MX2007010380A - Anetol ditioltiona y otras ditioltionas para el tratamiento de condiciones asociadas con disfuncion de neurotransmision de monoaminas. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de ditioltionas como inhibidores de la monoaminooxidasa, en particular inhibidores de MAO-B, a metodos para la preparacion de estos compuestos y a novedosos intermediarios utiles para la sintesis de dichos derivados de ditioltionas. La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la fabricacion de un medicamento que brinda un efecto benefico. En modalidades de la invencion se utilizan compuestos especificos descritos en la presente para la fabricacion de un medicamento util en el tratamiento, mejora o prevencion de condiciones asociadas con disfuncion de la neurotransmision de monoaminas; los compuestos tienen la formula general (1) (ver formula (1)) en donde los simbolos tienen los significados dados en la memoria descriptiva.

Description

ANETOL DITIOLTIONA Y OTRAS DITIOLTIONAS PARA EL TRATAMIENTO DE CONDICIONES ASOCIADAS CON DISFUNCION DE NEUROTRANSMISION DE MONOAMINAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a derivados de ditioltionas como inhibidores de monoaminooxidasa, en particular inhibidores de MAO-B, a métodos para la preparación de estos compuestos, a novedosos intermediarios útiles para la síntesis de dichos derivados de ditioltionas. La invención también se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la fabricación de un medicamento que brinda un efecto beneficioso. Se describe un efecto beneficioso en la presente o es evidente para una persona experta en el arte a partir de la memoria descriptiva y del conocimiento general en el arte. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere a un nuevo uso para el tratamiento de una enfermedad o condición descripta en la presente o evidente para una persona experta en el arte a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general en el arte. En modalidades de la invención se utilizan compuestos específicos descritos en la presente para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento, mejora o prevención de condiciones asociadas con disfunción de neurotransmisión de monoaminas.

Los inhibidores de la flavo-enzima monoaminooxidasa mitocondrial (MAO; EC 1.4.3.4) pueden causar un incremento en los niveles de norepinefrina, epinefrina, dopamina, triptamina y serotonina en el cerebro y otros tejidos, y en consecuencia, pueden causar una amplia variedad de efectos farmacológicos mediados por sus efectos sobre estos neurotransmisores.

Los inhibidores de MAO disponibles actualmente tales como L-deprenil, mofegilina, rasagilina, lazabemida tienen una amplia escala de efectos secundarios incluyendo psiquiátricos (delirio, alucinaciones, agitación), cardiovasculares (hipotensión ortostática, hipertensión) y neurológicos (sedación, movimientos anormales).

L-deprenil mofegilina rasagilina lazabemida El objetivo de la presente invención es desarrollar nuevos inhibidores de MAO, estructuralmente no relacionados con aquellos actualmente disponibles, y con menos efectos secundarios. La WO 98/27970 describe el uso de 1 ,2-ditiol-3-tionas para el tratamiento de enfermedades o prevención del daño celular causado por radicales que contienen oxígeno. La WO 01/09118 describe compuestos de ditioltiona para el tratamiento de desórdenes neurológicos y para realzar la memoria. Se dice que estos compuestos inhiben la D-aminoácido oxidasa (DAAO, E.C. 1.4.3.3), la enzima que desamina estereoselectivamente los D-aminoácidos, generando de este modo peróxido de hidrógeno, una especie de oxígeno reactivo. Las ditioltionas jamás han mostrado que inhiban la monoaminooxidasa, una enzima completamente diferente. Sorprendentemente, ahora se ha hallado que las ditioltionas inhiben potentemente la actividad de MAO-B en extractos celulares derivados de células astrogliales estriatales cultivadas de rata, mientras que no se observó efecto significativo en la actividad de MAO-A. La invención se refiere el uso de los compuestos de la fórmula general (1 ) en donde: RT y R2 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, 5 ciano, nitro, acilo, amido, alquilamido, dialquilamido, o Ri y R2 pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o 10 azufre, tales como anillos de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, imidazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina, Ri y R2 pueden ellos mismos tener sustituyentes 15 adicionales seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi, piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, 20 nitro, acilo, amido, alquilamido o dialquilamido, y tautómeros, estereoísómeros y N-óxidos de los mismos, así como sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejora o prevención de condiciones asociadas con disfunción de la neurotransmisión de monoaminas.

La invención se refiere particularmente al uso de los compuestos de la fórmula general (1 ) en donde RT y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo o arilo, opcionalmente sustituidos con uno más átomos o grupos seleccionados de hidrógeno, alquilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquiloxi, ariloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, tio, oxo o nitro.

Más particularmente, la invención se refiere al uso de 5-(p- metoxifenil)-3H-1 ,2-ditiol-3-tiona (anetol ditioltiona, ADT), 3H-1 ,2-ditiol-3-tiona (D3T) y 4-metil-5-(2-pirazinil)-3H-1 ,2-ditiol-3-tiona (oltipraz): D3T anetol ditioltiona oltipraz Más preferido es el uso de 5-(p-metoxifenil)-3/-/-1 ,2-ditiol-3-tiona, anetol ditioltiona (ADT) un análogo lipófilo, sustituido de 3H-1 ,2-ditiol-3-tiona (D3T), en uso clínico durante décadas como un colagogo y sialogogo sin que se hayan notado mayores reacciones adversas (Christen, M-O., Methods Enzymol., 252, 316-323, 1995).

