new hydantoins The invention relates to a process for the preparation of new hydantoins, namely 7,8-benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2,4-diones of the formula in which R can represent an H atom, an alkali metal or a lower alkyl group.
Ähnliche Spirane, bei welchen ein Hydantoinring mit der a-Stellung eines Tetralinrestes am Spiro-Kohlenstoff verknüpft ist, sind bereits bekannt; es wurde auch schon vorgeschlagen, zum Zwecke ihrer Synthese 1-Tetralon mit Kaliumcyanid und Ammoniumkarbonat in einem wäßrigen Lösungsmittel zur Reaktion zu bringen.Similar spirans in which a hydantoin ring with the a-position a tetralin residue is linked to the spiro carbon are already known; it has also been proposed for the purpose of their synthesis 1-tetralone with potassium cyanide and reacting ammonium carbonate in an aqueous solvent.
Im Gegensatz zu bisher bekannten antikonvulsivisch wirkenden Mitteln zeigen die gemäß der Erfindung lierstellbaren Verbindungen eine hervorragende Eignung zur Hemmung bzw. Verhütung von Konvulsionen, und zwar sowohl solchen, die sowohl bei einem Elektroschock wie bei einem Cardiazolschock auftreten. Es hat bisher kein Mittel mit kräftiger Wirkung gegen beide Konvulsionsarten gegeben.In contrast to previously known anticonvulsant agents the compounds which can be prepared according to the invention show excellent suitability to inhibit or prevent convulsions, both those that both occur during an electric shock such as a cardiac shock. So far it has no Means with a powerful effect against both types of convulsions are given.
Die eingangs erwähnten bekannten Spirane-des a-Tetralons besitzen eine krampflösende Wirkung, welche jedoch von derjenigen der nach dem vorliegenden Verfahren lierstellbaren ß-Tetralon-hydantoine um ein Vielfaches übertroffen wird. Außerdem werden die bekannten Verbindungen vom Organismus viel weniger gut vertragen, wodurch ihre Anwendung stark gehemmt ist. Während für u-Tetralonhydantoin neben einer mittleren letalen Dosis von 450 mg/kg Körpergewicht für die Erzielung der krampflösenden Wirkung eine Menge von 230 mg/kg Körpergewicht charakteristisch ist, weist das ß-Tetralonhydantoin eine mittlere letale Dosis intraperitoneal von 4500 bis 5000 mg/kg Körpergewicht und oral von mehr als 10 000 mg/kg Körpergewicht auf; es wirken bei seiner Anwendung bereits 54 mg/kg Körpergewicht krampflösend. Diese Verbindungen sind demnach den für diese Zwecke bekannten Verbindungen erheblich überlegen.Have the known spirane des a-tetralons mentioned at the beginning an antispasmodic effect, but different from that of the present Process which can be produced ß-tetralone hydantoine is exceeded many times over. In addition, the known compounds are much less well tolerated by the organism, whereby their application is strongly inhibited. While for u-tetralone hydantoin besides a mean lethal dose of 450 mg / kg body weight for the achievement of the antispasmodic effect is characteristic an amount of 230 mg / kg body weight, shows the ß-tetralone hydantoin a mean lethal dose intraperitoneally of 4500 up to 5000 mg / kg body weight and orally of more than 10,000 mg / kg body weight; when used, 54 mg / kg body weight have an antispasmodic effect. These Connections are therefore significant to the connections known for these purposes think.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß 2-Tetralon mit Kaliumcyanid und Ammoniumkarbonat in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, welches an der Reaktion nicht teilnimmt und gegen die Reaktionsprodukte inert ist, in an sich bekannter Weise umgesetzt wird.The inventive method is characterized in that 2-tetralone with potassium cyanide and ammonium carbonate in a water-miscible solvent, which does not take part in the reaction and is inert to the reaction products, is implemented in a manner known per se.
Das so gewonnene freie Dion ist eine kristalline Substanz mit verhältnismäßig hohem Schmelzpunkt. Es enthält ein schwach saures Wasserstoffatom, so daß die gesättigte, wäßrige Lösung dieser Verbindung einen wenig unter 7,0 liegenden pn-Wert zeigt. Es besitzt eine verhältnismäßig geringe Wasserlöslichkeit.The free dione obtained in this way is a crystalline substance with relatively high melting point. It contains a weakly acidic hydrogen atom, so that the saturated, aqueous solution of this compound shows a pn value slightly below 7.0. It has a relatively low solubility in water.
