SU1620049A3 - Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей - Google Patents

Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1620049A3
SU1620049A3 SU874202790A SU4202790A SU1620049A3 SU 1620049 A3 SU1620049 A3 SU 1620049A3 SU 874202790 A SU874202790 A SU 874202790A SU 4202790 A SU4202790 A SU 4202790A SU 1620049 A3 SU1620049 A3 SU 1620049A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
compound
formula
substituents
amino
trimethyl
Prior art date
Application number
SU874202790A
Other languages
English (en)
Inventor
Анри Поль Ван Даль Жорж
Франсуа Вламинк Фредди
Мария Соммен Франсуа
Анна Жозеф Де Клэйн Мишель
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма) filed Critical Жансен Фармасетика Н.В. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1620049A3 publication Critical patent/SU1620049A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение касаетс  производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутан- амида, в частности получени  соединений общей ф-лы Т:

Description

НК6К7-С(0)-С(С6Н5)2-А1к-1Я -СН2-СН(ОК1)-СК-(СН2)2
где R - -NRa-C(0)-Ar; R, - Н, С,-С4- -алкил, С -С -алкилкарбонил; Е„ - Н, Cj-Сф-алкил; Аг - тиенил, галоидфу- р анил, пиридинил, амин опиридинил, тиазолил, имидазолил, К3, R, RJ (независимы) - Н, .- -алкил, С ,-( 4 алкилкокси,галоид,ОН,, CN, Шг, Шг, моно- и д С -Сф-ал- кил)амино, П -С алкилкарбонилами- но, С -Сф-алкилкарбонил, аминосуль- фонил, С -04-алкилтио, бензолокси, фенокси, CFj, проленилокси, -алкилкарбонилокси; Alk - -(СН)г-;
(0)-C(C6He)2-AlK K-CH2 CH(OR1)-CH(NHR2HCH2)2
с Аг - С(0)-ОН (III) или ее функциональным производным в среде инертного растворител  с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. В случае необходимости соединение ф-лы I, где один из R, R4
-СН2-СН(СН3)-; R6 и R7 - С -С4-ал- кил или (R6 + - пирролидинил или 4-морфолинил, при условии, что когда R и R7 - СН3, то Аг Ј gHg1 или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей, обладающих анти- диарейной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель- создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединени  ф-лы
кэ
4 X
(OR1)-CH(NHR2HCH2)2
или R,y - КН, либо ацилируют соответствующим ангидридом или ацилга- логенидом с получением ((-О -алкил- карбониламиногруппы; либо ведут восстановительное N-алкилирование карбонильным реагентом в атмосфере Н в присутствии Pd/C с получением ди
-(С (-0 4,-алкил) аминогруппы, либо соединение ф-лы I, где один из R-, 1Ц
или Kg-- N0a, или галоиД или йен- зилоксигругша, восстанавливают или гидродегалоидирутот иди дебензилиру
Изобретение относитс  к получе™ нию новых производных пиридина, а именно 4-(ароиламино)-пиперидинбу- танамида их стереоизомеров и кислотно-аддитивных солей, обладающих ан- тидиарейной активностью,
Целью изобретени   вл етс  создание на основе известных методов спо- соба получени  новых соединений - производных пиперидина, обладающих высокой фармакологической активно- стью и низкой токсичностью.
Пример 1. К перемешиваемому и охлажденному раствору 4 ч транс 4-амино 3 окси™И5И,$-триметил -Об,Сб Дифенил -1 -пиперидинбутанамида в 120 ч, СВС1 добавл ли 1,26 ч. HjN-диэтилэтанамина. К смеси добав - л ют по капл м раствор 2,3 ч„ 3-(три фторметил)-бензоилхлорида в 85 ч. хлороформа метана. По окончании введени  добавки реакционную смес оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Добавл ли раствор карбоната натри  в воде. Отделенный органический слой промывали водойj сушили9 фильтрова ли и выпаривали. Остаток раствор ли в 2,2 -оксибиспропане, Выпавшее в осадок вещество отфильтровывали, сушили в вакууме при 60е О и получали 4,9 ч. (86,3%) TpaHC-3 oKcH N9W,|- -триметил оЈ ,оЈ дифенил -{4- Ј( 3-трифтор метил) бензоил амино -1 -пиперидинбутанамида , т, пл, 140, (соединение 1) .
Аналогичным образом были также получены соединени , приведенные в табл. 1, и соединение 24, К перемешиваемому и охлаждаемому (на лед ной бане) раствору 4 ч. транс-4-амино- -З-гидрокси-U ,11, jf-триметил-о/ ,&6-дифе- нил-1-пиперидинбутанамица в 60 ч . трихлорметана добавл лась суспензи  2,32 ч. 2-амино 3-пиридинкарбонил хлорида монохлоргидрата в 45 ч. три- хлорметана Перемешивание продолжа- лось в течение 15 мин на лед ной бане . По капл м при температуре ниже 10°С добавл лись 2,7 ч, Й,И-диэтилют водородом в присутствии Pd/C с получением Ш или Н или ОН-группы, Новые соединени  по активности превосход т известные аналоги и имеют меньшую токсичность, 5 табл.
