CH366523A - Process for the production of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose - Google Patents

Process for the production of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose

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CH366523A CH5824758A CH5824758A CH366523A CH 366523 A CH366523 A CH 366523A CH 5824758 A CH5824758 A CH 5824758A CH 5824758 A CH5824758 A CH 5824758A CH 366523 A CH366523 A CH 366523A
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07H13/02Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/10Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to heterocyclic rings

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Description

  

   <Desc/Clms Page number 1> 
 Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   Es ist bekannt, dass Fructose - im Gegensatz zu Glucose - eine spezifische Wirkung auf die Gefässe, insbesondere eine Steigerung der    Coronardurchblu-      tung   und eine gesteigerte Gefäss- und Herzmuskelernährung bewirkt. Es kommt nach    Fructose-Verab-      reichung   unter absinkendem Minutenvolumen und sinkender Pulsfrequenz zu einer ausgesprochenen Schonstellung des Herzens.

   Vergleiche beispielsweise    Stuhlfauth,   Medizinische Klinik 53 S. 1554-1559 (1958); Lasch, Wiener    Mediz.   Wochenschrift 106 S. 989 (1956);    Schimert,      Ärztl.   Forschung 4 S. 178 (1950);    Gmachl,   Wiener klinische Wochenschrift 66, 593 (1954);    Gotsch,   Zeitschrift für Kreislaufforschung 42, 434 (1953). 



  Bei Fructose erfolgt der Abbau unabhängig von hormonalen Einflüssen (Insulin) vorwiegend in der Leber. Die Fructose wird je nach Energielage des Organismus entweder gespeichert oder  verbrannt , das heisst der    Stoffwechselweg   ist im Gegensatz zu Glucose dem jeweiligen Energiebedarf angepasst. Da jedoch die Fructose als Energielieferant rasch    meta-      bolisiert,   verschwindet die gefässerweiternde, durchblutungssteigernde Wirkung schnell, wenn nicht dauernd für weitere    Fructose-Zufuhr   gesorgt wird. Es besteht daher ein ausgeprägtes, praktisches    Bedürfnis   für ein    Therapeutikum   mit der Wirkung der Fructose, das aber stärker und vor allem viel anhaltender wirkt, als Fructose selbst.

   Es wurde nun gefunden, dass sich die oben erwähnte vorteilhafte charakteristische Wirkung der    Fructose,   insbesondere ihre durchblutungsfördernde, gefässerweiternde und herzschonende Wirkung markant verstärken und ganz wesentlich verlängern lässt, wenn man an Stelle von reiner Fructose einen Ester derselben verwendet, wobei sich    Nico-      tinoyl-fructosen   als wirksamste Präparate erwiesen. Die speziellen    Vorteile   der    Fructose   gegenüber der    Glucose   kommen dabei auch in ihren    Tetranicotinoyl-      Verbindungen   zum Ausdruck.

   So stellt man insbesondere nach Verabreichung von    Nicotinoyl-fructose      eine   nach wenigen Stunden einsetzende, durch absinkendes Minutenvolumen und sinkende Pulsfrequenz gekennzeichnete Schonstellung des Herzens fest, wie sie als flüchtige    Fructosewirkung   charakteristisch ist. 



  Die    Verwertung   der    Nicotinoyl-fructose   ist    insulin-      unabhängig   und daher im Gegensatz zu    Nicotinoyl-      glucose   auch für Diabetiker unbedenklich. 



     Tetranicotinoyl-fructose,   und zwar sowohl die 1,3,4,5- als auch die    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-Verbin-      dung,   sind farblose, wenig wasserlösliche, kristalline    Substanzen.   Sie bewirken nach Verabreichung - beispielsweise per os oder rektal - innerhalb weniger Stunden eine sehr langanhaltende, 30 Stunden und mehr dauernde durchblutungsfördernde Wirkung und eine charakteristische Schonstellung des Herzens. 



  Diese Stoffe eignen sich deshalb zur Behandlung peripherer und zentraler Gefäss- und Durchblutungsstörungen und finden in diesem Sinne praktische Verwendung in der Klinik. 



  Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen 1,3,4,5- und    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose   erfolgt durch Behandlung von    Fructose   mit einem    Nico-      tinoylierungsmittel.   



  Als    Nicotinoylierungsmittel   kann man dabei ein    Nicotinsäurehalogenid,      Nicotinsäure-azid,      Nicotin-      säure-anhydrid   oder ein gemischtes    Nicotinsäure-      anhydrid,   beispielsweise ein    Anhydrid   aus    Nicotin-      säure   und einer    Halbesterkohlensäure,   einer partiell veresterten Phosphorsäure oder der    Isovaleriansäure,   verwenden. 



  Die    Nicotinoylierung   wird    zweckmässigerweise   in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in    Pyridin   oder einer    Pyridin-Chloroform-Mischung   durchgeführt. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 Beispiel 1 100 Gewichtsteile    Fructose   werden in 1000    Vo-      lumteilen   Chloroform suspendiert und unter Rühren    portionenweise   mit insgesamt 500 Gewichtsteilen Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt, während man gleichzeitig ebenfalls    portionenweise   660 Gewichtsteile    Pyridin   zugibt. Durch Kühlung mit Wasser wird dafür gesorgt, dass die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 60  C liegt. 



  Nach dem    Abkühlen   auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser    extrahiert,   getrocknet und im Vakuum weitgehend eingeengt, hierauf mit    Äthylacetat   versetzt, worauf rasch Kristallisation eintritt. Das kristalline Produkt wird vom Lösungsmittel getrennt und getrocknet. Es ist bereits    annähernd   rein.    Schmelzpunkt   140-142  C; [a] D  _ - 9,32  (c = 6 Oh,    in   Chloroform). 



  Menge 270 Gewichtsteile, das sind 81    o/a   d.    Th.   Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus    Äthanol   oder Ausfällung aus einer konzentrierten    Chloroformlösung   mit    Äthylacetat   erhält man 250    Gewichtsteile      (75      %      der      Theorie)      reine      1,3,4,6-Tetra-      nicotinoyl-fructose   vom    Schmelzpunkt   141-142  C;

   [a]   =- 8,5  (c = 6    11/a      in      Chloroform).      1,3,4,6-      D      Tetranicotinoyl-fructose   zeigt recht starke    Mutorota-      tion.   Die Messungen    erfolgten   deshalb stets nach 4-6    stündigem   Stehen. 



  Diese neue Verbindung ist sehr leicht löslich in kaltem    Chloroform,   gut löslich in siedendem Methanol und    Äthanol,   wenig löslich in siedendem    Äthyl-      acetat,   sehr wenig löslich in Benzol und praktisch unlöslich in siedendem    Ligroin   und kaltem Wasser. 



  Aus der von der kristallinen Ausscheidung befreiten    Äthylacetatlösung   des eingedickten Reaktionsgemisches    (Mutterlauge)   lassen sich durch vollständiges Einengen im Vakuum und längeres Stehen    25      Gewichtsteile      (7,5      %      der      Theorie)      eines      kristalli-      nen   Produktes gewinnen, das bei 160-164  C    schmilzt   und aus    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   besteht. Durch Umkristallisation erhält man den reinen Stoff, der bei 180-182  C    schmilzt.      [a]D    _ -149  (c - 6 % in    Chloroform).   



     1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   zeigt keine    Muto-      rotation.   Sie ist leicht löslich in kaltem    Chloroform,   mässig gut    löslich   in siedendem Methanol und Äthanol, schlecht löslich in siedendem    Äthylacetat,   sehr schlecht löslich in Benzol, praktisch unlöslich in siedendem    Ligroin   und kaltem Wasser. Tiefere Reaktionstemperaturen begünstigen die Bildung von    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   relativ zu    1,3,4,6-      Tetranicotinoyl-fructose.   



  Zur ergiebigen Herstellung dieses Stoffes ist die Bildungsreaktion zweckmässig im Bereiche von 0  auszuführen. Falls für den    Umsatz   gemäss obigem Beispiel    alkoholfreies   Chloroform verwendet wird und bei absolut wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, kann auf einen    überschuss   an    Nicotinoylierungsmittel   weitgehend verzichtet werden. Zur    Verbesserung   der Qualität des Produktes kann nach vollzogenem Umsatz das noch vorhandene freie    Pyridin   mittels der dem freien    Pyridin   äquivalenten Menge wässriger Säure (beispielsweise wässriger Schwefelsäure oder    Salzsäure)   extrahiert und damit entfernt werden. 



  In analoger Weise wie im obigen Beispiel näher beschrieben, lässt sich die    Tetranicotinoyl-fructose   auch durch Umsatz von    Fructose   mit freiem    Nicotin-      säurechlorid   gewinnen. Die    Pyridinmenge   zum Abfangen der Salzsäure kann in diesem Fall gegenüber dem im obigen Beispiel erwähnten Mengenverhältnis auf die    Hälfte      reduziert   werden. 



  Der Umsatz lässt sich aber auch in    Pyridin   selbst oder in einem anderen hinreichend    inerten   Lösungsmittel wie    Dimethylformamid   u. a. m. durchführen. Beispiel 2 2 Gewichtsteile    Fructose   - suspendiert in 20    Vo-      lumteilen   Chloroform - werden mit 12,65 Gewichtsteilen    Nicotinsäureanhydrid   und 8,8 Gewichtsteilen    Pyridin      versetzt,      turbiniert   und 1-2 Stunden auf 50  C erwärmt. 



  Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene    Pyridinsalz   der    Nicotinsäure   abgetrennt, das Filtrat mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand    kristallisiert   beim    Behandeln   mit    Äthylacetat.   Er    schmilzt   bei 141-142  C und stellt praktisch reine    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose   dar.    Menge      4,7      Gewichtsteile      (70,5      %      der      Theorie).   



  Aus der    Äthylacetat-Mutterlauge   gewinnt man durch Verdampfen des Lösungsmittels, Trocknen des Rückstandes und Anreiben desselben mit wenig frischem    Äthylacetat   0,5 Gewichtsteile (das sind etwa 7    %)      1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose      vom      Schmelz-      punkt   178-180  C. 



  An Stelle von    Nicotinsäureanhydrid   selbst kann auch ein anderes gemischtes    Nicotinsäureanhydrid,   beispielsweise auch ein    Anhydrid   aus    Nicotinsäure   und einer    Halbesterkohlensäure,   einer    partiell      ver-      esterten   Phosphorsäure, der    Isovaleriansäure   oder    Nicotinsäureazid   analog oder ähnlich umgesetzt werden.



   <Desc / Clms Page number 1>
 Process for the production of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose It is known that fructose - in contrast to glucose - has a specific effect on the vessels, in particular an increase in the coronary blood flow. tion and an increased vascular and heart muscle nutrition. After the administration of fructose, the minute volume and pulse rate decrease, and the heart is clearly protected.

   See, for example, Stuhlfauth, Medical Clinic 53 pp. 1554-1559 (1958); Lasch, Viennese medicine. Wochenschrift 106 p. 989 (1956); Schimert, doctor. Research 4 p. 178 (1950); Gmachl, Wiener Klinische Wochenschrift 66, 593 (1954); Gotsch, Journal for Circulatory Research 42, 434 (1953).



  In the case of fructose, the breakdown takes place independently of hormonal influences (insulin) mainly in the liver. The fructose is either stored or burned, depending on the energy level of the organism, i.e. the metabolic pathway is adapted to the respective energy requirement in contrast to glucose. However, since fructose metabolizes rapidly as a supplier of energy, the vasodilator and blood circulation-increasing effect disappears quickly if further fructose supply is not taken care of. There is therefore a pronounced, practical need for a therapeutic agent with the effect of fructose, but which has a stronger and, above all, much more lasting effect than fructose itself.

   It has now been found that the above-mentioned advantageous characteristic effect of fructose, in particular its circulation-promoting, vasodilating and heart-protecting effect can be markedly strengthened and very significantly extended if an ester of the same is used instead of pure fructose, whereby nicotinoyl- fructosen proved to be the most effective supplements. The special advantages of fructose over glucose are also expressed in its tetranicotinoyl compounds.

   Thus, in particular after administration of nicotinoyl-fructose, a protection of the heart, which begins after a few hours and is characterized by decreasing minute volume and decreasing pulse rate, as it is characteristic of the volatile fructose effect.



  The utilization of nicotinoyl fructose is insulin-independent and therefore, in contrast to nicotinoyl glucose, also harmless for diabetics.



     Tetranicotinoyl fructose, both the 1,3,4,5 and the 1,3,4,6-tetranicotinoyl compound, are colorless, slightly water-soluble, crystalline substances. After administration - for example orally or rectally - they have a very long-lasting, 30-hour or more-lasting effect on blood circulation and a characteristic protection of the heart within a few hours.



  These substances are therefore suitable for the treatment of peripheral and central vascular and circulatory disorders and are used in clinical practice in this sense.



  The novel 1,3,4,5- and 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose are produced according to the invention by treating fructose with a nicotinoylating agent.



  A nicotinic acid halide, nicotinic acid acid, nicotinic acid anhydride or a mixed nicotinic acid anhydride, for example an anhydride of nicotinic acid and a half-carbonic acid, a partially esterified phosphoric acid or isovaleric acid, can be used as the nicotinoylating agent.



  The nicotinoylation is conveniently carried out in a solvent, preferably in pyridine or a pyridine-chloroform mixture.

 <Desc / Clms Page number 2>

 Example 1 100 parts by weight of fructose are suspended in 1000 parts by volume of chloroform and a total of 500 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride are added in portions with stirring, while 660 parts by weight of pyridine are also added in portions. Cooling with water ensures that the reaction temperature is between 40 and 60 C.



  After cooling to room temperature, the reaction mixture is extracted with water, dried and largely concentrated in vacuo, then ethyl acetate is added, whereupon crystallization occurs rapidly. The crystalline product is separated from the solvent and dried. It is almost pure already. Melting point 140-142 C; [a] D _ - 9.32 (c = 6 Oh, in chloroform).



  Quantity 270 parts by weight, that is 81 o / a d. Th. By recrystallization of the crude product from ethanol or precipitation from a concentrated chloroform solution with ethyl acetate, 250 parts by weight (75% of theory) of pure 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose with a melting point of 141-142 ° C are obtained;

   [a] = - 8.5 (c = 6 11 / a in chloroform). 1,3,4,6-D tetranicotinoyl-fructose shows very strong mutorotation. The measurements were therefore always made after standing for 4-6 hours.



  This new compound is very easily soluble in cold chloroform, readily soluble in boiling methanol and ethanol, slightly soluble in boiling ethyl acetate, very little soluble in benzene and practically insoluble in boiling ligroin and cold water.



  From the ethyl acetate solution of the thickened reaction mixture (mother liquor) freed from the crystalline precipitate, 25 parts by weight (7.5% of theory) of a crystalline product can be obtained by complete concentration in vacuo and prolonged standing, which melts at 160-164 ° C. and dissolves 1,3,4,5-tetranicotinoyl fructose. The pure substance, which melts at 180-182 ° C., is obtained by recrystallization. [a] D_ -149 (c-6% in chloroform).



     1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose shows no mutorotation. It is easily soluble in cold chloroform, moderately soluble in boiling methanol and ethanol, poorly soluble in boiling ethyl acetate, very poorly soluble in benzene, practically insoluble in boiling ligroin and cold water. Lower reaction temperatures favor the formation of 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose relative to 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose.



  In order to produce this substance efficiently, the formation reaction should be carried out in the range of 0. If alcohol-free chloroform is used for the conversion according to the above example and the work is carried out under absolutely anhydrous conditions, an excess of nicotinoylating agent can largely be dispensed with. To improve the quality of the product, after conversion has taken place, the free pyridine still present can be extracted and thus removed using the amount of aqueous acid (for example aqueous sulfuric acid or hydrochloric acid) equivalent to the free pyridine.



  In a manner analogous to that described in more detail in the above example, the tetranicotinoyl fructose can also be obtained by reacting fructose with free nicotinic acid chloride. The amount of pyridine for scavenging the hydrochloric acid can in this case be reduced by half compared to the amount ratio mentioned in the above example.



  The conversion can also be in pyridine itself or in another sufficiently inert solvent such as dimethylformamide and the like. a. m. carry out. Example 2 2 parts by weight of fructose - suspended in 20 parts by volume of chloroform - are mixed with 12.65 parts by weight of nicotinic anhydride and 8.8 parts by weight of pyridine, the mixture is turbinated and heated to 50 ° C. for 1-2 hours.



  After cooling, the precipitated pyridine salt of nicotinic acid is separated off, the filtrate is extracted with water, dried and evaporated.



  The residue crystallizes on treatment with ethyl acetate. It melts at 141-142 ° C. and is practically pure 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose. Quantity 4.7 parts by weight (70.5% of theory).



  From the ethyl acetate mother liquor, by evaporating the solvent, drying the residue and rubbing it with a little fresh ethyl acetate, 0.5 part by weight (that is about 7%) 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose with a melting point of 178- 180 C.



  Instead of nicotinic anhydride itself, another mixed nicotinic anhydride, for example also an anhydride composed of nicotinic acid and a half-ester carbonic acid, a partially esterified phosphoric acid, isovaleric acid or nicotinic acid azide can be converted analogously or similarly.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose, dadurch gekennzeichnet, dass man Fructose mit einem Nicotinoylie- rungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nicotinoylierungsmittel ein Nicotinsäure-halogenid, Nicotinsäure-azid, Nicotin- säure-anhydrid oder ein gemischtes Nicotinsäure- anhydrid verwendet. 2. PATENT CLAIM A process for the production of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose, characterized in that fructose is treated with a nicotinoylating agent. SUBClaims 1. Process according to patent claim, characterized in that a nicotinic acid halide, nicotinic acid azide, nicotinic acid anhydride or a mixed nicotinic acid anhydride is used as the nicotinoylating agent. 2. Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nicotinoylierung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin oder einer Pyridin-Chloroform-Mischung, durchführt. Process according to dependent claim 1, characterized in that the nicotinoylation is carried out in a solvent, preferably in pyridine or a pyridine-chloroform mixture.
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