Als Lösungsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren sind z. B. Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopropanol, die eine geringe ölenge Wasser enthalten, geeignet. Die Reaktionskomponenten werden zusammengemischt und gegebenenfalls auf 40° C erwärmt. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt bei etwa 55 bis 60° C oder bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Reaktionstemperatur ist jedoch nicht' wesentlich, notwendig ist bloß, daß die Reaktionskomponenten miteinander in genügendem Kontakt stehen, um die für die Bildung des Hydantoins aus der Ketongruppe des Tetralons erforderliche Ringbildung und Kondensation zu bewirken. Nach Ablauf der Reaktion wird das freie Dion in üblicher Weise abgetrennt, wobei der saure Wasserstoff für die Trennungsoperation ausgenutzt wird. Der Niederschlag wird z. B. mit Wasser gewaschen und in Alkalilösung gelöst, worauf das Hydantoin durch Ansäuern ausgefällt wird.Solvents in the process according to the invention are, for. B. methanol, Ethanol, propanol or isopropanol, which contain a small amount of oil, are suitable. The reaction components are mixed together and, if necessary, heated to 40.degree. The preferred reaction temperature is about 55 to 60 ° C or at the reflux temperature the reaction mixture. However, the reaction temperature is not essential is just that the reaction components are in sufficient contact with one another, to that required for the formation of the hydantoin from the ketone group of the tetralon To cause ring formation and condensation. When the reaction is over, the free Dione separated in the usual way, with the acidic hydrogen for the separation operation is exploited. The precipitate is z. B. washed with water and in alkali solution dissolved, whereupon the hydantoin is precipitated by acidification.
Die Alkalimetallsalze der Verbindungen gemäß der Erfindung können leicht dadurch hergestellt werden, daß eine wäßrige Lösung des freien Dions mit Lithium-, Natrium-, Kalium-, Rubidium- oder Cäsiumhydroxyd alkalisch gemacht und erhitzt und der unlösliche Rückstand entfernt wird. Nach-Abkühlung wird das Alkalimetallsalz des Hydantoins abgetrennt, was in üblicher Weise durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren erfolgen kann. Das Natriumsalz des freien Hydantoinsist ein amorphes, weißes, Hydratwasser enthaltendes Pulver, das bei 94 bis 106° C schmilzt. Das dehydratisierte Salz kann durch Erhitzen des Hydrates auf eine Temperatur über 100° C hergestellt werden.The alkali metal salts of the compounds according to the invention can can easily be prepared in that an aqueous solution of the free dione with Lithium, sodium, potassium, rubidium or cesium hydroxide made alkaline and heated and the insoluble residue Will get removed. Post-cooling the alkali metal salt of hydantoin is separated, which is done in the usual way by Filtration, centrifugation or decanting can be done. The sodium salt of the free Hydantoins is an amorphous, white powder containing water of hydration, which at 94 melts up to 106 ° C. The dehydrated salt can be obtained by heating the hydrate a temperature above 100 ° C can be established.
Die 3-Alkylverbindungen können leicht durch Alkylierung des freien Hydantoins in alkalischer Lösung hergestellt werden, z. B. mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Äthylchlorid, Äthyljodid, Propylbromid, Butyljodid, Pentylbromid oder Hexylchlorid. Das sich bildende feste Produkt wird filtriert und kann in üblicher Weise gereinigt werden. Es wird ein 3-alkyl-substituiertes Hydantoin erhalten, das in Wasser nur wenig löslich ist.The 3-alkyl compounds can easily be obtained by alkylating the free Hydantoin are prepared in alkaline solution, e.g. B. with dimethyl sulfate, diethyl sulfate, Ethyl chloride, ethyl iodide, propyl bromide, butyl iodide, pentyl bromide or hexyl chloride. The solid product that forms is filtered and can be purified in the usual way will. A 3-alkyl-substituted hydantoin is obtained that only works in water is sparingly soluble.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.The following examples serve to explain the invention in more detail Procedure.
