PT85232B - Processo para a preparacao de derivados da 4-(aroilamino)piperidinobutanamida - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Antecedentes da invenção:

A presente invenção refere-se a agentes antidiarreicos, composições farmacêuticas contendo esses agentes e métodos de tratamento de animais de sangue quente sofrendo de diarreia.

A diarreia é uma das doenças mais comuns. Ei·: muitas partes do mundo, a diarreia produz mais doenças e mata mais bebés e crianças do que todas as outras doenças juntas, 0 tratamento eficaz da diarreia pode salvar mais vidas e aliviar mais inconvenientes do que geralmente se reconhece.

A presente invenção refere-se às propriedades

N.

antidiarreicas adequadas dum número de derivados do 4-(aroil- I amino) piperidinobutanamida e à sua utilização no tratamento da diarreia.

Alguns dos derivados da 4-(aroilaminoypiperidinobutanamida da presente invenção, são conhecidos do Pedido de Patente Europeia com a Publicação N^s 0.076.530 que corresponde ao fedido no rt e-ame ri cano N^s 302.814, enquanto outros são novos.

Nas Patentes dos U.S. N2s 3*647.805, 4.069.331 e 4.138.492 descreveu-se uma série de N-piperidinilbenzamidas contendo um substituinte na posição 1 do anel da piperidina, como composto a ser utilizado no tratamento de úlceras gástri cas, perturbações físicas e enxaquecas e como anti-eméticos.

Descrição das formas de realização preferidas:

A presente invenção refere-se ao processo de preparação de compostos para o tratamento de animais de sangue quente sofrendo de diarreia, por administração sistémica a animais de sangue quente, para tratamento da diarreia, duma quantidade eficaz desse composto tendo a formulas

(I)» às formas de N-óxido, os sais de adição de ácido farmacêutica mente aceitáveis e as suas formas estereoisoméricas possíveis, em que

R^ é um membro seleccionado do grupo constituído por hidrogé nio, alquilo (C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg), alquilcarbonilo (θ^-Cg), amino-alquilo(C^-Cg) e mono- e di-alquil(C^-Cg)amino-alquilo(ϋ_χ-Cg);

R e um membro seleccionado do grupo constituído por hidrogé

nio e alquilo(C^-C^);

Ar é tienilo, halotienilo, furanilo, halofuranilo, piridinilo , aminopiridinilo, tiazolilo, imidazolilo ou um radical da fórmula em que cada R , R e R e seleccionado, independentemente,dum grupo constituido por hidrogénio, alquilo(C^-C^), alquiloxi(θ1”θό)’ h^al°» hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- e di-al-

2 /

Ar e Ar é, independentemente, fenilo ou halofenilo;

folinilo ou o radical 2,6-di-alquil(c^-C^)-4-morfolinilo} em que arilo é um membro seleccionado do grupo constituido por fenilo, sendo opcionalmente substítuido com pelo menos 3 substituintes, isto é, 1, 2 ou 3» cada um seleccionado, independentemente, do grupo constituido por halo, hidroxi, alquilo (C^-C^), alquiloxi (C-^-Cg ) , amino-sulfonilo , alquilcarbonilo (C^-Cg), nitro, trif luoronietilo, amino, aminocarbonilo e fenilcarbonilo, sendo o referido fenilcarbonilo substituído opcionalmente com pelo menos 3 átomos de halo; e sendo o tienilo substituído opcionalmente com halo ou alquilo(C^-C^).

Como utilizado nas definições procedentes o q termo halo e generico para o fluor, cloro, bromo e iodo; ”al-

quilo (C^-C^) significa que inclui radicais lineares e ramifi cados de hidrocarboneto saturado, tendo de 1 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, 1-metiletilo, 1,1-di-metiletilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo e semelhan tes alquenilo(C^-C^) significa que inclui cadeias lineares e ramificadas de radicais hidrocarboneto contendo uma dupla ligação e tendo de 3 a 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, 3-propenilo, 2-butenilo e semelhantes; alquinilo (C^-C^) significa que inclui cadeias lineares e ramificadas de radicais de hidrocarboneto com uma tripla ligação e tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como, por exemplo, propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo e semelhantes,

Os referidos N-oxidos dos compostos da fórmula (i) abrangem os compostos da fórmula (i) em que um au vários átomos de azoto se oxidam na chamada forma N-óxido. Particularmente aqueles N-óxidos em que a piperidina-azoto é N-oxidada.

A presente invenção refere-se também à preparação dos compostos para o tratamento de animais de sangue quente sofrendo de diarreia pela administração sistémica a animais de sangue quente, para tratamento da diarreia, de uma quantidade eficaz desse composto da fórmula (l) em que o subs tituinte nas posições 3- e 4- do anel da piridina tem a confi gura ç ão t ran s.

Um número de ingredientes activos da fórmula (i) são novos e foram desenvolvidos especialmente para serem usados como substâncias activas no método da presente invenção, Estes compostos que constituem um aspecto adicional presente invenção, podem representar-se pela fórmula.

da

as formas N-óxido, os sais de adição de ácido farmaceuticamen te aceitáveis e as suas formas estereoquimicamente isoméricas, 1 2 6 7 ι p em que κ , R , R , R , Ar, Ar , Ar e Alk têm o significado previamente descrito desde que Ar é diferente de fenilo ou 46 7

-amino-5-cloro-2-metoxifenilo quando R e são ambos metilo.

Os novos compostos preferidos são os compostos da fórmula (i*) em que Ar é tienilo, halotienilo, furanilo, halofuranilo, piridinilo, aminopiridinilo, tiazolilo, ini dazolilo ou um radical da fórmula

(a-2)

Q t em que R^J é alqueniloxi(C^-C^), alquiniloxi (C^-C^), arilo(C^-C^)alquiloxi, ariloxi ou alquilo(C^-C^) substituído com 4 átomos de halo, sendo o referido R^ substituído numa das po4 5* * slções orto, para ou meta, e R e R tem o significado previa mente descrito.

Os novos compostos mais preferidos são os novos compostos preferidos em que os substituintes nas posições 3“ e 4- do anel de piperidina têm a configuração trans,

Os novos compostos particularmente preferidos são os novos compostos mais preferidos que têm um ou mais dos seguintes substituintes particulares Ar é tienilo, halotienilo, furanilo, halofuranilo, piridinilo, aminopiridinilo, tia, . , 3» zolilo, imidazolilo ou um radical da formula (a-2) em que R é fenilmetoxi, fenoxi, propeniloxi ou alquilo(C--Cr) substii / 4^Χ 9 t tuido com pelo menos 4 átomos de halo e cada R e R e independentemente, hidrogénio, alquilo(C^-C^), alquiloxi(C^-C^), halo, hidroxi, nitro, amino, alquilo(C^-C^) substituído com pelo menos 4 átomos de halo, fenilmetoxi, fenoxi ou propenilo xi. R é hidrogénio ou alquilo (C^-C^); ou cada R e R' é, in dependentemente hidrogénio, alquilo(C_-C. ), fenilmetilo ou 2Ó7 1 r

-propenilo, ou R e R' combinados com o azoto contendo os re-

7 feridos R e R , podem formar um pirrolidinilo, piperidinilo ou o radical 4-morfolinilo.

Os novos compostos especialmente preferidos são os novos compostos particularmente preferenciais em que o f

Ar é um radical da formula (a-2) em que R^J é trifluorometilo substituído na posição meta e cada R e R e independentemente hidrogénio, metilo, metoxi, halo, hidroxi, nitro, amino, trifluorometilo, fenilmetoxi, fenoxi ou propeniloxi.

Os novos compostos mais preferenciais de acor do com a invenção são escolhidos no grupo constituído por trans-3-hidroxi-N, N, |Ç-trimetil-& , #-difenil-4-/ £-(tr±fIuorometil)benzoil7amino7-l-piperidinobutanamida e correspon dentes sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

dos compostos da intermediários o

Para simplificar a representação estrutural . fórmula (i) e de certos antecessores e seus será, de futuro, representado pelo sílbolo L.

Os compostos da fórmula (i) podem geralmente prepararem-se por uma reacção de amidação de uma amina da fór mula

(li) com um ácido carboxílico da fórmula

II

HO-C-Ar (III) <

ou um seu derivado funcional, tais como, um halogeneto, um anidrido simétrico, misturado ou intramolecular, por exemplo um anidrido cíclico da fórmula (ill-a), ou um éster activado, incluindo este último também ésteres activados internamente como, por exemplo, o éster da fórmula (lll-b).

(III-a)

(lll-b)

R³”^a na fórmula (ill-a) é hidrogénio ou mono-alquilo(C^-Cg) e i R e R são os definidos previamente.

Os referidos derivados funcionais podem produ zir-se in situ, ou, se desejado, isolarem-se e posteriormente purificarem-se antes de reagirem com a amina da fórmula (li). Os derivados funcionais podem preparar-se segundo métodos conhecidos, por exemplo, por reacção do ácido carboxílico da i fórmula (ill) com cloreto de tionilo, tricloreto de fósforo, ácido polifosfórico, cloreto de fosforilo e semelhantes, ou por reacção do ácido carboxílico da fórmula (ill) com um halo geneto de ácido, por exemplo, cloreto de acetilo, carbonocloridato de etilo e semelhantes.

Ou, o composto da fórmula (l) pode preparar-se por reacção de (li) e (lll) com um reagente adequado ca- | paz de formar amidas, por exemplo, di-ciclo-hexilcarbodiimida, ; iodeto de 2-cloro-l-metilpiridínio e semelhantes. As reacções , de amidação referidas podem executar-se convenientemente por , agitação dum solvente inerte de reacção adequado como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, por exemplo di-clorome tano, tri-clorometano e semelhantes, um hidrocarboneto aromático, por exemplo metilbenzeno e semelhantes, um éster, por exemplo, 1,1 *-oxibisetano, tetra-hidrofurano e semelhantes ou um solvente aprótico polar, por exemplo Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-di-metilacetamida e semelhantes. A adição de uma base ade

I 'li quada tal como, Ν,Ν-dietiletanamina pode ser apropriada. A água» o álcool ou o ácido que se libertam durante a reacção removem-se, de preferência, da reacção de mistura, segundo os métodos tradicionais como, por exemplo, por destilação azeotrópica, por formação de complexos, por formação de sal e métodos equivalentes.

Os compostos da fórmula (l) em que é hidro génio e em que os substituintes nas posições 3“ θ 4- do anel de piperidina têm a configuração trans, sendo os referidos compostos representados pela fórmula (l-a-1), podem também preparar-se por reacção de 7Oxa-3-azabiciclo/4,1.θ/heptano da fórmula (iv) com uma amida da formula ( V). Os compostos da fórmula (l-a-1) podem adicionalmente ser O-alquilados ou O-acilados segundo métodos conhecidos e depois preparar os compostos correspondentes da fórmula (l-a-2) em que os substi tuintes nas posições 3- e 4- do anel de piperidina têm a configuração trans e em que R^x é diferente de hidrogénio, sendo

1-a o R referido representado por R .

	2 11
l-nG/	+ R -NH-C-Ar -----	--------->
(IV)	(v)

⁺ (VI)

o símbolo t indica os substituin(l-a-1)

Em (l-a-1) e (i-a tes estão na configuração trans.

Em (Vi) W representa um grupo removível reactivo adequado como, por exe pio, halo, por exemplo, cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-sul .! foniloxi ou (4-metilfenil) sulfoniloxi.

A reacção de (IV) com (v) pode executar-se | convenientemente por agitação e, se se desejar, por aquecimen to dos reagentes num solvente inerte de reacção adequado, como por exemplo, um álcool, por exemplo metanol, etanol e seme lhantes.

