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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen, pharmazeutisch wertvollen 1-Phthalazonderivates der Formel
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Das Verfahren zur Herstellung des l-Phthalazonderivates der Formel (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetyl-, Propyl-, Benzoyl-oder 2, 2, 2-Trichloräthoxy- carbonylgruppe bedeutet und X für Halogen steht, mit tert. Butanol in Gegenwart eines Katalysators umsetzt und anschliessend die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R die obige Bedeutung hat, zur Verbindung der Formel (I) hydrolysiert.
In der belgischen Patentschrift Nr. 787. 139 ist geoffenbart, dass Alkoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l- phthalazone günstige Wirkungen bei der Behandlung von Blutungen, Thrombose und Atherosklerose haben.
Weitere Erforschungen des Stoffwechsels bei Tieren und klinische Untersuchungen von 7-Äthoxycarbonyl-4- hydroxy-methyl-1-phthalazon ergaben, dass die Verbindung bei Verabreichung an Tier oder Mensch zur entsprechenden 7-Carboxylverbindung metabolisiert wird, so dass die Dauer der biologischen Wirksamkeit der Verbindung relativ kurz ist. Ferner wurde gefunden, dass tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon gegen metabolische Zersetzung beständig ist und im Vergleich zu den entsprechenden geradkettigen Alkoxycarbonylverbindungen verlängerte biologische Wirksamkeit besitzt.
Das tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazonderivat kann nicht erfindungsgemäss nach der in der zitierten Patentschrift beschriebenen Reaktionsfolge hergestellt werden, die nachfolgend schematisch
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dargestellt ist.
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Entsprechend diesemHerstellungsverfahren wird die in eine Hydroxymethylgruppe zu überführende Carboxylgruppe in der 4-Stellung zwangsläufig zu einer tert. Butoxycarbonylgruppe verestert, die schliesslich abgespaltet wird. Im Hinblick darauf, dass die kommerzielle Herstellung von tert. Butylester kompliziert und kostspielig ist, ist das in der oben zitierten Patentschrift beschriebene Verfahren wirtschaftlich unvorteilhaft, so weit die Herstellung gemäss obigem Schema (I) betroffen ist.
Es wurde nun gefunden, dass die Verbindung der Formel (I) wirtschaftlicher hergestellt werden kann, indem zuerst nach dem in der genannten Patentschrift beschriebenen Verfahren Äthoxycarbonyl-4-hydroxyme- thyl-1-phthalazon hergestellt wird, das dann zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) hydrolysiert und acyliert wird, die dann nach dem erfindungsgemässen Verfahren in ihren tert. Butylester überführt wird.
Bei der Untersuchung von durch Cholesterinfütterung hervorgerufener experimenteller Atherosklerose wurde gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen Atherosklerose sehr wirksam verhüten und Cholesterinablagerungen an den Arterienwänden verhindern ; ihre Wirksamkeit ist etwa dreimal so gross wie jene des entsprechenden Äthoxycarbonylderivats. Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen ver-
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hervorgerufenen Koagulierbarkeit undÄthoxycarbonylderivats. Das heisst, die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen verhindern wirksamer sowohl die Verkürzung der Gerinnungszeit des Blutes als auch die durch Adenosindiphosphat hervorgerufene Plättchenaggregation beim Menschen.
Es wurde ausserdem gefunden, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen im Hypertonie-Test spontan hypertonischer Ratten eine Senkung und Normalisierung des erhöhten Blutdrucks bewirken, während das entsprechende Äthoxycarbonylderivat keine merkliche Wirkung auf den erhöhten Blutdruck bei Ratten hat.
Diese Wirksamkeit der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung kann mit ihrer inhibitorischen Wirkung auf die cyclische AMP-Phosphodiesterase zusammenhängen, was in biologischen Tests erläutert wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen sind daher für die Behandlung hypertonischer, atherosklerotischer und thrombotischer Erkrankungen brauchbar. Sie sind auch potentiell geeignet für die Behandlung von Erkrankungen infolge einer Missfunktion des cyclischen AMP, z. B. Krebs, geistige und nervliche Störungen, Hormonstörungen und Herzversagen.
Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren können aus den in der belgischen Patent-
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phthalazon, Acetylierung mit Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid und darauffolgender Chlorierung mit
Thionylchlorid das 4-Acetoxymethyl-7-chlorcarbonyl-l-phthalazon entsprechend der Verbindung der allge- meinen Formel (II). Eine vorteilhafte Acylgruppe R in der allgemeinen Formel (II) ist die Acetyl- oder 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonylgruppe.
Bei einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Reaktion zwischen der Verbin- dung der allgemeinen Formel (II) und tert. Butanol in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Verwendung eines Überschusses an absolutem tert, Butanol durchgeführt werden. Der Reaktionsmischung kann vorteilhafterweise ein Katalysator oder Dehydrochlorierungsmittel, z. B. Dimethylanilin, Diäthylanilin, Pyridin, Collidin oder Magnesium zugesetzt werden. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 150 C, insbesondere etwa beim Siedepunkt des tert. Butanol durchgeführt :
Die Acylgruppe der so nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (in) wird durch teilweise Hydrolyse, im allgemeinen mit einem leichten Überschuss an Base, z. B.
Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbonat nach einem bekannten Verfahren entfernt, und man erhält die Verbindung der Formel (I).
Die Verbindungen des erfindungsgemässen Verfahrens können leicht auf herkömmliche Weise abgetrennt und gereinigt werden, wie in den folgenden Beispielen gezeigt wird.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können allein oder in pharmazeutischen Zusammen- setzungen, z. B. Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Pastillen, Suspensionen oder ändern für die orale Verabreichung geeigneten Formen, sowie Lösungen, Suspensionen oder andern für die parenterale Verabreichung geeigneten Formen verabreicht werden. Die wirksame Menge der Verbindung der Formel (1) kann entsprechend der jeweils beabsichtigten Dosis frei gewählt werden ; sie beträgt aber meist 0, 1 bis 80%, bezogen auf die Gesamtmenge von Träger oder Verdünnungsmittel und Verbindung der Formel (1). Kurz gesagt, kann jede für die Verabreichung in Dosen von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag erforderliche Konzentration gewählt werden.
Der Träger bzw. das Verdünnungsmittel kann eine pharmazeutisch annehmbare Flüssigkeit oder ein Feststoff sein. Der Begriff "Träger" wird hier auch verwendet, um Adjuvantien zu bezeichnen. Beispiele für flüssige Träger sind destilliertes Wasser für die Injektion, isotonische Natriumchloridlösung, Ringeres Lö- sung, Lockers Lösung, Polyäthylenglykol, Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerol und Pflanzenöl. Feste Träger sind z. B. Natriumchlorid, Glucose. Laciose, Stärke, Saccharose, Cetylalkohol, Kakaobutter.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.
Beispiel : Herstellung von 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxycarbonyl-1-phthalazon Eine Mischung von 2 g 4-Acetoxymethyl-7-carboxy-l-phthaIazon und 20 cm3 destilliertem Thionylchlorid wird 3 h unter leichtem Rückfluss bei 70 bis 800C gehalten.
Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abgedampft, und dem Rückstand werden dann 10 cm3 absolutes Benzol zugesetzt. Das Benzol wird wieder unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand, enthaltend das -Acetoxymethyl-7-chlorcarbonyl-1-phthalazon wird in 30 cm3 absolutem tert. Butanol gelöst. Der Lösung werden unter Rühren 2, 2 cm3 Dimethylanilin zugesetzt, und die Mischung wird 30h in wasserfreiem Zustand unter Rückfluss gehalten. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der erhaltene Rückstand wird mit wässeriger Natriumcarbonatlösung basisch gemacht.
Die Mischung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel ent- femtDerRückstandwird aus Äthanol umkristallisiert, und man erhält 1, 2 g 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxy- carbonyl-l-phthalazon, Fp. 202bis203 C, IR-Spektrum : (KBr, cm" ) 1740, 1720,1660, 1360,1295, 1240, 1160,1120, 1035.