5
0 5
0
0 35 40 45
Q
этанамина. После завершени  добавлени  перемешивание продолжалось в течение 30 мин при комнатной температуре . Органический слой промывалс  раствором карбоната натри  в воде и водой, последовательно сушилс , фильтровалс  и упаривалс . Остаток очищалс  с помощью хроматографии на колонке на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (90: 5 10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирались, а элюент упаривалс . Остаток кристаллизовалс  из ацетонитрила. Продукт отфильтровывалс  и сушилс  в вакууме при 60°С, дава  1 ч. (19,3%) транс 4- -Щ 2-амино-3-пиридинил)карбонил ами- но7-3-гидрокси-Ш,К,-триметил-,- днфенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 209,2°С.
Аналогичным образом был также получен цис 3-окг.и-И,Н,У -триметил-с, -дифенил-4- J Јз-(трифторметил)бензо- ил амино - -1 -ниперидинбутанамид этан- диолат (it 1), т. пл. 206,3°С) (соединение 28).
Пример 2, К перемешиваемому и охлажденному в лед ной бане раствору 4 ч. 2-(фенилметокси)бензойной кислоты в 90 ч. СНСЗ-з сначала добавл ли ч. И5И-диэтилэтанамина и затем 1,6 ч, этилового эфира хлор- угольной кислоты (карбонохлори- ,1 г дат) при температуре ниже . После перемешивани  в течение одного часа при охлаждении в лед ной бане полученную таким образом смесь по капл м добавл ли к охлажденному растьору 5,94 ч. транс-4-амино-3-окси-И,Л,Х(- триметил-,о(-дифенил-2-пиперидин- бутанамида в 90 ч, CHClg при температуре ниже 5°С, По окончании введени  добавки реакционную смесь оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре. Органический слой промывали водой, раствором карбоната натри  в воде и снова водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на ко- лонке с силикагелем, использу  смесь
51
трихлорметана и метанола (95:5 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток отверждали в 2,2 -оксибиопропана. Продукт отфильтровывали , сушили в вакууме при 60°С и получали 3,7 ч. (40,7%) тпанс-3-окси-Н ,М,-триметил-о(,й-4-|Ј2-(фе- нилметокси)бензоил аминоj- -пипери- динбутанамида, т. пл. 149,0°С (соединение 29).
Аналогичным образом были также получены соединени , приведенные в табл. 2.
Аналогичным образом были также получены следующие соединени : транс ( ацетил амино )-2-(ацетилокси) бензоил амино V -1 - 4- (диметил амино) - -1-метил-4-оксо-3,3-дифенилбутшГ|-3- -пиперидинол ацетат (сложный эфир), т. пл. 156,4 С (соединение 40) и транс-3-окси-К,И,У-триметил-о, фенил-4-Г(3-гиенил)карб ониламино -1- -пиперидинбутанамид, полугидрат, т. пл. 194,4°С (соединение 41).
Пример 3. К перемешиваемому раствору 3,95 ч. транс-4-амино-З- -океи-NjN, -триметил-оЈ,ойгдифенил-1- -пиперидинбутанамида и 1,78 ч, 4-ами но-5 циано-2-оксибензойной кислоты в 150 ч. СНС1$ добавл ли 3,1 ч. N,N- -метантетраилбис(циклогексанамина) и оставл ли при перемешивании при комнатной температуре на два дн . Реакционную смесь подкисл ли водным раствором уксусной кислоты. Отделенный органический слой промывали водой , сушили, фильтровали и выпаривали . Остаток поглощали ацетонитрилом и осадок отфильтровывали. Фильтрат очищали хроматографией на колонке си- ликагел  с использованием, смеси три- хлорметан - метанол (90:10 по объему ) в качестве элюента. Чистые фракции собирали и элюент выпаривали . Остаток кристаллизовали из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 0,55 ч. (10%) мо ногидрата-4- (&-амино-5-циано-2-ок- сибен оил)амино -3-OKCH-K,N,V-триме- тил-0/,0б-дифенил-1 -пиперидинбутанамида , т. пл. 211,4 С (соединение 42).
Пр имер 4. 2,8 ч. N.K-диэтил- этанамина добавл ли к раствору 1 ч. 5Н, 10Н-диимидазо-(1,5а, I1, 5J-dj- -пираэин-5,10-диона в 36 ч. П,И-диме тилформамида. Полученную таким образом суспензию по капл м добавл ют к
200496
перемешиваемому и нагреваемому (70вС) раствору 3,95 ч. транс-4-амино-З-ок- си-N, N, /Р- трим етил- N, N-дифенил-1-пип е- ридинбутанамида в 18. ч. К,Г -диметил- формамида. По окончании добавки реакционную смесь оставл ют на ночь при перемешивании при 70 С. После выпаривани  остаток очищали хромато 0 графией на колонке с силикагелем, использу  смесь трихлорэтана и метанола ,(90:10 по объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент ис- пар ли. Остаток доочищали хромато-
15 графией (высокоэффективна  жидкостна  хроматографи ) на колонке силика- гел  с использованием смеси трихлор- метан - метанол - метан, насыщенный аммиаком в соотношении 90:9:1 по
20 объему в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а растворитель дл  элюировани  испар ли. Остаток измельчали в порошок и снова выпаривали , Получали 1,13 ч. (23%) транс-3-окси25 -4р Ш-имидазол-5-ил)карбониламино - -К,1О-триметил-,0(-д.ифенил-1-иипе- ридинбутанамида, т. пл. 155,0 С (соединение 43).