As reacções O-alquilação ou O-acilação executam-se convenientemente num solvente orgânico inerte como,por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, di-metilbenzeno, e semelhantes; um alcanol infe rior, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes ; uma acetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e | semelhantes; um éster, por exemplo, 1,4-di-oxano, l,l’-oxibi- setano, tetra-hidrofurano e semelhantes; ou um solvente apró- ; tico dipolar, por exemplo, N,N-di-metil-formamida (DM?) , Ν,Ν- I -di-metilacetamida (DNA), dimetil-sulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinona e semelhantes. Uma base adequada como, por exemplo, um carbonato de metal alcalino, hidreto de sódio ou uma base orgânica como, por exemplo, N,N-di-etiletanamina ou | N~(1-metiletil)-2-propanamina pode utilizar-se para recuperar ' o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos,a adi ção dum sal iodeto, um iodeto de metal alcalino, de preferência, é adequado. Por vezes, temperaturas elevadas podem autnen tar a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (l) em que os substituintes nas posições 3- e 4- do anel da piperidina têm a configuração cis, sendo os referidos compostos representados pe- i la fórmula (i-b), podem também preparar-se por N-alquilação redutiva duma piperidona da fórmula (Vil) com uma amida da fór ¹ mula (V). !

OR1 /			OR1 / 9
L-N \=0 +	, x reacção de N-alquilação		“\ C l| y—N-C-Ar
	redutora		*2 R
(VII)			(1-b)

- 9 *

I ί'

Em (i-b) o símbolo c indica que os substituintes estão na configuração cis. A referida reacção de N-al quilação redutora pode executar-se convenientemente hidrogenando catallticamente uma mistura aquecida e agitada dos reagentes num solvente orgânico adequado inerte à reacção de acordo com os processos conhecidos de hidrogenação catalítica. Os solventes adequados são, por exemplo, água; alcanois, por exemplo metanol, etanol, 2-propanol e semelhantes; ésteres cí clicos, por exemplo 1,4-dioxano e semelhantes; hidrocarbone tos halogenados, por exemplo tri-clorometano e semelhantes; um solvente polar aprótico, por exemplo N,N-di-metilformamida, dimetil-sulfóxido e semelhantes; ou a mistura de 2 ou mais de tais solventes. 0 termo processos conhecidos de hidrogenação catalítica significa que a reacção se executa sob uma atmosfera de hidrogénio e na presença dum catalizador adequado como, por exemplo, paládio sobre carvão, platina sobre carvão e semelhantes. Para evitar a hidrogenação adicional não desejável de certos grupos funcionais nos reagentes e produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um catalizador-veneno à mistura da reacção, por exemplo, tiofeno e semelhantes.

Os compostos da fórmula (l), podem também pre parar-se por N-alquilação duma piperidina da fórmula (vill) com um intermediário da fórmula (IX) ou com um sal de amónio da fórmula (x).

R

II I 7 C-N-R^z

reacção de I

N-alquilação (l) | (IX)

+ (VIII) reac ção d e

N-alquilação (I) ι

Em (ΐΧ) W¹ representa um grupo substituível adequado tal como, por exemplo, halo, por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um grupo sulfoniloxi, por exemplo metil-sulfoniloxi ou 4-metil-sulfoniloxi. Em (x) An representa um anião adequado como, por exemplo, um anião halogeneto, por exemplo cloreto, brometo ou iodeto.

As reacções de N-alquilação referidas executam-se convenientemente num solvente orgânico inerte como,por exemplo, um hidrocarboneto aromático, por exemplo, benzeno, metilbenzeno, di-metilbenzeno, e semelhantes; um alcanol, por exemplo, metanol, etanol, 1-butanol e semelhantes; uma acetona, por exemplo, 2-propanona, 4-metil-2-pentanona e semelhantes; um ester, por exemplo, 1,4-dioxano, 1,1’-oxibisetano, te tra-hidrofurano e semelhantes; um solvente aprótico dipolar, por exemplo, N,N-di-metilformamida (DMF), N,N-di-metil-acetamida (DMA), nitrobenzeno, dimetil-sulfóxido (DMSO), 1-metil-2-pirrolidinona, e semelhantes. A adição de uma base adequada como, por exemplo, um carbonato de metal alcalino ou carbo nato ácido ou uma base orgânica como, por exemplo, N,N-di-etiletanamina ou N-(1-metiletil)-2-propanamina pode utilizar -se para recuperar o ácido que se liberta durante a reacção. Nalguns casos a adição de um sal de iodeto, de preferência um iodeto de metal alcalino, é adequado. Por vezes, temperaturas elevadas podem aumentar a velocidade da reacção.

Os compostos da fórmula (i) podem preparar-se alternativamente por uma reacção de amidação redutora de uma acetona ou aldeido adequados da fórmula L'»0 (xi), sendo o re ferido L'sO um composto da fórmula L-H em que um par de átomos de hidrogénio são substituídos por =0, com uma piperidina da fórmula (VIIl).

L'=0 + (VIII) --------------------- (i) (XI)

Os compostos da fórmula (l) podem também converter-se uns nos outros seguindo os métodos conhecidos de transformação do grupo funcional. Citar-se-ão adiante alguns destes exemplos.

Os compostos da fórmula (i) que têm um substi tuinte nitro podem converter-se nas aminas correspondentes por agitação e, se desejado, por aquecimento dos compostos ni tro iniciais num meio contendo hidrogénio na presença duma quantidade adequada dum catalizador conveniente como, por exemplo, platina sobre carvão, paládio sobre carvão, níquel-Raney e os catalizadores equivalentes. Os solventes adequados são, por exemplo, metanol, etanol e semelhantes.

átomo de hidrogénio da função amino do composto da fórmula (i) pode substituir-se de acordo com métodos conhecidos como, por exemplo, N-alquilação, N-alquilação redu tora, N-acilação e métodos equivalentes:

1) alquilcarbonilo, arilcarbonilo e os grupos equivalentes podem introduzir-se por reacção da amina inicial com um ácido carboxílico adequado ou um seu derivado como, por exemplo, um halogeneto de ácido, anidrido ácido e semelhan t es.

2) os grupos alquilo podem introduzir-se fazendo reagir uma amina agitada com um alcanol ou alcanona sob uma atmosfera de hidrogénio como, paládio sobre carvão, plati na sobre carvão e o catalizador equivalente num solvente adequado como, metanol, etanol e semelhantes. f*ara evitar a hidrogenação adicional não desejável de certos grupos funcionais nos reagentes e produtos de reacção, pode ser vantajoso adicionar um catalizador-veneno adequado à mistura da reacção, por exemplo, tiofene e semelhantes.

Os compostos da formula (i) que contêm uma função hidroxi podem converter-se nos compostos da fórmula (i) que contêm uma função alquil(C^-C^)-carboniloxi por agitação do primeiro com um agente de acilação adequado, por exemplo, uma anidrido ácido..

:/ '/ - -...'. ./'Τ'·--··· - λ -./ ' -

Os compostos da fórmula (i) em que Ar é fenilo substituído com fenilmetoxi pode transformar-se nos compos tos da fórmula (i) em que Ar è fenilo substituído com hidroxi segundo processos de hidrogenólise catalítica conhecidos.

Os átomos de halogéneo substituídos em metade da benzamida podem substituir-se por hidrogénio segundo processos de hidrogenólise conhecidos, isto é, por agitação e, se desejado, aquecimento dos compostos iniciais num solvente adequado sob atmosfera de hidrogénio na presença dum cataliza dor adequado, por exemplo paládio sobre carvão e os catalizadores equivalentes.

Os compostos da fórmula (i) podem transformar -se nas formas N-óxido correspondentes, de acordo com processos conhecidos para transformar um trivalente nas suas formas N-óxido. A reacção de N-oxidação referida pode, geralmente, executar-se por reacção do material inicial da fórmula (l) com um peróxido orgânico ou inorgânico adequado. Os peróxidos inorgânicos adequados são, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxido de metal alcalino ou peróxido de metal alcalino -terroso, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio, peróxido de bário e semelhantes; os peróxidos orgânicos adequados podem incluir peroxi-ácidos como, por exemplo, ácico benzeno-carboperóxõico ou ácido benzeno-carboperoxoico sub stituido com átomos de halogéneo, por exemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxoico e semelhantes, ácidos peroxoalcanoico, por exemplo, ácido peroxoacético e semelhantes, alquilhidroperóxidos, por exemplo, t .butil hidroperóxido e semelhantes. Se desejado, as N-oxidações referidas podem executar-se num solvente adequado como, por exemplo, água, alcanois inferiores, por exemplo, metanol, etanol, propanol, butanol, e semelhantes; hidrocarbonetos, por exemplo benzeno, metilbenzeno, di-metilbenzeno e semelhantes, acetonas, por exemplo 2-propanona, 2-butanona e semelhantes, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, di-clorometano, tri-clorometano e semelhantes, e a • misturas de tais solventes. Para aumentar a velocidade da rea cção, pode ser adequado aquecer a mistura de reacção.

.1' V.

Em todas as preparações anteriores e seguintes, os produtos de reacção podem isolar-se da mistura de rea cção e, se necessário, purificados posteriormente de acordo com as metodologias conhecidas para esse fim.

Os compostos fa fórmula (l) que têm proprieda des básicas podem transformar-se nas suas formas de sal de adição de ácido não toxicas e terapeuticamente activo por tra tamento com ácidos adequados, como por exemplo, ácidos inorga nicos, como o ácido halogenídrico, por exemplo, clorídrico, bromídrico e semelhantes, e ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou ácidos orgânicos como por exemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, 2-hidroxipropanoico , 2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico, butanodioico, (Z)-2~butenodioico, (E)-2-butenodioico, 2-hidroxibuta nodioico , 2,3-di-hidrobutanodioico, tricarboxílico, metano-sulfónico,

-hidroxibenzoico, 4-amino-2-hidroxibenzoico e lhant es.

2-hidroxi-1,2,3~propanocxclo-hexano-sulfamico, 2os ácidos setne mar-se, por tratamento com

Reclprocamente a forma de sal alcali, numa forma pode transforde base livre.

e intermédios materiais iniciais são compostos conhecidos, enquanto

Alguns dos das preparações anteriores outros são novos. Podem preparar-se de acordo com as metodolo gias conhecidas de preparação dos referidos compostos conheci dos ou compostos conhecidos semelhantes. Alguns processos para preparar os intermédios descrever-se-á adiante, com mais detalhe.

Os intermédios da fórmula (li) podem obter-se por uma substituição adequada da piperidina da fórmula (XIl), por reacção desta última com um reagente da fórmula (ix) ou (X), de acordo com os processos de N-alquílação descritos pa- 14 -

ra a preparação de (i) a partir de (x) e (VIIl) e, subsequentemente, por eliminação do grupo de protecção P nos intermédios obtidos a partir dos processos conhecidos, por exemplo, e conforme os casos, por hidrólise num meio aquoso ácido ou alcalino ou por hidrogenação catalítica.

(XII)

Os intermédios da fórmula (VIIl) podem obter- ! -se, por substituição adequada da piperidina da fórmula (XIV), por reacção desta com um reagente da fórmula (ill) ou um seu I derivado funcional, por processos de amidação descritos para a preparação de (i) a partir de (li) e (ill), e subsequentemente eliminando o grupo de protecção P naqueles intermediários obtidos por processos conhecidos.

(XV) eliminação de P

(VIIl) (XIV)

Nos esquemas de reacção anteriores e seguin~ ί tes, P representa um grupo de protecção adequado que se remo- ,

V !

ve facilmente por hidrogenação ou hidrólise, como, fenilmeti- | lo, alquiloxicarbonilo(C^-C^) e grupos equivalentes.

I

Em geral, as piperidinas (xil), (xiv), (vil) e (iv) usadas como materiais iniciais, podem preparar-se por processos análogos aos descritos no Pedido de Patente Europeia Publicação N^ 0.076.530 que corresponde ao Pedido de Patente dos U.S. N² 362.814, e na Drug Development Research 8, 225-232 (1986).

As piperidinas (xiv) em que os substituintes na posição 3~ e 4- do anel de piperidina têm a configuração trans, sendo as referidas piperidinas representadas pela fórmula (XlV-a), nreparam-se, de preferência, a partir de um 7-oxa-3-azabiciclo/í .1. θ/heptano substituído adequadamente (XVl) por reacção deste último com um azida de metal alcalino (XVII) numa reacção adequada em meio inerte e por hidrogenação da obtida 4-azido-3-hidroxipiperidina, (XVIIl), na presença dum catalizador nobre, opcionalmente depois da O-alquilação ou 0-acilação do substituinte hidroxi com um reagente da fórmula (Vi) segundo os processos atrás descritos para a preparação de (l-a-2) a partir de (l-a-1) e (VZ).

mn₃ (xviz)

P -N

(XVI) + R^1-aW^r(vi)

reacção de redução

(XlV-a) (XVZZI-2)

Na fórmula (XVZl) M é um ião de metal alcalino como, por exemplo, natrio, calio e os iões equivalentes, I

Os compostos da fórmula (XIV), podem fàcilmen te converter-se nos compostos da fórmula (XIl) por introdução dum grupo protector numa função amina primária, e por eli~ 2 minação selectiva do grupo de protecção P numa função amina secundária.

(XIV) (XVZZ) (XIl)

Os grupos de protecção

eccio

- 16 ι

1 nar-se de forma que P possa ser eliminado sem afectar P .

São grupos de protecção adequados, por exemplo, grupos hidrogenolizáveis como radicais p\ por exemplo, um grupo fenil me , 2 tilo e o equivalente, e grupos hidrolizaveis como radicais P , por exemplo, um grupo alquil(C^-Cg)carbonilo e semelhantes.

Os intermédios da fórmula (IX) e (x) e as suas preparações descrevem-se na Patente dos u.s. Ne 3.714.159 e no Joumal of Medicinal Chemistry, 16, 782 (1973)· Todas as referências atrás mencionadas incorporam-se aqui por referência .

Os intermediários da fórmula (vill) em que Ar é tienilo, halotienilo, furanilo, halofuranilo, piridinilo, aminopiridinilo, tiazolilo, imidazolilo ou um radical da fórmula

(a-2) em que R^ θ aril(C^-Cg)alquiloxi, ariloxi, alqueniloxi(C^-C^), alquiniloxi(C„-Cx) ou alquil(C.-Cx) substituido com 4 átomos 4 > V ^{1 0} % de halo e R e R têm o significado previamente descrito, do os referidos intermediários representados por (VlII-a) siderados intermediários novos, e como tal representando aspecto adicional da presente invenção.

sen

COI1 um

Os compostos da fórmula (l) e alguns dos termediários desta invenção têm um ou mais átomos de carbono assimétricos na sua estrutura. Cada um dos centros quirais po de representar-se numa configuração R- ou S-, estando estas notações R- ou S- em correspondência com as regras descritas no J. Org. Chem. , 21» 2849-2867 (1970).

in- 17 As formas isoméricas estereoquimicamente puras dos compostos da fórmula (i) podem obter-se por aplicação de métodos conhecidos.

I ί

. ,κ·’·'

Os diastereoisómeros podem separar-se por mé- ; todos de separação física como cristalização selectiva e técnicas cromatograficas, por exemplo, distribuição em contra-corrente, e os enantiómeros podem separar-se uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos òpticamente activos.

As formas isoméricas estereaquimicamente puras podem também obter-se das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais iniciais adequados, desde que a reacção ocorra estereoespecificamente.

I i

I

É evidente que os racematos diastereoméricos ! cis e trans podem transformar-se posteriormente nos seus isó- ! meros ópticos, cis (+), cis(-), trans(+) e trans(-) por aplicação de metodologias conhecidas dos especialistas.

Nalguns compostos a configuração estereoquími ca não se determina experimentalmente. Nestes casos, conven- | cionou-se designar, a forma isomérica estereoqulmicamente iso | lada em primeiro lugar, por, A” ou X e em segundo por B | ou ”Y, sem referência posterior à configuração estereoquímica actual.

As formas estereoqulmicamente isoméricas dos compostos da fórmula (i) consideram-se naturalmente incluidas no âmbito desta invenção. ¹ i

A utilização dos compostos da fórmula (l), das suas formas N-óxido, sais de adição de ácido aceitáveis I farmaceuticamente e suas formas estereoisoméricas, no método I da presente invenção baseia-se na sua adequada actividade antidiarreica. Esta propriedade evidencia-se claramente pelos dados experimentais obtidos, por exemplo, no “Teste de óleo de Rícino em Ratos. Estes compostos são particularmente atra ctivos devido ao forte decréscimo, e por vezes ausência, de efeitos centrais indesejados. Isto pode demonstrar-se pelos

I

I

resultados de, por exemplo, Teste do Retraimento da cauda em j Ratos. Devido à sua adequada actividade antidiarreica, é evi dente que os compostos da fórmula (l), as suas formas N-oxido, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e for mas estereoisoméricas podem utilizar-se no tratamento da diar reia. Devido ao forte decréscimo e por vezes ausência de efei tos centrais indesejados, podem utilizar-se particularmente no tratamento da diarreia nos casos em que os medicamentos com efeitos centrais indesejados prejudiciais, por exemplo,no tratamento de crianças e bebes.

Em virtude das suas propriedades antidiarreicas, os compostos expostos podem formular-se em várias formas farmacêuticas, para as administrações propostas.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, uma quantidade eficaz dum composto particular, na forma de base ou sal de adição de ácido, como ingrediente activo, combina-se em mistura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, veículo que pode tomar uma larga varieda de de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas copposições farmacêuticas são desejáveis em dosagem unitária de forma adequada, de preferência, para administração oral, rectal ou por injecção parenteral. Por exemplo, 11a preparação das composições na forma de dosagem oral, pode-se empregar qualquer dos meios farmacêuticos usu- j ais, como por exemplo, água, glicois, óleos, álcoois e seme- lhantes no caso de preparações líquidas orais, tais como, sus pensões, xaropes, elixires e soluções; ou veículos sólidos co . I mo amidos, açucares, caulino, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cá- ! psulas e pastilhas. Devido à sua fácil administração, as pastilhas e cápsulas representam a forma de dosagem unitária orál mais vantajosa, nos casos em que, òbviamente, se empregam veículos farmacêuticos sólidos. Para as composições paren terais, o veículo compreenderá usualmente água esterilisada, pelo menos em grande parte, embora outros ingredientes, por exemplo, que ajudem a solubilidade, se possam incluir. As soluções injectáveis, por exemplo, podem preparar-se desde que o veículo compreenda solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. As suspensões injectáveis podem também preparar-se nos casos em que se possam empregar veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e semelhantes. Nas composições adequadas para administração per cutânea, o veículo compreende opcionalmente um agente que aumenta a penetração e/ou agente humedecedor adequado, combinado opcionalmente com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções menores, aditivos esses que não causam efeitos nocivos significativos ã pele. Os aditivos referidos podem fa cilitar a administração à pele e/ou utilizarem-se para preparar as composições desejadas. Estas composições podem adminis trar-se de várias formas, por exemplo, como emplastro transdermal, como aplicação superficial, como um unguento. Os sais de adição de ácido de (i) devido 3. sua maior solubilidade na água relativamente à forma de base correspondente, são òbviamente mais adequados para a preparação de composições aquosas.

Ê especialmente vantajoso formular as composi ções farmacêuticas atrás mencionadas na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosa gem . A forma de dosagem unitária como utilizada na especificação e reivindicações, aqui referidas a unidades adequadas fisicamente descritas como dosagens unitárias, contendo cada ι unidade uma quantidade pré-determinada dum ingrediente activo ₍ calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em asso ciação com o veículo farmacêutico desejado. Exemplos de tais formas unitárias de dosagem são pastilhas (incluindo pasti- ¹ lhas com entalhes ou revestidas), cápsulas, pílulas, embala- ^! gens de po, bolachas, soluções ou suspensões injectáveis, colheres de chá, colheres de sopa e o equivalente, e suas múltiplas segregações.

Os especialistas no tratamento da diarreia po • dem facilmente determinar a quantidade efectiva a partir dos β

resultados dos testes apresentados adiante. Em geral considera-se que uma quantidade eficaz pode ir de 0,001 mg/kg até 10 mg/kg do peso do corpo, de preferência de 0,005 mg/kg até 5 mg/kg do peso do corpo.

Os exemplos que vão seguir-se destinam-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da presente invenção em todos os seus aspectos. Excepto se estabelecido de outro modo, todas as partes aqui são em peso.

PARTE EXPERIMENTAL

A. Preparação dos Intermédios

Exemplo 1

a) Borbulhou-se um di-cloreto carbónico gasoso através duma solução agitada de 16,1 partes de ácido 2-amino-6-metoxibenzoico em 16,8 partes de ácido clorídrico concentrado e 140 partes de água durante 2 horas. Borbulhou-se o azoto gasoso através desta mistura durante 15 minutos. Eiltrou-se o produto, lavou-se com água e secou-se, produzindo 16,5 partes (88,9 %) de 5-metoxi-2H-3,l-benzoxazina-2,4(lH)-di-ona (intermediário 1).

b) A uma solução agitada e arrefecida (<flO°C) de 9,65 partes de 5-metoxi-2H-3>l-benzoxazina-2,4(lH)-di-ona em 54 partes de N,N-di-metilformamida, adicionou-se 2,64 partes porção a gorção duma dispersão a 50% de hidreto de sódio. Depois de agitados durante uma hora num banho de gelo, adicionou-se gota a gota 7,θ1 partes de iodometano a <15 C. Uma vez solidificada a mistura da reacção, adicionou-se 45 partes de N-,N-di -metilformamida e posteriormente adicionou-se gota a gota uma dispersão a 50% de hidreto de sódio. Apos completar a adição, continuou-se a agitação durante a noite enquanto se permitiu que a reacção da mistura atingisse a temperatura ambiente.

. Verteu-se a reacção de mistura em água gelada e adicionou-se

...... i j i

2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto precipitado, lavou- I -se com água e secou-se, produzindo 8,37 partes (80,7%) de 5“ -metoxi-l-metil-2H-3,l“benzoxazina~2,4(lH)-di-ona; pf. 215,8° C (interm. 2)

Exemplo 2

a) A uma emulsão agitada de 53,8 partes de 7-oxa-3~azabiciclo-/^-4,l,07heptano~3-carboxilato de etilo, 17,6 partes de etanol e 195 partes de água adicionaram-se numa só porção durante um período de 15 minutos, 28,6 partes de azida de sódio,

I enquanto se arrefecia num banho de gelo. Aqueceu-se a mistura |

I lentamente à temperatura ambiente, continuando-se a agitação ! durante a noite à temperatura ambiente. Separou-se a fase I aquosa e extraiu-se duas vezes com di-clorometano. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com uma pequena quantidade de água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se, produzindo

56,3 partes (82%) de uma mistura de 80%.de trans-4-azido-3-hi droxi-l-piperidina-carboxilato de etilo (intermediário 3) θ 15% de trans-3-azido-4-hidroxi-l-niperidinocarboxilato de eti j lo .

b) A uma solução agitada de 20,6 partes de 2-metil-2-propanol, sal de potássio em 54 partes de N,N-di-metilformamida adicionou-se gota a gota uma solução de 30,3 partes de uma mistura de trans-^-azido-3-hidroxi-1-piperidina-carboxilato de etilo e trans-3-azido-4-hidroxi-1-piperidinocarboxilato de etilo em 45 partes de Ν,Ν-di-metilformamida a uma temperatura inferior a 20°C (banho de gelo). Após conclusão, continuou-se j a agitar durante 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se o I gota a gota 25,9 partes de iodometano a uma temperatura <10 C. Após conclusão, continuou-se a agitar durante a noite à tempe ratura ambiente. Verteu-se a mistura da reacção em 400 partes de água. Extraiu-se o produto com tri-clorometano. Lavou-se o extraído com uma solução de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente o triclorometano, Recolheram-se fracções desejadas e

I

evaporou-se o eluente, produzindo 15,6 partes (48,8$)de trans-4-azido-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo como um re síduo (intermediário 4)

c) Hidrogenou-se uma mistura de 15,6 partes de trans-4-azido

-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo e 200 partes de me tanol à pressão normal e temperatura ambiente, com duas partes do catalizador paládio sobre carvão a lOyò. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado no vácuo, produzindo 13,8

partes (97,4$) de trans-4-amino-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo como um resíduo (intermediário 5)

Exemplo 3 I !

a-l) Agitou-se e fez-se o refluxo durante 42 horas, duma mis tura de 51,3 partes de 7-oxa-3-azabiciclo/í.1.o7heptano-3-car | boxilato de etilo, 36,4 partes de N-metilbenzenometanamina e I 480 partes de etanol. Evaporou-se a mistura da reacção e o re | síduo foi absorvido numa solução de ácido clorídrico diluído, Lavou-se três vezes a fase aquosa com 2,2'-oxibispropano e al calizou-se com uma solução a 50$ de hidróxido de sódio. Extrá iu-se o produto com di~clorometano. Lavou-se o extraído com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resí duo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (97*. 3 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente, produzindo 45,9 partes (52,3 $) de uma mistura de trans-4-hidroxi-3-/metil(f enilmetil)amino7-l-piperidinacarboxilato de etilo e trans-3-hidroxi-4-/metil(fenilmetil)amino7- 1 -1-oiperidinacarboxilato de etilo (intermédio 6) na proporção j de 62,3$ e 32,9$. Preparou-se também o intermediário 6de acordo com o método seguinte:

a-2) Hidrogenou-se uma mistura de 40 partes de trans-3-hidro xi-4-/ (fenilmetil)amino7-l-piperidinacarboxilato de etilo, . 15 partes de poli(oximetileno), 2 partes duma solução de tiofene em metanol e 40^ partes de metanol, á pressão normal e

I temperatura ambiente, com 4 partes do catalizador paládio sobre carvão a 10%. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o [ filtrado. Dissolveu-se o resíduo em tri-clorometano. Lavou-se | a camada orgânica sucessivamente com uma solução de hidróxido de amónia diluída em água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Cristalizou-se o resíduo de 80 partes de acetonitri lo. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 32,7 partes (79»9 %) de trans-3-hidroxi-4-/metil(fenilmetil)amino7-l-pipe ridinocarboxilato de etilo.

b) Agitou-se e fez-se o refluxo durante 4 horas, de uma mistura de 45,9 partes de trans-4-hidroxi-4-/metil(f enilmetil)~ [ amino7-l-piperidinocarboxilato de etilo e trans-3-hidroxi-4-/metil(fenilmetil)amino7-l-piperidinocarboxilato de etilo,

87,9 partes de hidróxido de potássio e 576 partes de 2-propanol. Evaporou-se a mistura da reacção, adicionou-se água e continuou-se a evaporação até à remoção de todos os vestígios do 2-propanol. Extraiu-se o produto três vezes com di-clorome tano. Lavaram-se os extratos combinados com uma pequena quantidade de água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (92s8 por volume) como eluente. Recolheu -se a fracção pura e evaporou-se o eluente, produzindo 32 par tes duma mistura de trans-3-/metil(fenilmetil)amino7-4-piperi dinol e trans-4-/metil(fenilmetil)amino7-3-piperidinol (inter mediário 7)* i

Exemplo 4 j

a) Adicionou-se gota a gota, a uma solução agitada de 10 par I tes de trans-3-metoxi-l-(fenilmetil)-4-piperidinamina e 5,95 partes de N,N-di-etiletanamina em 75 partes de tri-clorometano, uma solução de 10,4 partes de cloreto de 3-(tri-fluorometilo )benzoilo em 15 partes de N,N-di-etiletanamina, enquanto ’i arrefecia num banho de gelo. Após conclusão, continuou-se a • agitar durante 20 horas à temperatura ambiente. Lavou-se a

- 24 5;<o de hidroxido de sódio filtrou-se e evaporou-se .

resíduo de 27 partes de mistura duas vezes com uma solução a e uma vez com água e então secou-se, no vácuo. Depois da cristalização do metilbenzeno, filtrou-se o produto, lavou-se com 45 partes de metilbenzeno e Secou-se, produzindo 14,4 partes (80,9 8) de trans-N-/3~metox.i-l- (fenilmetil)-4-piperidinil7~ 3“(tri-fluoro metil)benzamida; p.f. 135,2° (intermediário 8).

Hidrogenou-se uma mistura de 12 partes de trans-N-/3-metoxi-1-(fenil-metil)-4-piperidinil7-3-(tri-fluorometil)benzamida e 200 partes de metanol, à pressão normal e temperatura ambiente com 2 partes do catalizador paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de ! hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado · no vácuo. Solidificou-se o resíduo fazendo a nucleação em 2,2’-oxibispropano. filtrou-se o produto precipitado e dissol veu-se em 135 partes de metilbenzeno e 1θ5 partes de 1,1*-oxi bisetano. Decantou-se o líquido sobrenadante duas vezes com uma solução de hidróxido de amonio diluído e extraiu-se o pro duto com metilbenzeno. Saturou-se a fase aquosa com carbonato de potássio e extraiu-se o produto com metilbenzeno. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas, filtraram-se e evaporaram-se no vácuo, produzindo 6,43 partes (71%) de trans-N-(3-metoxi-4-piperidinil) -3-(tri-fluorometil)benzamida; p.f. 100,3°C (intermediário 9)

De forma semelhante preparam-se também; cis-N-(3-met°xi-4-piperidinil)-2-fenoxibenzamida; p.f. 93,9°C (intermediário 10);

etanodioato de cis-5-cloro-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-fenoxibenzamida (1;1); p.f. 180,9° C (intermediário 11); e ί trans-N-(3-hidroxi-4-piperidlnil)-3-(tri-fluorometil)benzamida; p.f. 164,8°C (intermediário 12).

Exemplo 5 i

• | • a) Adicionaram-se a uma suspensão agitada e arrefecida (5 C)

“ ‘ . - ' I

I i de 81 partes de ácido 4-cloro-2-metoxi-5-nitrobenzoico em 1350, partes de tri-clorometano, primeiro 35»^ partes de N,N-di-etilÍ etanamina e depois 38 partes de carbono-cloridato de etilo a uma temperatura inferior a 5°C. -Agitou-se o todo durante 2 ho ras num banho de gelo. Adicionou-se a uma solução de 65 partes de çXs-4-amino-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo em 1125 partes de triclorometano, enquanto a temperatura se manteve abaixo de 10°C. Continuou-se a agitação primeiro por 1 hora num banho de gelo e depois durante a noite à temperatu ra ambiente. Lavou-se a mistura, sucessivamente, uma vez em água, duas vezes com uma solução a 5% de hidróxido de sódio e três vezes com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se .Cris talizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 100 partes (75%) de cis-4-/T4- I -cloro-2-metoxi-5-nitro-benzoil)amino/-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo, p.f. 181,3° C (intermediário 13)

b) Hidrogenou-se a mistura de 90,5 partes de cis-4-/4-cloro-2-metoxi-5-nitrobenzoil)amino/-3“metoxi-l-piperidinocarboxi- ¹ lato de etilo, 3 partes duma solução a 4% de tiofene em meta- : nol e 400 partes de metanol, à pressão normal e a 50°C com 5 partes do catalizador a 5% de platina sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resí duo a partir de 2-propanol. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 80 partes (9¾%) de cis-4-/{5-amino-4-cloro-2-metoxibenzoil)amino7-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo, p.f. 142,5°C (intermediário 14),

c) Agitou-se durante 6 horas à temperatura de refluxo uma mistura de 81 partes de cis-4-/5-amino-4-cloro-2-metoxi-ben- | zoil)amino/-3-metoxi-l-piperidinocarboxilato de etilo, 122 partes de hidróxido de potássio e 800 partes de 2 propano1. Agitou-se o todo durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura da reacção. Dissolveu-se o resíduo em água e aqueceu-se por um momento. Evaporou-se a mistura novamente.

•| Dissolveu-se o resíduo em agua e extraiu-se a fase aquosa • ;

.! duas vezes com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água, secaram-se, filtraram-se e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 58 partes (85%) de cis-5-amino-4-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamida; p.f. 191,8°C (intermediário 15)·

De forma semelhante preparam-se também:

trans-4-amino-5-cloro-N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-2-metoxiben zamida; p.f. 185,2°C (intermediário 16); e trans-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida; p.f. 136,3°C (intermediário 17)·

Exemplo 6

a) Agitou-se e fez-se o refluxo durante 45 minutos duma mistura de 17,6 partes de trans-4-/(fenilmetil)amino/-3-piperidi nol, 27 partes de carbonato de sódio e 680 partes de 4-metil-2-pentanona, usando a água como separador. Depois do arrefecimento adicionou-se 33*8 partes de brometo de N-(di-hidro-5-metil-3,3-di-fenil-2(3H)-Puranilid eno)-N-metilmetanaminio e continuou-se a agitação durante 24 horas em refluxo. Arrefeceu-se e lavou-se a mistura com água. Secou-se a camada orgânica, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 1, 1 *-oxibisetano e acidificou-se com 2-propanol, saturado com ácido clorídrico. Decantou-se o líquido e dissolveu-se metade do produto sólido precipitado em água e tratou-se com hidróxi do de amónia. Extraiu-se o produto com tri-clorometano. Secou -se o extrato, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturado com amó nia, (90tl0 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções desejadas e evaporou-se o eluente. Solidificou-se o resíduo, fazendo-se a nucleação em éter de petróleo. Filtrou-se o produto e cristalizou-se duas vezes a partir de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 18,8 partes (45%) de trans-3-hidroxi-N,N, Êf-tri-metil-íX, «X-di-f enil-4-/{f enil.! metil)amino/-l-piperidinobutanamida; p.f. 134,5°C (intermediá

- 2?

rio 18)

b) Hidrogenou-se uma mistura de 63 partes de ,trans-3-hidroxi -N ,N, f-tri-metil-^ (Á -di-fenil-4-/(fenilmetil )amino7-l-piperi dinòbutanamida e 485 partes de 2-metoxietanol, à pressão normal e a 50°C com 5 partes do catalizador a 10% de paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado com metilbenzeno, produzindo 45 partes (87,5%) de trans-4-ami no - 3-hidroxi -N ,N, í-tri-metil-CX, (X-dif enil-l-pip eridinobutanami da (intermediário 19)·

De forma semelhante preparam-se também: trans-4-amino-3-hidroxi-N ,Ν-di-metil-Qç, á<-di-f enil-l-piperidinobutanamido (intermediário 20);

trans- 3~hidroxi-N,N-Y-tri~metil-4- (metilamino )-0( ,<X-di-f enil-1-piperidinobutanamida; p.f. 93,7°C (intermediário 21);

trans-1-/4-(4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil)-l-oxo-2,2-di-genilpentilZ-pirrolidina como um resíduo (intermediário 22); trans-4-/4-(4-amino-3-hidroxi-1-piperidinil)-l-oxo-2,2-di-fenilpentilp-morfolina como um resíduo (intermediário 23); e cis-4-amino-3-hidroxi-N,N,í?-tri-metil-O(_t $-di-f enil-l-piperid± nobutanamida como um resíduo (intermediário 24).