Beispiel 1 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion Eine Mischung von 9,6 g (0,066 Mol) 2-Tetralon mit 6,5 g (0,1 Mol) Kaliumcyanid,19,2 g (0,2 Mol) Ammoniumkarbonat, 20 cm3 Wasser und 60 cm3 Äthylalkohol wird am 'Wasserbad 2 Stunden lang auf 58 bis 60° C erwärmt. Der während des Erwärmens sich nach und nach ausscheidende Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser vermischt und auf einem Büchnertrichter gesammelt. Er wird mit Wasser gewaschen, in verdünnter Natriumhydxoxydlösung gelöst und mit Holzkohle behandelt. Die behandelte Lösung wird angesäuert, dabei fällt ein weißer Niederschlag aus, der aus Äthylalkohol umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 7,7 g (54 °/o der theoretischen Ausbeute) 7,8-Benzo-1,3-diazospiro-(4,5)-decan-2,4-dion erhalten, das einen Schmelzpunkt von 267 bis 268° C besitzt.Example 1 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2,4-dione A mixture of 9.6 g (0.066 mol) of 2-tetralone with 6.5 g (0.1 mol) of potassium cyanide, 19.2 g (0.2 mol) Ammonium carbonate, 20 cm3 of water and 60 cm3 of ethyl alcohol are stored in a water bath for 2 hours heated to 58 to 60 ° C for a long time. The one gradually excreted during heating Precipitate is separated off, mixed with water and placed on a Buchner funnel collected. It is washed with water and dissolved in a dilute sodium hydroxide solution and treated with charcoal. The treated solution is acidified, it falls a white precipitate, which is recrystallized from ethyl alcohol. To this 7.7 g (54% of the theoretical yield) of 7,8-benzo-1,3-diazospiro- (4,5) -decane-2,4-dione are obtained obtained which has a melting point of 267 to 268 ° C.
In eine Lösung von 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxyd in 75 cm3 Wasser werden 16,5 g (0,076 Mol) 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion eingetragen. Die Mischung wird bis zum Kochen erhitzt und heiß filtriert, um unlösliches Material zu entfernen. Beim Abkühlen des klaren Filtrates fällt ein weißer Niederschlag aus, der abgetrennt und an der Luft getrocknet wird. Das so gewonnene Natrium-7,8-benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-cecan-2,4-dion-hadrat schmilzt bei 94 bis 106° C. Nach 8 Stunden langem Trocknen bei 110° C werden 8,9 g (45 °/o der theoretischen Ausbeute) weißes, wasserfreies Salz erhalten. Analyse für C"H11Nz0zNa: Berechnet ...... N = 11,76°j,> gefunden ..... N = 11,46 %. 7,8-Benzo-3-methyl-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion Eine Mischung von 10,8 g (0,05 Mol) 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion mit 6,3 g (0,05 Mol) Dimethylsulfat, 2 g (0,05 Mol) Natriumhydroxyd und 75 Cm3 Wasser wird 11/3 Stunden am Wasserbad, auf 90 bis 100° C erhitzt. Die so behandelte Mischung wird 11/z Stunden auf Rückfiußtemperatur erhitzt. Der sich dabei ausscheidende Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisieren aus Isopropanol werden 3,5 g (30 % der theoretischen Ausbeute) 7,8-Benzo-3-methyl-1,3-diazaspiro-(4,5)-deca,n-2,4-dion in Form sehr kleiner, farbloser Nadeln gewonnen. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 181 bis 182° C. Es ist zu weniger als 0,5 % in Wasser bei 20° C löslich. Die gesättigte Lösung hat einen pn-Wert von 6,45.In a solution of 3.2 g (0.08 mol) of sodium hydroxide in 75 cm3 of water, 16.5 g (0.076 mol) of 7,8-benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2, 4-dione registered. The mixture is heated to a boil and filtered hot to remove insoluble material. When the clear filtrate cools, a white precipitate separates out, which is separated off and air-dried. The sodium 7,8-benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -cecan-2,4-dione-hadrate obtained in this way melts at 94 to 106 ° C. After drying at 110 ° C. for 8 hours 8.9 g (45% of the theoretical yield) of a white, anhydrous salt were obtained. Analysis for C "H11Nz0zNa: Calculated ...... N = 11.76 ° j,> found ..... N = 11.46 % . 7,8-Benzo-3-methyl-1,3-diazaspiro - (4,5) -decane-2,4-dione A mixture of 10.8 g (0.05 mol) 7,8-benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2,4 Dione with 6.3 g (0.05 mol) of dimethyl sulfate, 2 g (0.05 mol) of sodium hydroxide and 75 cm3 of water is heated for 11/3 hours in a water bath to 90 to 100 ° C. The mixture thus treated is 11 The precipitate which separates out is collected, washed with water and dried. After crystallization from isopropanol, 3.5 g (30 % of the theoretical yield) 7,8-benzo-3-methyl-1,3 are obtained -diazaspiro- (4,5) -deca, n-2,4-dione obtained in the form of very small, colorless needles.The product has a melting point of 181 to 182 ° C. It is less than 0.5 % in water Soluble at 20 ° C. The saturated solution has a pn value of 6.45.