Пример 5.К перемешиваемому
30 и охлаждаемому (ниже 5°С) раствору 3,95 ча TpaHC 4-aMHHO-3-OKCH-N,Njf- -триметил-о,0Ј-дифенил -1 -пиперидинбутанамида в 52 ч. трихлорметана CHCJ-з по капл м добавл ли раствор 2,03 ч. 1-метил-2Н-3,1-бенэоксазин35 -2,4(Ш)-диона в 48 ч. CHjClj. По окончании введени  добавки смесь перемешивают 32 ч. при комнатной температуре . Отделенный органический слой
. промывали 5%-ным водным раствором 40
гидроокиси натри  и водой, сушили,
фильтровали и выпаривали Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  с использованием смеси
&е трихлорметан - метанол (96.: 4 по объему) в качестве подвижной фазы. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток раствор ли в трихлорметане Органический слой
CQ промывали 5%-ным водным раствором гидроокиси натри  и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 60°С и получали 0,5 ч. (9,4%) транс-3-окси-К,Н,у-триметил- (метиламино)бензоил амино - -tf Д-дифенил-1-пиперидинбутанамида , т. пл. 240,3°С (соединение 44).
Пример 6,К перемешиваемому раствору 11,9 ч, транс-4-амино-З-окси-N ,N, У-триметил-р( ,о6 дифенил-1 - -пиперидина в 180 ч. трихлорметана CHClo добавл ли раствор 5,8 ч. 5-ме- ТОКСИ-2Н-3,1-бензоксазин 2,4-(1Н)- -диона в 45 ч, N.N-диметилформамида при 50°С. Перемеишвание продолжали
2 ч при 50°С. После выпаривани  ос- таток суспендировали в воде. Продукт отфильтровывали и очищали хроматографией на колонке с силикаге- лем, использу  смесь трихлорметан - метанол (95:5 по объему), насыщенный аммиаком в качестве подвижной фазы. Первую фракцию отбирали, а элюент выпаривали. Остаток суспендировали в 2,2 -оксибиспропане. Продукт отфильтровывали, сушили и получали первую фракцию 7,60 ч, транс-4-Г (2-амино-6-метоксибензоил)амино| v
-З-окси-N, N,$ -триметил-Ы,Ш-дифенил- /
-1 пиперидннбутамида. Собирали фторую фракцию и выпаривали элюент, Остаток кристаллизовали из ацето- нитрила. Продукт отфильтровывали, сушили и получали вторую фракцию; 1,23 ч. транс-4- Ј{ 2-амино-6-метокси- бензоил)амино -3-окси-К,Ш,)р-триме- тил-о, oi-дифенил-1 -пиперидинбутанами- да. Общий выход 8,83 чв (54,1%) транс 4-Ј(2-амино-6-метоксибензоил) амино З-окси-N ,N 5У-триметил- ,оЈ-дифе нил-1-пиперидинбутанамида, т. гщ. 175,1 С (соединение 45),
Аналогичным образом были также получены;
транс-4- |(2-аминобенз оил)аминсГ - -13-OKCH-N,N, (триметил-,в(.-дифенил- -1-пиперидинбутанамид, моногидрат, т. пл. 164,5 С (соединение 46);
транс-4- (2-амино 5-хлорбензоил) аминоИ - З-окси-N, N, V - триметил о( ,бЈ-ди фенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 183,1°С (соединение 47);
транс-4- Ј( 2-амино-4-нитробензо- ш аминоТ-З-окси- У-триметил-О бб- -дифенил-1-пиперидинбутанамид (соединение 48); „
транс-З-окси-4-J 2-метокси-6-(ме- тиламчно) бен зоил амино} -Н,ЭД,| -триме- тил- О аОС-дифенил- 1-пиперидинбутанамид , т. пл. 159,1°С (соединение 49)
Пример 7. а) К перемешиваемому и охлажденному раствору 3,1 ч. (+)-(ЗА, транс)-4-амино-3-окси-И,Ы., Ј-триметил-о(,о1-дифенил-1-пиперидйн- бутанамида в 114 ч. и 0,94 4.fc Ш,Н-диэтилэтанамина по капл м до
0
5 Q 5
5
0
бавл ли раствор 3,8 ч. 3-(трифтор- метил)бензоилхлорида в 75 ч, трихлорметана . По окончании введени  добавки смесь оставл ли на ночь при перемешивании при комнатной температуре . Реакционную смесь промывали водным раствором карбоната натри  и водой. Отделенный органически слой сушили, фильтровали и выпарив ли. Остаток отверждали в 2,2;-окс«т биспропане и кристаллизовали из сн#- си ацетонитрил-2,2 -оксибиспропан. Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,3 ч. (29,3%) (-)-(ЗА- -транс) -З-окси-N, /Г-триметил-,- -дифенил-4-1 3-( трифторметил) ил aMHHoj-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 197,7°С.ВД1|5 -25,02° (с 1% в этаноле) (соединение 55). б) 11,5 ч. (-)-(ЗА, транс)-3-ок- си-И ,N ,Х-триметил- s (Хгдифенил-4- - | Р( трифторметил)бензоил аминоу- -1-пиперидинбутанамида три раза пе- рекристаллизовывали из ацетонитри- ла. Продукт отфильтровывали, сушили
и получали 6,7 ч. (59,0%) (-)),
. ЗА, транс -З-окси-N,Н,1Р-триметил-р(, 0(-дифенил-4- 3-( трифторметил)бен- зоил амино -У-пиперидинбутанамида, т, пл. 215,10С; -41,68° ( в этаноле) (соединение 56), Аналогичным образом были также получены:
(+) - ( 3В, транс) -З-окси-N ,Н, | -три метил-о/,Јх -дифенил-4-{ 3-(трифторме- тил)бензоил амино}-1-пкперидинбутан- амид, т. пл. 2р5,9°С,о( 65 +36, Ь°1 ( в этаноле) (соединение 57) и ( + )(x), 3В, транс -З-окси-N,К,у- -триметил-,Ы-дифенил-4- ( трифтор- метил) б енаоил ПаминоЯ-1-пиперидинбутанамид , т. пл. 215,0°C.ЈoQ a) +43,47° ( в этаноле) (соединение 58) .