Herstellung von 7-tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-l-phthalazon Einer Lösung von 1, 8 g Kaliumhydroxyd 150cm3 Äthanol werden 3,4 g 4-Acetoxymethyl-7-tert. butoxy- carbonyl-1-phthalazon zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird 3 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann mit Kohlendioxyd gesättigt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der Kolbeninhalt wird in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol/n-Hexan umkristallisiert, und man erhält 2,8 g 7-tert.
Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon mit den folgenden physikalischen Eigenschaften : Fp. 270 bis 272 C ; IR-Spektrum (KBr, cm¯l) 3500 (breit), 1730,1660, 1370,1310, 1270,1162, 1130, 1030 ; Massenspektrum, m/e 276 (M+), 220,203, 191.
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The invention relates to a process for the preparation of a new, pharmaceutically valuable 1-phthalazone derivative of the formula
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The process for the preparation of the l-phthalazone derivative of the formula (I) is characterized in that a compound of the general formula
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in which R is an acyl group, preferably an acetyl, propyl, benzoyl or 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl group and X is halogen, with tert. Reacts butanol in the presence of a catalyst and then the compound of the general formula obtained
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in which R has the above meaning, hydrolyzed to the compound of the formula (I).
In Belgian patent specification No. 787.139 it is disclosed that alkoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazones have beneficial effects in the treatment of bleeding, thrombosis and atherosclerosis.
Further research into the metabolism in animals and clinical studies of 7-ethoxycarbonyl-4-hydroxy-methyl-1-phthalazone showed that the compound is metabolized to the corresponding 7-carboxyl compound when administered to animals or humans, so that the duration of the biological effectiveness of the Connection is relatively short. It was also found that tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone is resistant to metabolic decomposition and has prolonged biological activity compared to the corresponding straight-chain alkoxycarbonyl compounds.
The tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone derivative cannot be prepared according to the invention by the reaction sequence described in the patent cited, which is shown schematically below
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is shown.
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According to this production process, the carboxyl group in the 4-position to be converted into a hydroxymethyl group inevitably becomes a tert. Esterified butoxycarbonyl group, which is finally split off. In view of the fact that the commercial production of tert. Butyl ester is complicated and expensive, the process described in the patent cited above is economically disadvantageous as far as the preparation according to the above scheme (I) is concerned.
It has now been found that the compound of the formula (I) can be prepared more economically by first preparing ethoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone by the process described in the patent mentioned, which then leads to a compound of the general formula (II) is hydrolyzed and acylated, which then according to the inventive method in their tert. Butyl ester is transferred.
In the investigation of experimental atherosclerosis caused by cholesterol feeding, it was found that the compounds which can be prepared according to the invention are very effective in preventing atherosclerosis and preventing cholesterol deposits on the arterial walls; their effectiveness is about three times as great as that of the corresponding ethoxycarbonyl derivative. The compounds that can be prepared according to the invention
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induced coagulability and ethoxycarbonyl derivative. This means that the compounds which can be prepared according to the invention prevent both the shortening of the clotting time of the blood and the platelet aggregation in humans caused by adenosine diphosphate more effectively.
It was also found that the compounds which can be prepared according to the invention bring about a reduction and normalization of the elevated blood pressure in the hypertension test of spontaneously hypertensive rats, while the corresponding ethoxycarbonyl derivative has no noticeable effect on the elevated blood pressure in rats.
This effectiveness of the compound which can be prepared according to the invention can be related to its inhibitory effect on cyclic AMP phosphodiesterase, which is explained in biological tests.
The compounds which can be prepared according to the invention can therefore be used for the treatment of hypertensive, atherosclerotic and thrombotic diseases. They are also potentially useful in the treatment of disorders due to cyclic AMP malfunction, e.g. B. Cancer, mental and nervous disorders, hormonal disorders and heart failure.
The starting materials for the process according to the invention can be obtained from the in the Belgian patent
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phthalazon, acetylation with acetic anhydride or acetyl chloride and subsequent chlorination with
Thionyl chloride 4-acetoxymethyl-7-chlorocarbonyl-1-phthalazone corresponding to the compound of the general formula (II). An advantageous acyl group R in the general formula (II) is the acetyl or 2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl group.
