CN102180832A - 脑缺血保护用化合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和它的盐、该新化合物的制备方法和脑缺血损伤保护的药学用途以及含有该化合物或它的盐的药物组合物。该新化合物是由4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和(+)-2-莰醇进行反应生成的，其中4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸是Edaravone的结构类似物，(+)-2-莰醇具有明确的脑缺血损伤保护作用，经实验证明，新化合物通过提高神经细胞的活力来达到脑缺血损伤保护作用，从而能显著改善神经缺陷症状和缩小脑梗死面积以降低脑损伤程度，具有开发为脑缺血保护药物或抗血栓药物的潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及脑缺血保护用化合物和它的盐、其制备方法以及含有该化合物或它的盐的药物组合物。
背景技术
缺血性脑中风，又称脑血栓或脑梗塞，在中老年人中发病较高，据国内外医学统计资料表明：脑血栓的致死率几乎占所有疾病的第一位，有人将其称为“第一杀手”，尤其在我国及日本，此病发生率更高。
目前常用的治疗脑中风有两种方法：一种是通过增加血流量改善动脉中氧和葡萄糖不足；另一种是保护神经元，减少脑组织缺血可能性，降低神经元的兴奋毒性死亡。用于临床治疗的神经元保护剂有钙离子通道阻断剂，谷氨酸受体拮抗剂，NMDA拮抗剂等。目前认为造成脑神经元损伤的主要原因是由于在脑缺血后有大量氧自由基产生，而这些氧自由基通过一系列过氧化反应最终造成组织细胞损伤。使用抗氧化剂/自由基清除剂可有效延长最佳治疗时间，所以开发和研制抗氧化剂/自由基清除剂类神经元保护剂具有十分重要的意义和价值。国外许多大型制药公司在这方面已经进行了大量的研究，目前已有药物上市，譬如说依达拉奉（Edaravone），还有多个化合物处于临床和临床前研究阶段。
是于2001年4月在日本首次上市的新药。化学名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，商品名为Radicut。研究结果表明，Edaravone的相对分子质量为174．19，分子结构上具有亲脂基团，易到达脑组织，血脑屏障的通透性高达6O %，对脑缺血具有强大的保护作用，是一种有效的脑神经保护剂。其作用机制主要与消除氧自由基、抑制脂质过氧化反应和调控凋亡相关基因表达有关，同时研究还发现Edaravone可以减轻内质网机能障碍，保护神经的缺血缺氧损伤。
文献 Marmorstein, Ronen; Liu, Xin; Cole, Philip A.; Wang, Ling; Bowers, Erin M.; Meyers, David J.; Mukherjee,Chandrani; US2010/216853; (2010); (A1) English 报道了用冰乙酸为溶剂，加热回流使羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯反应，得到化合物4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸，该化合物是属于Edaravone的结构类似物。
另外，传统中药天然冰片和作为其主要成分（含量超过95%）的(+)-2-莰醇均具有明确的促进药物吸收和透过血脑屏障、促进药物在脑部分布的作用，且对血脑屏障的开放为生理性开放，对其无不利影响。它们的药效研究主要集中在脑缺血损伤保护方面。多项研究证明，冰片具有明确的脑损伤保护剂作用，对脑缺血再灌注模型有良好的脑保护作用。机理可能是与增加血浆及脑组织cAMP的含量有关。另外，(+)-2-莰醇还具有抗炎镇痛、抗凝血、抗心肌缺血、扭转肿瘤耐药性和提高长时间连续作业大鼠的觉醒能力和认知功能的效用。
基于开发脑缺血保护药物或抗血栓药物的目的，本发明将4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和(+)-2-莰醇进行了反应，诞生了新的化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷- 2 -基-4 - （4,5-二氢- 3 -甲基- 5 -氧代吡唑- 1 -基）苯甲酸。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有脑缺血损伤保护作用的新化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷- 2 -基-4 - （4,5-二氢- 3 -甲基- 5 -氧代吡唑- 1 -基）苯甲酸和其药学上可接受的盐，该新化合物的结构式如式I所示：
