CN102807557B - 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 - Google Patents
3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102807557B CN102807557B CN201210298524.4A CN201210298524A CN102807557B CN 102807557 B CN102807557 B CN 102807557B CN 201210298524 A CN201210298524 A CN 201210298524A CN 102807557 B CN102807557 B CN 102807557B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thioketones
- cerebral
- dithiole
- thioketone
- bis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 C*(C1)C1C(SS1)=CC1=* Chemical compound C*(C1)C1C(SS1)=CC1=* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/02—Five-membered rings
- C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物领域,具体的说是涉及3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用。本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物,具有式I或式II所示结构是全新结构的化合物。实验表明本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在细胞模型上对神经元具有直接的保护作用,并显著抑制脑内炎症细胞过度的炎症应答;在动物模型中3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮明显减少小鼠局灶性脑缺血脑梗塞体积。因此,本发明提供了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑中风类疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体说涉及3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用,尤其涉及3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在制备治疗或预防脑中风类疾病药物中的应用。
背景技术
脑中风是世界人群中排名第三的死因,并且是造成成年人残疾的首要病因。据统计,美国每年有50-75万人发病;在中国,脑中风发病人数达250万/年,死亡人数达160万/年。脑中风已超过心肌梗塞,成为国人死亡的首要病因(Liu L,et al.,Stroke.2011;42:3651-3654)。脑中风不仅致死率高,而且高达75%的卒中患者还会留下神经行为功能损伤和认知障碍等后遗症,造成沉重的社会和家庭经济负担。
脑中风主要分为两种类型。70%以上为缺血性脑中风,其是指各种血栓在不同脑区引起脑血管堵塞,从而造成缺血性脑损伤,其中最常见的为大脑中动脉堵塞。另外不到30%是由脑血管破裂导致的脑出血,最终也造成脑供血不足及缺血性脑损伤。脑缺血也是心脏骤停导致的后果之一。
与脑中风的严重性和危害程度相比,目前脑中风的治疗药物还非常有限。例如,对于缺血性脑中风,国际公认的唯一药物治疗手段是以组织纤溶酶原激活物急性期溶栓。但由于组织纤溶酶原激活物的治疗窗短且副作用显著(如导致脑出血及加剧兴奋性神经毒性等),目前能以组织纤溶酶原激活物治疗的脑缺血患者不到患者总数的5%。
脑缺血可引起脑内一系列细胞和分子应答机制,这些机制交织在一起最终决定了脑神经细胞的死亡和存活。目前发现,脑缺血导致的神经元死亡或损伤的机制主要有:过量兴奋性氨基酸(如谷氨酸)释放导致的神经元损伤机制、大量自由基导致的损伤机制以及脑缺血引起的脑内过度炎症应答而导致的神经炎症损伤机制。这些病理损伤机制对脑中风治疗药物的研制和开发具有重要意义。例如,依达拉奉是一种自由基清除剂,在中国和日本被批准为缺血性脑中风的治疗药物。但依达拉奉对脑中风的确切疗效还有待研究(Lapchak PA,et al.,Expert Opin Pharmacother.2010;11:1753-1763),故目前欧洲和美国至今尚未批准依达拉奉作为脑中风的临床治疗药物。总之,与脑中风的高发病率及致病的严重程度相比,目前的治疗药物还很少。因此,针对脑中风的病理损伤机制,研发新的脑中风治疗和预防药物具有重要意义。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其在制备治疗或预防脑中风类疾病药物中的应用。
本发明3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有式I或式II所示结构,
其中Y选自S、O或NHOH;Ar1选自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、吡啶;Ar1上取代基为一取代、二取代或三取代基,取代基彼此独立地选自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2、-CN、-NO2、-COOH、Ar-或R-、RO-、XR-、RNH-、NH2R-、NO2OR-、HOOCR-,其中X为F、Cl、Br、I,R代表1~8碳原子的烷基;Ar2COO选自烟酸、阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸残基。
其中,噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑与吡啶为生物电子等排体。根据药物化学原理,噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑与吡啶具有相似药理活性。
作为优选,所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物为5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对氟苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲氧基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-异丁基-α-甲基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、α-甲基3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯。
谷氨酸是中枢神经系统最重要的兴奋性神经递质。但当脑缺血、脑出血、脑外伤或其他理化因素导致脑神经细胞外液Glu剧增时,过度Glu导致神经元损伤的主要机制之一是氧化应激损伤。本发明通过MTT法在谷氨酸导致的神经元氧化应激损伤模型中检测3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对HT22海马神经元细胞系的影响。结果显示终浓度为1-100μM本发明所述实施例制备的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物细胞存活率均大于42%,远高于对照组HT22细胞24%的存活率,表明3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在谷氨酸导致的神经应激损伤模型中对神经元具有直接的保护作用。