Exemplo 7

a) Aqueceu-se uma mistura de 29 partes de trans-4-amino-3-hi droxi-l-piperidina-carboxilato de etilo, 23»2 partes de ácido (-)-/S- (R*, 11^)/-2,3-di-hidroxibutanodioico em 200 partes de etanol e permitiu-se que o produto cristalizasse. Depois de 4 cristalizações a partir de ±320 partes do etanol, filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 12 partes (21,3%) de (3B, trans)-4-amino-3-hidroxi-l-piperidinocarboxilato de (-)-etilo e de mono-hidrato de /3-(R^x,R*)/-(2,3-di-hidroxi-butanodioato de (-)-etilo (1:1); p.f. 148,8°C; /Σχ7^₅=-4θ, 03° (c=l% em água) (intermediário 25) *

• b) Hidrogenou-se uma mistura de 11 partes de (3B.trans)-428

-amino-3-hidroxi-1-piperidiiiocarboxilato de (-)-etilo e / S-(R^s,R^k)/-2,3-di-hidroxibutanodioato de (-)-etilo (1:1), 4,2 partes de benzaldeído, 2 partes duma solução de tiofene em me tanol a 4%, 7»^ partes de acetato de potássio e 200 partes de metanol, à pressão normal e temperatura ambiente com 3 partes do catalizador a 5% de platina sobre carvão. Adicionaram-se

3,6 partes de hidróxido de potássio e depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Converteu-se o resíduo em sal de cloridrato, em 2-propanol, Filtrou-se o sal e secou-se, produ zindo 10 partes (97,7%) de moiiocloridrato de (3B. -trans)-3-hi droxi-4-/(fenilmetil)amino7-l-piperidinocarboxilato de (+)-etilo; p.f. 159,8°C; Λχ/^^ =+78,46° (c=l>° em etanol) (intermediário 26)*,

c) Agitou-se durante 8 horas à temperatura do refluxo uma mistura de 8,5 partes de (3B,trans)-3-hidroxi-4-/(fenilmetil)amino7-l-piperidinocarboxilato de (+)-etilo, 16,8 partes de hidróxido de potássio e 120 partes de 2-propanol, Depois da evaporação, adicionou-se água ao resíduo e evaporou-se de novo o solvente. Dissolveu-se o resíduo em água e extraiu-se o produto com di-clorometano. Lavou-se o extrato com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Converteu-se o resíduo em sal de cloridrato em 2-propanol e 2,2'-oxibispropano. Filtrou -se o sal e secou-se, produzindo 1,35 partes (16,lfo) de diclo ridrato de (+)-Í3B,trans)-4-/{fenilmetil)amino/-3-piperidinol; p.f. 196,6°C; +92,01° (c=l% em etanol) (intermediário 27)}

d) Agitou-se e fez-se o refluxo durante 3O minutos, duma mis tura de 8,8 partes de (+)-(3B,trans)-4-/jfenilmetil)amino/-3-piperidinol, 6,3 partes de carbonato de sódio e 200 partes de 4-metil-2-pentanona, utilizando a água como separador. Depois do arrefecimento, adicionaram-se 16,9 partes de brometo de N-(di-hidro-5-metil-3,3-di-fenil-2(3H)“furanilidina)-N-metilmetanamínio e continuou-se a agitação durante 17 horas em refluxo. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, j (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes pu- j ras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo numa mistura de acetonitrilo e 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 11,5 partes (55,0%) de ( - ) - ( 3B.trans)-3-hidroxi-Ν,Ν, lf-tri-metil-#., ^%-di-f enil-4-/{f enilmetil)amino~/-1-piperidinobutanamida (intermediário 28);

e) Hidrogenou-se uma mistura de 9,5 partes de (-)-(3B,trans)-3-hidroxi-N, N, ^-tri-metil-íX, Λ-di-f enil-4-/{f enilmetil )amino7-1-piperidinobutanamida e 200 partes de metanol, à pressão normal e a 50°C com duas partes do catalizador a 10% de paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o | filtrado, produzindo 10 partes (100%) de ( +)-(3B,trans)-4-ami I no-3-hidroxi-N,N, r-tri-metil-Λ, A-di-fenil-l-piperidinobutanamida; /k +49,62° (c=l% em etanol) (intermediário 29).

De forma semelhante preparam-se também:

(-) - ( 3A, trans) -4-amino-3-hidroxi-N,N, Jf-tri-metil-^ ,0(-di-fenil

(intermediário 3θ)·

Exemplo 8

a) Agitou-se e fez-se o refluxo durante 3θ minutos duma mistura de 20 partes (+)-(3B,trans)-4~/jfenilmetil)amino7~3~pipe ridinol, 14,3 partes de carbonato de sódio e 454 partes de k- ! -metil-2-pentanona, utilizando a agua como separador. Depois I de arrefecida, adicionou-se 38,4 partes de brometo de N-(di- j -hidro-5-metil-3,3-di-fenil-2(3H)-furanilidina)-N-metilmetana ! mínio e continuou-se a agitação durante 18 horas em refluxo. Filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utili zando uma mistura de tri-clorometano e metanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes desejadas e evapo *| rou-se o eluente. Agitou-se o resíduo numa mistura de acetoni • trilo e 2,2·-oxibispropano. Filtrou-se o produto precipitado

Z4S»6»Ç*í? ^'-· ·

cristalizou-se duas vezes a partir de acetonitrilo. Filtrou | -se o produto e secou-se, produzindo 11,4 partes (23j9%) de j (- )-/Ϊ (γ) , 3B, trans7-3-hidroxi-N,N, ff-tri-metil-X, X-di-fenil-4/(fenilmetil)amino

(c= 1% em etanol) (intermediário 31).

b) Hidrogenou-se uma mistura de 11 partes de (-)-/1(y),3B> trans7-3-hidroxi-N,N,T^>-tri-metil-X_><Xdi-f enil-4-/{f enilmetil )-amino7-l-piperidinobutanamida e 120 partes de metanol, a pres são normal e a 50°C com 2 partes do catalizador a 10% de pala dio sobre carvão» Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado, produzindo 9 partes (98,9%) de /1(Y)_t-3B,trang7~4-amino~3“hidroxi-N,N, iP-tri-metil-OGíX-di-f enil-l-piperidina- j -butanamida como um resíduo (intermediário 32). |

De forma semelhante preparam-se também:

/1 (Y)» 3A. trans7-4-amino-3-hidroxi-N,N,?V-tri-inetil-,N-. ,J-di-f enil-l-piperidinobutanamida como um resíduo (intermediário 33)·

B. P^rePa^ração dos Compostos Finais

Exemplo 9

Adicionaram-se a uma solução agitada e arrefe cida de 4 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-N,N, T-tri-metil-O(,X-di-fenil-l-piperidinobutanamida em 120 partes de tri-clo rometano, 1,26 partes de N,N-di-etiletanamina. Adicionou-se I ! gota a gota uma solução de 2,3 partes de cloreto de 3-(tri-fluorometil)benzoilo em 75 partes de tri-clorometano. Após i conclusão, agitou-se a mistura de reacção durante a noite à I temperatura ambiente. Adicionou-se uma solução de carbonato de sódio em água. Lavou-se a camada orgânica separada com água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Dissolveu-se o resí duo em 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto precipitado e secou-se no vácuo a 60°C, produzindo 4,9 partes (86,3%) de . | trans-3-hidroxi~N,N, ^-tri-metil-oboi-di-f enil-4-/ /3~(tri-fluo ί

rometil)benzoil7amino7-l-piperidinobutanamida5 p.f. 14o,7°C (composto 1).

semelhante prepararam-se também:

De forma

Ο R³

C-N-R

N9	Alk	R3		2 R	R3, RÓ, R7	base/sal	p.f. °C
2	-ch2-ch(ch3)-	CH3	CH3	H	2-C1.3-C1	base	187,9
3	-ch2-ch(ch3)-	CH3	ch’3	H	2,3,4-(och3)3	base	197,2
4	-CH2-CH(CH3)-	CH3	ch3	H	1-0Η,2-C1,3-C1	base	255,1
5	-CH2-CH(CH3)-	CH3	CH3	H	1-C1,5-C1	base	224,3
6	-CH2-CH(CH3)-	ch'3	CH3	H	l-0H,2-N02	base	247,4
7	-CH2-CH(CH3)-	CH„	ch’3	H	2-Cl,4-Cl	base	203,0
8	-CH2-CH(CH3)-	ch'3	CH3	H	1-C1.4-C1	base	225-23Q7
9	-CH2-CH2-	ch'	ch3	H	2-CF3	hemi-hidrato	149,1
10	-CH2-CH(CH3)-	CH	CH	H	2-C1	base	17θ,4
11	-CHO-CH(CH„)-	1-pirro-	H	2-CFq	mono-	129,8
		lidinilo			-hidrato
12	-ch2-ch(ch3)-	CH	CH	ch3	2-CF3	base	138,7
13	-cho-ch(chq)-	4-morfo	H	2-CFq	base	117,3
	J	linilo
14	-ch2-ch(ch3)-	ch3	ch3	H	1-OH,3-C1	base	151,9
15	-CH2-CH(CH3)-	C«3	CH3	H	i-oh,4-no2	hemi-hidrato	201,3
16	-CH2-CH(CH3)-	ch3	CH3	H	i,3»5-(ch3)3	base	175,2
17	-CH2-CH(CH3)-	CH3	ch3	H	1-N0 ,2-Cl	base	212,0
18	-CH2-CH(CH3)-	CH	CH3	H	l-N02,3-Cl	base	185,9
19	-CH2-CH(CH3)-	cri 3	CH3	H	i-no2,3-f	base	19^,5
20	-CH2-CH(CH3)-	CH	ch'3	H	l-NO2,2-0CH3	base	214,0
21	-CH2-CH(CH3)-	CH3	CH3	H	l-N02,4-GH	base	227,5
22	-ch2-ch(ch )-	ch3	ch3	H	3-CN	base	148,7

I ί

R³

II I à OH

trans

N2	Alk	S3	r4	2 R	Ar	base/sal	p.f. °C
23	-ch2-ch(ch3)- 2 3	CH3 3	CH3 3	ch3	3-piridinilo 2	hemi-hidrato	172,6
25	-ch2-ch(ch3)-	ch3	ch3	H	5-Br-2-furanilo	base	167,2
26	-CHgCH(CH3)-	CH3	ch'	H	2-ti enilo	base	181,3
27	-ch-ch(ch3)-	CH3	0H3	H	4-tiazolilo	base	179,9

De forma semelhante preparam-se também: etanodioato de cis-3-hidroxi-N,N,í-tri-metil-^,Λ-di-fenil-4-/ / 3-(tri-fluorometil)-benzoil7amino7~l-piperidinobutanamida (1:1); p.f· 206,3°C (composto 28).

Exemplo 10

Adicionaram-se a uma solução agitada e arrefe cida (banho de gelo) de 4 partes de ácido 2-(fenilmetoxi)benzoico em 90 partes de tri-clorometano, primeiro 1,47 partes de N,N-di-etiletanamina e depois 1,6 partes de carbonoclorida to de etilo a < 5°C. Apos agitação durante uma hora num banho de gelo, adicionou-se gota a gota a mistura então obtida a uma solução de 5,94 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-N,N, ^-tri-metil-X,/X-di-f enil-l-piperidinobutanamina em 9° partes de tri-clorometano a uma temperatura inferior a 5°C· Após con clusão, continuou-se a agitação durante a noite, à temperatura ambiente. Lavou-se a camada orgânica com água, uma solução de carbonato de sodio em água e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colu na sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorome- 33 tano e metanol (95’5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Solidificou-se o resíduo em 2,2'-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 60°C, produzindo 3,7 partes (40,7%) de trans-3-hidroxi-N,N, p-tri-metil-01 ,<\-di-f enil-4-/ / 2-(f enilmetoxi)benzoil/aminoZ-l-piperidinobutanamida; p.f. 149,0°C (composto 29) ·

De forma semelhante preparam-se também:

N9	3 4 5 R , R , RJ	p.f. °c
30	i-och3,3-ci	210,3
31	1-OCH^,2-C1,4-C1	171,4
32	i-och3>4-so2-nh2	188,9
33	1-OCH^,3-NH-CH^,4-C1	191,8
34	2-CO-C II ,5-OCH	123,2
35	i-oc6h5	152,0
36	1-OCH2-CH=CH2,3-C1	162,5
37	1-OCH3,3-SCH3	195,0
38	l-Br,2-N02	177,9
39	i-och3,3-nh-c-ch3,4-sch3 0	178,8

De forma semelhan.tr preparam-se também: acetato de trans-4-/ / 4-(acetilamido)-2-(acetiloxi)benzoil7~ amino7-l-/5-(di-metil-amino)-l-metxl-4-oxo-3,3-di-fenilbutil/-3-piperidinol (éster); p.f. 156,4°C (composto 4o); e hemi-hi drato de trans-3-hidroxi-N,K,if-tri-metil-nÍ.rA-di-fen.il-4-/73-tienilj7carbonilamino7-l-piperidinobutanamida; p.f. 194,4° C

- 34 (composto 41). i í

Exemplo 11

Adicionaram-se a uma solução sob agitação de 3,95 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-N,N, jf-tri-metilgGiX-dx-fenil-l-piperidinobutanamida e 1,7θ partes de ácido 4-anri.no-5-ciano-2-hidroxibenzóico em 150 partes de tri-clorometano,

3,1 partes de N,N'-metano-tetra-il-bis/ciclo-hexamina/e conti nuou-se a agitação durante o fim de semana à temperatura ambiente. Acidificou-se a mistura da reacção com uma solução de ácido acético em água. Lavou-se a camada orgânica separada em água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Diluiu-se o resíduo em açetonitrilo e filtrou-se o precipitado. Purificou-se o precipitado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol (9θ51θ em volume) como eluente. Recolheu-se a fracção pura e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se. produzindo 0,55 partes (10%) de mono-hidrato de trans-4-/ (4-amino-5-ciano-2-hi- I droxibenzoil)amino7-3-hidroxi-N,N, f-tri-metil-X, $-di-fenil-1piperidino-butanamida; p.f. 211,4^o C (composto 42)

Exemplo 12

Adicionaram-se 2,8 partes de N,N-di-etiletana mina a uma solução de 1 parte de 5H» 10H-di-imidazo/l,5-ajl', 5'-d/pirazina-5,10-diona em 36 partes de N,N-di-metilformamida. Adicionou-se gota a gota a suspensão então obtida a uma solução agitada e aquecida (70°C) de 3»95 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-N ,N,tf“-tri-metil-oc,^-di-fenil-l-piperidinobuta i namida em 18 partes de N,N-di-metilformamida. Completada continuou-se a agitação durante a noite a 70° C. Após evaporação, purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (90ί1θ em volume) com eluente. Recolhe• ram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Purificou35

_....... ’’ ...

..... I I i i

-se, posteriormente, o resíduo por cromatografia de coluna | (HPLC) sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (90:9:1 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Pulverizou-se o resíduo e evaporou-se novamente, pro duzindo 1,13 partes (23%) de trans-3~hidroxi-4-/ (lH-imidazol -5-il )carbonilamino7-N, N, $-tri-metil-íX, A-di-f enil-l-piperidinobutanamina; p.f. 155»0^o C (composto 43).

Exemplo 13

Adicionou-se gota a gota a uma solução agita- ; da e arrefecida (<5°C) de 3,95 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-Ν,Ν, f-t ri-metil-^ft-di-fenil-l-piperidinobutanamida em 52 partes de tri-clorometano, uma solução de 2,03 partes de l-metil-2H-3,l-henzoxazina-2,4(lH)diona em 48 partes de di-clorometano. Completada a adição, agitou-se por 32 horas à | _A ! temperatura ambiente. Lavou-se a camada organica separada com | uma solução a 5% de hidróxido de sódio em água e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cro matografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistu ra de tri-clorometano e metanol (96:4 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Dissolveu-se o resíduo em tri-clorometano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução a 5% de hidróxido de sódio em água e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Filtrou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se j no vácuo a 60°C, produzindo 0,5 partes (9,4 %) de trans-3-hi- | droxi-Ν,Ν, Íf-tri-metil-4-/ /2-(metilamino)benzoil7amino/-/X,Λ-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 24o,3°C (composto 44). ^j

I

Exemplo 14

Adicionou-se a uma solução agitada de 11,9 partes de trans-4-amino-3-hidroxi-N,N, y-tri-metil-OÇ,Λ-di-f enil-l-piperidinobutanamida em 180 partes de tri-clorometano, • I

·] a uma solução de 5,8 partes de 5-metoxi-2H-3,l-benzoxazina- 36 -2,4(lH)-diona em 45 partes de N,N-di-metilformamida a 5θ°C. |

Continuou-se a agitação durante 2 horas a 50 C. Após a evaporação, fez-se suspensão do resíduo em água. Filtrou-se o produto e purificou-se por cromatografia de coluna sobre gel de

I sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturado com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheu-se a primeira fracção e evaporou-se o eluente. Fez-se a suspensão do resíduo em 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo uma primeira fracção de 7»6O partes de trans-4-/Í2-amino -6-metoxibenzoil)amino7^-3-hidroxi-N,N, T-tri-metil-OG^-di-fenil-l-piperidinobutanamida. Recolheu-se a segunda fracção e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir do acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se, j produzindo uma segunda fracção de 1,23 partes de trans-4-/T2- | -amino-6-metoxibenzoil )-amino7-3-hidroxi-N,N, jf-t ri -me til-¢(,0(-di-fenil-l-piperidinobutanamida. produto total: 8,83 partes (54,1 %) de trans-4-/Ϊ2-amino-ó-metoxi-benzoil)amino73-hidroxi-N,N, $-tri-metil-0(, p(-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 175»1°C (composto 45). i

De forma semelhante preparam-se também: mono-hidrato de trans-4-/Í2-aminobenzoil)amino7-3-hidroxi-N , N,lf- tri-metil-0C,0V-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 164,5° C (composto 46);

trans-4-/(2-amino-5-clorobenzoil)amino7^-3-hidroxi-N,N, γ-tri-metil-Q(,ô(-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 183»1°C (com posto 47); j trans-4-/(2-amino-4-nitrobenzoil)amino7~3~hidroxi-N,N,^-tri- ί -metil-(X,D<-di-fenil-l-piperidinobutanamida (composto 48); e trans-3-hidroxi-4-/~/2-metoxi-6-(metil-amino)benzoil7amino7~ ¹ -N,N, f-tri-metil-pU Οί-di-f enil-1 -piperidinobutanamidaí p.f. 159,1°C (composto 49).

Exemplo 15

Agitou-se durante uma hora ao refluxo, utili• zando a água como separador, uma mistura de 4,5 partes de

- 37 ΜβΒβΜΟΚΓί--,·' trans-4-amino-5-cloro-N- (3-hidroxi-4-piperidinilo )-2-metoxi- | benzamida, 4 partes de carbonato de sódio, 0,1 partes de iode to de potássio e 120 partes de 4-metil-2-pentanona. ^2£dicionaratn-se 5,95 partes de brometo de N-(di-hidro-5-metil-3“di-fenil-2(3H)-furanilidina)-N-metilmetanamínio e continuou-se a agitação durante uma hora por refluxo. Lavou-se a camada orgâ nica sucessivamente com água, uma solução de carbonato de sódio em água e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (98> t2 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Secou-se ο I resíduo no vácuo a 80 C, produzindo 2,66 partes (30,6%) de trans-4-/{ 4-amino-5-cloro-l-meto xib enzoil) amino ~/-3-hidroxi-N, N, V-tri-metil-ó^ #-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 131,9° C (composto 50).

De forma semelhante preparam-se também: cis-4-/T5-amino-4-cloro-2-metoxibenzoil )amino7-3~metoxi-N,lSr, ' ^-tri~metil-í^,$-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 191,1°C 1 (composto 51)·

Exemplo 16

Agitou-se durante 3θ minutos à temperatura de refluxo, utilizando a água como separador, uma mistura de 3,0 partes de trans-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-3~(tri-fluorometil) ¹ benzamida, 2,65 partes de carbonato de sódio e 80 partes de 1

4-metil-2-pentanona. Após arrefeci1ento, 3,96 partes de brome to de N-(di-hidro-5^_metil-3,3^-di-fenil-2(3H)*furanilidina)-N- ! -metilmetanamínio, e continuou-se a agitação durante 5 horas, ' por refluxo. Depois de arrefecimento durante a noite, à tempe ratura ambiente, lavou-se a mistura da reacção duas vezes com 50 partes de água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e me- i tanol (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes

puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a par tir de 8 partes de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou -se, produzindo 1,3 partes (22,5%) de trans-3-metoxi-N,N, -tri-metil-&,^-di-f enil-4-/75“ (t ri-fluo ro met il )benzoil/amino7-l-piperidinobutanamida; p.f. 197»8°C (composto 52).

De forma semelhante preparam-se também;

^_i|_--(4-_amin_O-5“_Cloro-2-metoxib enzoil)amino7“3-metoxi -N, N, J³-1 ri-metil-<X,zX-di-f enil-1-piperidinobut anamid a; p.f. 184,8° C (composto 53).

Exemplo 17

Agitou-se e fez-se o refluxo durante 15 minutos, utilizando a água como separador, 4,71 partes de cis-4-amino-5-cloro-2-metoxi-N-(3-metoxi-4-piperidinil)benzamida> 3,66 partes de carbonato de sódio, 0,1 partes de iodeto de po tássio e 120 partes de 4-metil-2-pentanona. Adicionaram-se 6 partes de (2-bromopropil)-N,N-di-metil-^-fenilbenzenoacetamida, e continuou-se a agitar durante 2,5 horas por refluxo. Adicionou-se água. Separou-se a camada orgânica, lavou-se com uma solução de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se o fil trado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (95i 5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçães puras e evaporou-se o eluente.. Fez -se a suspensão do resíduo em 2,2·-oxibispropano. Filtrou-se o produto e cristalizou-se a partir do acetonitrilo, produzin do 2,83 partes (31,8%) de cis-4-/(4 -amino~5“cloro-2-metoxiben zoil) amino/- 3-metoxi-N,N,^-tri-metil-X,<X-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 198,3°C (composto 5^).

Exemplo 18

a) Adicionou-se gota a gota a uma solução agitada e arrefeci • da de 3»1 partes de (+)~(3A,trans)-4-amino-3-hidroxi-N>N,y-tri . -metil-0l,$-di-fenil-l-piperidinobutanamida em 114 partes de tri-clorometano e 0,94 partes de N,N-di-etiletanamina, a uma [ solução de 1,8 partes de cloreto de 3-(tri-fluorometil)benzoilo em 75 partes de tri-clorometano. Até à conclusão, continuou-se a agitação durante a noite à temperatura ambiente. La vou-se a mistura da reacção com uma solução de carbonato de sódio em água e água. Secou-se a camada orgânica separada,fil trou-se e evaporou-se. Solidificou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano e cristalizou-se a partir duma mistura de acetonitrilo e 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 1,3 partes (29,3%) de (-)-(3A,trans)-3-hidroxi-N, N, f-tri-metil-í%, (X-di-f enil-4-/ /3- (tri-f luorometil Jbenzoil/amino7-l-piperidinobutanamida; p.f. 197,7^0} /^/265^ 02° (c= 1% em etanol) (composto 55)·

b) Cristalizaram-se 11,5 partes de (-)-(3A.trans)-3-hidroxi-N,N, lf-tri-metil-(Xj (X-di-f enil-4-/ /3- (tri-fluorometil )benzoil7· amino/-1-piperidinobutanamida, três vezes a partir do acetoni trilo. Filtrou-se o produto e secou-se produzindo 6,7 partes (59,0%) d® (-)-/ϊ(Χ),3A,trans7~3-hidroxi-N,N, jf-tri-metil-#.,^-di-fenil-4-/ /3-(trifluorometil)benzoil7amino7-l-piperidino butanamida; p.f. 215,1°C, (composto 56).

De forma semelhante prepararam-se tambéms (+ )-(3B-trans) -3-hidroxi-N,N, f-tri-metil-$,$-dif enil-4-/ /3-(tri-fIuorometil7benzoil7amino7-l“piperidinobutanamida; p.f.

(+ )-/I (x) , 3B, trans7-3-hidroxi~N ,N, y~tri-metil-t% ,$-di-f enil-4-/ /3-(tri-fluorometil)benzoil7amino7-l-piperidinobutanamida;

p.f. 215,0°C; +43,47° (c = 1% em etanol) (composto

58).

Exemplo 19

Adicionou-se gota a gota, a uma solução agita

- 40 da e arrefecida (t <10°c) de 9 partes de /1(y),3B,trans7-4-amino - 3-hid ro xi-N, N, p-t ri-me til-pç,O(-di-f enil-1-piperidinobutanamida e 2,9 partes de N,N-di-etiletanamina em 300 partes j de tri-clorometano, uma solução de 5,21 partes de cloreto de i

3-(tri-fluorometil)benzoilo em 15θ partes de tri-clorometano. j Após conclusão, agitou-se a mistura da reacção durante 3 ho- I ras à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura de reacção com uma solução de carbonato de sodio, secou-se, filtrou-se e eva porou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando uma mistura de triclorometano e metanol (95*5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Converteu-se o resíduo em sal de cloridrato em 2-propanol. Filtrou-se o sal e secou-se durante 48 horas no vácuo a 100°C, produzindo 4,56 partes (32,8%) de (-) -/Ϊ (y) , 3B, trans7-3-hidroxi-N;N, jf-tri-metil-pk,(K-di-fenil-4-/73-(tri-fluorometil)benzoil7amino7-l-piperidinobutanamida mono-cloridrato; p.f. 209,6°C; /^7^^= “37,62° (c= 1% em etanol) (composto 59)·

De forma semelhante prepararam-se também:

( + )-/í (Y), 3A, trang7-3-hidroxi-N,N, (-tri-metil-5(, ^-di-f enil-4- j -/ /3“(tri-fluorometil)benzoil7amino7-l“piperidinobutanamida; j p.f. 146,0°C, / Χ_7|θ^= +21,44° (c= 1% em etanol) (composto !

60).

í

Exemplo 20

Adicionaram-se a uma solução agitada de 2,72 partes de trans-4-/T2-amino-6-metoxi-benzoil)amino7-3-hidroxi j -N,N, £-tri-metil-$,&.-di-f enil-l-piperidinabutanamida em 20 1 partes de ácido acético, 0,56 partes de anidrido de ácido acé tico. Depois de agitação durante a noite à temperatura ambien !

I te, evaporou-se a mistura de reacção e purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (95*5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracçoes puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou-se o resíduo a partir da 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se a 80°C, produzindo 2,45 partes (83,5%) de trans-4-/ /2-(acetil

- 41 6

amino)“6~metoxibenzoil7amino7-3~hidroxi-N,N, f-tri-metil-Λ, íX-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f, 146,5°C (composto 61).

I

De forma semelhante preparam-se também: I cis-4-/~/5-(acetilamino)-2-metoxibenzoil7amino7-3-metoxi-N,N, j y-tri-metil-ÍX»ZX,-di-f enil-l-piperidinobutanamida 5 P.f, 122,9°G (composto 62).

trans-4-/ /5-(acetilamino)-2-metoxibenzoil/amono7~3“hidroxi-N,N, tf-tri-metil-0(, Λ-di-fenil-l-piperidinobutanamida? p.f · 193,8°C (composto 63); e trans-4-/~/4-(acetilamino)-5-cloro-2-metoxib enzoil^amino 7-3“ ί -hidroxi-N,N, (f-tri-metil-X, Λ-di-f enil-l-piperidinobutanamida? [ p.f. 147,2°C (composto 64). ;

i I Exemplo 21

Adicionaram-se a uma solução de 6,52 partes de cis-4-/r5-amino-4-cloro-2-metoxibenzoil7amino7-3-metoxi-X, i N,J-tri-metil-X,^-di-fenil-l-piperidinobutanamida em 195 par- i tes de di-clorometano, 2,6 partes de cloreto de butanoilo. j Após agitação durante 15 minutos, adicionaram-se 2,94 partes de N,N-di-etiletanamina. Agitou-se o conjunto durante a noite a temperatura ambiente. Lavou-se a mistura da reacçao, sucessivamente, com uma solução de carbonato de sódio e água, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, ) (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções pu- | ras e evaporou-se o eluente. Agitou-se o resíduo em 2,2’-oxibispropano. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 3,39 ' partes (46,5$) de cis-4-/ /4-cloro-2-metoxi-5-/{l-oxobutil)amino7b enzoil7amino7-3“nietoxi-N,N, í-tri-metil-$,(X-di-f enil-1-piperidinobutanamida; p.f. 130,7°θ (composto 65).

Exemplo 22 í

Hidrogenou-se uma mistura de 2,3 partes de

I ί

trans-4/74-amino-2-metoxibenzoil )amino7-3-hidroxi-N,N, 'f-tri-metil-/X,Λ-di-fenil-l-piperidinabutanamida, 2 partes de poli- < (oximetileno), 1 parte duma solução de tiofene em metanol a 4% e 120 partes de metanol, à pressão normal e a 50°C com 2 partes do catalizador a 10% de paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Cristalizou-se o resíduo a partir do. acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 5θ°0, produzindo 0,91 partes (39,7 %) de trans-4-/~/“4-(di-metil-amino)-2-metoxibenzoil7amino7“3-hidro xi-N,N,Y-tri-metil-&,Λ-di-fenil-1-piperidinobutanamidaí p.f. 210,9° C (composto 66).

ι i Exemplo 23 I ι

Hidrogenou-se uma mistura de 4 partes de trans -4-/Ç-fluoro-2-nitrobenzoil)amino7-3-hidroxi-N,N, Y-tri-metil-PC,5(-di-fenil-l-piperidinobutanamida, 1 parte duma solução de

I tiofene em metanol a 4% e 200 partes de metanol, à pressão | normal e temperatura ambiente, com 2 partes do catalizador a i 5% de platina sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado até secar. Diluiu-se o resíduo em acetonitrilo. Evaporou-se a camada orgânica novamente, e cristalizou -se o resíduo a partir duma mistura de acetonitrilo e algumas gotas de água. Filtrou-se o produto e secou-se, produzindo 1,93 partes (51,8 %) de mono-hidrato de trans-4-/{2-amino-4- j -f luorobenzoil)amino7-3-hidroxi-N,N, 'f-tri-metil-^,^-di-f enil- | -1-piperidinobutanamida; p.f. 127°C (composto 6/)· φ i

De forma semelhante preparam-se também; j trans-4-/7 3-amino-2-hidroxib enzoil) amino 73hidroxi-N,N,jP-tri -metil-OU^-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 157,2°C (com posto 68)} trans-4-/{2-amino-3-clorobenzoil)amino7-3~hidroxi-N,N, ?f-tri-metil-Q(, íX-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 197, θθ (com posto 69);

- 43 www^r.;..

mono-hidrato de trans-4-/{2-amino-4-clorobenzoil)amino?-3-hi- j droxi-N ,N, γ-tri-metil-cX,<%-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p. j

f. 130,9°C (composto 70);

trans-4-/{ 2-amino-5-metilbenzoil)amino/-3-hidroxi-N,N,£-tri-metil-<X, Λ-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 216,8°C (com posto 71)í trans-4-/72,4-di-aminob enzoil)amino?-3-hidroxi-N,N,^-tri-metil-&.X~di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 136,1°C (compos to 72); e hemi-hidrato de trans-4-/72-amino-3-metoxibenzoil)amino7-3-hi droxi-Ν,Ν ,if-t ri-me til iX, Λ-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p. f. 169,5°C (composto 73). í

Exemplo 24 J

Hidrogenou-se uma mistura de 17,3 partes de cis-4/Í5-amino-4-cloro-2-metoxibenzoil)-amino7-3^-metoxi-N,N, y-tri-metil-íX,Λ-di-fenil-l-piperidinobutanamida, 5 partes de óxido de cálcio e 250 partes de 2-metoxietanol, à pressão nor | mal e a 50°C com 2 partes do catalizador a 10% de paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol, saturada com amónia, (95:5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Cristalizou -se o resíduo a partir do acetonitrilo. Filtrou-se o produto ₍ e secou-se, produzindo 16,2 partes (100 %) de cis-4-/75-amjno j - 2-metoxib enzoil) amino 7-3 metoxi-N,N,%-t ri- metil-&,£<-di-f enil -1-piperidinobutanamida; p.f. 189,0^oC (composto 74). '

De forma semelhante preparam-se também: trans-4-/74~amino-2-metoxibenzoil )amino7-3-hidroxi-N,N, lf-tri~ -metil-ft, (k-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 212,5°C (com posto 75); e cis-4-/7-amino-2-me toxibenzoil) amino ?-3-hidroxi-N ,N, 'f-tri-metil-#, φ-di-fenil-l-piperidinobutanamida; p.f. 151,2° C (compos to 76)

Exemplo 25

Hidrogenou-se uma mistura de 2,7 partes de trans-3-hidroxi-N,N, 'f-tri-iiietil-_iX,(Á-di-f enil-4-/ /2-(fenilmetoxi)benzoil7amino7-l-piperidinobutanamida e 120 partes de me tanol, à pressão normal e temperatura ambiente, com 2 partes do catalizador a 10% de paládio sobre carvão. Depois de se consumir a quantidade calculada de hidrogénio, filtrou-se o catalizador e evaporou-se o filtrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna sobre gel de sílica utilizando uma mistura de tri-clorometano e metanol (95í5 em volume) como eluente. Recolheram-se as fracções puras e evaporou-se o eluente. Diluiu-se o resíduo em metilbenzeno e evaporou-se o solvente de novo. Suspendeu-se o resíduo numa mistura de 2,2^ -oxibispropano e algumas gotas de acetonitrilo. Filtrou-se o produto e secou-se no vácuo a 7θ°0, produzindo 1,3 partes (63,0%) de trans-3-hidroxi-4-/r2-hidroxibenzoil)amino7-N,N, -tri-metil-0<-di-f enil-l-piperidinobutanamida; p.f. 15^,3° C (composto 77)·

C. Exemplos Farmacológicos

As propriedades farmacológicas adequadas dos compostos da fórmula (l) e os seus sais de adição de ácido aceitáveis farmacologicamente podem demonstrar-se pelo Teste ₍ do óleo de Ricínio e pelo Teste do Retraimento da cauda. í

I Exemplo 26 '

Teste do óleo de Ricínio em Ratos I

Foram postos a jejuar ratos fêmeas Wistar, du rante a noite. Tratou-se oralmente cada animal.com o nível de dose do composto a ser testado. Uma hora depois, o animal recebeu oralmente 1 ml de óleo de ricínio. Manteve-se cada ani

- 45 » f

mal numa gaiola individual, e uma hora após o tratamento com óleo de ricínio, notou-se a presença ou ausência de diarreia.

Determinou-se o valor do Εϋ^θ desta dose em tng/kg do peso do corpo, para a qual não se verificou diarreia em 50% dos anipara os compostos da mais testados. Os valores do referido ED__ da presente invenção podem encontrar-se na primeira coluna

Tabela 1.

Exemplo 27

Teste do

Retraimento da Cauda

Foram postos a jejuar ratos machos Wistar, du rante a noite. Tratou-se cada animal oralmente com o nível de dose do composto a ser testado. Puseram-se estes ratos tratados dentro de gaiolas individuais. De tempos a tempos após administração, imergiu-se 5 cm da porção inferior da cauda num recipiente cheio com água a uma temperatura constante de 55°C. Calculou-se a resposta típica de retraimento da cauda durante um período de 10 segundos após imersão. Determinaram

-se os valores de ΕΟ^,θ em mg/kg do peso do composto do teste capaz de eliminar em 50% corpo das doses do dos animais ensaia dos a resposta típica de retraimento da cauda durante um pe ríodo de tempo superior a 10 segundos. Os valores obtidos para o referido ΕΏ^θ dos compostos da presente invenção estão agrupados na coluna dois da Tabela 1.

— 46 —

Tabela 1

Comp. N2	Teste de óleo de rícino Εΰ^θ em mg/kg peso do corpo	Teste do retraimento da cauda em mg/kg peso do corpo
50	2,5	0 -d* 1 /V
53	2,5	~4o
75	2,5	>4o
2	0,63	>160
5	0,31	-?4o
1	0,15	>160
68	0,63	>4o
7	0,31	Xo
30	0,63	2*4 0
31	0,63	~4o
47	0,08	~4o
10	0,04	>4o
34	<2,5	>40
52	2,5	40
29	^0,63	~4o
77	0,16	â4o
64	2,5	Xo
38	2,5	>4o
17	0,63	>4o
69	<0,63	>4o
19	1,25	>4o
67	<0, o4	Xo
70	<0,63	>4o
21	áo,63	>4o
57	0,31	>160
55	1,0	Λ160

- 47 X

D) Exemplos de Composição

As formulações seguintes exemplificam composi çÕes farmacêuticas típicas, em forma de dosagem unitária, ade ' quada para administração sistémica em animais e humanos de acordo com a presente invenção.

Ingrediente Activo (I.A.) como utilizado em todos os exemplos, refere-se a um composto da fórmula (i) ou um seu sal de adição de ácido farmacologicamente aceitável.

Exemplo 28: GOTAS ORAIS

Dissolveu-se 500 g de I.A. em 0,5 1 de ácido 2-hidroxipropanoico e 1,5 1 de polietileno-glicol a 60 ~80°G. Após arrefecimento a 30 ~40°C adicionaram-se 35 1 de polietileno-glicol e agitou-se bem a mistura. Adicionou-se então uma solução de 175θ g de sacarina de sódio em 2,5 1 de água purificada e durante a agitação adicionaram-se 2,5 1 de aroma de ; cacau e polietileno-glicol q. s. a um volume de 50 1, produzindo uma solução de gotas orais contendo 10 mg de I.A. por ml. Encheram-se recipientes adequados com a solução resultante.

Exemplo 29 : SOLUÇÃO ORAL

I

Dissolveram-se 9 g de 4-hidroxibenzoato de me [ tilo e 1 g de 4-hidroxi-benzoato de propilo em 4 1 de água pu | rificada em ebulição. Dissolveram-se em 3 1 desta solução, primeiro 10 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico e em segui- , da 20 g de I.A. Combinou-se a última solução com a parte remanescente da solução anterior e 12 1 de 1,2,3-propano-triol e adicionaram-se também 3 1 duma solução de sorbitol a 70%. Dissolveram-se 40 g de sacarina de sódio em 0,5 1 de água e adicionaram-se 2 ml de essência de framboesa e 2 ml de essência de groselha. Combinou-se esta última solução com a anterior, adicionou-se água q.b. a um volume de 20 1 produzindo

uma solução contendo 20 mg do ingrediente activo por colher de chá (5 ml). Encheram-se recipientes adequados com a solução resultante.

Exemplo 30 : CÁPSULAS

Agitaram-se vigorosamente e em conjunto, 20 g do I.A., 6 g de lauril sulfato de sódio, 56 g de amido, 56 g de lactose, 0,8 g de diôxido de silicone coloidal, e 1,2 g de estearato de magnésio. Em seguida, encheram-se com a mistura resultante, 1000 cápsulas de gelatina endurecida adequada, contendo cada 20 mg do ingrediente activo.

Exemplo 31 t PASTILHAS REVESTIDAS DE PELÍCULA

Preparação do núcleo da pastilha

Misturou-se uma mistura de 100 g de I.A., 57θ g de lactose e 200 g de amido e em seguida humidificou-se com uma solução de 5 g de dodecil sulfato de sódio e 10 g de poli vinilpirrolidona (Kollidon-K 9C^) em cerca de 200 ml de água. Peneirou-se o pó seco da mistura, secou-se e peneirou-se nova mente. Em seguida adicionou-se 100 g de celulose microcristalina (Avicel®) e 15 g de óleo vegetal hidrogenado (Sterote Misturou-se bem o todo e comprimiu-se em pastilhas, dando 10 000 pastilhas, contendo cada 10 mg de ingrediente activo.

Revestimento

Adicionou-se, a uma solução de 10 g de metil I celulose (Methocel 60 HGr®) em 75 ml de etanol desnaturado,uma solução de 5 g de etil celulose (Ethocel 22 cps®) em 150 ml de di-clorometano. Adicionaram-se, em seguida, 75 ml de di-clorometano e 2,5 ml 1,2,3^-propano-triol. Fundiu-se 10 g de polietileno-glicol e dissolveu-se em 75 ml de di-clorometano. Adicionou-se a última solução com a anterior e em seguida adi cionaram-se 2,5 g de octa-decanoato de magnésio, 5 g de poli

- 49 vinilpirrolidona e 30 ml duma suspensão concentrada colorida (Opaspray K-l-210 e homogenizou-se o conjunto.

Revestiram-se os núcleos das pastilhas, com a mistura obtida, num aparelho de revestimento.

Exemplo 32 j SOLUÇÃO INJECTÁVEL

Dissolveram-se 1,8 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 0,2 g de 4-hidroxibenzoato de propilo em cerca de 0,5 1 de água em ebulição para injecção.

Após arrefecimento a cerca de 50°C adicionaram-se, enquanto se agitava, 4 g de ácido láctico, 0,05 g de propileno-glicol e 4 g de I.A.

Arrefeceu-se a solução á temperatura ambiente e completou-se com água para injecção q.b. até 1 1 volume, proporcionando uma solução de 4 mg de I.A. por ml. Esterili- | zou-se a solução por filtração (U.S.P. XVII p. 811) e encheram-se recipientes esterilizados.

Exemplo 33 S SUPOSITÓRIOS

Dissolveu-se 3 g de I.A. numa solução de 3 g de ácido 2,3-di-hidroxibutanodioico em 25 ml de polietileno-glicol 400, Fundiram-se conjuntamente 12 g de agente tensio-activo (SPAI^ e triglicerídeos (Witepsol 555®) q.b. até 300 |

g. Misturou-se bem a última mistura com a solução anterior. ¹ Verteu-se a mistura obtida em moldes à temperatura de 37 ~ 38° . C formando 100 supositórios contendo cada 30 mg do ingredien te activo.

Claims (4)

1. Processo para a preparação de um composto com a fórmula (i ’ ) (I') de uma forma de N-óxido, de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável ou de uma forma estereoisomérica possí vel correspondente, em que rI é um membro seleccionado no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo(C^-Cg), aril-alquilo(C^-Cg), alquilcarbonilo(C^-Cg), amino-alquilo(C^-Cg) e mono- e di-alquil(C₁-Cg)-amino-alquilo(C^-C^);

   é um membro seleccionado no grupo que consiste em hidrogénio e alquilo(C^-C^);

   Ar é tienilo, halo-tienilo, furanilo, halo-furanilo, piridini lo, amino-piridinilo, tiazolilo, imidazolilo ou um radical de fórmula (a-1) em que cada R , R po que consiste em é independentemente escolhido no gruhidrogénio, alquilo(C^-Cg)» alquiloxi(c^—Cg), halo, hidroxi, ciano, nitro, amino, mono- e di-alquil(Ci-Cg)-amino, amino-carbonilo, aril-carbonil-amino, alquil(Ci“Cg)-carbonil-amino, alquil(C^-Cg(-carbonilo, alquil(c^ que arilo é um membro seleccionado no grupo que consiste

   -C^)-carboniloxi, amino-sulfonilo, alquil(C^-C^)sulfinilo, al quil(C^-C^)-sulfonilo, alquil(C^-C^)-tio, mercapto, alquinilo xi(C^-C^), alqueniloxi(C^-C^), aril(C^-C^)-alquiloxi, ariloxi e alquil(C^-C^) substituído com até 4 átomos de halogéneo;

   Alk é -CHg-CH^- ou -CH₂-CH(CH₃)-;

   cada Ar e Ar é, independentemante fenilo ou halo-fenilo;

   6 7 cada R° e R' é, independentemente, hidrogénio, alquilo (c. -CX), Ó7 xo fenil-metilo ou 2-propenilo ou R e R' combinados com o átomo ó 7 de azoto que suporta R e R' podem formar um radical pirrolidinilo, piperidinilo, alquil(C^-Cg)piperidinilo, 4-morfolini10 ou 2,6-di-alquil(C^-C^)-4-morfolinilo;

   em em fenilo que é opcionalmente substituido com até 3 substituin tes seieccionados independentemente no grupo que consiste em halogéneo, hidroxi, alquilo(c^-C^), alquiloxi(C^-C^), amino-sulfonilo, alquil(c^-Cg)-carbonilo, nitro, trifluorometilo, amino, amino-carbonilo, e fenil-carbonilo, sendo o referido fenil-carbonilo opcionalmente substituido com até 3 átomos de carbono; e tienilo que é opcionalmente substituido com halogéneo ou alquil(C.,-Cz) desde que Ar seja diferente de fenilo ou 4-aminoxo 6 7

   -5-cloro-2-metoxifenilo quando R e R' forem ambos metilo, ca racterizado por

   1) fazer-se reagir uma piperidina de fórmula (li) com um ácido carboxxlico de fórmula

   II

   HO-C-Ar (III) ou um derivado funcional correspondente, num solvente inerte ao meio reaccional;
2. 2) fazer-se reagir um 7-oxa-3-azabiciclo/5.1.O/heptano de fór mula

   52 1 ί

   (IV) com uma amida de fórmula (V) num solvente inerte ao meio reaccional;
3. 3) fazer-se reagir uma piperidona de fórmula (VII) com uma amida de fórmula

   R -NH-C-Ar (V) num meio redutor; ou
4. 4) N-alquilar-se uma piperidina de fórmula (VIII) com um reagente de fórmula (ix) em que representa um grupo substituível reactivo, ou com um reagente com a fórmula

   - 53 ... ·?

   (X) em que An representa um anião, reaccional; em que L representa num solvente inerte ao meio um radical de fórmula (xi) e, se desejado, converter-se os compostos noutros seguindo procedimentos de transformação de grupos funcionais em si conhecidos e, se além disso se desejar, converter os compostos de fórmula (i) num sal de adição de ácido não-tóxido terapeuticamente activo por tratamento com um ácido adequado, ou, in versamente, converter-se o sal de adição de ácido na forma de base livre com alcali, e/ou preparando formas isoméricas estereoquimicament e correspondentes,

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser tienilo, halo-tienilo, furanilo, halo- | furanilo, piridinilo, aminopiridinilo, tiazolilo , imidazolilo | ou um radical de fórmula (a-2)

   - 54 ί ο I em que Ir é aril-aliloxi(C^-Cg), ariloxi, alqueniloxi (C^-Cg ), alquiniloxi (C^-Cg) ou alquil (C.. -Cg) substituído com até 4 áto mos de halogéneo e cada R* e R* é independentemente seleccionado de entre o grupo que consiste em hidrogénio, alquil(C^-Cg), alquiloxi(C₁-Cg), halogéneo, hidroxi, ciano, nitro, ami no, mono- e di-alquil(C^-Cg)amino, aminocarbonilo, aril-carbo nilamino, alquil(C^-Cg)carbonilamino, alquil(C^-Cg)-carbonilo, alquil(c^-CgJ-carboniloxi, amino-sulfonilo, alquil(c^-Cg)-sul finilo, alquil(c^-Cg)-sulfonilo, alquil(C^-Cg)tio, mercapto, alquil(C^-Cg)substituído com até 4 átomos de halogéneo, aril(C^-Cg)alquiloxi, ariloxi, alqueniloxi(C^-Cg) e alquiniloxi(c₃-c₆).

   Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por os substituíntes na posição 3- e 4- do anel da piperidina terem a configuração trans.

   - 4a Processo de acordo com a reivindicação 3» caracterizado por Ar ser tienilo, halo-tienilo, furanilo, halo

   -furanilo, piridinilo, amino-piridinilo, tiazolilo, imidazoli

   Q f lo ou um radical de formula (a-2) em que ά é fenilmetoxi, fenoxi, propeniloxi átomos de halogéneo ou alquil(C,-Ce)

   4 ^x 5% e cada R e R^J e substituido com até 4 independentemente hidro génio, alquil(C^-C^), alquiloxi(C^-C^), halo, hidroxi, nitro, amino, fenilmetoxi, fenoxi, propeniloxi ou alquil(C^-C^) subs tituido até 4 átomos de halogéneo; é hidrogénio ou alquilo (C^-C^); e cada R e R' é independentemente hidrogénio, alquil(c_i-Cr), fenil-metilo ou 2-propenilo ou e R? combina1 *+ 6 7 dos com o azoto que suporta os referidos R e R' podem formar

   - 55 um radical pirrolidinilo, piperidinilo ou 4-morfolinilo .

   - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por Ar ser um radical com a fórmula (a-2) em que

   3 · . _M4

   R e trifluorometilo substituido na posição meta e cada R e

   5/

   R são independentemente hidrogénio, metilo, metoxi, halo, hi droxi, nitro, amino, trifluoro-metilo, fenil-metoxi, fenoxi ou propeniloxi.

   Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter o composto trans-3-hidroxi-N,N, jf-tri metil-PÇt^dif enil-4-//^-3- (trifluoro-metil)benzoil7amino7-l-piperidino-butanamida.

   Processo para a preparação de uma composição anti-diarreica caracterizado por se incorporar como ingredien te activo uma quantidade anti-diarreica de pelo menos um composto de fórmula (l) quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com um veiculo farmaceuticamente inerte.

   A requerente declara que o primeiro pedido • desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da América

   - 56 em 3 de Julho de 1986, sob o número de série 882,067·