Beispiel 2 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion Eine Mischung von 154 g (1,05 Mol) 2-Tetralon, 91 g (1,4 Mol) Kaliumcyanid und 269 g (2,8 Mol) Ammoniumkarbonat in 400 cm3 Wasser und 1200 cm3 Äthylalkohol wird gerührt und 8 Stunden hindurch auf 55 bis 60° C erwärmt. Um die im Verlauf der Reaktion gebildete Ausscheidung zu lösen, wird eine verdünnte Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Die alkalische Lösung wird durch Behandlung mit Holzkohle entfärbt und dann mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es fällt ein weißer Niederschlag, der abgetrennt, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert wird. Auf diese Weise werden 191 g (84"/, der theoretischen Ausbeute) der freien Dionverbindung 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro-(4,5)-decan-2,4-dion erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 267 bis 268'C aufweist.Example 2 7,8-Benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2,4-dione A mixture of 154 g (1.05 mol) 2-tetralone, 91 g (1.4 mol) potassium cyanide and 269 g (2.8 mol) Ammonium carbonate in 400 cm3 water and 1200 cm3 ethyl alcohol is stirred and 8 Heated to 55 to 60 ° C for hours. To that formed in the course of the reaction To dissolve excretion, a dilute sodium hydroxide solution is added. the alkaline solution is decolorized by treatment with charcoal and then diluted with Acidified hydrochloric acid. A white precipitate falls, which is separated off and dried and is recrystallized from glacial acetic acid. In this way, 191 g (84 "/, der theoretical yield) of the free dione compound 7,8-benzo-1,3-diazaspiro- (4,5) -decane-2,4-dione obtained, which has a melting point of 267 to 268'C.
Die so erhaltene Verbindung weist gegen durch Cardiazol verursachte Konvulsionen bei Mäusen intraperitoneal eine wirksame Dosis EDSa von 97 mg/kg und oral von 102 mg/kg auf.The compound thus obtained shows against those caused by cardiazole Convulsions in mice provided an effective dose of EDSa of 97 mg / kg and intraperitoneally orally of 102 mg / kg.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1032257XA | 1954-05-27 | 1954-05-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1032257B true DE1032257B (en) | 1958-06-19 |
Family
ID=22294041
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DEC11311A Pending DE1032257B (en) | 1954-05-27 | 1955-05-25 | Process for the production of new hydantoins |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE1032257B (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1136341B (en) * | 1959-03-04 | 1962-09-13 | Norwich Pharma Co | Process for the preparation of the sodium or potassium salt of N- [5'-nitrofurfurylidene- (2 ')] -1-aminohydantoin |
| US4181728A (en) * | 1978-11-16 | 1980-01-01 | Pfizer Inc. | Spiro-polycyclicimidazolidinedione derivatives |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE566094C (en) * | 1929-05-26 | 1932-12-14 | Hermann Bergs Dr Ing | Process for the preparation of hydantoins |
-
1955
- 1955-05-25 DE DEC11311A patent/DE1032257B/en active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| DE566094C (en) * | 1929-05-26 | 1932-12-14 | Hermann Bergs Dr Ing | Process for the preparation of hydantoins |
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