In one embodiment of the process according to the invention, the reaction between the compound of the general formula (II) and tert. Butanol can be carried out in the absence of a solvent using an excess of absolute tert, butanol. The reaction mixture may advantageously include a catalyst or dehydrochlorinating agent, e.g. B. dimethylaniline, diethylaniline, pyridine, collidine or magnesium can be added. The reaction is preferably carried out at a temperature of 0 to 150 ° C., in particular at about the boiling point of the tert. Butanol carried out:
The acyl group of the compound of the general formula (in) thus obtained by the process according to the invention is reduced by partial hydrolysis, generally with a slight excess of base, e.g. B.
Potassium hydroxide or potassium carbonate is removed by a known method, and the compound of formula (I) is obtained.
The compounds of the process of the invention can easily be separated and purified in a conventional manner, as shown in the following examples.
The compounds which can be prepared according to the invention can be used alone or in pharmaceutical compositions, e.g. B. powders, tablets, granules, capsules, troches, suspensions or other forms suitable for oral administration, as well as solutions, suspensions or other forms suitable for parenteral administration. The effective amount of the compound of the formula (1) can be freely selected according to the dose intended in each case; however, it is usually 0.1 to 80%, based on the total amount of carrier or diluent and compound of the formula (1). In short, any concentration required for administration in doses of 1 to 100 mg / kg body weight per day can be selected.
The carrier or diluent can be a pharmaceutically acceptable liquid or a solid. The term "carrier" is also used herein to refer to adjuvants. Examples of liquid carriers are distilled water for injection, isotonic sodium chloride solution, Ringer's solution, Locker's solution, polyethylene glycol, ethyl alcohol, propylene glycol, glycerol and vegetable oil. Fixed supports are e.g. B. sodium chloride, glucose. Laciose, starch, sucrose, cetyl alcohol, cocoa butter.
The invention is explained in more detail by the following example, to which it is not restricted, however.
Example: Production of 4-acetoxymethyl-7-tert. butoxycarbonyl-1-phthalazone A mixture of 2 g of 4-acetoxymethyl-7-carboxy-1-phthalazone and 20 cm3 of distilled thionyl chloride is kept under gentle reflux at 70 to 80 ° C. for 3 hours.
Excess thionyl chloride is evaporated off under reduced pressure and 10 cm3 of absolute benzene are then added to the residue. The benzene is evaporated again under reduced pressure, and the residue, containing the -acetoxymethyl-7-chlorocarbonyl-1-phthalazone, is dissolved in 30 cm3 of absolute tert. Butanol dissolved. 2.2 cm3 of dimethylaniline are added to the solution with stirring, and the mixture is refluxed in an anhydrous state for 30 hours. The solvent is removed under reduced pressure and the residue obtained is made basic with aqueous sodium carbonate solution.
The mixture is extracted with ethyl acetate, and the extract is dried and the solvent is removed. The residue is recrystallized from ethanol, and 1.2 g of 4-acetoxymethyl-7-tert are obtained. butoxycarbonyl-1-phthalazone, m.p. 202-203 C, IR spectrum: (KBr, cm ") 1740, 1720, 1660, 1360, 1295, 1240, 1160, 1120, 1035.
Production of 7-tert. Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazon 3.4 g of 4-acetoxymethyl-7-tert. Are added to a solution of 1.8 g of potassium hydroxide 150 cm3 of ethanol. butoxycarbonyl-1-phthalazone added. The reaction mixture is stirred for 3 h at room temperature and then saturated with carbon dioxide. The mixture is evaporated under reduced pressure and the contents of the flask are poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract is dried, the solvent is removed. The residue is recrystallized from ethanol / n-hexane, and 2.8 g of 7-tert are obtained.
Butoxycarbonyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone having the following physical properties: mp 270-272 C; IR spectrum (KBr, cm¯l) 3500 (broad), 1730, 1660, 1370, 1310, 1270, 1162, 1130, 1030; Mass spectrum, m / e 276 (M +), 220.203, 191.