CN102204912A - 他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用 - Google Patents

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戴甲培
冯斌
肖爱武
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South Central Minzu University
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South Central University for Nationalities
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Abstract

本发明涉及他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用。通过体外和体内研究发现，用于治疗老年性痴呆的临床药物他克林对许多神经损伤具有保护作用。如：他克林能逆转由谷氨酸和β-淀粉样蛋白引起的体外培养的神经元细胞凋亡，还能抑制Ca2+，K+通道的开放。基于上述情况，本发明人利用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型研究了他克林对脑缺血再灌注损伤的神经保护和治疗作用。令人意想不到的是，动物模型研究结果显示他克林对缺血性脑中风具有显著地神经保护和治疗作用。

Description

他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用
技术领域
本发明涉及他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用，属于化合物或药物制剂的治疗活性技术领域。
背景技术
老年痴呆症(阿尔兹海默病，Alzheimer’s Disease)是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，老年痴呆症患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90％。他克林(Tacrine)，化学名为1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶，商品名：Cognex，代号：THA，是美国FDA批准上市的用于治疗轻到中度老年痴呆症(阿尔兹海默病，Alzheimer’s Disease)的第一个乙酰胆碱酯酶抑制剂，它既可以抑制血液中的胆碱酯酶，又可以抑制组织中的胆碱酯酶，使乙酰胆碱不被水解，增加脑内乙酰胆碱含量，从而达到治疗老年痴呆症。
脑中风是脑部血液循环障碍，导致以局部神经功能缺失为特征的一组疾病，其特点是发病率高，致残率高，死亡率高。脑中风是我国主要的病死原因之一。脑中风分为缺血性中风和出血性中风，缺血性中风是指脑血栓形成或脑血栓的基础上导致脑梗塞、脑动脉堵塞而引起的偏瘫和意识障碍，它在所有的脑中风病例中大约占了85％。以往的研究显示，脑缺血后损伤区域的神经化学变化包括释放过量的谷氨酸，神经细胞内Ca2+的积累和K+通道的过度开放，这些化学变化直接诱导缺血性脑中风的发生。为了减少脑缺血所带来的损伤，相应的神经保护药物就必须阻断或干扰脑缺血后上述递质的释放和离子通道的开放，从而达到预防或治疗缺血性脑中风的目的。
综上所述，老年痴呆症与脑中风属于两种不同发病机制和病理改变的疾病，目前国内外尚无他克林用于预防或治疗脑中风患者的文献报道。
发明内容
发明人通过体外和体内研究发现，用于治疗老年性痴呆的临床药物他克林对许多神经损伤具有保护作用。如：他克林能逆转由谷氨酸和β-淀粉样蛋白引起的体外培养的神经元细胞凋亡，还能抑制Ca2+，K+通道的开放。基于上述情况，本发明人利用大鼠局灶性脑缺血再灌注模型研究了他克林对脑缺血再灌注损伤的神经保护和治疗作用。令人意想不到的是，动物模型研究结果显示他克林对缺血性脑中风具有显著地神经保护和治疗作用。因此，本发明的第一个目的在于提供一种已知药物的新用途。
本发明的第一个目的是这样实现的：
他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用。
本发明的第一个目的还可以这样实现：他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用，其中所述的他克林衍生物是盐酸他克林。
他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用，其中所述的他克林衍生物是通式(I)所示的化合物：
Figure BDA0000064797560000021
他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用，其中所述的脑中风是局部缺血性导致的脑中风。
本发明的第二个目的在于提供一种药物组合物，它是这样实现的：
一种药物组合物，其特征在于：含有有效治疗剂量的如通式(I)所示的化合物及药用载体：
Figure BDA0000064797560000022
上述的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、注射液、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药制剂。
本发明具有如下优点和显著的进步：动物模型研究结果显示他克林对缺血性脑中风具有显著地神经保护和治疗作用。具体为：发明人用大鼠大脑中动脉栓塞40分钟后再灌注，然后饲养14天的脑缺血模型，观察他克林对其神经保护作用。大鼠大脑中动脉缺血模型分为三组，分别为：1)人工脑脊液对照组，5μL/只；2)四乙铵(tetraethylammonium，缩写TEA)阳性对照组，5μg/kg(文献报道它有明显的对脑缺血再灌注神经损伤的保护作用)；3)他克林组，40μg/kg。为了观察药物的直接作用，三组药物均在缺血前十分钟之内通过侧脑室给药。三组实验动物在手术之后存活到14天。结果发现，动物的存活率分别为：人工脑脊液对照组31.82％，TEA阳性对照组56.41％，他克林组57.14％，显然他克林组的存活率最高(见图1)。动物模型手术后再灌注24小时的行为学评分为：人工脑脊液对照组1.80±0.98，TEA阳性对照组1.63±0.81，他克林组1.55±0.72。他克林组和TEA组的缺血面积较人工脑脊液组均较小，且有显著性差异(P＜0.05)(见图2)。总之，本发明使用公认的动物模型研究结果显示他克林对缺血性脑中风有神经保护和治疗作用。
附图说明
图1为存活率折线图。人工脑脊液组(ACSF)，共44只大鼠；他克林组(Tacrine)，共42只大鼠；TEA组，共39只大鼠。
图2为缺血面积比较图，**P＜0.05均与人工脑脊液组相比较。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1他克林(Tacrine)对脑缺血再灌注损伤大鼠模型的神经保护作用
1、实验动物
雄性Wistar大鼠，250-300g。
2、实验试剂和药品
人工脑脊液(ACSF)由实验室配制；四乙铵(TEA)和他克林为美国Sigma公司产品，用脑脊液配制；氯代三苯基四氮唑(TTC)，用磷酸缓冲溶液(PBS)配制成1％的溶液。
3、大鼠脑中动脉栓塞模型的制备
雄性Wistar大鼠，手术前称重，然后用10％水合氯醛(0.3mL/kg)腹腔注射麻醉。用立体定位仪定位大鼠侧脑室，再用颅骨钻钻开一个小口备用。将大鼠仰卧位固定，颈正中线切口，沿胸锁乳突肌内缘分离肌肉和筋膜，分离左侧颈总动脉(CCA)、颈外动脉(ECA)和颈内动脉(ICA)，用微动脉夹暂时夹闭ICA，近心端结扎CCA、ECA。再从侧脑室处随机注射三种药物。在颈总动脉(CCA)分叉部5mm处剪一小口，将拴线插入到ICA。栓塞40分钟后，拔出鱼线，结扎ICA，缝合伤口。
4、分组与给药
根据每只大鼠所注射的药物，把全部实验动物分为三组，分别为：1)脑脊液对照组，5μL/只；2)TEA阳性对照组，5μg/kg；3)他克林组，40μg/kg。
5、指标检测
5.1行为学评分
大鼠脑缺血再灌注24小时后对其进行行为学观察并评分。Longa行为学评分标准
0分：正常，无神经功能缺损；
1分：左侧前爪不能完全伸展，轻度神经功能缺损；
2分：行走时，大鼠向左侧(瘫痪侧)转圈，中度神经功能缺损；
3分：行走时，大鼠身体向左侧(瘫痪侧)倾倒。重度神经功能缺损；
4分：不能自发行走，有意识丧失。
分数越高，说明动物的行为障碍越严重。
5.2脑梗塞面积的计算
将大鼠饲养14天，若其间有死亡，记录死亡时间。断头取脑，将脑在-20℃冰箱中速冻20分钟。然后冠状切成5片，每片厚度2mm。将切好的脑片置于1％TTC溶液中，再放入37℃恒温箱中温孵30分钟，其间不时翻动脑切片，使其均匀接触到染色液。经TTC染色后，正常脑组织呈玫瑰红色，而缺血组织呈白色，且界限分明。温孵完毕后，再用10％甲醛固定两个小时以上。固定好的脑片用体式显微镜拍照，然后用软件(NLS-ELEMENT)计算其缺血面积，缺血面积计算公式为：脑缺血面积(％)＝(未手术侧半球的面积-手术侧未缺血部分的面积)/未手术侧半球的面积
6、试验结果与分析
三组实验动物在手术之后存活到14天的存活率分别为：人工脑脊液对照组31.82％，TEA阳性对照组56.41％，他克林组57.14％。存活率见图1，显然他克林组在手术后的存活率最高。
动物模型手术后再灌注24小时的行为学评分为：人工脑脊液对照组1.80±0.98，TEA阳性对照组1.63±0.81，他克林组1.55±0.72。
用T检验比较人工脑脊液组与TEA组，人工脑脊液组与他克林组的缺血面积的差异，结果是TEA组和他克林组的缺血面积较人工脑脊液组均较小，且有显著性差异(P＜0.05)。缺血面积见图2。
综上所述，我们运用目前国际上公认的大鼠脑缺血模型(MCAO)和评估方法得到了肯定的研究结果：即他克林(Tacrine)对脑缺血再灌注损伤有神经保护和治疗作用。他克林以前作为治疗老年痴呆症的药物，有报道称长期使用他克林会导致肝脏有一些毒副作用。而这里我们申请作为脑中风保护和急性治疗的药物，因其用药时间短，将不会造成明显毒副作用。此外，他克林(Tacrine)作为临床治疗老年痴呆的药物已使用许多年，已过了专利保护期，因此，依据我们的发现有理由能开发他克林的药物新用途，将其用于预防或治疗脑中风患者，从而丰富临床用药的选择性。

Claims (6)

1.他克林或其衍生物在制备预防或治疗脑中风的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的他克林衍生物是盐酸他克林。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述的他克林衍生物是通式(I)所示的化合物：
Figure FDA0000064797550000011
4.如权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于：所述的脑中风是局部缺血性导致的脑中风。
5.一种药物组合物，其特征在于：含有有效治疗剂量的如通式(I)所示的化合物及药用载体：
Figure FDA0000064797550000012
6.如权利要求5的药物组合物，其特征在于：所述的药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、注射液、缓释制剂、控释制剂或各种微粒给药制剂。
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