Пример 8„К перемешиваемому и охлаждаемому (ниже 10°С) раствору
,9 ч,Ј1(У), 3В, т. с-нс -4-амино-3-окси- -N, N, )р-триметил-с(, &6-дифенил-1 -пиперидинбутанамида и 2,9 ч. N,N flH3Tttrt- этанамина в 300 ч. трихлорметана по
капл м добавл ли раствор 5,21 ч. 3-(трифторметил)бензоилхлорида в 150 ч, трихлорметана. По завершении введени  добавки реакционную смесь перемешивали при комнатной темпера1 туре 3 ч. Реакционную смесь затем
промывали раствором карбоната натри , сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на копл .
15
онке силикагел  с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 о объему) в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаивали . Остаток превращали в хлористоводородную соль в 2-пропаноле. Соль отфильтровывали и сушили 48 ч при ри 100°{J в вакууме. Получали 4,56 ч (32,8%) монохлоргидрата (-)-Q(v) 3В, JQ транс -3-окси-Н,Н,)( -ггриметил-о,-ди- фенил-4- {Ј3-( трифторметил) бензошЛ аминоу-1-пиперидинбутанамида, т. 209,6ОС, EXJ§) -37,62° (с-1% i этаноле) (соединение 59).
Аналогичным образом было также получено:
(+)-Ј. (Y) , ЗА, трано -3-окси-Н,К, У-триметил-о(,0 -дифенил-4-Гр-( триторметил ) б енз ошЛ амино| - Г-пипери- 20 инбутанамид, т. пл. 146,00CjJj 5gg +21,44° ( в этаноле) (соединение 60).
Пример 9. К перемешиваемоу раствору 2,72 ч. транс-4-Ј(2-ами- 25 но-6-метоксибензоил) амино 1-3-окси- -N,N ,/f -триметил-о(,оЈ-дифенил-1 -пипе- ридинбутанамида в 20 ч. уксусной кисоты добавл ли 0,5 ч. ангидрида укусной кислоты. Реакционную смесь ос- зо тавл ли при перемешивании на ночь при комнатной температуре, затем вы-- паривали, а остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, использу  смесь трихлорметан - мета- 35 нол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента„ Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали . Остаток кристаллизовали из 2, -оксибиспропана. Продукт отфильтро- 40 вывали, сушили при 80°С и получали 2,45 ч. (83,5%) транс-4-{ 2-(ацетил- амино)-б-метоксибензодаЛаминоС-З-ок- си-Н,,| -триметил-(,о -дифенил-1-пи- пер динбутанамида, т. пл„ 146,5°С 45 (соединение 61).
Аналогичным образом были также получены:
цис-4-( 5-ацетиламино) -2-метокси- бензоил амино.-3-метокси-и,11 Jf-три- SQ метил-od, б дифенил- J -пиперидиноутан- амид, т. пл. 122,9&С (соединение 62)j транс-4-J 4-(ацетиламино)-2-меток- сибензоил амино -3-окси-Ы,Ы,/Р-триме- .тил-о,о дифенил-1 -пиперидинбутан- амид, т. пл. 193,88С (соединение 63); транс-4- Ј4-(ацетиламино)-5-хлор- -2-метоксибензоил аминог-3-окси-Н,Ш,
Г-триметил-о,Ы-дифенил- 1-пиперидин55
5
0
5 о 5 0 5
Q
5
бутанамид, т. пл. 147, (соедине- , ние 64).
Пример 10. К перемешиваемому раствору 6,52 ч. цис-4-Ј(5-амино- -4-хлор-2-метоксибензоил)амино -3- -метокси-N ,К, У-триметил-р -дифенил- -1-пинеридинбутанамида в 195 ч. ди- хлорметана добавл ли 2,6 ч. хлористого бутаноила. После 15-минутного перемешивани  добавл ли 2,94 ч. N,N- -диэтиламина. Содержимое реактора оставл ли на ночь при комнатной тем.- пературе. Реакционную смесь последовательно промывали раствором карбоната натри  и водой, сушили, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке силикагел  с использованием смеси трихлорметан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали. Остаток перемешивали в 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывали , сушили и получали 3,39 ч. (46,5%) цис-4- Ј 4-хлор-2-метокси-5- -Ј(1-оксобутил)амино б енз ошт амино - -3-MeTOKCH-N,N ( -триметил-о об Дифе- ншт-Ч-пиперидинбутанамида, т. пл. 130,7tfC (соединение 65).
