CN109438463B - 具有抗肿瘤活性的o-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草a、及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的O‑(4‑溴‑2‑氟苯甲酰基)土甘草A，其化学结构式如下所示：

Description

具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A、及制备 方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A、及制备方法和用途。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是当今社会严重危害人类健康的疾病之一。近几年的统计数据表明：全球新发癌症患者约1200万，因癌症死亡760万人，每天约有2万人死于癌症。此外，癌症的发病率还在持续上升，预计2020年全球新发癌症患者将达1500万。目前，顺铂已成为世界上用于治疗癌症最为广泛的3种药物之一，在美国的年销售额达到近5亿美元。但顺铂的使用也存在有一定的不足，它对某些肿瘤没有抑制作用，且易与其他铂制剂产生交叉耐药性。此外，顺铂有多种副作用，如肾毒性、外周神经毒性、骨髓毒性、血液学毒性以及催吐性等。因此从植物中寻找新的对人类疾病显著有效的药物，通过对活性成份的结构修饰与改造，以增强疗效，降低毒性，是近年来化学家的研究热点之一。
香豆素(Coumarin)是广泛存在于自然界中的内酯类化合物，其母核为苯并吡喃酮的一类化合物，其衍生物具有抗癌、抗菌、抗病毒、抗高血压、抗凝血等多种药理作用，是很好的潜在待开发药物，近年来，大量的具有抗癌活性的香豆素类化合物被分离出来，为抗肿瘤药物的研究与开发开辟了新的领域。本课题组近几年对两粤黄檀Dalbergia benthamiPrain的化学成分及生物活性进行研究，发现两粤黄檀提取物具有较强的抗氧化活性，并从两粤黄檀中分离出并鉴定出一单体化合物，经核磁、质谱鉴定为土甘草A，其结构为吡喃香豆素类化合物，化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0001877604910000011
土甘草A在植物中的含量高达3.5％，初步药理活性发现土甘草A对DPPH自由基和ABTS自由基均有明显的清除作用，自由基与很多疾病如抗肿瘤的靶点均相关，初步抗炎、抗肿瘤活性显示土甘草A具有较好的活性，如何对土甘草A进行全合成或半合成，突破自然来源有限的瓶颈，为吡喃香豆素类化合物的进一步开发利用提供依据和参考，进一步，提高土甘草A对白血病、肺癌、及肝癌的抑制效果是目前急需解决的问题。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草，其体外抗肿瘤试验表明该化合物具有较强的抗肿瘤活性。
本发明还有一个目的是提供一种O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草的制备方法，制作方法简单，且只需一步结晶即可提纯，提纯方法简便。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种具有抗肿瘤活性的O-(4- 溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0001877604910000021
提供了一种具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入乙腈溶解后，加入吡啶和2-氟-4-溴苯甲酰氯，控制反应温度为60-80℃加热回流反应25-35min后得反应产物，反应产物提纯得O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A。
优选的是，土甘草A和乙腈的质量比为1:5-15。
优选的是，土甘草A、吡啶、2-氟-4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1:0.1:2-10。
优选的是，反应产物提纯的方法具体为：反应产物减压蒸除溶剂得残留物，残留物重结晶，即可，其中，粗产物重结晶所用溶剂为无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
提供一种具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的用途，所述O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A在制备治疗白血病的药物中的应用。
提供一种具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的用途，所述O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A在制备治疗肺癌的药物中的应用。
提供一种具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的用途，所述O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A在制备治疗肝癌的药物中的应用。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草体外抗肿瘤试验表明该化合物具有较强的抗肿瘤活性，特别是针对白血病、肺癌、及肝癌具有较好效果；
第二、O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草的制备方法简单，且只需一步结晶即可提纯，提纯方法简便。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
<实施例1>
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0001877604910000031
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向190mg土甘草A(0.5mmoL)中加入其质量5倍量乙腈溶解后，加入吡啶和2-氟 -4-溴苯甲酰氯，控制反应温度为60-80℃之间加热回流反应35min后得反应产物，反应产物减压蒸除溶剂得残留物，残留物重结晶，即得O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其中，土甘草A、吡啶、2-氟-4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1:0.1:2，残留物重结晶所用溶剂为无水乙醇。
O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A为白色粉末状固体，产率61.03％。
m.p.250.8-251.9℃；FAB-MSm/z:581.6([M+H]+)；1HNMR(500MHz，CDCl3)δ:7.84-7.80(t，1H，ArH)；7.42(d，J＝5Hz，4H，ArH)；7.29(s,1H，ArH)；6.91(d，J＝10Hz，2H，ArH)；6.50(d，J＝10Hz，1H，ArH)；5.72(d，J＝10Hz，1H，ArH)；3.81(s，3H，-OCH3)；3.61(s， 3H，-OCH3)；1.49(s，6H，CH3)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ:162.78，161.67，160.65， 160.08，159.62，157.64，154.23，153.78，152.09，133.63，131.26，130.85，129.39，127.93，127.89，123.85，122.26，121.07，120.87，117.12，115.76，113.68，112.67，108.16，101.30， 63.43，55.22，28.25，28.13。
<实施例2>
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0001877604910000041
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入其质量10倍量乙腈溶解后，加入吡啶和2-氟-4-溴苯甲酰氯，控制反应温度为60-80℃之间加热回流反应30min后得反应产物，反应产物减压蒸除溶剂得残留物，残留物重结晶，即得O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其中，土甘草A、吡啶、 2-氟-4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1:0.1:6，残留物重结晶所用溶剂为乙腈。
O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A为白色粉末状固体，产率63.43％。
<实施例3>
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其化学结构式如下所示：
Figure RE-GDA0001877604910000042
具有抗肿瘤活性的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A的制备方法，包括以下步骤：
向土甘草A中加入其质量15倍量乙腈溶解后，加入吡啶和2-氟-4-溴苯甲酰氯，控制反应温度为60-80℃之间加热回流反应35min后得反应产物，反应产物减压蒸除溶剂得残留物，残留物重结晶，即得O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A，其中，土甘草A、吡啶、2-氟-4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1:0.1:10，残留物重结晶所用溶剂为乙酸乙酯。
O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A为白色粉末状固体，产率66.08％。
<实施例4>
将O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A配合药学上可接受的辅料制成药物制剂，其为注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，其中，药学上可接受的辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。
1、体外抗肿瘤活性实验
采用MTS法进行体外抗肿瘤筛选
①接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，细胞提前12～24小时接种培养。
②加入待测化合物溶液：用DMSO分别溶解化合物，设置初始浓度40μM，分别对白血病细胞HL-60、肝癌SMMC-7721、肺癌A-549这三种细胞进行初筛，每孔终体积为 200μl，每种处理均设3个复孔。
③显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20μl 和培养液100μl；悬浮细胞HL-60弃100μl培养上清液，每孔加20μl的MTS溶液；悬浮细胞MT-4直接每孔加20μl的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20μl和培养液100μl 的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
④比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，数据处理后以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制细胞的抑制率图。
⑤IC50的计算：采用二倍稀释法对抑制率为50％以上的细胞株进行半数有效浓度计算，结果见表1。
表1 O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A对不同细胞株的IC50值(μM)
Figure RE-GDA0001877604910000051
Figure RE-GDA0001877604910000061
从表1的结果可以看出，本发明的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A经体外抗肿瘤实验表明，该化合物对白血病HL-60、肺癌A-5491及肝癌SMMC-7721具有强的抗肿瘤活性，且一定程度上优于顺铂IC50。本发明为研究开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。
2、斑马鱼毒性检测实验
2.1实验材料：
选取由南方医科大学斑马鱼实验中心提供的野生型AB系雄性斑马鱼，养鱼系统为北京爱生公司净水系统，制系统温度在28.5-29.5℃，盐浓度为0.03％-0.04％，pH为7.2-7.6，昼夜光照控制14h光照，具体时间为8:30am-10：30pro)，10h黑夜；
斑马鱼培养液参照Zebrafish Book标准配制(0.137moL/L NaCl，5.4mmoL/L KCl，0.25mmoL/L Na2HPO4，0.44mmoL/L KH2PO4，1.3mmoL/L CaCl2，1.0mmoL/L MgSO4， 4.2mmoL/LNaHCO3)。
2.2药液的配制
土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶，分别配成浓度为2.0mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL 的药液，避光置于-20℃冰箱保存；
实施例1制备的O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A用二甲亚砜(DMSO)助溶，分别配成浓度为2.0mg/mL、1.5mg/mL、1mg/mL的药液，避光置于-20℃冰箱保存。
2.3胚胎的处理方法
在正置显微镜下挑选正常发育6h(6hpf)的斑马鱼胚胎，随机移入6孔板的样孔中，每孔20枚；
取各浓度药液100μL及斑马鱼培养液加入各样孔中，使每孔所含DMSO终浓度为2％，并设纯孵化液组(对照组)及含2％DMSO的孵化液组。药物暴露72h，为尽量减少实验误差，以上实验每个重复3遍，所用胚胎为同一批受精胚胎；
将斑马鱼胚胎分别置于6孔板且以1％-5％的DMSO以5个浓度梯度(1％、2％、3％、4％、5％)孵育斑马鱼胚胎，每组胚胎20个，每组实验重复3次。主要观测不同浓度DMSO 对斑马鱼胚胎造成的死亡或畸形的发生率；
2.4数据处理
采用概率单位法分析斑马鱼胚胎在不同药物浓度，药物暴露72h后，各系列代表药物的死亡率及致畸率；用SPSS 13.0卡方检验对各组间死亡率和畸形率进行比较，P<0.05时，有统计学意义。
2.5结果与讨论
斑马鱼胚胎的观察的指标有：
Ⅰ类指标(致死性指标)：卵凝结，无心跳，不孵化；
Ⅱ类指标(揭示受试药物特定的作用方式的非致死性指标)：无血液循环，发育畸形、孵化延迟；
在对各浓度DMSO对斑马鱼影响实验中发现，1％、2％DMSO对斑马鱼胚胎影响不大。但当浓度达到3％以上时，胚胎发育出膜受到极大影响，脊柱弯曲严重，5％DMSO在48hpf 时全部胚胎无出膜，甚至有腐烂趋势。鉴于目标产物水溶性较差，1％DMSO仍出现沉淀，因此本实验采用2％DMSO溶解目标产物。选取72hpf各系列代表药物斑马鱼胚胎(72hpf) 畸形率和死亡率进行统计。
表2斑马鱼胚胎(72hpf)畸形率和死亡率比较(n＝20)
Figure RE-GDA0001877604910000071
由表2可知，各化合物在不同的浓度下均出现了不同程度的畸形，如不孵化、卵凝结、脊柱弯曲、心包肿大，胚胎的死亡率和畸形率总和随着各化合物浓度的增加而增大，呈现出量效关系，纯孵化液组及2％DMSO的孵化液组组胚胎发育正常，按时出膜，土甘草A 普遍表现出了较强的毒性。化合物2.0mg/L组中，对斑马鱼的死亡率和畸形率总和达到100％，死亡率达到了45％，表现出很强的胚胎毒性，O-(4-溴-2-氟苯甲酰基)土甘草A 对斑马鱼的死亡率和畸形率低于土甘草A。含药实验组与对照组相比，死亡率和畸形率差异均有统计学意义(P<0.01)。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实施例。

Claims (8)

1.土甘草A衍生物，其特征在于，其化学结构式如下所示：
Figure FDA0002768565530000011
2.如权利要求1所述的土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向土甘草A中加入乙腈溶解后，加入吡啶和2-氟-4-溴苯甲酰氯，控制反应温度为60-80℃加热回流反应25-35min后得反应产物，反应产物提纯得土甘草A衍生物。
3.如权利要求2所述的土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，土甘草A和乙腈的质量比为1:5-15。
4.如权利要求2所述的土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，土甘草A、吡啶、2-氟-4-溴苯甲酰氯的摩尔比为1:0.1:2-10。
5.如权利要求2所述的土甘草A衍生物的制备方法，其特征在于，反应产物提纯的方法具体为：反应产物减压蒸除溶剂得残留物，残留物重结晶，即可，其中，残留物重结晶所用溶剂为无水乙醇、乙腈、乙酸乙酯中的一种。
6.如权利要求1所述的土甘草A衍生物的用途，其特征在于，所述土甘草A衍生物在制备治疗白血病的药物中的应用。
7.如权利要求1所述的土甘草A衍生物的用途，其特征在于，所述土甘草A衍生物在制备治疗肺癌的药物中的应用。
8.如权利要求1所述的土甘草A衍生物的用途，其特征在于，所述土甘草A衍生物在制备治疗肝癌的药物中的应用。
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Inventor after: Wei Jianhua

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