PL83145B1 - - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania nowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem wynalazku jesit sposób wytwarza¬ nia nowych zwiazków heterocyklicznych o wzorze 1, w którym Ri oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykioalkilowy o 3 lob 4 atomach 'wegla lub grupe 3-fenyilopropjrtlowa, a R2 i R8 oznaazaja atom wodoru lub 'grupe metylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasaimi.Jezeli Ri oznacza nizszy rodnik 'alkilowy, to za¬ wiera ona korzystnie do 6 atomów wegla.Sposród zwiazków o wzorze 1, w którym RL o- zniacza nizszy rodnik alkiilowy, korzystne sa zwla¬ szcza takie, rw których irodnik alkilowy jest rozga¬ leziony, zwlaszcza rozgaleziony przy atomie wegla, wzglednie zwarty, jak np. griupa izopropylowa, II- -rzedJbutylowa, IH-rzed.ibuitylowa, HI-rzed.pentyLo- wa,-3-penltyiowa i podobne.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku polegajacym na itym, ze zwiiazek o wzorze 2, w którym Rb R2 i R3 maja znaczenie wyzej podane, acyluje sie bezwodnikiem piwalinowym w obec¬ nosci kwasu piwalinowiego, allbo b) od zwiazku o wzorze 3, w którym Hl9 R2 i R3 miaja znaczenie wyzej podane, odsizczepia sie grupe benzylowa, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie wyod¬ rebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnych z kwasami.Wylwarzanie zwiazków o wzorze 1 i ich soli addycyjnych z kwasami mozna przeprowadzic na¬ stepujaco: w metodzie a) sposobu wedlug wynalaz- 2 ku zwiazek o wzorze 2 zadaje sie kwasem ptiwa- fónowym w nadmiarze i po dodaniu nadmiaru bez¬ wodnika piwalinowego calosc miesza sie w ciagu wielu godzin w (temperaturze pokojowej lub nieco 5 podwyzszonej.Tak otrzymana mieszanine reakcyjna mozna pod¬ dac dalszej obróbce chemicznej, kttóra polega na wylaniu tej mieszaniny na lód, zadkailizawaniu lu¬ giem ELub amoniakiem i wytrzasaniu z miemiesza- 10 jacym sie z woda, obojetnym w srodowisku reak¬ cji rozpuszczalnikiem organicznym, itaMim jak octan etylu, cykliczny lub prostolanoudhowy eter, korzys¬ tnie eter etylowy lub z podobnymi rozpuszczalni¬ kami 15 Etap obróbki chemicznej nalezy prowadzic la¬ godnie, gdyz w przeciwnym razie zostalaby od- szczepiona równiez grupa piwaloiiloksyestroWa.Gdszczeplienie grupy benzylowej metoda b) spo¬ sobu wedlug wynalazku prowadzic mozna droga 20 uwodornienia w obecniosici katalizatora, korzysitnie katalizatora palladowego w srodowaisku rozpusz¬ czalnika obojetnego w warunkach reakcji, 'korzyst- nie w srodowisku octanu etylu, lodowatego kwa¬ su odtowego, cyklicznego lub prosix)laniauchowego 25 eteru, takiego jak eter etylowy i podobnych roz¬ puszczalników, przy czym odszczepianie to pro¬ wadzi sie korzysitnie w temperaturze pokojowej i pod normalnym icisnfieniem. 1P0 zakonczeniu uwfo- 30 dorniania katalizator odsacza sie, a przesacz od¬ parowuje do sucha. 8314583145 3 Zwiazki o wzorze 2 sa znane lub mozna je wy¬ twarzac znanym (sposobem ze zwiazków o wzorze 4, w którym R2 i R, maja znJaczenie wyzej podlane.Zwiazki o wzorze 3 sa nowe i mozna je wy¬ twarzac przez traktowanie zwiazków o wzorze 5, w którym R1} Rj i R8 (maja znaczenie wyzej po¬ dane, nadmiarem bezwodnika piwalinowego w temperataze okolo 20—100X3.Obróbke chemiczna tych zwiazków prowadzi sie analogicznie, jak omaiwdano przy wytwarzaniu zwia¬ zków o wzorze 1 metoda a).Zwiazki o wizbrze 5 ssa równiez znanie lub mozna je wyltwarzac znanymi sposobem ze zwiazków o wzorze 4.Sposród izwiazków o wzorze 4 nowy jest 4^hy- Q^oksy-2,3-dwunietyloiindol. Aby go wytworzyc, 4- -benzyloilrey-2Hmetyfloindol poddaje sie aminomety- lowaniu w warunkach reakcji Manniich'a, (Otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 6, w którym R4 i R/ o- znaczaja .nizsze grupy aUMHowe, a nastepnie otrzy¬ many zwiazek o wzorze 6 uiwodatrnia sie 'katali¬ tycznie np. w obecnosci katalizatora palladowego w srodowisku nizszego aikamolu. O ile sposób wy¬ twarzania snubsteatów nie jest opisany, to sa one znane lub wytwarza sie je sposobami znanymi, wzglednie analogicznymi do wyzej podanych, albo analogicznymi do sposobów znanych.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwa¬ sami nie byly dotychczas opisane w literaturze.W próbach prowadzonych na zwierzetach wyka¬ zuja one interesujace wlasciwosci farmaklodyna- micznie, dzieki czemu moga byc stosowane jako srodki lecznicze. Zwiazki te na samotetniacym, wyizolowanym przedlsioniku serca swinki morskiej wywoluja zahamowanie dodataiiolinotropowej czyn¬ nosci adrenaliny, przy czym to antagonistyczne od¬ dzialywanie wystepuje przy stezeniu leku 0,03—1 mg/litr. U znajdujacych sie w stanie narkotycz¬ nym zwierzat (kot, pies) omawiane zwiazki pro¬ wadza do silnego, dlugotrwalego zahamowania wy¬ wolanych dawka izoproterenolu [l-*(3,4Hdiwuhydro- ksyfenylo)-2-izopropyloamino^etanolu] objawów cze- x stoskurczu i obnizania cisnienia krwi.Zwiazki te zatem wykazuja dlugotrwale dziala¬ nie blokujace adrenergiczne reeeptory-|3 i moga byc stosowane do leczenia Angina pectoris, a ze wzgle¬ du na swe dzialanie przeciw aryrtmii sa odpowied¬ nie do leczenia zaklócen rytmu serca. Wyzej omó- wione wlasciwosci szczególnie wyraznie wykazuje miedzy innymi 4-/3-izopropyloaniino-2Hpiwialoilo- ksypropoksy/indol. Stosowane dawki wahaja sie w zaleznosci od rodzaju uzytej substancji, sposobu jej podawania i leczonego stanu pacjenta. Ogól¬ nie,* zadowalajace wyniki leczenia na testowanych zwierzetach osiaga sie stosujac dawke 0,1—0,6 mg/ kg wagi ciala. Dawke te ewentualnie mozna po¬ dawac rozdzielona na 2 lub 3 czesci lub tez w po¬ staci dzialajacej z opóznieniem. Dawka dzienna dla wiekszych ssaków waha sie w granicach 10— 500 mg, Dawka czastkowa podawana doustnie za¬ wiera okolo 3—250 mg nowego zwiazku oprócz stalych lub cieklych substancji nosnikowych lub rozcienczalników.Podlane nizej przyklady objasniaja blizej spo¬ sób wedlug wynalazku, nie ograniczajac jego za¬ kresu. Niekorygowane dane tonperarfuirowe poda¬ no w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 4-/3-iizopiiopyaoamino-2-piwaloi- ksypropoksy/-ind PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków hete¬ rocyklicznych o wzorze 1, w którym Rt oznacza nizszy rodnik alkilowy, rodnik cykloalkilowy o 3 lub 4 atomach wegla lub grupe 3-fenylopropylo- wa, a R2 i R8 oznaczaja atom wodoru lub grupe metylowa, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym Rlf R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, acyluje sie bezwodnikiem piwalinowym w obec¬ nosci kwasu piwalinowego, albo od zwiazku o wzorze 3, w którym Rlf R2 i R8 maja wyzej po¬ dane znaczenie, odszczepia sie grupe benzylowa, a otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie wy¬ odrebnia sie w postaci wolnej zasady lub jej soli addycyjnych z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 4-/3-izopropyloamino-2- -piwaloiloksypropoksy/-indolu i jego soli addycyj¬ nych z kwasami, 4-(2-hydroksy-3-izopropyloamino- propoksy)-indol acyluje sie bezwodnikiem piwali¬ nowym w obecnosci kwasu piwalinowego, albo od 4-(3-benzyloizopropyloamino-2-piwaloiloksypropo- ksy)-indolu odszczepia sie grupe benzylowa, a o- trzymany 4- (3-izopropyloamino-2-piwaloiloksypro- poksy)-indol ewentualnie wyodrebnia sie w po¬ staci wolnej zasady lub jej soli addycyjnych z kwa¬ sami. 1583145 0-C0-C(CH3)3 O—CH-CH-CH,—NHR4 • 2 2 1 WZC5R 4 OH 0-CH2-CH—CH2-NHR, ¦R, WZÓR 4 OH CH--C,H,. I I 2 6 5 0-CH2-CH—CHj-NR, WZCJR 5 0-CO-C(CH,)3 O-CH.-CH-CH-NR, CH2-C6H5 0-CH2-C6H5 ch2-nr4r; Cena 10 zl LDA — Zaklad 2, Typo, zam. 839/76 — 105 egz. PL PL