Пример 11. Смесь 2,3 ч транс-4-Ј(4-амнно-2-метоксибензоил) амино}-3-окси-М,К,У-триметил-(,оЈ- -дифенил-1-пиперкдинбутанамидо, 2 ч. полиоксиметилена, одной части 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 120 ч« метанола гидрировали при нормальном давлении и температуре с 2 ч 10%-ного катализатора паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали , а фильтрат выпаривали . Остаток кристаллизовали из ацетоннтрила. Продукт отфильтровывали , сушили в вакууме при 50°С и получали 0,91 ч (39,7%) транс-4- -4-(дкметиламино) )-2-метоксибензол амино|-3-окси-М,М,У-триметил-о(,-ДИ- фенил-1-пиперидинбутанамида, т. пл. 210,9°С (соединение 66).
Пример 12. Смесь 4 ч. транс- -4- 1(4-фтор-2-нитроб енз оил)амино - -3-окси-К,Н,-триметил-о Д-дифенил- -1-пиперидинбутанамида, 1 ч. 4%-ного раствора тиофена в метаноле и 200 ч. метанола гидрировали при нормальном давлении и комнатной атмосфере с 2 ч. 5%-ного катализатора платины на угле. После поглощени  расчетного количе111620049
ства водорода катализатора отфильтровывали и фильтрат выпаривали досуха.. Остаток раствор ли в ацетонитриле. Органический слой снова выпаривали, а остаток кристаллизовали из смеси ацетонитрила и нескольких капель воды . Продукт отфильтровывали, сушили и получали 1,93 ч. (51,8%) транс-4- -Г( 2-амино-4 фторбензоил)амино -3- -окси-N, W Jf -триметил- t(,o6-дифенил-1 - -пиперидинбутанамида, моногидрата, т. пл. 127,0 С (соединение 67),
Аналогичным образом были также получены
транс-4- (З-амино-2-оксибензо- ил)амино -3-окси-М,М,У триметил о(,о -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т.пл, 157,2°С (соединение 68);
12
фильтровывали, сушили и получали 16,2,4. (100%). цис-4-(5-амино-2-ме- TOKCn6eH3omr)aMHHo -3-MeTOKCH-N,N,)jl- -триметил-о/,оЈ-дифенил-1 пиперидин- бутанамида, т. пл. 189,0°0 (соединение 74).
Аналогичным образом были также получены:
транс-4-Ц4-амино 2-метоксибен- з ошт) амин о -З-oKCH-NjN,))1-триме тил- - 0(,0б-дифенил-1 - пип еридинбутанамид а, т. пл. 212 С. (соединение 75);
цис-4-ц4-амино-2-метоксибензо- .,. ил)амингГ -3-окси-Н,К.,К-триметил-о(, Oi- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 151,2°С (соединение 76).
Пример 14. Смесь 2,7 ч, транс-3-окси-Н,N ,у -триметил- Х,0(-ди10
транс-4-(2-амино-4-хлорбензоил) 20 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1 амшш аминсЛ-З-окси-N ,N ,У-триметил-о(,оЈ-ди
фенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл.
197,0°С (соединение 69);
транс-4- р2-амино-3-хлорбензол) aMHHo j-3-OKCH-N,N, У триметил-5,&(- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, моногидрат , т„ пл. 130,9 С (соединение 70);
транс-70 (2-амино-5 метилбензо- ил)амино -3-окси-И,Ы,/0-триметил-|У ,(Ј- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл. 216,8ЙС (соединение 71);
транс-4-Ј( 2,4-диаминобен оил)ами- но -З-окси-N 5N ,Jf т-триметил -дифе- нил-1-пиперидинбутанамид, т, пл. 136,1°С (соединение, 72);
транс-4- 2-амино-З-метоксибен- зоил) амино -З-окси-W ,N ,У -триметил р(, 0(,-дифенил-1 -ркперидинбутанамид, полугидрат , т. пл. 169,5°С (соединение 73)
Пример 13, Смесь 17,3 ч. цис-4-(5-амино-4-хлор-2-метоксибен- зоил)-амин) метокси-Ш,И,У-триме- тил- .О Д-дифенил-1 -пиперидинбутанамида , 5 ч. оксида кальци  и 250 ч, 2-метоксиэтанола гидрировали при нормальном давлении и температуре 50°С с двум  част ми 10%-ного катализатора паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатора отфильтровывали, а фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикаге- лем с использованием смеси трихлорме- тан - метанол, насыщенный аммиаком (95:5 по объему), в качестве элюен- та. Чистые фракции собирали, а элю- ент выпаривали. Остаток кристаллизовали из ацетонитрила. Продукт, от25
30
-1-пиперицинбутанамида и 120 ч. метанола гидрировал при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали . Остаток очищали хромотогра- фией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 но объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали Остаток раствор ли в метилбензоле и растворитель снова выпаривали. Остаток суспендиро- 35 вали в смеси 2,2(-оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 70°С и получали 1,3 ч. , (63,0%) транс-3 окси-4-Ј( 2-оксибензо- ил) aMHHOj -Н,К, }С-триметил-о( -дифенил- -пиперидинбутанамид , т. пл. 154,3°С (соединение 77).
