DE1157624B

DE1157624B - Process for the preparation of the new 1, 3, 4, 6- and 1, 3, 4, 5-tetranicotinoyl-fructose

Info

Publication number: DE1157624B
Application number: DEE17349A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Suter; Werner Kuendig
Original assignee: Eprova AG
Current assignee: Eprova AG
Priority date: 1958-04-14
Filing date: 1959-03-21
Publication date: 1963-11-21

Description

Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose Es ist bekannt, daß Fractose - im Gegensatz zu Glucose - eine spezifische Wirkung auf die Gefäße, insbesondere eine Steigerung der Coronardurchblutung und eine gesteigerte Gefäß- und Herzmuskelernährung bewirkt. Es kommt nach Fructoseverabreichung unter absinkendem Minutenvolumen und sinkender Pulsfrequenz zu einer ausgesprochenen Schonstellung des Herzens (vgl. beispielsweise Stuhlf auth, Medizinische Klinik, Bd. 53, S. 1554 bis 1559 [1958]; Lasch, Wiener Medizinische Wochenschrift, Bd. 106, S. 989 [1956], Schimert, Ärztliche Forschung, Bd. 4, S. 178 [1950]; Gmachl, Wiener Klinische Wochenschrift, Bd. 66, S. 593 [19541; Gotsch, Zeitschrift für Kreislaufforschung, Bd. 42, S. 434 [1953]). Process for the preparation of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose It is known that fractose - in contrast to glucose - has a specific effect on the vessels, in particular an increase in the coronary blood flow and causes increased vascular and heart muscle nutrition. After fructose administration with a decreasing minute volume and a decreasing pulse rate, the heart is markedly protected (see, for example, Stuhlfauth, Medical Clinic, Vol. 53, pp. 1554 to 1559 [1958]; Lasch, Wiener Medizinische Wochenschrift, Vol. 106, p 989 [1956], Schimert, Ärztliche Forschung, Vol. 4, p. 178 [1950]; Gmachl, Wiener Klinische Wochenschrift, Vol. 66, p. 593 [19541; Gotsch, Zeitschrift für Kreisforschung, Vol. 42, p. 434 [1953]).

Bei Fructose erfolgt der Abbau unabhängig von hormonalen Einflüssen (Insulin) vorwiegend in der Leber. Die Fructose wird je nach Energielage des Organismus entweder gespeichert oder »verbrannt«, d. h., der Stoffwechselweg ist im Gegensatz zu Glucose dem jeweiligen Energiebedarf angepaßt. Da jedoch die Fructose als Energielieferant rasch metabolisiert, verschwindet die gefäßerweiternde, durchblutungssteigernde Wirkung schnell, wenn nicht dauernd für weitere Fructosezufuhr gesorgt wird. Es besteht daher ein ausgeprägtes praktisches Bedürfnis für ein Therapeutikum mit der Wirkung der Fructose, das aber stärker und vor allem viel anhaltender wirkt als Fructose selbst. Es wurde nun gefunden, daß sich die obenerwähnte vorteilhafte charakteristische Wirkung der Fructose, insbesondere ihre durchblutungsfördernde, gefäßerweiternde und herzschonende Wirkung, markant verstärken und ganz wesentlich verlängern läßt, wenn man an Stelle von reiner Fructose einen Ester derselben verwendet, und daß sich hierbei die 1,3,4,6- und die 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose als wirksamste Präparate erweisen.In the case of fructose, the breakdown takes place independently of hormonal influences (insulin) mainly in the liver. The fructose is either stored or "burned", depending on the energy level of the organism. In other words, in contrast to glucose, the metabolic pathway is adapted to the respective energy requirement. However, since fructose is rapidly metabolized as a source of energy, the vasodilating, blood circulation-increasing effect disappears quickly if a further supply of fructose is not continuously taken care of. There is therefore a pronounced practical need for a therapeutic agent with the effect of fructose, but which has a stronger and, above all, much more lasting effect than fructose itself. It has now been found that the above-mentioned advantageous characteristic effect of fructose, in particular its circulation-promoting, vasodilating and heart-friendly effect, markedly strengthened and can be prolonged quite significantly if one uses an ester of the same in place of pure fructose, and that here the 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose as the most effective preparations prove.

Die speziellen Vorteile der Fructose gegenüber der Glucose kommen dabei auch in ihren 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-Verbindungen zum Ausdruck. So stellt man insbesondere nach Verabreichung der genannten Tetranicotinoyl-fructosen eine nach wenigen Stunden einsetzende, durch absinkendes Minutenvolumen und sinkende Pulsfrequenz gekennzeichnete Schonstellung des Herzens fest, wie sie als flüchtige Fructosewirkung charakteristisch ist.The special advantages of fructose over glucose come also expressed in their 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl compounds. In particular, after administration of the tetranicotinoyl fructoses mentioned, this is the case one that starts after a few hours, due to a decreasing minute volume and a decreasing one Pulse rate marked protection of the heart firmly, as it is as volatile Fructose effect is characteristic.

Die Verwertung der genannten Tetranicotinoylfructosen ist insulinunabhängig und daher im Gegensatz zu Nicotinoyl-glucose auch für Diabetiker unbedenklich.The utilization of the tetranicotinoyl fructoses mentioned is independent of insulin and therefore, in contrast to nicotinoyl glucose, also safe for diabetics.

1,3,4,5- und 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose sind farblose, wenig wasserlösliche, kristalline Substanzen. Sie bewirken nach Verabreichung - beispielsweise per os oder rektal - innerhalb weniger Stunden eine sehr lange anhaltende, 30 Stunden und mehr dauernde Durchblutungsförderung und eine charakteristische Schonstellung des Herzens.1,3,4,5- and 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose are colorless, slightly water-soluble, crystalline substances. After administration - for example orally or rectally - they bring about a very long-lasting, 30- hour or more-lasting stimulation of blood flow and a characteristic protection of the heart within a few hours.

Diese Stoffe eignen sich deshalb zur Behandlung peripherer und zentraler Gefäß- und Durchblutungsstörungen und finden in diesem Sinne praktische Verwendung in der Klinik.These substances are therefore suitable for the treatment of peripheral and central Vascular and circulatory disorders and find practical use in this sense in the hospital.

Die Herstellung der neuen 1,3,4,5- und 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose wird in an sich bekannter Weise durch Behandlung von Fructose mit nicotinoylierenden Agenzien durchgeführt, besonders durch Umsatz von Fructose mit einem Nicotinsäurehalogenid, Nicotinsäureazid, Nicotinsäureanhydrid oder einem gemischten Nicotinsäureanhydrid, wobei auf 1 Mol Fructose mindestens 4 Mol eines Nicotinoylierungsmittels eingesetzt werden. Der Umsatz wird zweckmäßig in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen; als besonders geeignet erwiesen sich Pyridin und Chloroform.The production of the new 1,3,4,5- and 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose is carried out in a manner known per se by treating fructose with nicotinoylating agents, especially by reacting fructose with a nicotinic acid halide, nicotinic acid azide, Nicotinic anhydride or a mixed nicotinic anhydride, with at least 4 moles of a nicotinoylating agent being used for 1 mole of fructose. The conversion is expediently carried out in the presence of an organic solvent; Pyridine and chloroform proved to be particularly suitable.

Beispiel 1 100 Gewichtsteile Fructose werden in 1000 Volumteilen Chloroform suspendiert und unter Rühren portionenweise mit insgesamt 500 Gewichtsteilen Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt, während man gleichzeitig ebenfalls portionenweise 660 Gewichtsteile Pyridin zugibt. Durch Kühlung mit Wasser wird dafür gesorgt, daß die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 60' C liegt. EXAMPLE 1 100 parts by weight of fructose are suspended in 1000 parts by volume of chloroform and, with stirring, a total of 500 parts by weight of nicotinic acid chloride hydrochloride are added in portions, while at the same time 660 parts by weight of pyridine are also added in portions. Cooling with water ensures that the reaction temperature is between 40 and 60.degree.

Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum weitgehend eingeengt, hierauf mit Äthylacetat versetzt, worauf rasch Kristallisation eintritt. Das kristalline Produkt wird vom Lösungsmittel getrennt und getrocknet. Es ist bereits annähernd rein. Schmelzpunkt 140 bis 142' C; [oc]"' = -9,32' D (c = 6 % in Chloroform). Menge 270 Gewichtsteile, das sind 81 "/, der Theorie. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Äthanol oder Ausfällung aus einer konzentrierten ChIorof ormlösung mit Äthylacetat erhält man 250 Gewichtsteile (75 0/, der Theorie) reine 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose vom Schmelzpunkt 141 bis 142' C; [x]'D" = - 8,5' (c = 6 11/0 in Chloroform). 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose zeigt recht starke Mutarotation. Die Messungen erfolgten deshalb stets nach 4- bis 6stündigem Stehen.After cooling to room temperature, the reaction mixture is extracted with water, dried and largely concentrated in vacuo, then ethyl acetate is added, whereupon crystallization occurs rapidly. The crystalline product is separated from the solvent and dried. It is almost pure already. Melting point 140 to 142 ° C; [oc] "'= -9.32' D (c = 6% in chloroform). Amount 270 parts by weight, that is 81 " /, of theory. Recrystallization of the crude product from ethanol or precipitation from a concentrated chloroform solution with ethyl acetate gives 250 parts by weight (75 % of theory) of pure 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose with a melting point of 141 to 142 ° C .; [x] 'D "= - 8.5' (c = 6 11/0 in chloroform). 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose shows quite strong mutarotation. The measurements were therefore always made after standing for 4 to 6 hours .

Diese neue Verbindung ist sehr leicht löslich in kaltem Chloroform, gut löslich in siedendem Methanol und Äthanol, wenig löslich in siedendem Äthylacetat, sehr wenig löslich in Benzol und praktisch unlöslich in siedendem Ligroin und kaltem Wasser.This new compound is very easily soluble in cold chloroform, soluble in boiling methanol and ethanol, slightly soluble in boiling ethyl acetate, very little soluble in benzene and practically insoluble in boiling ligroin and cold Water.

Aus der von der kristallinen Ausscheidung befreiten Äthylacetatlösung des eingedickten Reaktionsgemisches (Mutterlauge) lassen sich durch vollständiges Einengen im Vakuum und längeres Stehen 25 Gewichtsteile (7,5 0,/, der Theorie) eines kristallinen Produktes gewinnen, das bei 160 bis 164' C schmilzt und aus 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose besteht. Durch Umkristallisation erhält man den reinen Stoff, der bei 180 bis 182' C schmilzt. [x] f 149' (c = 6 0/, in Chloroform).From liberated from the crystalline excretion ethyl acetate solution of the concentrated reaction mixture (mother liquor) 25 parts by weight (7.5 0, /, of the theoretical) of a crystalline product can be obtained by complete concentration in vacuo and prolonged standing, melting at 160 to 164 'C and consists of 1,3,4,5-tetranicotinoyl fructose. The pure substance, which melts at 180 to 182 ° C, is obtained by recrystallization. [x] f 149 '(c = 6 0 /, in chloroform).

1,3,4,5 - Tetranicotinoyl - fructose zeigt keine Mutarotation. Sie ist leicht löslich in kaltem Chloroform, mäßig gut löslich in siedendem Methanol und Äthanol, schlecht löslich in siedendem Äthylacetat, sehr schlecht löslich in Benzol, praktisch unlöslich in siedendem Ligroin und kaltem Wasser.1,3,4,5 - Tetranicotinoyl - fructose shows no mutarotation. It is easily soluble in cold chloroform, moderately soluble in boiling methanol and ethanol, poorly soluble in boiling ethyl acetate, very poorly soluble in benzene, practically insoluble in boiling ligroin and cold water.

Tiefere Reaktionstemperaturen begünstigen die Bildung von 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose relativ zu 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose.Lower reaction temperatures favor the formation of 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose relative to 1,3,4,6-tetranicotinoyl fructose.

Zur ergiebigen Herstellung der 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-Verbindung ist die Bildungsreaktion zweckmäßig im Bereich von 0' C auszuführen. Falls für den Umsatz gemäß obigem Beispiel alkoholfreies Chloroform verwendet wird und bei absolut wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, kann auf einen Überschuß an Nicotinoylierungsmittel weitgehend verzichtet werden. Zur Verbesserung der Qualität des Produktes kann nach vollzogenem Umsatz das noch vorhandene freie Pyridin mittels der dem freien Pyridin äquivalenten Menge wäßriger Säure, beispielsweise wäßriger Schwefelsäure oder Salzsäure, extrahiert und damit entfernt werden.For abundant production of the 1,3,4,5-Tetranicotinoyl connection, the formation reaction is suitably in the range from 0 'C to carry out. If alcohol-free chloroform is used for the conversion according to the above example and the work is carried out under absolutely anhydrous conditions, an excess of nicotinoylating agent can largely be dispensed with. To improve the quality of the product, after the conversion has taken place, the free pyridine still present can be extracted and thus removed using the amount of aqueous acid equivalent to the free pyridine, for example aqueous sulfuric acid or hydrochloric acid.

In einer dem obigen Beispiel analogen Weise werden die genannten Tetranicotinoyl-fructosen auch durch Umsatz von Fructose mit freiem Nicotinsäurechlorid hergestellt. Die Pyridinmenge zum Abfangen der Salzsäure kann in diesem Fall gegenüber dem im obigen Beispiel erwähnten Mengenverhältnis auf die Hälfte reduziert werden.In a manner analogous to the above example, the said tetranicotinoyl fructoses also produced by reacting fructose with free nicotinic acid chloride. The amount of pyridine to trap the hydrochloric acid can in this case compared to the example above mentioned quantity ratio can be reduced to half.

Der Umsatz läßt sich aber auch in Pyridin selbst oder in einem anderen hinreichend inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, durchführen. Beispiel 2 2 Gewichtsteile Fructose, suspendiert in 20 Volumteilen Chloroform, werden mit 12,65 Gewichtsteilen Nicotinsäureanhydrid und 8,8 Gewichtsteilen Pyridin versetzt, turbiniert und 1 bis 2 Stunden auf 50' C erwärmt.The conversion can, however, also be carried out in pyridine itself or in another sufficiently inert solvent, such as dimethylformamide. Example 2 2 parts by weight of fructose, suspended in 20 parts by volume of chloroform, are mixed with 12.65 parts by weight of nicotinic anhydride and 8.8 parts by weight of pyridine, the mixture is turbinated and heated to 50 ° C. for 1 to 2 hours.

Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene Pyridinsalz der Nicotinsäure abgetrennt, das Filtrat mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit Äthylacetat. Er schmilzt bei 141 bis 142' C und stellt praktisch reine 1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose dar. Menge: 4,7 Gewichtsteile (70,5 0/, der Theorie).After cooling, the precipitated pyridine salt of nicotinic acid is separated off, the filtrate is extracted with water, dried and evaporated. The residue crystallizes on treatment with ethyl acetate. It melts at 141 to 142 ° C. and is practically pure 1,3,4,6-tetranicotinoyl-fructose. Amount: 4.7 parts by weight (70.5 % of theory).

Aus der Äthylacetat-Mutterlauge gewinnt man durch Verdampfen des Lösungsmittels, Trocknen des Rückstandes und Anreiben desselben mit wenig frischem Äthylacetat 0,5 Gewichtsteile (das sind etwa 70/,) 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose vom Schmelzpunkt 178 bis 180' C. From the ethyl acetate mother liquor, 0.5 part by weight (that is about 70 %) 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose with a melting point of 178 to 180 is obtained by evaporating the solvent, drying the residue and triturating it with a little fresh ethyl acetate 'C.

An Stelle von Nicotinsäureanhydrid selbst kann auch ein gemischtes Nicotinsäureanhydrid, beispielsweise auch ein Anhydrid aus Nicotinsäure und einer Halbesterkohlensäure, einer partiell veresterten Phosphorsäure oder der Isovalerlansäure, oder Nicotins4ureazid nach analogen oder ähnlichen bekannten Methoden umgesetzt werden.Instead of nicotinic anhydride itself, a mixed one can also be used Nicotinic anhydride, for example also an anhydride made from nicotinic acid and one Semi-ester carbonic acid, a partially esterified phosphoric acid or isovalerlanic acid, or Nicotins4ureazid implemented according to analogous or similar known methods will.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the preparation of the new 1,3,4,6- and 1,3,4,5-tetranicotinoyl-fructose, characterized in that fructose is mixed with at least four times the molecular amount of a nicotinoylating agent according to methods known per se, as of a nicotinic acid halide, nicotinic acid azide, nicotinic anhydride or a mixed nicotinic anhydride.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out in a solvent, preferably in pyridine and / or chloroform.