研究表明脑缺血后脑内释放大量损伤相关分子模式分子(DAMP),DAMP导致的脑内炎症细胞(小胶质细胞)过度激活是缺血性脑损伤的重要病理机制之一。本发明利用目前公认的激活炎症细胞的分子模式分子—脂多糖(LPS)过度激活小胶质细胞,通过测定LPS诱导的小胶质细胞中亚硝酸盐的产生量,以检测3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对脑内炎症细胞的过度激活作用的影响。结果显示终浓度为10-100μM本发明所述实施例制备的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物YC1-1、YC1-8以及YC2-2可显著抑制脂多糖诱导脑内炎症细胞的炎症应答。
本发明还通过TTC染色法测定小鼠大脑动脉栓塞模型中脑梗死体积来检测3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对大脑中动脉堵塞造成的缺血脑损伤的影响。结果显示,在大脑中动脉堵塞24小时后,与溶剂对照组小鼠相比,注射100mg/kg及50mg/kg的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物YC1-8可显著降低皮层、纹状体及大脑半球梗死体积,表明YC1-8对大脑中动脉堵塞造成的缺血脑损伤有显著的保护作用。
综上所述,本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对缺血导致的神经元氧化应激损伤具有直接的保护作用,并显著抑制脑内炎症细胞的炎症应答,并在动物模型中明显减少小鼠局灶性脑缺血脑梗塞体积。故本发明所述的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物可针对与脑中风相关的“脑缺血后过量谷氨酸释放导致的神经氧化应激损伤”和“脑内炎症细胞的过度应答”两种主要病理损伤机制对脑中风进行预防和治疗。因此,本发明提供了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备预防或治疗脑中风类疾病药物中的应用。
在一些实施例中,所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有式I所示结构,
其中Y选自S、O或NHOH;Ar1选自萘基、苯基、噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、噻唑、吡唑、吡啶;Ar1上取代基为一取代、二取代或三取代基,取代基彼此独立地选自-H、-OH、-NH2、-X、-SO2CH3、-SO2NH2、-CN、-NO2、-COOH、Ar-或R-、RO-、XR-、RNH-、NH2R-、NO2OR-、HOOCR-,其中X为F、Cl、Br、I,R代表1~8碳原子的烷基。
在一些实施例中,所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物具有式II所示结构,
Ar2COO选自烟酸、阿司匹林、双氯芬酸、酮洛芬或布洛芬的羧酸残基。
进一步的,本发明所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物为5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对氟苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲氧基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-异丁基-α-甲基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、α-甲基3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯。
本发明所述脑中风主要指由脑血管栓塞或脑出血导致的脑中风。进一步的所述脑中风为脑血栓、脑栓塞、脑梗塞、腔隙性脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑溢血、脑动脉硬化、糖尿病等脑血管并发症或由心脏骤停导致的脑缺血中的一种或几种。
本发明还提供了一种预防或治疗脑中风类疾病的药物制剂,由有效量的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的辅料组成。本领域技术人员可将所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物或其药学上可接受的盐直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料,如崩解剂、润滑剂、乳化剂、粘合剂等,以常规药物制剂方法,制成常用剂型,包括但不限于胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、分散粉末、注射剂、脂质体、口服液、静脉注射液、肌肉注射液或可直接应用于脑缺血部位的药物剂型。
本发明所述药用制剂中可以含有0.05wt%~90wt%的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物或其药学上可接受的盐,更常见含有在一些实施例中,约15wt%~60wt%的3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明所述药物制剂可以通过以下方式中的适合方式给药:口服、直肠给药、鼻腔给药、局部给药、口腔给药、舌下给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌肉、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入,或借助一种外植的储器用药,其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。
本发明所述预防或治疗心肌缺氧缺血疾病的制剂的使用剂量和使用方法取决于诸多因素,包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病程严重程度以及诊治医师的主观判断。本领域的技术人员根据上述因素可以容易地决定使用剂量和使用方法。一般本发明所述药物制剂可以按照0.005~5000mg/kg/天的剂量使用,也可根据疾病严重程度或剂型的不同使用剂量超出此剂量范围使用。
附图说明
图1示实施例1合成的化合物YC1-1对脂多糖(LPS)诱导的脑内炎症细胞(小胶质细胞系BV2)的炎症应答的抑制作用的统计图;其中加LPS处理的对照组细胞的亚硝酸盐相对产量为1;**表示加YC1-1及LPS处理的细胞与仅加LPS处理细胞的亚硝酸盐相对产量相比;p<0.01,有极显著性差异;
图2示实施例8合成的化合物YC1-8抑制脂多糖(LPS)诱导的脑内炎症细胞(小胶质细胞系BV2)的炎症应答的抑制作用的统计图;其中加LPS处理的对照组细胞的亚硝酸盐相对产量为1;**表示加YC1-8及LPS处理的细胞与仅加LPS处理细胞的亚硝酸盐相对产量相比;p<0.01,有极显著性差异;
图3示实施例12合成的化合物YC2-2对脂多糖(LPS)诱导的脑内炎症细胞(小胶质细胞系BV2)的炎症应答的抑制作用的统计图;其中加LPS处理的对照组细胞的亚硝酸盐相对产量为1;**表示加YC1-1及LPS处理的细胞与仅加LPS处理细胞的亚硝酸盐相对产量相比;p<0.01,有极显著性差异;
图4示实施例8化合物YC1-8在小鼠大脑中动脉堵塞模型中的脑保护作用;*表示与生理盐水溶剂注射组小鼠相应脑区的梗塞体积相比,p<0.05,有显著性差异。
具体实施方式
本发明实施例公开了3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物的应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明,下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1:5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮化合物(YC1-1)的合成
将对羟基苯甲酰乙酸甲酯(307mg,1.89mmol)、五硫化二磷(420mg,1.9mmol)、硫(56mg,0.93mmol)加入到20mL甲苯中,加热回流5h后,反应完毕,过滤,滤液浓缩后柱层析展开(石油醚:丙酮=10:1),得到红色固体134mg,产率40%。m.p.191.3~192.1℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):10.46(s,1H,OH),7.78(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.68(s,1H,=CH),6.90(d,2H,J=8.7Hz,ArH).HR-MS:Calcd.For C9H6OS3[M+H]+:226.9654,Found:226.9645.
实施例2:5-对氟苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-2)的合成
以对氟苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率34%。m.p.108.3~110.0℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.66(s,2H,ArH),7.37(s,1H,=CH),7.18(s,2H,ArH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.398,171.482,166.623,163.247,135.893,129.124,129.007,117.060,116.765.HR-MS:Calcd.For C9H5FS3[M+H]+:228.9610,Found:228.9610.
实施例3:5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-3)的合成
以2-噻吩甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率36%。m.p.119.2~120.9℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.59(s,1H,=CH),7.54(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.15(s,1H,ArH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):214.456,165.134,134.629,133.866,131.083,129.247,129.065.HR-MS:Calcd.For C7H7S4[M+H]+:216.9269,Found:216.9268.
实施例4:5-对甲苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-4)的合成
以对甲苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率43%。m.p.114.3~115.6C.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):7.52(d,2H,J=8.1Hz,ArH),7.39(s,1H,=CH),7.26(d,2H,J=7.9Hz,ArH),2.46(s,3H,CH3).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.481,173.456,143.354,135.480,130.498,129.024,126.984,21.842.HR-MS:Calcd.For C10H8S3[M+H]+:224.9861,Found:224.9860.
实施例5:5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-5)的合成
以2,4-二氯-5-氟-苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率49%。m.p.157.9~159.3℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.62(d,1H,J=6.6Hz,ArH),7.38(d,1H,J=8.6Hz,ArH),7.28(s,1H,=CH,).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.494,166.443,158.348,140.790,132.980,130.170,128.425,125.352,118.781.HR-MS:Calcd.ForC9H3Cl2FS3[M+H]+:296.8831,Found:296.8840.
实施例6:5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-6)的合成
以3,4-亚甲二氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率24%。m.p.200.1~201.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.36(s,1H,=CH),7.24(dd,1H,J=1.8,8.1Hz,ArH),7.10(d,1H,J=1.7Hz,ArH),6.90(d,1H,J=8.1Hz,ArH),6.09(s,2H,CH2).HR-MS:Calcd.ForC10H6O2S3[M+H]+:254.9603,Found:254.9602.
实施例7:5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-7)的合成
以2,4-二甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见III1的合成,产率35%。m.p.135.5~136.7℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.66(s,1H,ArH),7.64(d,1H,J=8.8Hz,ArH),6.61(d,1H,J=8.7Hz,ArH),6.55(s,1H,=CH),3.96(s,3H,CH3),3.89(s,3H,CH3).HR-MS:Calcd.For C11H11O2S3[M+H]+:270.9921,Found:270.9904.
实施例8:5-对甲氧基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-8)的合成
以对甲氧基苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率49%。m.p.110.2~111.5℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ(ppm):7.62(d,2H,J=8.9Hz,ArH),7.40(s,1H,=CH),6.98(d,2H,J=8.8Hz,ArH),3.88(s,3H,OCH3).HR-MS:Calcd.For C10H8OS3[M+H]+:240.9816,Found:240.9811.
实施例9:5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-9)的合成
以苯甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,率37%。m.p.123.5~124.4℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.67(d,2H,J=7.3Hz,ArH),7.57(t,1H,J=7.42Hz,ArH),7.50(t,2H,J=7.72Hz,ArH),7.45(s,1H,=CH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.889,173.236,136.260,132.488,131.937,129.929,127.210.HR-MS:Calcd.For C9H6S3[M+H]+:210.9704,Found:210.9704.
实施例10:5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(YC1-10)的合成
以2-萘甲酰乙酸甲酯、五硫化二磷和硫为原料,合成方法参见YC1-1的合成,产率42%。m.p.137.1~138.3℃.1HNMR(400Hz,CDCl3),δ(ppm):8.20(s,1H,Ar),7.88~7.93(m,2H,ArH),7.90(d,1H,J=7.32Hz,ArH),7.68(dd,1H,J=1.77,8.56Hz,ArH),7.62(dt,2H,J=7.01Hz,ArH),7.58(s,1H,=CH).13C-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):215.752,173.255,136.385,135.072,133.258,129.940,129.251,129.196,128.756,128.280,127.924,127.558,123.711.HR-MS:Calcd.For C13H8S3[M+H]+:260.9861,Found:260.9862.
实施例11:4-异丁基-α-甲基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯(YC2-1)的合成
将布洛芬(0.206g,1.0mmol)、二环己基碳二亚胺(0.206g,1.0mmol)、ADT-OH(0.226g,1.0mmol和催化量4-二甲氨基吡啶加至10mL二氯甲烷中,室温搅拌2h。过滤,水洗三次,有机相用无水MgSO4干燥,蒸干溶剂,进行柱层析,洗脱剂石油醚:乙酸乙酯=20:1,得到红褐色固体,产率94.6%,m.p.63.0~64.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.63(d,2H,J=8.6Hz,ArH),7.38(s,1H,=CH),7.29(d,2H,J=7.9Hz,ArH),7.15(m,4H,ArH),3.96(q,1H,CH),2.48(d,2H,CH2),1.87(td,1H,CH),1.62(d,3H,CH3),0.91(d,6H,CH3).IR(KBr,cm-1):1740.4(C=O),1631.8,1597.1,1521.8,1492.9(C=C).HR-MS:Calcd.For C22H22O2S3414.0782,Found:414.0799.
实施例12:2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯(YC2-2)的合成
参照YC2-1的合成方法由阿司匹林和ADT-OH制备,得红色固体,产率80.0%,m.p.125.0~126.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):8.23(m,1H,ArH),7.73(d,2H,J=8.5Hz,ArH),7.68(m,1H,ArH),7.42(m,2H,ArH&=CH),7.33(d,2H,J=8.6Hz,ArH),7.20(d,1H,J=8.0Hz,ArH),2.32(s,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):1752.6(C=O),1746.8(C=O),1645.3,1596.5,1573.1,1489.6(C=C),1196.1(C=S).HR-MS:Calcd.For C18H12O4S3387.9898,Found:387.9899.
实施例13:3-吡啶甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯(YC2-3)的合成
参照YC2-1的合成方法由烟酸和ADT-OH制备,得红色固体,产率57%,m.p.165.5~177.3℃。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):9.28(d,1H,J=1.1Hz,ArH),8.91~8.92(m,1H,ArH),8.49(d,1H,J=7.9Hz,ArH),8.04(d,2H,J=8.6Hz,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.66~7.69(m,1H,ArH),7.54(d,2H,J=8.7Hz,ArH).
实施例14:α-甲基3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯(IYC2-4)的合成
参照YC2-1的合成方法由酮洛芬和ADT-OH制备,得红色固体,产率92.5%,m.p.107.7~109.2℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.87(s,1H,ArH),7.82(d,2H,J=8.3Hz,ArH),7.74(d,1H,J=7.6Hz,ArH),7.66(s,1H,ArH),7.64(m,2H,ArH),7.61(d,1H,J=7.3Hz,ArH),7.50(m,3H,ArH),7.39(s,1H,=CH),7.17(d,2H,ArH),4.08(q,1H,CH),1.68(d,3H,CH3).IR(KBr,cm-1):1757.2(C=O),1654.9,1626.0,1597.0,1489.0(C=C),1168.9(C=S).HR-MS:Calcd.ForC25H18O3S34862.0418,Found:462.0411.
实施例15:2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯(YC2-5)的合成
参照YC2-1的合成方法由双氯芬酸和ADT-OH制备,得红色固体,产率85.6%,m.p.151.0~153.0℃。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ(ppm):7.68(d,2H,J=8.7Hz,ArH),7.40(s,1H,=CH),7.35(d,3H,J=8.0Hz,ArH),7.25(s,1H,ArH),7.20(t,2H,J=7.2Hz,ArH),7.02(m,2H,ArH),6.65(s,1H,NH),6.61(d,1H,J=8.0Hz,ArH),4.09(s,2H,CH2).
实施例16:3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对HT22海马神经元细胞系的影响
1、实验材料和仪器
小鼠海马神经元细胞系HT22,24孔细胞培养板(Corning),谷氨酸(Glutamate,Sigma),DMEM培养基(GIBCO),胎牛血清(GIBCO),3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT,Sigma),二甲基亚砜(国药集团),酶标仪(TECAN)。
2、实验方法
2.1、细胞培养:HT22细胞从液氮罐中取出,在37℃水浴锅中迅速化冻,解冻后用酒精棉球擦拭冻存管外壁,拿入超净台,将细胞加入装有10mL培养基的离心管中,放入离心机中1000转,离心3min。离心结束,弃上清液,向离心管中加入10mL含10%FBS的DMEM,吹打制成细胞悬液,将细胞悬液接种于100×20mm培养皿中。在37℃、5%CO2的条件下培养。第二天按2×104/孔的密度接种于24孔板内。
2.2、细胞分组及处理:细胞于24孔板培养24h后,同时加入5mM的Glutamate和终浓度为1、10、50、100μM的实施例1~10及实施例13合成的化合物,对照组细胞加入同体积的DMSO。加药24小时后,以MTT法检测存活细胞。
2.3、MTT检测:细胞处理后24h,每孔加入0.5mg/mL的MTT50μL,在37℃、5%CO2条件下继续孵育4h,将上清弃去,加入二甲基亚砜(DMSO)500μL裂解细胞。用酶标仪在570波长处检测吸光度值,细胞存活率以加药组细胞与未加Glutamate处理的细胞的吸光度值的百分比表示。所有数据均采用均值±标准差(SD)来表示,所有数据均使用软件SPSS17.0统计,各组间差异采用one way anova检验。P<0.01认为统计学上有极显著性差异。统计结果见表1。
表13H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在谷氨酸导致的神经氧化应激损伤模型中对HT22细胞存活率的影响
由表1结果可见,5mM谷氨酸可导致HT22细胞死亡,经谷氨酸处理的HT22细胞的存活率仅为对照组HT22细胞存活率的24%,而终浓度为1-100μM的实施例1~11合成的化合物可显著抑制谷氨酸导致的HT22细胞死亡,显著提高细胞存活率,各化合物细胞存活率均大于42%,表明3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在谷氨酸导致的神经氧化应激损伤模型中对HT22海马神经元细胞系具有直接的神经保护作用。
实施例17:3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物对脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞(脑内炎症细胞)的炎症应答的影响
1、实验材料和仪器设备
脑内小胶质细胞系BV-2,96孔细胞培养板(Corning,USA),DMEM培养基(Hyclone,USA),胎牛血清(FBS)(GIBCO,USA),二甲基亚砜(DMSO)(SIGMA,USA),Griess试剂(SIGMA,USA),亚硝酸钠(ChemNet,中国),酶标仪(BIO-RAD,USA)
2、实验方法:
2.1、复苏传代:BV-2细胞由液氮罐中取出后迅速置于37℃温水中轻轻摇晃解冻,1000转离心3min,弃上清,细胞在含10%FBS的DMEM中培养,细胞在培养皿中覆盖率达60%-70%时进行传代。传代的细胞覆盖率达60%-70%后,1000转离心3min获取细胞,台盼蓝染色,用血球计数仪于显微镜下计数。将计数后的细胞稀释成15-20万/mL,进行铺96孔板,1.5-2.0万/孔。
2.2、细胞分组及处理:细胞于24孔板培养24h后,同时加入200ng/mL的LPS和终浓度为1、10、50、100μM的实施例1合成的化合物YC1-1和实施例8合成的化合物YC1-8以及实施例12合成的化合物YC2-2,对照组细胞加入等体积的DMSO,在培养箱中继续培养。
2.3、加药24小时后,测亚硝酸盐的产生量,以表征LPS刺激后BV2细胞的炎症应答及实施例1合成的化合物YC1-1和实施例8合成的化合物YC1-8对LPS刺激诱导的炎症应答的抑制作用。
亚硝酸盐测定方法如下:将96孔板上清取出5μL,加入到另一个干净96孔板的相对应孔中,然后各孔加入50μL Griess试剂,在570nm测各孔OD值并根据相应的标准曲线计算的亚硝酸盐产量,最终结果表示为亚硝酸盐的相对产量,只加LPS处理的对照组细胞的亚硝酸盐相对产量为1。所有数据均采用均值±标准差(SD)来表示,所有数据均使用软件SPSS17.0统计,各组间差异采用one way anova检验。P<0.01认为统计学上有极显著性差异。统计结果见图1和图2。
亚硝酸盐检测结果表明:LPS显著诱导BV2细胞的炎症应答,而10-100μM的实施例1合成的化合物YC1-1(图1)、实施例8合成的化合物YC1-8(图2)以及实施例12合成的化合物YC2-2(图3)可显著抑制LPS诱导BV2细胞的炎症应答。
实施例18:3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物在小鼠大脑中动脉堵塞模型中的脑保护作用
1、实验材料和仪器
ICR小鼠,雄性,体重30±2.0g,购自中科院上海实验动物中。饲养于室温环境下,明暗周期12h,自由进食,饮水不限。
2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)(Sigma),0.9%生理盐水(安徽双鹤药业),异氟烷(山东科源制药公司),4%多聚甲醛(国药集团化学试剂有限公司),XTS-4A手术显微镜(江苏镇江中天光学仪器有限责任公司),二甲亚砜(DMSO),玉米油(Sigma)电热恒温水槽SSW-600-2S(上海博讯实业有限公司),数码相机(Canon),激光多普勒脑血流测定仪PeriFlux system5000(PERIMAD AB)。
2、实验方法
2.1、大脑中动脉栓塞模型(MCAO)制作:参照Longa法及其他改良线栓法制作小鼠右侧大脑中动脉栓(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型。操作步骤如下:小鼠以异氟烷麻醉后。麻醉小鼠仰位固定,常规碘酒消毒颈部皮肤及头部皮肤。将激光多普勒脑血流测定探头固定于小鼠右侧耳眼连线的中点处,以实时监测大脑皮层血流。在颈部正中作约1.5cm切口,暴露右侧颈动脉三角,在手术显微镜下逐层分离组织,首先分离出颈总动脉,用微型血管夹在近动脉分叉处临时夹闭颈总动脉,再分离右侧颈外动脉和颈内动脉,分离颈外动脉主干,结扎颈外动脉的分枝枕动脉、甲状腺上动脉和咽升动脉,在其远端0.5cm处用5-0缝线结扎颈外动脉。同时用微型血管夹临时夹闭颈内动脉,不打开颈动脉鞘,不分离和结扎翼腭动脉。并在颈总动脉分叉口与颈外动脉远端结扎线之间结扎一道缝合线,不打紧,随后用眼科剪在颈外动脉远端结扎线内侧剪一小口,用显微镊持住栓线(采用加热法使头端稍微膨大,再包被硅胶、酒精消毒,栓线长度约为2cm,线头直径0.22±0.01cm)。由颈外动脉切口进线,提拉颈外动脉远端结扎线,至栓线头端进入颈总动脉分叉口后,扎紧缝合线。再由颈外动脉切口处剪断颈外动脉,并松开颈内动脉血管夹,轻轻牵拉颈外动脉残端以增大它于颈内动脉的夹角,缓缓推进栓线使之由颈外动脉通过分叉处进入颈内动脉,直至有轻微阻力、并在激光多普勒脑血流测定仪上观察到大脑皮层血流突然急剧下降(血流应下降到基值的25%以下),表明栓线头部已抵达大脑中动脉的起始部为,阻断大脑中动脉的血流。记录栓塞开始时间,将颈外动脉上缝合线扎紧,并松开颈总动脉血管夹,再次消毒,缝合切口皮肤。中动脉堵塞60min后,拔出栓线,恢复大脑中动脉血供进行再灌注。术中和术后用电热板保持肛温在(37.0±0.5)℃范围内,直至动物苏醒。
2.2、动物分组及给药:动物随机分成3组,分别为溶剂注射对照组、YC1-8给药组(100mg/kg)和YC1-8给药组(50mg/kg),每组8只小鼠。12mg YC1-8首先以80μL DMSO溶解,再以920μL玉米油稀释成终溶度为12mg/mL的溶液。在缺血后再灌注3h时首先给予给药剂量一半的化合物YC1-8,注射途径为腹腔注射,在缺血后再灌注10h时再腹腔注射另一半剂量的YC1-8。溶剂注射对照组小鼠在3小时和10小时给予相同体积的含有DMSO的生理盐水。
2.3、脑梗死体积测定:小鼠大脑中动脉堵塞(MCAO)再灌注24h后,麻醉后迅速断头取脑,脑组织剥取后去除嗅球、小脑和低位脑干,间隔1mm连续做5个脑冠状切片,置于2%TTC溶液,37℃避光温浴,每隔15min翻面一次,共温浴30min。以TTC染色法测定脑梗死区域大小。TTC被线粒体过氧化氢酶还原,可使正常脑组织染色呈红色,而缺血梗死组织则呈白色。染色后用4%多聚甲醛溶液固定24h,数码相机拍照,用软件分析计算梗死体积百分比,结果表示为缺血侧梗死体积与对侧脑体积的比值。所有数据均采用均值±标准差(SD)来表示。各组间差异比较采用t检验。P<0.05认为统计学上有显著性差异。统计结果见图4。
由图4结果可见在大脑中动脉堵塞24小时后,与溶剂对照组小鼠相比,注射100mg/kg及50mg/kg的YC1-8显著降低皮层、纹状体及大脑半球梗死体积,表明YC1-8对大脑中动脉堵塞造成的缺血脑损伤有显著的保护作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (4)
1.3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗脑中风类疾病药物中的应用,其中,所述3H-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物为5-对羟基苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对氟苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-噻吩基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-对甲苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二氯-5-氟-苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(3,4-亚甲二氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2,4-二甲氧基苯基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苯基-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-(2-萘基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-异丁基-α-甲基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、2-乙酰氧基苯甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、3-吡啶甲酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯、α-甲基-3-苯甲酰基-苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯或2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸4-(3H-1,2-二硫-3-硫酮-5-基)-苯酯。
2.根据权利要求1所述应用,其特征在于,所述脑中风为由脑血管栓塞或脑出血导致的脑中风。
3.根据权利要求1所述应用,其特征在于,所述脑中风为脑梗塞、短暂性脑缺血发作、脑溢血、脑动脉硬化,或由心脏骤停导致的脑缺血中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述应用,其特征在于,所述脑梗塞为脑血栓、脑栓塞、腔隙性脑梗塞中的一种或几种。
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210298524.4A CN102807557B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
EP13831580.9A EP2889294A4 (en) | 2012-08-21 | 2013-01-16 | 3H-1,2-DITHIOCYCLOPENTENE-3-THIOCETONE COMPOUNDS AND THEIR APPLICATION |
US14/421,386 US20150239864A1 (en) | 2012-08-21 | 2013-01-16 | 3h-1,2-dithiocyclopentene-3-thioketone compounds and application thereof |
PCT/CN2013/070508 WO2014029197A1 (zh) | 2012-08-21 | 2013-01-16 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210298524.4A CN102807557B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102807557A CN102807557A (zh) | 2012-12-05 |
CN102807557B true CN102807557B (zh) | 2015-02-04 |
Family
ID=47231443
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210298524.4A Active CN102807557B (zh) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20150239864A1 (zh) |
EP (1) | EP2889294A4 (zh) |
CN (1) | CN102807557B (zh) |
WO (1) | WO2014029197A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102807557B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-02-04 | 苏州大学 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
CN104788440B (zh) * | 2015-04-03 | 2017-12-26 | 苏州大学 | 烟酸衍生物及其应用 |
WO2018162581A1 (en) * | 2017-03-07 | 2018-09-13 | OP2 Drugs | Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production |
CA3055122A1 (en) * | 2017-03-07 | 2018-09-13 | OP2 Drugs | Desmethylanethole trithione derivatives for the treatment of diseases linked to mitochondrial reactive oxygen species (ros) production |
CN107325058B (zh) * | 2017-06-28 | 2020-07-24 | 苏州大学 | 二芳香基亚甲基二硫醚类化合物及其制备方法与应用 |
CN108658934B (zh) * | 2018-06-08 | 2020-01-14 | 温州大学 | 一种铜催化合成的1,2-二硫-3-硫酮衍生物的制备方法 |
CN110339200A (zh) * | 2019-08-23 | 2019-10-18 | 成都贝诺科成生物科技有限公司 | 一种茴三硫衍生物的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107240A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-01-16 | 索尔瓦药物有限公司 | 用于治疗与单胺神经传递的功能障碍有关的病症的茴香脑二硫杂环戊烯硫酮和其它二硫杂环戊烯硫酮类 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2688620A (en) * | 1951-05-04 | 1954-09-07 | Gaudin Olivier | Trisulfureted heterocyclic compounds |
US4645842A (en) * | 1984-04-06 | 1987-02-24 | Miles Laboratories, Inc. | Pyrrole compounds for detecting the presence of hydrolytic analytes |
US7199122B2 (en) * | 2001-10-02 | 2007-04-03 | Fox Chase Cancer Center | Methods for inhibiting angiogenesis |
GB0324599D0 (en) * | 2003-10-21 | 2003-11-26 | Cyclacel Ltd | Compound |
KR20060031956A (ko) * | 2004-10-11 | 2006-04-14 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | p90 리보솜 S6 키나제 1 (RSK1)의 직접적인 키나제활성증진을 통한 간섬유화와 간경변증 예방 및 치료용약학조성물 |
WO2006125293A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-11-30 | Antibe Therapeutics Inc. | Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid |
WO2008052288A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Neuro Therapeutics Limited | Dithiole compounds as cox inhibitors |
CN102807557B (zh) * | 2012-08-21 | 2015-02-04 | 苏州大学 | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 |
-
2012
- 2012-08-21 CN CN201210298524.4A patent/CN102807557B/zh active Active
-
2013
- 2013-01-16 EP EP13831580.9A patent/EP2889294A4/en not_active Withdrawn
- 2013-01-16 US US14/421,386 patent/US20150239864A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-16 WO PCT/CN2013/070508 patent/WO2014029197A1/zh active Application Filing
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101107240A (zh) * | 2005-02-24 | 2008-01-16 | 索尔瓦药物有限公司 | 用于治疗与单胺神经传递的功能障碍有关的病症的茴香脑二硫杂环戊烯硫酮和其它二硫杂环戊烯硫酮类 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
54290-50-5;13834-61-2;6921-83-1;918503-75-0;92643-84-0;14270-01-0;1362688-82-1;894430-68-3;882489-98-7;912758-00-0;. * |
REGISTRY[Online];Columbus,Ohio,US;《REGISTRY》;20120327;18274-81-2;54290-50-5;13834-61-2;6921-83-1;918503-75-0;92643-84-0;14270-01-0;1362688-82-1;894430-68-3;882489-98-7;912758-00-0; * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102807557A (zh) | 2012-12-05 |
EP2889294A1 (en) | 2015-07-01 |
WO2014029197A1 (zh) | 2014-02-27 |
US20150239864A1 (en) | 2015-08-27 |
EP2889294A4 (en) | 2016-01-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102807557B (zh) | 3h-1,2-二硫环戊烯-3-硫酮类化合物及其应用 | |
CN104788440B (zh) | 烟酸衍生物及其应用 | |
TW200829259A (en) | Crystalline form of 1-(β-D-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene hemihydrate | |
CN102961375B (zh) | 一种ampk激活剂及其在制备治疗糖尿病和/或糖尿病并发症的药物中的应用 | |
CN104768542B (zh) | 含有马鞭草烯酮衍生物的神经退行性疾病治疗或者预防用药物组合物 | |
CN105418601A (zh) | 四氢黄连碱衍生物及其应用 | |
JP2022503890A (ja) | 2-(1-アシルオキシ-n-ペンチル)安息香酸と塩基性アミノ酸またはアミノグアニジンによって形成される塩と、その製造方法及び用途 | |
CN102180832A (zh) | 脑缺血保护用化合物及制备方法 | |
Deng et al. | Synthesis and discovery of new compounds bearing coumarin scaffold for the treatment of pulmonary fibrosis | |
CN108042547A (zh) | 胆甾-4-烯-3,6-二酮在制备治疗或预防神经元损伤药物中的应用 | |
CN109988202A (zh) | 用于在预防和/或治疗糖尿病足病中使用的治疗剂 | |
CN107253960B (zh) | 野八角倍半木脂素及其制备方法、应用和药物组合物 | |
CN109096235A (zh) | 2,2-二甲基苯并吡喃类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN103044250A (zh) | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 | |
CN106806894A (zh) | 小分子组合物诱导人肿瘤细胞直接重编程为非致瘤性细胞的方法 | |
CN103169696A (zh) | 黄皮有效成分抗神经退行性疾病的用途 | |
CN107382954A (zh) | 野八角新木脂素及其制备方法、应用和药物组合物 | |
CN109956868A (zh) | 一类苯基羧酸衍生物、其制备方法及其用途 | |
CN110272423A (zh) | 二氮杂四高立方烷类化合物、制备方法及其应用 | |
CN105693689B (zh) | 一种阿魏酸衍生物、制剂及其应用 | |
CN106543133B (zh) | 野八角新异戊烯基取代c6-c3类化合物及其制备方法、应用和其药物组合物 | |
CN105884645A (zh) | 一类大黄酸类化合物及其用途 | |
CN104910122B (zh) | 一种芒柄花素衍生物、制备方法及其用途 | |
Tai et al. | NMDA receptor-mediated excitotoxicity contributes to the cerebral hypoxic injury of a rat model of posthypoxic myoclonus | |
CN103087009A (zh) | 羧酸衍生物类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |