CN110272423A - 二氮杂四高立方烷类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种二氮杂四高立方烷类化合物及制备方法，和在神经保护药物中的应用：特别是脑卒中。药理实验表明本发明化合物体现了神经保护活性，即在H2O2损伤原代神经元模型和谷氨酸诱导原代神经元毒性模型中均具有良好的神经保护活性。

Description

二氮杂四高立方烷类化合物、制备方法及其应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，特别涉及用光化学反应合成二氮杂四高立方烷类化合物及其制备方法和在制备抗脑卒中药物的应用。
背景技术
1，4-二氢吡啶类示具有含氮六元杂环的一类小分子化合物，作为钙通道抑制剂在临床上广泛应用于高血压和心脑血管疾病的治疗，例如，尼伐地平、氨氯地平、尼非地平、非洛地平等。1，4-二氢吡啶具有极其活泼的化学性质，可作为反应物参与多种化学反应，包括[2+2]光环加成反应、光氧化反应、双烯合成反应、亲核反应、芳构化反应等。特别是关于1，4-二氢吡啶光化学反应的研究，在有机合成领域得到了广泛的关注，1，4-二氢吡啶的光化学反应研究是具有重要意义的，不仅为新型的光化学反应研究提供理论基础，还可以为药物研发提供各种新颖的化合物分子结构。我们提出，以1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶作为反应底物，通过光氧化重拍反应制得二氮杂四高立方烷类化合物，并研究其在制备抗脑卒中药物的应用。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种二氮杂四高立方烷类化合物。
本发明的目的之二在于提供了一种二氮杂四高立方烷类化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供了一种二氮杂四高立方烷类化合物在制备预防或治疗脑血管疾病药物(神经保护药物)中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：二氮杂四高立方烷类化合物，具有式I所示结构
如式I所示化合物的制备方法，其中，每制备式I化合物0.05g包括以下步骤：
a.吡啶溴化盐的合成步骤
以3-乙酰基吡啶和溴化苄为原料，3-乙酰基吡啶1.5ml，13.6mmol溶解于25ml乙腈中，加入溴化苄1.8ml，15mmol加热回流反应15h，冷却后加入30ml乙醚进行沉淀，抽滤，沉淀物用10ml乙醚洗涤得到白色粉末吡啶溴化盐3.51g，收率88％。
b.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的合成步骤
称取干燥的吡啶溴化盐1.5g，5.13mmol溶解于100ml四氢呋喃溶液中，在低温持续搅拌的状态下缓缓加入格氏试剂6ml，6mmol，以0.5gCUI为此反应的催化剂，低温搅拌下反应20min，再转移至常温搅拌下反应30min，直到反应完成，得到产物1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶。
c.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的纯化
将得到的产物1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶，用水和二氯甲烷分别萃取，将萃取过的溶液旋干，用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯，流动相选用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，合并流份，旋干，纯水溶解，冷冻干燥后得到黄色粉末1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶1.2g，收率81％。
d.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的光化学反应实施步骤
称取600mgl-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶作为光反应底物，将其溶解于有机溶剂，甲醇∶四氢呋喃＝1∶1中，置于石英试管中照射；采用薄层色谱法监测反应进程，直至1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶的荧光点消失，表示反应完成，用时28天。
将得到的反应产物的溶液旋干，称重，采用硅胶柱层析法分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱分离得到流份Fr1-Fr15。
对0.06gFr7使用硅胶柱层析法，用石油醚：乙酸乙酯＝1∶1进行洗脱，除杂，冷冻干燥后得到0.05g二氮杂四高立方烷类化合物。
式I化合物在制备预防或治疗脑血管疾病药物中的应用；所述脑血管疾病药物为神经保护药物；所述脑血管疾病为脑卒中、痴呆、神经炎症、重金属中毒、神经毒剂中毒；所述脑卒中为缺血性脑卒中或出血性脑卒中。
一种药物组合物，其中，含有式I所示的化合物以及药效学上可接受的载体。
步骤c中所述用水和二氯甲烷分别萃取次数为3次。
步骤d中，所述置于石英试管中照射为放置在410nm紫外灯下照射，石英试管与光源的距离为60cm。
本发明的有益效果：以1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶为光反应底物，在410nm紫外灯的光照下，分离获得1个二氮杂四高立方烷类化合物，药效学评价显示其具有很好的神经保护的作用。本二氮杂四高立方烷类化合物为可用于制备预防或治疗脑血管疾病的药物(神经保护药物)。优选的脑血管疾病选自脑卒中、痴呆、神经炎症、重金属中毒、神经毒剂中毒。优选的脑卒中选自缺血性脑卒中和出血性脑卒中。
具体实施方式
下面的实施例及药理活性实验进一步说明本发明，但并不意味着对本发明的任何限制。
根据本发明的思路，对二氮杂四高立方烷类化合物进行了神经保护相关的药理实验。氧化应激是导致神经元凋亡丢失的重要原因，是缺血性脑卒中的特征。引起氧化应激的原因有很多种，如脑缺血，神经炎症，兴奋性递质释放重摄取机制障碍，重金属暴露，神经毒性剂暴露等，表现为细胞内自由基增加，引起脂质过氧化，线粒体功能障碍继而激活凋亡通路等。谷氨酸，H2O2虽然引发神经元凋亡丢失的机制不一，但都是近年来许多国内外学者倡导的神经元损伤模型的诱发剂。研究认为，脑内兴奋性递质谷氨酸过量通常引起神经元膜上NMDA受体过度激活，从而导致神经元发生氧化应激并丢失，而H2O2是一种过氧化物，以其诱导神经细胞氧化应激损伤模型为基础，揭示了临床有效的药物作用机制，可作为体外筛选抗氧化药物的一种可靠的药理细胞模型，其发生机制，病理生理改变与脑卒中患者脑内表现具有相似性。应用谷氨酸，H2O2制作神经元损伤模型条件要求低，技术易于掌握，可靠性强，重复性好，因此在本研究中，H2O2损伤原代神经元模型、谷氨酸诱导原代神经元凋亡模型2个体外模型作为评价手段。
发明人发现二氮杂四高立方烷类化合物在体外谷氨酸，H2O2诱发的大鼠大脑皮层神经元死亡的试验中均显示出优良的神经保护作用。
阳性对照药物为依达拉奉(edaravone)，依达拉奉是以自由基清除为主要作用机制的神经保护药物，能有效抑制因脑缺血导致的脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化应激损伤。
对H2O2诱发大鼠大脑皮层神经元凋亡的保护作用体外研究中，将本发明化合物与依达拉奉(300μM)用神经元培养基稀释，和大鼠大脑皮层神经元温孵24小时后，MTT法测定细胞存活率，同时进行正常对照组和阳性对照组试验。实验结果表明，正常对照组加入H2O2后570nm处吸光度值(OD570)明显降低，阳性对照组和本发明化合物OD570明显回升，与依达拉奉(edaravone)的细胞存活率相当，新化合物组的细胞存活率与依达拉奉组相当。
对谷氨酸诱发大鼠大脑皮层神经元凋亡的保护作用体外研究中，将本发明化合物与谷氨酸(20mM)用完全培养基稀释，和大鼠大脑皮层神经元温孵24小时后，MTT法测定细胞存活率，同时进行正常对照组和阳性对照组试验。实验结果表明，正常对照组加入谷氨酸后570nm处吸光度值(OD570)明显降低，阳性对照组和本发明化合物OD570明显回升，与依达拉奉(edaravone)的细胞存活率相当，新化合物组的细胞存活率与依达拉奉组相当。
实施例1：二氮杂四高立方烷类化合物，其特征在于具有式I所示结构
所述二氮杂四高立方烷类化合物I的制备方法，其特征在于，每制备式I化合物0.05g包括以下步骤：
a吡啶溴化盐的合成步骤：
以3-乙酰基吡啶和溴化苄为原料，3-乙酰基吡啶1.5ml，13.6mmol溶解于25ml乙腈中，加入溴化苄1.8ml，15mmol加热回流反应15h，冷却后加入30ml乙醚进行沉淀，抽滤，沉淀物用10ml乙醚洗涤得到白色粉末吡啶溴化盐3.51g，收率88％。合成步骤如示II所示：
b.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的合成步骤
称取干燥的吡啶溴化盐1.5g，5.13mmol溶解于100ml四氢呋喃溶液中。在低温持续搅拌的状态下缓缓加入格氏试剂6ml，6mmol，以0.5gCUI为此反应的催化剂，低温搅拌下反应20min，再转移至常温搅拌下反应30min，直到反应完成，得到产物1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶溶液。合成步骤如示III所示：
c.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的纯化
(1)将得到的1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶溶液，用水和二氯甲烷反复萃取3次。
(2)将萃取过的溶液旋干，用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯，按硅胶∶样品＝1∶1拌样，1∶10上柱。流动相选用石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，合并流份，旋干，纯水溶解，冷冻干燥后得到黄色粉末1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶1.2g，收率81％。
d.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的光化学反应实施步骤
(1)称取600mg1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶作为光反应底物，将其溶解于有机溶剂，甲醇∶四氢呋喃＝1∶1中，置于石英试管中。放置在410nm紫外灯下照射，石英试管与光源的距离为60cm。采用薄层色谱法监测反应进程。直至1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶的荧光点消失，表示反应完成，用时28天。
(2)将得到的反应产物的溶液旋干，称重，采用硅胶柱层析法分离，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱分离得到流份Fr1-Fr15。
(3)对0.06gFr7使用硅胶柱层析法，用石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1进行洗脱，除杂，除杂，冷冻干燥后得到二氮杂四高立方烷类化合物。
二氮杂四高立方烷类化合物的理化、波谱数据如下：
无色晶体，m.p.235-237℃.1H-NMR(600MHz，CDCl3)，δ：7.16-7.76(20H，m，)，6.14(2H，d，J＝7.8Hz)，5.12(2H，ddd，J＝7.3，5.1，1.8Hz)，4.93(2H，d，J＝2.0Hz)，4.68(4H，t，J＝2.5Hz)，4.63(2H，dd，J＝5.2，1.6Hz)，2.22(3H，s)，2.21(3H，s)
药理实验
试验材料1、受试药：本发明单体化合物。2、阳性对照药：依达拉奉，由中国食品药品检定研究院提供。HPLC检测纯度＞98％。3、细胞：出生当天大鼠大脑皮层神经元。4、培养基：DMEM，FBS，美国Gibco公司生产；Es，美国Hyclone公司生产。5、H2O2由和谷氨酸由北京化工厂提供。
实施例2：一种药物组合物，其中，含有式I所示的化合物以及药效学上可接受的载体。式I中所示的化合物在其药物组合物中的重量含量为0.1％-95％。
本发明的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明的化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物对大鼠大脑皮层神经元存活状态的影响以及在H2O2诱发的神经元凋亡模型中的保护作用。
化合物对神经元存活状态的影响研究中，将原代培养大鼠皮层神经元(DIV-9)分为对照组和给药组(10μM)，n＝6；在化合物对H2O2诱发神经元凋亡模型的保护作用研究中，将原代培养大鼠皮层神经元(DIV-7)分为对照组，H2O2(300μM)造模组，H2O2(300μM)+依达拉奉(100μM)给药组，H2O2(300μM)+化合物(10μM)给药组，n＝6。给药后，细胞置于细胞孵箱中继续培养24小时，MTT法(570nm)测定细胞存活率。以对照组吸光度为标准，计算各组吸光度与对照组的比值。
化合物在谷氨酸诱发的大鼠皮层神经元凋亡模型中的保护作用
将原代培养大鼠皮层神经元(DIV-9)分为对照组，谷氨酸(20mM)造模组，谷氨酸(20mM)+依达拉奉(100μM)给药组，谷氨酸(20mM)+化合物(10μM)给药组，n＝6，于细胞孵箱中继续培养24小时后，MTT法测定细胞存活率。以对照组吸光度为标准，计算各组吸光度与对照组的比值。
表新化合物在H2O2和谷氨酸诱导的原代神经元细胞损伤模型中的神经保护作用
注：*p＜0.05 vs mod，**p＜0.01 vs mod，***p＜0.001vs mod，##P＜0.01vscontrol.
实验结果表明：对已经鉴定的本发明化合物进了初步的细胞模型筛选，本发明化合物体现了神经保护活性，即在H2O2损伤原代神经元模型和谷氨酸诱导原代神经元毒性模型中均具有良好的神经保护活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (9)

1.二氮杂四高立方烷类化合物，其特征在于具有式I所示结构
2.如权利要求1所述二氮杂四高立方烷类化合物I的制备方法，其特征在于，每制备式I化合物0.05g包括以下步骤：
a.吡啶溴化盐的合成步骤
以3-乙酰基吡啶和溴化苄为原料，3-乙酰基吡啶1.5ml，13.6mmol溶解于25ml乙腈中，加入溴化苄1.8ml，15mmol加热回流反应15h，冷却后加入30ml乙醚进行沉淀，抽滤，沉淀物用10ml乙醚洗涤得到白色粉末吡啶溴化盐3.51g，收率88％。
b.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的合成步骤
称取干燥的吡啶溴化盐1.5g，5.13mmol溶解于100ml四氢呋喃溶液中，在低温持续搅拌的状态下缓缓加入格氏试剂6ml，6mmol，以0.5gCUI为此反应的催化剂，低温搅拌下反应20min，再转移至常温搅拌下反应30min，直到反应完成，得到产物1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶。
c.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的纯化
将得到的产物1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶，用水和二氯甲烷分别萃取，将萃取过的溶液旋干，用硅胶柱层析法对产物进行分离提纯，流动相选用石油醚：乙酸乙酯＝2∶1，合并流份，旋干，纯水溶解，冷冻干燥后得到黄色粉末1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶1.2g，收率81％。
d.1-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶的光化学反应实施步骤
称取600mgl-苄基-3-乙酰基-4-苯基-1，4-二氢吡啶作为光反应底物，将其溶解于有机溶剂，甲醇：四氢呋喃＝1∶1中，置于石英试管中照射；采用薄层色谱法监测反应进程，直至1-苄基-4-苯基-3-乙酰基-1，4-二氢吡啶的荧光点消失，表示反应完成，用时28天。
将得到的反应产物的溶液旋干，称重，采用硅胶柱层析法分离，用石油醚：乙酸乙酯＝1∶1洗脱分离得到流份Fr1-Fr15。
对0.06gFr7使用硅胶柱层析法，用石油醚：乙酸乙酯＝1∶1进行洗脱，除杂，冷冻干燥后得到0.05g二氮杂四高立方烷类化合物。
3.如权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗脑血管疾病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征为：所述脑血管疾病药物为神经保护药物。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征为：所述脑血管疾病为脑卒中、痴呆、神经炎症、重金属中毒、神经毒剂中毒。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征为所述脑卒中为缺血性脑卒中或出血性脑卒中。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1中所示的化合物以及药效学上可接受的载体。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤c中，所述用水和二氯甲烷分别萃取次数为3次。
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤d中，所述置于石英试管中照射为放置在410nm紫外灯下照射，石英试管与光源的距离为60cm。
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