En otro aspecto la invención se refiere a compuestos de la fórmula (1 ): en donde: RT es fenilo opcionalmente sustituido y R2 representa S- CH2-(4-metil-fenilo) o uno de los subgrupos: CH, I 3 -S-(-CH2-)n-CH-N-CH2-C =CH — N N- -arilo. I R3 (i) (ü) en donde n tiene el valor 2, 3, 4 ó 5 y R3 es hidrógeno o alquilo (C -3), o RT es 4-hexiloxifenilo y R2 es hidrógeno, o RT es fenilo sustituido y R2 representa SH, o el subgrupo: RT es hidrógeno y R2 representa -CH=CH-4- (dietilaminofenilo), -CH=CH-(2-quinolilo) o el subgrupo: en donde n tiene el mismo significado que el dado anteriormente, y R4 y R5 representan independientemente alquilo (C -3), o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 ó 6 miembros saturado, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O Ó S, o RT es alquilo (C -3) y R2 es 1-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin- 5-il)piperazin-4-ilo, o RT es ciano y R2 es el subgrupo -NH-C(O)-NH-fenilo, en el cual, el grupo fenilo está opcionalmente sustituido, o - RT es -SO2CH3 y R2 representa amino y tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N- óxidos. La invención se refiere a racematos, mezclas de diastereómeros así como los estereoisómeros individuales de los compuestos que tienen la fórmula (1 ). En la descripción de los sustituyentes, la abreviatura 'alquilo' significa Ct-3-alquilo, 'alquenilo' significa Ct.3-alquenilo, 'alquinilo' significa Ct.3-alquinilo, 'acilo' significa alquil (C1-3) carbonilo, arilcarbonilo o arilalquil (C1-3) carbonilo, y 'arilo' significa furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, fenilo, indazolilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, (2,3-dihídro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo), bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,8-naftiridinilo, pteridinilo, naftilo o azulenilo, preferiblemente fenilo o (2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-ilo). 'Alquilo (C^;})' significa 'metilo, etilo, n-propilo o isopropilo', 'alquilo (C?- )' significa 'metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butilo, isobutilo o 2-metil-n-propilo'. Opcionalmente sustituido' significa que un grupo puede o no estar adicionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acilo, amido, alquilamido, dialquilamido, carboxilo, o dos sustituyentes opcionales pueden, junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos, formar un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene O, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes opcionales pueden ellos mismos llevar sustituyentes opcionales adicionales. Los sustituyentes opcionales preferidos incluyen alquilo C -3 tales como por ejemplo metilo, etilo, y trifluorometilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquiloxi C1-3 tales como por ejemplo metoxi, etoxi y trifluorometoxi, y amino. Las prodrogas de los compuestos mencionados anteriormente están dentro del alcance de la presente invención. Las prodrogas son agentes terapéuticos que son inactivos en sí, pero se transforman en uno o más metabolitos activos. Las prodrogas son derivados biorreversibles de las moléculas de droga utilizados para superar algunas barreras a la utilidad de la molécula de droga madre. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones en alcanzar la diana. (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, pág. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer y col., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J. Med. Chem., 47, 2393-2404, 2004). Las pro-drogas, es decir los compuestos que cuando se administran a humanos mediante cualquier vía conocida, son metabolizados a compuestos que tienen la formula (1 ), pertenecen a la invención. En particular esto se refiere a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Puede hacerse reaccionar tales compuestos con ácidos orgánicos para brindar compuestos que tienen la fórmula (1 ) en donde está presente un grupo adicional el cual es fácilmente removido después de la administración, por ejemplo, pero no limitado a amidina, enamina, una base de Mannich, un derivado hidroxilo-metileno, un derivado O-(aciloximetilen carbamato), carbamato, éster, amida o enaminona.

Los N-óxidos de los compuestos anteriormente mencionados están dentro del alcance de la presente invención. Las aminas terciarias pueden o no dar origen a metabolitos N-óxido. El grado hasta el cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades trazas hasta casi conversión cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos que sus correspondientes aminas terciarias o menos activos. Mientras que los N-óxidos son fácilmente reducidos a sus correspondientes aminas terciarias mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto sucede en grados variables. Algunos N-óxidos sufren conversión reductiva casi cuantitativa a las correspondientes aminas terciarias, en otros casos la conversión es una mera reacción de trazas o está completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry de N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325-355, 1969).

Aspectos generales de síntesis La selección de los procedimientos de síntesis particulares depende de factores conocidos para aquellos expertos en el arte tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos utilizados, la posibilidad de utilizar grupo protectores, catalizadores, reactivos de activación y acoplamiento y las características estructurales finales presentes en el compuesto final que está siendo preparado.

Sales farmacéuticamente aceptables Las sales farmacéuticamente aceptables pueden ser obtenidas utilizando procedimientos estándar bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.

Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para administración por medio de procesos usuales que utilizan sustancias auxiliares tales como un material portador líquido o sólido. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser administradas enteralmente, oralmente, parenteralmente (intramuscularmente o intravenosamente), rectalmente o localmente (tópicamente). Pueden ser administradas en forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o gel) o supositorios. Los excipientes adecuados para dichas formulaciones son las cargas y extendedores líquidos o sólidos, y las sustancias usuales solventes, emulsificantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras de pH. Las sustancias auxiliares frecuentemente utilizadas que pueden ser mencionadas son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares o alcoholes de azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tal como glicerol. Los compuestos de la presente invención son generalmente administrados como composiciones farmacéuticas que son importantes y novedosas modalidades de la invención a causa de la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos descritos en la presente. Los tipos de composiciones farmacéuticas que pueden ser utilizadas incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos descritos en la presente o evidentes para una persona experta en el arte a partir de la memoria descriptiva y del conocimiento general en el arte. En modalidades de la invención, se provee un conjunto o kit farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Asociados con tales contenedores puede haber diversos materiales escritos tales como instrucciones para uso, o una notificación en la forma prescripta por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, la cual notificación refleje la aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para administración humana o veterinaria.

Métodos farmacológicos Determinación de la actividad de MAO Células astrogliales estriatales de ratas neonatas se utilizaron como fuente para actividad de MAO-A y MAO-B (Cario y col., Brain Res 711, 175-183, 1996). Las células astrogliales fueron cultivadas como se describe (Langeveld y col., Neurosci. Lett. 192, 13-16, 1995). Siguiendo a una semana en cultivo en 5% CO2/95% aire y a 37°C, las células fueron tripsinizadas y sonicadas en un regulador de pH Tris-HCl 25 mM (pH = 7.4) enfriado en hielo conteniendo EDTA 1 mM. A continuación, los lisados obtenidos fueron centrifugados durante 5 mín a 10,000 g y 4°C, y se tomaron alícuotas de las fracciones sobrenadantes para determinación de la actividad de MAO utilizando el kit de ensayo MAO Amplex Red (Molecular Probes, Leiden, Holanda), el cual está basado en el método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina (Anal. Biochem. 253, 169-174, 1997). Las mediciones fueron llevadas a cabo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, antes de la adición del sustrato, las muestras fueron incubadas durante 30 min en una placa de 96 pocilios con drogas o solvente (volumen total de 50 µl). A continuación, se agregaron 50 µl de reactivo Amplex Red conteniendo 2 U/ml de peroxidasa de rábano picante (HRP), p-tiramina HCl (2 mM, sustrato para ambas MAO A y MAO B (Youdim y Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155-162, 1991) y Amplex Red (10 mM). Bajo estas circunstancias, por medio de la oxidación de la tiramina catalizada por MAO en una reacción acoplada a HRP, Amplex Red es convertido a resorufina fluorescente. Para medir la actividad de MAO, se determinó el incremento en la formación de resorufina dependiente del tiempo, a intervalos de 2 min durante 30 min a temperatura ambiente en un lector de microplaca de fluorescencia (BMG Labtechnologies GmbH, Alemania), utilizando excitación a 544 nm y emisión a 595 nm. Dentro de este límite de tiempo, se halló que el incremento en la fluorescencia era lineal. Para el cálculo de los resultados, los datos fueron corregidos en cuanto a lecturas de fondo (es decir, en ausencia de la tiramina sustrato de la MAO) y se expresó con el incremento en unidades de fluorescencia arbitrarias/min. Se determinó el contenido de proteínas de acuerdo con el método de Bradford y col., (Anal. Biochem. 72, 248-254, 1976), utilizando BSA como estándar. Las comparaciones estadísticas entre grupos se realizaron utilizando un análisis de varianza (ANOVA) de una vía, seguido por un ensayo post-hoc de Newman-Keuls. Los valores de p < 0.01 se consideraron significativos. La actividad inhibitoria de MAO-B de los compuestos A1-D6 fue medida en CEREP (París, Francia), de acuerdo con el protocolo descrito por J.L. Salach, Arch. Biochem. Biophys., 192. 128, 1979. La anetol ditioltiona y ditioltionas relacionadas son activas en dosis en el rango de 0.1-100 mg/kg después de administración oral, y su inhibición selectiva de la monoaminooxidasa B las hace particularmente útiles en el tratamiento de desórdenes psiquiátricos y/o neurológicos causados por disturbios en los principales sistemas monoaminérgicos o que pueden ser tratados por medio de manipulación de esos sistemas, dichos desórdenes están seleccionados del grupo que consiste de: desórdenes en el estado de ánimo, tales como desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II y desórdenes depresivos unipolares como depresión menor, desorden afectivo estacional, depresión posnatal, distimia y depresión mayor; desórdenes de ansiedad que incluyen desorden de pánico (con o sin agorafobia), fobia social, desorden obsesivo compulsivo (con o sin tic crónico co-mórbido o desorden esquizotípico), desorden de estrés postraumático y desorden de ansiedad generalizada; desórdenes relacionados con sustancias, incluyendo desórdenes de uso de sustancias (como dependencia y abuso), y desórdenes inducidos por sustancias (como abstinencia de sustancia); déficit de atención y desórdenes de comportamiento disociador, tal como desorden de hiperactividad con déficit de atención y narcolepsia; desorden de control de impulsos como el juego patológico; desórdenes de alimentación como anorexia nervosa y bulimia nervosa; desórdenes de tics como el desorden de Tourette; síndrome de piernas sin descanso; desórdenes caracterizados por deterioro de la cognición y/o memoria tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y demencia por SIDA y/o desórdenes psiquiátricos co-mórbidos y neuro-rehabilitación (lesiones cerebrales pos-traumáticas), otros desórdenes del SNC tales como epilepsia, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, diversas formas de dolor, incluyendo dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome de dolor crónico; esclerosis lateral amiotrófica y disfunción sexual; desórdenes vasculares cerebrales o periféricos, incluyendo hipertensión esencial, renovascular, pulmonar y ocular, trombosis, infarto al miocardio y ataque cerebrovascular; desórdenes del músculo liso no vascular, incluyendo obstrucción de las vías respiratorias, asma u otro desorden respiratorio y desórdenes de la motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del músculo liso en el tracto gastrointestinal y esfínteres, y disfunción de la vejiga. Adicionalmente, los inhibidores de MAO pueden actuar contra el trabajo de parto prematuro y relajar el canal de parto durante el nacimiento, son útiles para relajar el tracto urinario para el pasaje de cálculos renales y pueden ser utilizados para aliviar la contracción y espasmos del músculo liso. - • Preferiblemente, los compuestos de la invención son utilizados para el tratamiento de desórdenes en el estado de ánimo, desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes depresivos unipolares, depresión menor, desorden afectivo estacional, depresión posnatal, distimia, depresión mayor, desórdenes de ansiedad, desorden de pánico, fobia social, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes relacionados con sustancias, desórdenes en el uso de sustancias, desórdenes inducidos por sustancias, abstinencia de sustancias, déficit de atención y desórdenes de comportamiento disociador, desorden de hiperactividad con déficit de atención, narcolepsia; desórdenes del control de impulsos, juego patológico, desórdenes de alimentación, anorexia nervosa, bulimia nervosa, desórdenes de tics, desorden de Tourette, síndrome de piernas sin descanso, dolor, dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome de dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de las vías respiratorias, asma, desórdenes de la motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo de esfínter y músculo liso en el tracto gastrointestinal y disfunción de la vejiga.

Dosis La potencia de los compuestos de la invención como inhibidores de la MAO-B fue determinada como se describe anteriormente. A partir de la potencia medida para un compuesto de fórmula (1 ) dado, se puede estimar una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces la constante de inhibición medida, probablemente estará inhibida el 100% de la enzima a causa del compuesto. La conversión de esa concentración a mg de compuesto por kg de paciente, brinda una dosis efectiva mínima teórica, suponiendo biodisponibilidad ideal. La farmacocinética, la farmacodinámica y otras consideraciones pueden alterar las dosis realmente administradas en un valor mayor o menor. La dosificación corrientemente administrada es 0.001-1000 mg/kg, preferiblemente 0.1 -100 mg/kg de peso corporal del paciente.

Tratamiento El término "tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier tratamiento de un mamífero, preferiblemente una enfermedad o condición humana, e incluye: (1 ) prevenir que ocurra la enfermedad o condición en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no ha sido diagnosticado como que la posee, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar la regresión de la condición, o (4) aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la enfermedad.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos Todas las reacciones que involucran compuestos sensibles a la humedad fueron llevadas a cabo bajo una atmósfera de nitrógeno seco. Las reacciones fueron monitoreadas utilizando cromatografía en capa delgada (TLC) sobre hojas de plástico recubiertas de sílice (gel de sílice Merck 60 F254) con el eluyente indicado. Los compuestos fueron visualizados mediante luz UV (254 nm) o l2. La cromatografía flash se refiere a la purificación utilizando el eluyente indicado y gel de sílice Acros (0.030-0.075 mm). Los espectros de resonancia magnética nuclear (1H RMN y 13C RMN, APT) fueron determinados en el solvente indicado. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hz. Las formas de los picos en el espectro RMN se indican con los símbolos 'q' (cuarteto), 'dq' (doble cuarteto), 't' (triplete), 'dt' (doble triplete), 'd' (doblete), 'dd' (doble doblete), 's' (singulete), 'bs' (singulete ancho) y 'm' (multiplete).

EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos específicos Los compuestos específicos de los cuales se describe la síntesis más adelante están destinados a ilustrar adicionalmente la invención en más detalle, y en consecuencia, no suponen restringir el alcance de la invención de ninguna manera.

Otras modalidades de la invención serán evidentes para aquellos expertos en el arte de la consideración de la memoria descriptiva y de la práctica de la invención descripta en la presente. En consecuencia se supone que la memoria descriptiva y ejemplos son considerados sólo a modo de ejemplo, estando el verdadero alcance y espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones.

COMPUESTO A1 Esquema A . 1 Etapa i Esquema A.1 Se agregaron 32 g (1 mol) de azufre a 150 ml de DMF (N,N-dimetilformamida) y la mezcla resultante fue calentada a reflujo hasta que el azufre casi estaba disuelto. Se agregaron gota a gota 43.6 g (200 mmol) de 2-(4-r)-hexiloxifenil)-propeno. Después de que se completó la adición, se continuaron la agitación y el calentamiento y la reacción fue seguida mediante TLC (cromatografía en capa delgada, eluyente: tolueno), después de 4 horas se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. La filtración y evaporación bajo vacío de la mezcla de reacción brindaron un residuo que fue sometido a cromatografía en columna (SiO2, eluyente: tolueno). El producto combinado conteniendo las fracciones fue concentrado bajo vacío, el residuo fue recristalizado de ciciohexano, brindando 5 g (8.1 %) del compuesto A1 deseado. Punto de fusión: 121°C.

COMPUESTO A2 Esquema A . 2 Etapa i Esquema A.2 A una solución en etanol absoluto conteniendo 2 equivalentes de etóxido de sodio (NaOEt) se agregaron 1 equivalente de 4-hidroxiacetofenona junto con 1 equivalente de N-(2-cloroetil)morfolina. Después de que la adición estuvo completa, la mezcla de reacción se dejó a reflujo durante 5 h, luego se detuvo el calentamiento y la agitación se continuó durante 12 h a temperatura ambiente. El solvente fue removido bajo vacío y el residuo fue tomado en cloruro de hidrógeno acuoso (aprox. 2N), esta última solución fue lavada con éter dietílico. La capa acuosa fue neutralizada con solución de hidróxido de sodio (aprox. 2N), después de lo cual se llevó a cabo una extracción con éter dietílico. Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (Na2S04). La remoción del agente de secado mediante filtración y remoción del solvente bajo vacío brindó el éter fenólico como un aceite naranja-amarillo con 91 % de rendimiento.

Etapa ii Esquema A.2 (de acuerdo con Thuillier y col., Bull. Chim. Soc, (1959)1398) A una cantidad absoluta de tolueno frío conteniendo 2 equivalentes de fer-amilato de sodio (NaOC(CH3)2CH2CH3) se agregaron 1 equivalente del éter fenólico de la etapa i y 1 equivalente de disulfuro de carbono disuelto. Cuando se completó la adición, la mezcla de reacción fue agitada durante 6 h. Subsiguientemente, se agregaron 1 equivalente de 1 ,2-dibromoetano después de lo cual se continuó la agitación durante 12 h. La mezcla de reacción fue lavada con solución de hidróxido de sodio acuosa (aprox. 2N) y con agua hasta que el pH alcanzó 7. La fracción orgánica fue secada sobre Na2SO4. La remoción del agente de secado mediante filtración y la remoción del solvente bajo vacío brindaron el derivado de 1 ,3-di-tiolano puro como cristales naranja con 70% de rendimiento.

Etapa iii Esquema A.2 El derivado de ditiolano de la etapa ¡i fue tratado con tetrafosforodecasulfuro (P4S 0) en xileno a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar la suspensión fue lavada con solución de hidróxido de sodio 1 N (ac), después de lo cual se agregó cloroformo, la fracción orgánica resultante fue secada sobre Na2SO4. La remoción del agente de secado mediante filtración y la remoción del solvente bajo vacío brindaron un residuo que fue purificado mediante cromatografía en columna (SiO2, eluyente: éter dietílico/tolueno 1/1 ), brindando el compuesto A2 deseado como cristales naranja con un rendimiento de 4%. Punto de fusión: 102°C. 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1 H).

COMPUESTO A3 (aceite rojo, 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1 H), 7.60 (d, 2H)) se preparó análogamente al procedimiento descrito para el compuesto A2.

COMPUESTO B1 Esquema B . 1 Etapa i Esquema B.1 Se disolvieron en etanol absoluto 2 equivalentes de piperazina y 1 equivalente de 5-metilsulfanil-4-fenil-[1 ,2]-ditiol-3-tiona (Grandin, A. y col., Bull. Soc. Chim. Fr., 11(1968)4555), después de lo cual la mezcla de reacción fue llevada a temperatura de reflujo. Después de 7 días, el solvente fue removido bajo vacío y el residuo fue purificado mediante cromatografía (SiO2, eluyente: 2% etanol en tolueno v/v). Las fracciones recolectadas conteniendo el producto fueron concentradas bajo vacío, el residuo fue recristalizado a partir de acetona, brindando cristales naranja con 12% de rendimiento: compuesto B1. Punto de fusión: 174°C. 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 5H).

Compuesto B2 (cristales amarillos, punto de fusión 108°C, 1H-RMN (CDCI3, d ppm): 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43-6.76 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H)) fue preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto B1.

Compuesto B3 (cristales rojos, punto de fusión 148-150°C con descomposición), se preparó análogamente al procedimiento descrito para el compuesto B1.

Compuesto C1 Esquema C . 1 Etapa i Esquema C.1 Se disolvió 1 gramo (6.8 mmol) de 5-metil-[1 ,2]-ditiol-3-tiona en 50 ml de etanol absoluto. Luego se agregaron 2.5 gramos (14.1 mmol) de 4- (dietilamino)-benzaldehido y se agregó 1 ml de piperidina, después de lo cual la mezcla de reacción fue calentada en un baño de agua durante 2 h. La mezcla de reacción fue concentrada bajo vacío y el residuo colocado en un refrigerador, en el cual se formaron cristales. Se aislaron los cristales y se recristalizaron a partir de alcohol isopropílico brindando 1.5 gramos (4.9 mmol, 35%) de compuesto C1 deseado, punto de fusión: 130°C. Ver también patente JP 1319477. Compuesto C2 (TLC (SiO2, eluyente: tolueno), Rf = 0.36, en presencia de los materiales de partida), se preparó análogamente al procedimiento descrito para el compuesto C1.

Compuesto D1 Esquema D . 1 Etapa i Esquema D.1 Se disolvieron 17.5 g (87.9 mmol) de 1-bromo-2-fenilpropano en 300 ml de DMF después de lo cual se agregaron 14.1 g (441 mmol) de azufre. La mezcla de reacción fue dejada a reflujo durante una noche después de lo cual se continuó la agitación a temperatura ambiente durante otra noche. La mezcla de reacción fue concentrada bajo vacío después de lo cual se agregaron aprox. 100 ml de tolueno, se formaron cristales, estos últimos fueron recolectados y secados bajo vacío. Rendimiento: 13 g (45.3 mmol, 52%) de un sólido amarillo que contenía la sal de dimetilamonio de la 4-fenil-5-mercapto-[1 ,2]-ditiol-3-tiona.

Etapa ii Esquema D.1 Se disolvieron 3.5 g (10.4 mmol) del ioduro (para la síntesis del ioduro, ver más adelante) en 40 ml de metanol después de lo cual se agregaron 3 g (10.4 mmol) de la sal de dimetilamonio (de la etapa i). La mezcla de reacción fue agitada durante la noche, después de lo cual fue concentrada bajo vacío, el residuo sometido a cromatografía en columna (SiO2, eluyente: heptano/acetato de etilo 6/1 ). La concentración de las fracciones que contenían el producto brindó 700 mg (1.6 mmol, 15%) de un aceite rojo.

Etapa iii Esquema D.1 Se disolvieron 700 mg (1.6 mmol) del producto de la etapa ii en un poco de diclorometano después de lo cual se agregó una cantidad de HCl 7N (en isopropanol), de modo que la concentración final fuera de aproximadamente 3N. La mezcla de reacción fue agitada durante una noche después de lo cual fue concentrada bajo vacío, brindando 265 mg de un sólido naranja conteniendo D1.HCI, punto de fusión: 243°C.

Compuesto D2 (punto de fusión: 96-101°C, con descomposición), se preparó análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D1. El ioduro que fue utilizado puede ser preparado según la síntesis del ioduro utilizado para la preparación de D1 (ver más adelante).

Compuesto D3 (punto de fusión: 82-87°C), fue preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D1. El ioduro que fue utilizado puede ser preparado según la síntesis del ioduro utilizado para la preparación de D1.

Compuesto D (punto de fusión: 65-70°C, con descomposición), fue preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D1. El ioduro que fue utilizado puede ser preparado según la síntesis del ioduro utilizado para la preparación de D1.

Compuesto D5 (punto de fusión: 65-72°C), fue preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D1. El ioduro que fue utilizado puede ser preparado según la síntesis del ioduro utilizado para la preparación de D1.

Compuesto D6 (punto de fusión: 134-135°C) fue preparado análogamente al procedimiento descrito para el compuesto D1 , partiendo de para bromometil tolueno como agente alquilante.

Síntesis del ioduro utilizado en la preparación del compuesto D1 (esquema D.2).

Esquema D . 2 Etapa i Esquema D.2 Se disolvieron 6.4 g (72.6 mmol) de 4-hidroxi-2-butanona en 250 ml de 1 ,2-dicloroetano, después de lo cual se agregaron 5.5 ml (80 mmol) de propargilamina. La mezcla de reacción fue agitada durante 10 minutos después de lo cual fue enfriada a 0°C. Se agregaron en porciones 20 g (94 mmol) de NaBH(OAc)3 a la mezcla de reacción, la agitación se continuó durante 48 h, después de lo cual la mezcla fue vertida en una solución saturada de NaHCO3 (ac). La extracción de la última solución acuosa con DCM brindó 3 g del producto deseado después de concentración bajo vacío. La capa acuosa fue alcalinizada con solución de NaOH (33%, ac.) y saturada con NaCI (sólido), se llevó a cabo una segunda extracción con EtOAc. Las fracciones orgánicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y después de la remoción del agente de secado mediante filtración y remoción del solvente por concentración bajo vacío, se obtuvieron 7.6 g (82%) del producto deseado (como un aceite naranja). Este se utilizó en la etapa ii sin purificación adicional.

Etapa ii Esquema D.2 Se disolvieron 7.6 g (59.8 mmol) del derivado de aminopropanol (de la etapa i) en 200 ml de DCM después de lo cual se agregaron 9.2 ml (-65 mmol) de trietilamina y 14 g (65 mmol) de (Boc)2O (Boc = ter-butiloxicarbonilo). La mezcla resultante fue agitada toda la noche después de lo cual se concentró bajo vacío y el residuo se disolvió nuevamente en EtOAc. Se lavó la fracción orgánica con solución saturada de NaHCO3 (ac), agua y salmuera, después de lo cual se secó sobre Na2SO4. Después de la remoción del agente de secado mediante filtración y de la remoción del solvente mediante concentración bajo vacío, se aislaron 13.7 g (100%) de un aceite pardo, conteniendo el aminopropanol protegido con N-Boc.

Etapa iii Esquema D.2 Se disolvieron 33 g (126 mmol) de trifenilfosfina en 600 ml de DCM, después de lo cual se agregaron 19 g (280 mmol) de imidazol, la mezcla resultante fue llevada a 0°C. Se agregó gota a gota una solución de 35.5 g (140 mmol) de iodo en 300 ml de DCM (diclorometano) a la mezcla de reacción, después de lo cual se continuó con la agitación durante 10 minutos. Subsiguientemente, se agregaron 8 g (35 mmol) del aminopropanol protegido con N-Boc (de la etapa ii) disueltos en 50 ml de DCM, se continuó la agitación a 0°C durante 20 minutos. Luego se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción fue filtrada, se lavó el filtrado con salmuera y se concentró bajo vacío. El residuo fue "filtrado" sobre una columna corta de SiO2 (eluyente: heptano/EtOAc 6/1 ) y el eluato se concentró bajo vacío, rindiendo 5.1 g (%) del correspondiente ioduro como un aceite amarillo. Este ioduro fue utilizado en la preparación del compuesto D1 (ver esquema D.1 ). Los ioduros correspondientes necesarios para la preparación de los compuestos D2, D3, D4 y D5 pueden ser preparados de acuerdo a las condiciones descriptas en la síntesis del ioduro utilizado en la preparación de D1 (esquema D.2). Para los compuestos D4 y D5, las etapas de protección y de desprotección (N-Boc) no son necesarias debido al grupo metilo presente sobre el átomo de nitrógeno.

EJEMPLO 3 Formulación del compuesto A1 Para administración oral (p.o.). se agregaron algunas perlas de vidrio a la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto sólido A1 en un tubo de vidrio, y se molió el sólido mediante torbellino durante 2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una solución de metilcelulosa 1 % en agua y de Poloxamer 188 (Lutrol F68) 2% (v/v), el compuesto fue suspendido mediante torbellino durante 10 minutos. Se ajustó el pH a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanentes en la suspensión fueron suspendidas adicionalmente utilizando baño ultrasónico. Para administración intraperitoneal (i.p.). se agregaron algunas perlas de vidrio a la deseada cantidad (0.5-15 mg) del compuesto sólido A1 en un tubo de vidrio, y el sólido fue molido mediante torbellino durante 2 minutos. Después de la adición de 1 ml de una solución de metilcelulosa 1 % y manitol 5% en agua, se suspendió el compuesto mediante torbellino durante 10 minutos. Finalmente, se ajustó el pH a 7.

EJEMPLO 4 Resultados de ensayos farmacológicos Los efectos del deprenil (L-dep) y de la anetol ditioltiona (ADT) sobre la actividad de monoaminooxidasa total (S MAO) (columnas 2 y 3); de L-dep, ADT y 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) sobre la actividad de monoaminooxidasa-B (MAO-B) (columnas 4, 5 y 6); de clorgilina (Clor) y ADT sobre la actividad de monoaminooxidasa A (MAO-A) (columnas 7 y 8) en extractos celulares obtenidos a partir de cultivos de células astrogliales estriatales de ratas neonatas. La actividad de MAO y los efectos de las drogas sobre el mismo se determinaron como se detallo anteriormente.

Los datos se expresaron como porcentajes de los controles respectivos, y son promedios de dos hasta cinco experimentos independientes llevados a cabo en triplicado. El total de actividad de MAO fue determinado en la presencia de solvente (0.03% DMSO) solamente, la actividad de MAO-B en la presencia de 0.1 µM del inhibidor selectivo de MAO-A clorgilina, y la actividad de MAO-A en la presencia del inhibidor selectivo de MAO-B deprenil. Las células astrogliales son conocidas por expresar principalmente MAO-B (Thorpe y col., J. Histochem. Cytochem., 35, 23-32, 1987). Utilizando el sustrato no selectivo tiramina y el inhibidor selectivo de MAO-B deprenil ( Youdim and Finberg, Biochem. Pharmacol., 41, 155-162, 1991), se encontró que hasta el 80% del total de actividad de MAO astroglial consiste en MAO-B. La actividad de MAO remanente (aproximadamente 20%) en la presencia de una concentración máximamente efectiva de deprenil, fue inhibida completamente mediante la adición del inhibidor selectivo de MAO-A clorgilina. El deprenil inhibió la actividad total de MAO astroglial de un modo dependiente de la concentración con una IC50 aparente de aproximadamente 0.04 µM. Similarmente, la ADT inhibió la actividad total de MAO de un modo dependiente de la concentración con una IC50 aparente de aproximadamente 0.5 µM, alcanzando un efecto máximo (aproximadamente 80% de inhibición) a una concentración de 30 µM. Siguiendo el selectivo y completo bloqueo de actividad de MAO-A mediante clorgilina, se observaron idénticas relaciones concentración-efecto para ambos deprenil y ADT cuando se compararon con aquellos encontrados para la inhibición total de la actividad de MAO. Bajo estas condiciones, es decir, en la presencia de clorgilina, se observó un bloqueo similar de la actividad de de MAO-B dependiente de la concentración para D3T, con una IC50 aparente de aproximadamente 20 µM y una concentración máximamente efectiva de 300 µM. No se detectó un efecto estadísticamente significativo de la ADT sobre MAO-A, con el selectivo y completo bloqueo de la actividad de MAO-B con deprenil. La actividad inhibitoria de MAO-B de los compuestos A1-D6 se midió en CEREP (París, Francia), de acuerdo al protocolo descrito por J.L. Salach, Arch. Biochem. Biophys., 192, 128, 1979.

Claims (6)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un compuesto de la fórmula general (1 ) en donde: - RT y R2 son iguales o diferentes, y representan hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, nitro, acilo, amido, alquilamido, dialquilamido, o - RT y R2 pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un anillo aromático o no aromático de 5 ó 6 miembros que contiene 0, 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, tales como anillos de furano, tiofeno, pirrol, oxazol, tiazol, ¡midazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,3,4-tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina o pirazina, - R, y R2 pueden ellos mismos llevar sustituyentes adicionales seleccionados de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquiloxi, aminoalquiloxi, morfolin-4-il-alcoxi, piperidin-1-il-alquiloxi, alqueniloxi, ariloxi, aciloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, tio, alquiltio, ariltio, ciano, oxo, nitro, acilo, amido, alquilamido o dialquilamido, y tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de la fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejora, o prevención de desórdenes del estado de ánimo, desórdenes bipolares I, desórdenes bipolares II, desórdenes depresivos unipolares, depresión menor, desorden afectivo estacional, depresión posnatal, distimia, depresión mayor, desórdenes de ansiedad, desorden de pánico, fobia social, desorden obsesivo compulsivo, desorden de estrés postraumático, desorden de ansiedad generalizada, desórdenes relacionados con sustancias, desórdenes de uso de sustancias, desórdenes inducidos por sustancias, abstinencia de sustancias, déficit de atención y desórdenes de comportamiento disocíador, desorden de hiperactívidad con déficit de atención, narcolepsia; desorden de control de impulsos, juego patológico, desórdenes de alimentación, anorexia nervosa, bulimia nervosa, desórdenes de tics, desorden de Tourette, síndrome de piernas sin descanso, dolor, dolor de cabeza, dolor facial atípico, desorden de dolor y síndrome de dolor crónico, disfunción sexual, obstrucción de las vías respiratorias, asma, desórdenes de la motilidad gastrointestinal, hemorroides, espasmo del músculo liso en el tracto gastrointestinal y esfínteres, y disfunción de la vejiga.

2.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dichos compuestos de la fórmula general (1 ) son 5-(p-metoxifenil)-3 - - 1 ,2-ditiol-3-tiona, 3H-1 ,2-ditiol-3-tiona o 4-metil-5-(2-pirazinil)-3/-/-1 ,2-ditiol-3- tiona.

3.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , en donde dicho compuesto de la fórmula general (1 ) es 5-(p-metoxifenil)- 3H-1 ,2-ditiol-3-tiona.

4.- Un compuestos de la fórmula general (1 ): en donde: - RT es fenilo opcionalmente sustituido y R2 representa S-CH2-(4-metil-fenilo) o uno de los subgrupos: CH, -S-(-CH2-)n-CH-N-CH2-C =CH — N M Ni —- arilo l R3 0) d en donde n tiene el valor 2, 3, 4 ó 5 y R3 es hidrógeno o alquilo (Ct-3), o - RT es 4-hexiloxifenilo y R2 es hidrógeno, o - RT es fenilo sustituido y R2 representa SH, o el subgrupo: - RT es hidrógeno y R2 representa -CH=CH-4-(dietilaminofenilo), -CH=CH-(2-quinolilo) o el subgrupo: (v) en donde n tiene el mismo significado dado anteriormente, y R4 y R5 independientemente representan alquilo (C?-3), o juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo saturado de 5 ó 6 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, O ó S, o - Ri es alquilo (C?-3) y R2 es 1 -(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)piperazin-4-ilo, o - RT es ciano y R2 es el subgrupo -NH-C(O)-NH-fenilo, en el cual el grupo fenilo está opcionalmente sustituido, o - RT es -SO2CH3 y R2 representa amino y tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de la fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque tiene la fórmula general (1 ): en donde: - RT representa 4-hexiloxifenilo y R2 representa hidrógeno, - RT representa hidrógeno y R2 , - RT representa hidrógeno y R2 representa representa fenilo y R2 o o representa /_? , - Ri representa 4-metilfenilo y R2 representa ¿ d — N N — XX r^ , - R representa 4-metilfenilo y R2 representa 4-fenilpiperazinilo, - RT representa hidrógeno y R2 representa -CH=CH-(4-dietilamino-fenilo), - RT representa hidrógeno y R2 representa -CH=CH-(2-quinolinilo), - RT representa fenilo y R2 representa -S(CH2)2CH(CH3)NH-2-propinilo, - RT representa fenilo y R2 representa -S(CH2)3CH(CH3)NH-2-propinilo, - RT representa fenilo y R2 representa -S(CH2) CH(CH3)NH-2-propinilo, - RT representa fenilo y R2 representa -S(CH2) CH(CH3)N(CH3)-2-propinilo, - RT representa fenilo y R2 representa -S(CH2)3CH(CH3)N(CH3)-2-propinilo, - RT representa fenilo y R2 representa -S-CH2-(4-metilfenilo).

6.- Una composición farmacéutica que comprende, además de un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de la reivindicación 4, o una sal del mismo, como un ingrediente activo. .- Un método para preparar composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque un compuesto de la reivindicación 4 es llevado a una forma adecuada para administración. 8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, o una sal del mismo, para su uso como un medicamento.