本发明的第二个目的是提供该新化合物的制备方法，首先用对羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯反应生成4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸；然后将4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和天然冰片的主要成分(+)-2-莰醇反应生成式I的化合物，反应式如下：
用对羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯在乙二醇溶剂中，120℃搅拌反应二小时左右，生成4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸。相对于背景技术中提到的，用冰乙酸为溶剂，使对羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯反应生成4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸，本发明将大大缩短反应时间。
（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸，其分子式为C11H10O3N2，分子量为218.07：
（1）元素分析
C11H10O3N2 C H N
计算值（%） 60.55 4.62 12.82
实验值（%） 60.62 4.71 12.69
（2）核磁共振（δ值，DMSO-d6）
1.94(s,3, )
2.3(s,2, 
)
7.86(m,2,ArH meta to 
)
8.05(m,2, ArH meta to 
)
12.80（s,1,COOH）
（3）质谱（EI）218（M+）
4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸经干燥后，溶解在二氯甲烷中，然后在-5℃～0℃滴加到(+)-2-莰醇的二氯甲烷溶液中，接着升温至20℃进行反应，然后用碱溶液调节反应液的pH值至9～10，从pH 9～10的所述反应液中通过二氯甲烷萃取出有机相，该有机相经洗涤、干燥后，得式I的化合物。
式I的化合物，其分子式为C21H26O3N2，分子量为354.19：
（1）元素分析
C21H26O3N2 C H N
计算值（%） 71.16 7.39 7.90
实验值（%） 71.20 7.47 7.81
（2）核磁共振（δ值，CDCl3）
0.99（s, 6, 
）
1.04 (m,1, 
)
1.37(m,4,-CH-CH2-CH2-CH-)
1.60(m,1, )
1.94(s,3, 
)
2.13(m,2,-CH-CH2-CH-O-C=O-)
2.3(s,2, )
5.63(m,1, 
)
7.79(m,2,ArH meta to 
)
7.97(m,2, ArH meta to 
)
（3）质谱（EI）354（M+）
本发明的制备方法原料易得，反应条件温和，宜于规模化生产。
本发明的第三个目的是提供式I的化合物或其药学上可接收的盐在制备脑缺血保护药物中的用途。
本发明的第四个目的是提供含有式I的化合物或其药学上可接收的盐作为有效成分的药物组合物。
（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸是Edaravone的结构类似物，(+)-2-莰醇具有明确的脑缺血损伤保护作用，将4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和(+)-2-莰醇进行反应，生成化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4 -（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸，经实验证明，该化合物通过提高神经细胞的活力来达到脑缺血损伤保护作用，从而能显著改善神经缺陷症状和缩小脑梗死面积以降低脑损伤程度，（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷- 2 -基-4 - （4,5-二氢- 3 -甲基- 5 -氧代吡唑- 1 -基）苯甲酸具有开发为脑缺血保护药物或抗血栓药物的潜力。
附图说明
附图1为小鼠局灶性脑缺血模型中，模型对照组与式I化合物不同剂量组以及依达拉奉组的小鼠神经缺陷症状评分图；
附图2为小鼠局灶性脑缺血模型中，模型对照组与式I化合物不同剂量组以及依达拉奉组的脑损伤图；
附图3为Na2S2O4化学缺氧模型中，Na2S2O4处理浓度对神经元活力影响的曲线图；
附图4为Na2S2O4化学缺氧模型中，式I的化合物（化合物I）以及依达拉奉对正常原代神经元细胞毒性作用图，其中，横坐标指化合物I或依达拉奉的浓度，譬如说，a2b4指化合物I的浓度为2mmol/l，依达拉奉的浓度为4mmol/l；
附图5为Na2S2O4化学缺氧模型中，化合物I以及依达拉奉对化学缺氧损伤原代神经元细胞的保护作用图。
具体实施方式
一、式I的化合物（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4 -（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸的制备方法：
1．4-（4,5-二氢- 3 -甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸的制备
将干燥好的对羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯按1：1.2的量混合在20倍乙二醇溶剂中搅拌，升温至120oC搅拌两小时，TLC检测反应完全后，冷却反应液至40～50oC，加少量的水淬灭反应，静置半小时后搅拌3小时，过滤，滤饼水洗，45 oC真空干燥，得到淡黄色颗粒，产率72～76 %。
．式I的化合物的制备：
将得到的淡黄色颗粒加到15倍的二氯甲烷溶液中，室温滴加2倍量的二氯亚砜，约20 min，滴加完成后回流2小时，蒸干反应液得到黄色固体，用10倍量的甲基叔丁醚溶解所得固体，蒸干溶剂，重复溶解和蒸干步骤3～5次，接着真空干燥2 h，得到干燥好的4-（4,5-二氢- 3 -甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸。
将(+)-2-莰醇加到带有温度计的三口烧瓶中，加入25倍量的溶剂二氯甲烷，搅拌并冷却反应温度到-5～0 oC。
将干燥好的4-（4,5-二氢- 3 -甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸溶解到二氯甲烷中，然后缓慢滴加到(+)-2-莰醇的二氯甲烷溶液中，滴加过程中保持温度在-5～0 oC，滴加完成后升温到20 oC反应19 h，其中4-（4,5-二氢- 3 -甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸与(+)-2-莰醇的比例为1.1:1。
反应完全后，向反应液中加入一定量水，搅拌30min后加入氢氧化钠溶液调节反应液的PH约为9～10，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，依次用饱和氯化铵水溶液，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸镁干燥 3 h，蒸干有机相，45 oC真空干燥得到产品，即式I的化合物，收率51～54 %。
二、式I的化合物对小鼠局灶性脑缺血的保护作用的研究
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1药剂与仪器：
式I的化合物溶液，高、中、低剂量组分别为2.0、1.0、0.5 m g/kg，
配制方法：取适量化合物固体，用适量的丙二醇溶解，待完全溶解后加一定比例的注射用水稀释，摇匀即得；
模型对照组及假手术组均为等容量的10 %的葡萄糖注射液10 mg/kg；
依达拉奉（Edaravone）注射液（江苏先声药业有限公司）0.75mg/kg；
氯化三苯四氮唑（TTC）(中国医药集团上海化学试剂公司)；
10 %水合氯醛。
动物与分组：
昆明种小鼠150只，雌雄各半，体重18～22 g（上海斯莱克实验动物有限公司），各组小鼠实验前在动物室正常饲养1周，随机分为假手术组、模型组、式I的化合物不同剂量组、依达拉奉组。每日给药一次，连续3 d。
方法
1.2.1 造模：
局灶性脑缺血再灌注模型按longa提出的可逆性大脑中动脉闭塞（MCAO）线栓法，手术当日，以10%水合氯醛0.3ml/kg腹腔麻醉，颈正中切口，暴露右侧颈总动脉，再给药一次，结扎近心端，以直径0.14mm的单丝尼龙鱼线头端用0.5cm石蜡包被，从颈外动脉分叉处插至颈内动脉14～16mm，直至遇到轻微阻力。弃去手术超过15min、手术中有出血或麻醉过深的动物，每组选12只。小鼠缺血24h后小心抽出栓线，即形成再灌注。假手术对照只是不插入尼龙鱼线，其余步骤同手术组。在缺血期间及再灌注后2h保持体温在（37±0.5）℃。模型成功的标志为以小鼠手术麻醉清醒后出现左侧肢体瘫痪，站立不稳，提尾时向一侧转圈为模型成功的判断标准。参考Longa及Bederson的5分制法在动物麻醉清醒后24h进行评分。0分：无神经损伤症状；1分：不能完全伸展对侧前爪；2分：向对侧转圈；3分：向对侧倾倒；4分：不能自发行走，意识丧失。分值越高，说明动物行为障碍越严重。
小鼠神经功能缺失体征评分：
大脑中动脉阻塞所致缺血后小鼠参照Longa及Bederson的5分制法评分。
小鼠脑梗死范围的测定：
神经功能评分结束后，将小鼠断头处死并迅速在冰浴中取出脑组织，除去嗅球、小脑和低位脑干，从正中切开，分别称取左、右脑的重量，计算脑指数（脑指数=右脑/左脑），作为评价脑水肿的指标。将右脑置冰箱冷冻30 min后，切成1 mm左右的冠状切片，在37 ℃的2 %氯化三苯四氮唑（TTC）溶液中孵育30 min，再以10 %甲醛固定。未被TTC染色的白色区域为缺血梗死区。TTC染色的脑片以筛网（1mm﹡1mm）数格子，计算每一脑片的染色格数，迭加每片数据后计算梗死区体积近似值。
结果
2.1 各组小鼠神经功能比较
术后模型对照组与式I化合物不同剂量组以及依达拉奉组小鼠神经功能评分均在1分以上，全部小鼠造模成功。
图1中显示，式I化合物（即为化合物I）溶液高、中、低剂量组均可降低大脑中动脉阻塞（MCAO）小鼠的神经行为，其中中、低剂量效果较明显。与Edaravone比较发现，化合物I对神经缺陷保护更明显。
各组小鼠脑梗死体积的比较
图2中显示，化合物I溶液高、中、低剂量组均可降低大脑中动脉阻塞（MCAO）小鼠的脑梗死体积，其中中、低剂量效果较明显。与Edaravone比较发现，化合物I对脑损伤保护较之更明显。
综上，化合物I（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4 -（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸具有良好的脑缺血损伤保护作用，能显著改善神经缺陷症状和缩小脑梗死面积以降低脑损伤程度。（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷- 2 -基-4 - （4,5-二氢- 3 -甲基- 5 -氧代吡唑- 1 -基）苯甲酸具有开发为脑缺血保护药物或抗血栓药物的潜力，脑缺血保护药物或抗血栓药物组合物含有化合物I或其药学上可接收的盐作为有效成分，并含有常规药用载体和/或赋形剂。
三、式I的化合物对原代神经元Na2S2O4化学缺氧损伤保护的研究
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1药剂与仪器：
药品与试剂：
无糖DMEM及 F12，GIBCO公司；
阿糖胞苷、胰蛋白酶、 MTT 及Na2S2O4购自SIGMA公司；
式I的化合物溶液（a），配制方法：取适量化合物固体，用适量的丙二醇溶解，待完全溶解后加一定比例的注射用水稀释，摇匀即得；
依达拉奉溶液（b），江苏先声药业有限公司，注射用水稀释；
式I的化合物溶液与依达拉奉溶液的各浓度配比（a/b）；
仪器：
CO2孵箱，INK Co.USA；
DNM—9602G自动酶标分析仪，北京普朗技术有限公司。
动物与分组：
孕16～18d的S-D大鼠由上海斯莱克实验动物有限公司提供，取胎鼠大脑皮层做神经细胞培养。
方法
1.2.1胎鼠大脑皮层神经细胞原代培养
根据文献方法，选择16～18d的S-D大鼠麻醉后，取胎鼠大脑两侧皮层组织，加入 0.125%的胰蛋白酶消化30min后，加入DMEM/F12培养液（含10%胎牛血清、10%马血清）制成细胞悬液，接种，孵育。接种后第二天，换以含阿糖胞苷（终浓度10μmol/L）的培养液。48h后，换成DMEM/F12维持液，以后每2～3天换液1次；
1.2.2 Na2S2O4化学缺氧损伤模型建立
将神经细胞接种于96孔板中，每孔接种100μl，培养至第9天，换以含Na2S2O4的无糖DMEM/F 12维持液（Na2S2O4 0.5mmol/L），放入孵箱中进行培养；
1.2.3 加药
将式I的化合物或依达拉奉配制一定的浓度梯度，每孔加样20μl，以在孔板上形成多个浓度梯度；
1.2.4 MTT法检测细胞活力
每孔加入5g/L MTT 20μl,37℃孵育4h，轻轻吸弃上清培养液后（勿吸走结晶），每孔加入DMSO 150μl，充分震荡使结晶完全溶解，30min后，以DMSO为空白调零，测定570nm波长处各孔的光吸收值（OD570）。
统计学处理 数据以x±s表示，多组数据运用单因素方差分析(F检验)及两两比较的统计学方法。
结果
2.1 Na2S2O4化学缺氧处理浓度对神经元活力的影响
经试验表明：无糖DMEM+0.5mM Na2S2O4 处理2 小时制作化学缺氧模型，MTT法检测原代神经元活力减少为40%左右，结果见图3所示。
式I的化合物（化合物I）对正常原代神经元细胞毒性作用
初步研究表明：药物与正常原代神经细胞共同作用48h，未见明显细胞毒性。低浓度的化合物I、较高浓度依达拉奉或者两个浓度配比混合物均能提高神经元活力，结果见图4所示。
化合物I对化学缺氧损伤原代神经元细胞的保护作用
初步研究表明：低浓度化合物I或与依达拉奉各浓度组相互配比，能够显著提高Na2S2O4（OGD/R）损伤后神经细胞存活率，结果见图5所示。
综上，化合物I（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-基-4 -（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸通过提高神经细胞的活力来达到脑缺血损伤保护作用。
Claims (10)
1.式I表示的化合物，或者其药学上可接受的盐：
式I的化合物的化学名称为（2R）-1,7,7-三甲基二环[2.2.1]庚烷- 2 -基-4 - （4,5-二氢- 3 -甲基- 5 -氧代吡唑- 1 -基）苯甲酸。
2.制备式I的化合物的方法，其特征在于：包括以下步骤，
（1）对羧基苯肼和乙酰乙酸乙酯反应生成4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸；
（2）所述的4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和天然冰片的主要成分(+)-2-莰醇反应生成所述式I的化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：在步骤（1）中，所述对羧基苯肼和所述乙酰乙酸乙酯在乙二醇溶剂中，120℃搅拌反应生成所述4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：在步骤（2）中，所述的4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸经干燥后，溶解在二氯甲烷中，然后在-5℃～0℃滴加到所述(+)-2-莰醇的二氯甲烷溶液中，接着升温至20℃进行反应，然后用碱溶液调节反应液的pH值至9～10，从pH 9～10的所述反应液中通过二氯甲烷萃取出有机相，该有机相经洗涤、干燥后，得所述式I的化合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸的干燥是将其加到二氯甲烷溶液中，然后在室温下滴加二氯亚砜，进行回流，接着蒸干溶液得固体，用甲基叔丁醚溶解所述固体后蒸干，该溶解和蒸干操作重复多次，最后真空干燥即可。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机相的洗涤、干燥是将该有机相依次用饱和氯化铵溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，最后用真空干燥即可。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的4-（4,5-二氢-3-甲基-5-氧代吡唑-1-基）苯甲酸和所述的(+)-2-莰醇以摩尔量计比为1.1：1。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述碱溶液为氢氧化钠或碳酸钾。
9.权利要求1中所述的化合物或其药学上可接收的盐在制备脑缺血保护药物中的应用。
10.药物组合物，其中含有权利要求1中所述的化合物或其药学上可接收的盐作为有效成分，并含有常规药用载体和/或赋形剂。
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