Фармакологические испытани . Полезные фармакологические свойства соединений формулы (l) и их фармацевтически приемлемых кислотно- аддитивных солей показаны в тестах на рициновое масло и на отдергивание хвоста.
Реакци  на рициновое масло у крыс. Самок крыс линии Вистар фиксировал на ночь. Каждое животное обрабатывали перорально некоторой дозой испытываемого соединени . Через час после введени  животные получали 1 мл рицинового масла через рот. Каждое животное содержали в отдельной клетке и через час после введени  рицинового
45
50
55
12
фильтровывали, сушили и получали 16,2,4. (100%). цис-4-(5-амино-2-ме- TOKCn6eH3omr)aMHHo -3-MeTOKCH-N,N,)jl- -триметил-о/,оЈ-дифенил-1 пиперидин- бутанамида, т. пл. 189,0°0 (соединение 74).
Аналогичным образом были также получены:
транс-4-Ц4-амино 2-метоксибен- з ошт) амин о -З-oKCH-NjN,))1-триме тил- - 0(,0б-дифенил-1 - пип еридинбутанамид а, т. пл. 212 С. (соединение 75);
цис-4-ц4-амино-2-метоксибензо- ,. ил)амингГ -3-окси-Н,К.,К-триметил-о(, Oi- -дифенил-1-пиперидинбутанамид, т. пл 151,2°С (соединение 76).
Пример 14. Смесь 2,7 ч, транс-3-окси-Н,N ,у -триметил- Х,0(-ди0
0 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1 Фенил-4-|Ј2-(Р11-СН О)бензоил1
0
-1-пиперицинбутанамида и 120 ч. метанола гидрировал при нормальном давлении при комнатной температуре с 2 ч. катализатора - 10%-ного паллади  на угле. После поглощени  расчетного количества водорода катализатор отфильтровывали, а фильтрат выпаривали . Остаток очищали хромотогра- фией на колонке с силикагелем с использованием смеси трихлорметан - метанол (95:5 но объему) в качестве элгоента. Чистые фракции собирали, а элюент выпаривали Остаток раствор ли в метилбензоле и растворитель снова выпаривали. Остаток суспендиро- 5 вали в смеси 2,2(-оксибиспропана и нескольких капель ацетонитрила. Продукт отфильтровывали, сушили в вакууме при 70°С и получали 1,3 ч. (63,0%) транс-3 окси-4-Ј( 2-оксибензо- ил) aMHHOj -Н,К, }С-триметил-о( -дифенил- -пиперидинбутанамид , т. пл. 154,3°С (соединение 77).
Фармакологические испытани . Полезные фармакологические свойства соединений формулы (l) и их фармацевтически приемлемых кислотно- , аддитивных солей показаны в тестах на рициновое масло и на отдергивание хвоста.
Реакци  на рициновое масло у крыс. Самок крыс линии Вистар фиксировали на ночь. Каждое животное обрабатывали перорально некоторой дозой испытываемого соединени . Через час после введени  животные получали 1 мл рицинового масла через рот. Каждое животное содержали в отдельной клетке и через час после введени  рицинового
5
0
5
131620049
масла наблюдали за наличием пли отсутствием диареи. Значени  ЕД
50
лученные в опытах с рициновым маслом на крысах и опытах по удалению хвоста , были рассчитаны по результатам испытани  по крайней мере на п ти животных, а дл  р да наиболее интересных соединений было использовано даже дес ть животных, бпреде- л лись как значение дозы в милиграмм на килограмм массы тела, при котором диаре  определ етс  у 50% испытывав- мых животных, ,
Тест на отдергивание хвоста.
Самцов крыс линии Вистар фиксировали на ночь. Каждому животному вводили перорально некоторую дозу испытываемого соединени . Обработанных таким образом крыс помешали в отдельные изолированные клетки. В различные периоды времени после введени  нижнюю часть хвоста длиной 5 см помещали в чашку, наполненную водой при посто нной температуре 55ЙС. Типична  реакци  отдергивани  хвоста оценивалась в течение 10 с после погружени . Значени  ЕД 0 определ ли как дозу испытываемого соединени , способу подавить у 50% испытываемы: животных типичную реакцию отдергивани  : хвоста в течение периода времени
исчисл емого 10 с. Эти значени  Г.Д .-„
ЬО
дл  предлагаемых соединении приведены в табл. 3.
Р
В табл. 5 приведено сравнение фармакологической активности некоторых производных общей формулы (l) и аналогичных по структуре соединений , а в табл. 4 - данные по токсичности предлагаемых соединений в сравнении с Лоперамидом, известным противодиарейным агентом,
Из сравнительных данных видно, что несмотр  на значительную схожесть химического строени , предлагаемые соединени  превосход т по своей активности и безопасности известные соединени .

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  производных 4- -(ароиламино)-пиперидинбутанамида,
    общей формулы О «,
    C-N-R7 .OR, О
    I/Ч
    РЪ-С-А1к-К V-N-C-Ar
    -/
    РЬ
    R,
    В ,
    . 14 в од пред. Г, -С,
    -алкпч или
    V ц - С ф- ал к ил к ар 0 онил;
    - водород пли 0 -С4 алкил;
    - тиепил, галондфуранил,
    пиридинил, аминопиридинил, тиазолил, имидазолил или группу формулы
    R,
    10
    5
    0
    5
    0
    5
    где FU, R4 и R-. каждый независимо
    выбран из группы, состо щей из водорода, .-апки тз , Г ,-С,-апкилокси, галоида, гиарокси, циане. нпт по, .). Mono- и UH (С ,fj.-a;iKim)aMUHO , С/--Г А,- . iKapCion,, С 4 -Г --;:-iK-тлкаpcownr-, амшюсульфопил  s С, -С1..- -с ;ЧчИЛТ1.о , б о -: глоксп, фене, jc r:i, г рт;ф-г opi ;етил а 5 пропсннлоксн ч (-П0 лл- кнткпрбоннлокси; Alk - группа -СГ- С1 7- или
    -r:ir. ;;)-:
    R , и R-, - С -С -Г Лч т, 1 и Ь, вмегл е oopaavior птглролн- дпннльнып п. а ч-мора-оли- нигьны) ррлпкал; при условии , что, когда К и R7 оПа метил5 -л -г пе  вл етс  фснилои пли i -a umo 5- мсточгттфеч:- . 1GM,
    или их стереизомеров, гл их флпма-- цевтически кислотно-адци тинных солей, о т л и ч а го ш п и - с   темj что соединение общей фоо- II
    О
    45
    c--N6-R7
    /oRi
    РЪ-С-А1к-г 1 РЪ
    ъгн
    Ко
    подвергают взаимодействию с карболовой кислотой обшей формулы III
    О СИ-С-АГ
    или ее соответствующим функциональным производным в инертном растворителе и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, либо в случае необходимости ацшшруют соединение общей формулы I, в котором один из заместитевосстанавливают соединение формулы I, в которой один из заместителей R, R или R5 представл ет собой нитро- группу, водородом в присутствии катализатора , такого как палладий на активированном угле, с получением соединени  формулы I, где один из указанных заместителей представл ет
    лей ЕЗ, . или R представл ет собойJQ собой аминогруппу, гидродегалоидиру- ам ногруппу, соответствующим ангид- ют соединение формулы I, где ..один из ридом или ацилгалогенидом, с получе- заместителей 1Ц, или Es прёдстав- нием соединени  формулы I, где один л ет собой галоид, в атмосфере воиз указанных заместителей представл ет собой СЦ-С -алкилкарбониламино, осуществл ют восстановительное N-ал- килирование соединени  формулы I, где один из заместителей R« , R или Rgпредставл ет аминогруппу, соответствующим карбонильным реагентом в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на активированном угле, с получением соединени  формулы I, где один из указанных заместителей пред
    ставл ет собой ди-( алкил)амино
    C-N-R4 yOH О
    -А к/-С
    Х Ґвосстанавливают соединение формулы I, в которой один из заместителей R, R или R5 представл ет собой нитро- группу, водородом в присутствии катализатора , такого как палладий на активированном угле, с получением соединени  формулы I, где один из указанных заместителей представл ет
    дорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, с получением соединени  формулы I, где один из указанных заместителей представл ет собой водород, дебензирируют соединение формулы I, в которой один из заместителей R, или Rs представл ет собой бензилоксигруппу, во- дородом в присутствии катализатора, ; такого как палладий на угле, с получением соединени  формулы I, где один из указанных радикалов представл ет собой гидроксильную группу.
    i.
    Таблица
    транс
    17
    C-N-R, ОН О , -А1 к X)Y c Аг
    1620049
    18
    Продолжение табл.1
    Соединение
    О СН, В I 3 C-N-CH3ОН О
    - с-сн2- CH-N(-KH-C
    СН3
    9 9нз
    с-тч-сн3
    С-СН2-СН2Таблица 3
    Таблица .4
    1 ™ ™ 1 ™
    ЛДВЛ (внутрь),
    мг/кг
    226
    98,4
    21
    Соединение
    Известное
    C NOCH5 О
    F-O-C-(CH2)3-NQ- NH-C
    II
    С-0-С2Н5 ОСН3 О С1 C-(CHj)3 jQ-NH-C- -NH2
    осн,
    13
    F э C-N-CH
    9 fHa
    ОСН, О
    ( 3 V /
    сНг-сНг-сНг-г О- н-с-О-кн
    эснэ й
    ОСН3С1
    I
    -CH-CH2CHr O-WH-C
    т
    н.
    Предлагаемое
    о сн,
    f-N-cH3 он о У-с-сн2-сн-к()-мн-ссн 
    сн,
    I 3
    с-к-ч:н,
    ,- - -а/ОН О С1
    -с-сн2-сн-м()-кн-ссн ,
    сн.
    10
    -lSf-CH3ОН О Cl k
    -CH2-CH-N(}-NH-C-Q
    СН, .транс
    1620049
    22 Таблица 5
    ЕД50, мг/кг массы тела (опыт с рициновым маслом)
    С1
    -1%
    10
    tjUf
    Ю
    ,
    13
    цие
    10
    10
    н.
    осн
    3 цис
    .CF,
    0,15
    транс
    0,31
    транс
    0,04
SU874202790A 1986-07-03 1987-06-29 Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей SU1620049A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88206786A 1986-07-03 1986-07-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1620049A3 true SU1620049A3 (ru) 1991-01-07

Family

ID=25379820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU874202790A SU1620049A3 (ru) 1986-07-03 1987-06-29 Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0251417B1 (ru)
JP (1) JP2512755B2 (ru)
KR (1) KR960009422B1 (ru)
CN (1) CN87104641A (ru)
AT (1) ATE88181T1 (ru)
AU (1) AU593660B2 (ru)
CA (1) CA1311755C (ru)
DE (1) DE3785393T2 (ru)
DK (1) DK336387A (ru)
ES (1) ES2054653T3 (ru)
FI (1) FI90863C (ru)
HU (1) HU204254B (ru)
IE (1) IE60342B1 (ru)
IL (1) IL83045A (ru)
MA (1) MA21026A1 (ru)
NO (1) NO171908C (ru)
NZ (1) NZ220779A (ru)
PH (1) PH26678A (ru)
PT (1) PT85232B (ru)
SU (1) SU1620049A3 (ru)
TN (1) TNSN87085A1 (ru)
ZA (1) ZA874810B (ru)
ZM (1) ZM5487A1 (ru)
ZW (1) ZW12187A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
TW294595B (ru) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
EP2001880A2 (en) 2006-03-07 2008-12-17 Array Biopharma, Inc. Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии . - М.: Хими , с, 12,61. Бюлер К., Пирсо Д. Органические синтезы, ч. тт, с. 384, 388-389. Патент US № 3714159, кл. 544-130, 1973. *

Also Published As

Publication number Publication date
JPS6322575A (ja) 1988-01-30
DK336387D0 (da) 1987-06-30
NO171908C (no) 1993-05-19
NZ220779A (en) 1989-09-27
ATE88181T1 (de) 1993-04-15
PH26678A (en) 1992-09-15
CA1311755C (en) 1992-12-22
NO171908B (no) 1993-02-08
JP2512755B2 (ja) 1996-07-03
AU593660B2 (en) 1990-02-15
ZW12187A1 (en) 1989-02-01
KR960009422B1 (en) 1996-07-19
ZA874810B (en) 1989-02-22
EP0251417A2 (en) 1988-01-07
IL83045A0 (en) 1987-12-31
HUT48588A (en) 1989-06-28
NO872781L (no) 1988-01-04
DE3785393T2 (de) 1993-07-29
FI872930A (fi) 1988-01-04
ZM5487A1 (en) 1988-06-27
TNSN87085A1 (fr) 1990-01-01
PT85232B (pt) 1990-03-30
IL83045A (en) 1991-07-18
MA21026A1 (fr) 1988-04-01
FI90863C (fi) 1994-04-11
AU7506787A (en) 1988-01-07
PT85232A (pt) 1987-08-01
IE60342B1 (en) 1994-06-29
FI872930A0 (fi) 1987-07-02
EP0251417A3 (en) 1989-04-26
ES2054653T3 (es) 1994-08-16
HU204254B (en) 1991-12-30
EP0251417B1 (en) 1993-04-14
DK336387A (da) 1988-01-04
IE871766L (en) 1988-01-03
CN87104641A (zh) 1988-02-03
KR880001593A (ko) 1988-04-25
FI90863B (fi) 1993-12-31
DE3785393D1 (de) 1993-05-19
NO872781D0 (no) 1987-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1428199A3 (ru) Способ получени производных 2,2-иминобисэтанола или их кислотно-аддитивных солей,или их стереохимически изомерных форм (его варианты)
DD282686A5 (de) Verfahren zur herstellung eines benzothiazolderivates
FR2619111A1 (fr) Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
SU1620049A3 (ru) Способ получени производных 4-(ароиламино)-пиперидинбутанамида, или их стереоизомеров, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JP3008195B2 (ja) 抗炎症組成物
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
EP0739892A2 (de) Chromon-Derivate
EP0203435A2 (en) Novel pyridine derivatives and process for preparing the same
EP0021857A1 (fr) Dérivés de l'indole, leur préparation et medicaments les contenant
US5451606A (en) Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment
CA1240326A (en) 2-(.omega.-ALKYLAMINOALKYL)-AND 2-(.omega.-DIALKYLAMINOALKYL)- 3-(4-X-BENZYLIDEN)-PHTALIMIDINES
WO1985000169A1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives, production thereof and pharmaceutical preparations containing them
EP0256181A1 (en) Novel quinaldinamide derivatives and their preparations
US4287211A (en) Derivatives of phenylethylamines, processes for their preparation and related pharmaceutical compositions
EP0166439B1 (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
JPS60120853A (ja) １−（４′−アルキルチオフエニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオ−ルｎ−置換誘導体
US4503058A (en) Therapeutically useful 3,7a-diazacyclohepta[j,k]fluorene derivatives
EP0101633B1 (en) Pyridinecarboxylic esters of dopamine and of its n-alkyl derivatives
US3373163A (en) N-methyl-piperazides of alicyclic and heterocyclic carboxylic acids
CA1162544A (en) Naphthyridine derivatives
CA1046514A (en) Dihydroapovincaminic acid amines
EP0548017A1 (de) Neue Thiazole
FR2503150A1 (fr) Mercaptoacyl-carnitines, procede pour leur preparation et leurs utilisations therapeutiques dans le traitement des intoxications et des brulures et en tant qu'agents mucolytiques
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
CH658656A5 (de) Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate.