CN101684115B - 4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了新颖的影响表遗传机制的2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物以及本发明化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的影响表遗传机制的2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸、其制备方法、以该化合物为活性成分的药物组合物以及该化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
21世纪初,肿瘤仍是危害人类生命和健康最严重的一类疾病。在美国和其它发达国家甚至发展中国家,都是一个重大的公共问题。根据美国癌症协会(ACS)的统计,以2000年的美国人口为基数,2007年有140多万人患肿瘤,并有约56万人死于肿瘤。2007年,美国四分之一的死者是死于肿瘤。而在我国,据统计,近20年来,癌症死亡率上升了29%。目前我国肿瘤患者总数约450万人,发病率以每年2.5%的速度增加,年新增癌症患者180—200万人,死亡人数约140~150万,死亡率每年递增约1.3%,目前癌症死亡占我国城乡居民总死亡构成的24%,已经超过冠心病、脑中风等,成为我国城乡居民的第一位死因。由于治疗用的大量新药依赖进口,价格昂贵,年医疗费用达数百亿元。因此,研究开发具有自主知识产权的且能发展成药物的新化合物,具有较大的潜在市场价值。
近年来,组蛋白在基因转录中的作用已受到了广泛的关注。真核细胞存在ATP-依赖性的染色质重塑和酶修饰的染色质重塑。这是从机制上相互依赖的两类重塑。与DNA结合的活化子和ATP的持续存在使组蛋白乙酰化酶(HAT)发挥作用,是核小体组蛋白发生乙酰化所必需的。HAT在许多肿瘤中都有扩增和过度表达。而组蛋白去乙酰化酶(HDAC)参与基因转录阻抑。多种转录阻抑因子均与HDAC复合物相结合。它们对转录的阻抑机制可能是通过直接与酶结合(如RB)或与复合物中某一种成份接触(例如Mad与sin3相遇),募集去乙酰化酶到基因的启动子区,使该区组蛋白去乙酰化。这种阻抑作用可被去乙酰化酶抑制剂解除。同时,HDAC也以基因调节的方式参与端粒、着丝粒和甲基化位点的基因沉默。因此,HDAC抑制剂打断任一过程都会产生显性表现。
真核细胞组蛋白N段赖氨酸残基的乙酰化与基因转录激活密切相关。多种具有组蛋白乙酰化作用的酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的调节机制,在基因表达调控中发挥重要作用。而HAT和HDAC的异常与肿瘤的发生密切相关。
组蛋白N端εNH3和乙酰基结合后,就被中和掉一个正电荷,使DNA与组蛋白间的静电引力和空间位阻增大。二者之间的相互作用减弱。染色质呈转录活性结构。DNA易于解聚、舒展,有利于转录因子与DNA模板相结合,激活转录。
正因为组蛋白所产生的表遗传效应在肿瘤的发生、发展过程中产生了重要作用,所以,近年来以HAT,特别是HDAC为靶点的研究工作引人注目。目前,一个HDAC抑制剂SAHA已经上市,被批准用于皮肤T细胞淋巴瘤。但到目前为止,HDAC抑制剂类药物能较好治疗实体瘤的临床证据较少,大部分研究还处于早期,尚不详细和充分了解HDAC生物学特性、以及不同HDAC抑制剂对肿瘤的作用。因此在检验HDAC抑制剂类药物的临床效果上,还大多依靠经验主义的方法。另外,HDAC抑制剂类药物具有心脏方面的副作用。
HAT抑制剂是机理不同于HDAC抑制剂的靶向治疗药物,可能疗效更好,副作用更低。但目前,HAT抑制剂报道的很少,主要是姜黄素、漆树酸等天然产物以及个别的合成小分子如γ-丁内酯MB-3、MC1626等,但是这些化合物距离临床用途还很遥远。
发明内容
为克服现有抗肿瘤药物存在的疗效不佳、毒性很大的缺陷,本发明根据报道的链阳霉素A乙酰转移酶D(VatD)的立体结构,结合计算机辅助高通量筛选技术,进行了耐药相关蛋白抑制剂的寻找,发现了2-腙代三嗪类化合物对组蛋白乙酰化酶有抑制作用,具有抗肿瘤活性。在此基础上,本发明人定向设计合成了系列2-腙代三嗪类衍生物,并申请了专利(详见200610025805.7),其中优选化合物为I-1、I-17。进一步的药理学试验证明,I-1、I-17要达到有效的治疗剂量通常需要很大的给药剂量,而该两个化合物I-1、I-17的毒性较大。近年来,发明人针对上述化合物的缺陷对其进行结构改造,合成了它们的衍生物,经过一系列体内外的药理活性测试,发现化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(代号为:SIPI-5756)不仅能够影响组蛋白乙酰化,且显示很好的体内外抗肿瘤活性和安全性,具有深入开发的价值。
因此,本发明的目的之一是公开一种新颖的具有医用价值的2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸。
本发明的目的之二是公开2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的制备方法。
本发明的目的之三是提供一种药物组合物,其中含有治疗有效量的4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸和药学上可接受的载体。
本发明的目的之四是提供4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸在制备抗肿瘤药剂中的应用。
本发明的2-腙代三嗪类HAT抑制剂4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸为具有如下结构(I)的化合物:
其分子式:C25H23N7O4,分子量:485.49。
4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的合成路线如下:
所述及化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的具体制备方法如下:
4-氨基苯甲酸与亚硝酸钠和盐酸反应生成重氮盐,然后在氯化铜的催化下与呋喃甲醛反应生成中间体a。三聚氯氰与苯胺通过氨基化反应生成中间体b。中间体b再与吗啡啉经过氨基化反应得到中间体c,中间体c与水合肼反应引入肼基得到中间体d,中间体d再与中间体a成腙可获得目标化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸。
上述步骤中所需的原料和试剂均可方便廉价得购得。中间体a的合成参考Indian J.Chem.Sect.B,1998,37(4):370~375。中间体b的合成参考Indian J.Chem.Sect.B,2006,45(2),517~522,此反应有可能会生成双取代产物,因此需控制温度不超过0℃。其余反应可参考WO9936410中的相关反应并加以优化。各步骤均属常规反应,操作简便,条件温和,收率稳定。
对肿瘤细胞株的体外增殖抑制作用试验表明,本发明所涉及的化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸对多数细胞株具有明显的体外增殖抑制作用,与目前临床上广泛使用优良抗肿瘤药顺铂相当,抑制肿瘤细胞生长作用较强。
动物试验结果显示,4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸具有较强的抗肿瘤活性,能够明显抑制小鼠体内肿瘤的生长,接近或达到环磷酰胺的抑瘤水平。体内实验还表明,该化合物毒性较低,小鼠单次给药的最大耐受剂量大于1000mg/kg,安全性较好。因此提示本发明涉及的化合物具有对肿瘤的相当的治疗价值。
免疫组化实验结果显示,本发明的化合物可抑制组蛋白H3乙酰化,提示该化合物可能为新型的影响表遗传机制的抗肿瘤药物。
本发明的化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸可以组合物的形式通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者,具体可根据患者的病情、年龄和性别由医师决定。
可采用本领域公知的方法,将治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的载体相混合,制备成常规的制剂如片剂、粉剂、胶囊、脂质体或注射剂。
所述及的载体是指药学领域常规的药物载体,如:稀释剂、赋形剂如水等,填充剂如淀粉、蔗糖等,粘合剂如纤维素衍生物、明胶和聚乙烯吡咯烷酮等,润湿剂如甘油等,表面活性剂如十六烷醇等,崩解剂如碳酸钙等,润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁等。
按照本发明,片剂、粉剂、胶囊或针剂中,本发明的化合物的重量百分比含量为0.1%~99.5%,优选0.5%~19.5%。
本发明的化合物可以通过口服、注射等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可将其制备成常规的固体制剂如片剂、粉剂或胶囊等;用于注射时,可将其制备成注射液。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄和体重、所治疗的疾病类型和严重程度等进行变化,其日剂量可以是2-1000mg/kg体重(口服)或1-1000mg/kg(静注)。
本发明的化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸在药理试验中显示了很好的抗肿瘤活性,这将在下文中有详细描述。
附图说明
图1为本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的HPLC图谱;
图2为本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的质谱图谱;
图3为本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的1H-NMR图谱;
图4为本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸的1H-NMR图谱(加D2O);
图5显示用本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸处理0小时、6小时、12小时、24小时、48小时和72小时对A549肿瘤细胞H3乙酰化水平具有明显抑制作用;
图6显示用本发明化合物4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸处理0小时、6小时、12小时、24小时、48小时和72小时对A549肿瘤细胞H4乙酰化水平的抑制作用不明显。
具体实施方式
实施例1
4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(SIPI-5756)的制备
1)制备4-(5-甲酰呋喃-2-基)苯甲酸(a)
于500ml四口瓶中,加入4-氨基苯甲酸10.29g(75mmol)和120ml水,搅拌,加装温度计,冰水浴下冷却至5℃,加入40ml浓盐酸,保持低于5℃下滴加6.28g NaNO2(91mmol)溶于35ml水形成的溶液,滴完后再加入7.21g新蒸的呋喃甲醛(75mmol)与50ml丙酮形成的溶液和3.92gCuCl2·H2O(23mmol)与25ml水形成的溶液,加完后搅拌片刻,停止搅拌,移去冰水浴,静置过夜。次日,过滤产生的黄色固体,分别用水洗和大量的热水洗,晾干固体,以DMF-乙醇(1:4)重结晶,得产物1.58g,收率62.5%。
2)制备2-苯氨基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(b)
于250ml四口瓶中,加入12g三聚氯氰(65mmol)和120ml丙酮,搅拌溶解,加装温度计,冰盐浴冷却体系至低于0℃。将6.06g新蒸的苯胺(65mmol)溶于20ml丙酮,保持低于0℃下滴入反应体系,滴完后,保持体系0℃搅拌3小时后,倾入约700ml冰水混合物中,搅拌下加入5.47gNaHCO3(65mmol),至冰全熔化后,过滤,水洗滤饼,真空干燥,得淡黄色粉末13.59g,收率:86.6%。
3)制备4-氯-6-吗啉基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(c)
于250ml四口瓶中,加入4.82g2-苯氨基-4,6-二氯-1,3,5-三嗪(20mmol)和80ml丙酮,搅拌溶解,再加入6.91g无水K2CO3(50mmol)。将1.74g吗啉溶于80ml丙酮,慢慢滴入上述反应体系,滴完后,继续搅拌3h。过滤掉钾盐,滤液浓缩至少量溶剂,过滤固体,得白色粉末4.96g,收率:85.0%。
4)制备4-肼基-6-吗啉基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(d)
于100ml四口瓶中,加入2.92g4-氯-6-吗啉基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(10mmol)和60ml乙腈,搅拌,加入过量的水合肼,于60℃下反应2h,冷却至室温,减压浓缩至大量固体析出,过滤固体,得白色粉末2.62g,收率:91.2%。
5)制备4-(5-((2-(4-吗啉基-6-苯氨基-1,3,5-三嗪-2-基)亚肼基)甲基)呋喃-2-基)苯甲酸(SIPI-5756)
将0.287g4-肼基-6-吗啉基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺(1mmol)和0.216g4-(5-甲酰呋喃-2-基)苯甲酸(1mmol)于30ml无水乙醇中回流过夜,过滤的产物,得黄色粉末0.396g,收率:82.1%。
元素分析:实验值[C:61.82,H:4.80,N:20.14];理论值[C:61.85,H:4.78,N:20.20]
纯度(HPLC):98.248%(见图1)
质谱:484.2(ES-)(见图2)
1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.64(m,4H),3.75(m,4H),6.94~7.29(m,5H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.87~8.01(dd,J=56.0、8.8Hz,4H),8.07(s,1H),9.34(s,1H),10.95(s,1H),12.52(br,1H)(图3、图4)
实施例2
片剂的制备
处方:
本发明的化合物 8mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、糖粉充分混合均匀,用10%淀粉浆混合制粒,60℃以下通风干燥,加入硬脂酸镁,整粒,混匀,压片,即得。
实施例3
片剂的制备
处方:
本发明的化合物 10mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、糖粉充分混合均匀,用10%淀粉浆混合制粒,60℃以下通风干燥,加入硬脂酸镁,整粒,混匀,压片,即得。
实施例4
片剂的制备
处方:
本发明的化合物 12mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、糖粉充分混合均匀,用10%淀粉浆混合制粒,60℃以下通风干燥,加入硬脂酸镁,整粒,混匀,压片,即得。
实施例5
片剂的制备
处方:
本发明的化合物 30mg
淀粉 55mg
蔗糖 190mg
硬脂酸镁 4mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、糖粉充分混合均匀,用10%淀粉浆混合制粒,60℃以下通风干燥,加入硬脂酸镁,整粒,混匀,压片,即得。
实施例6
注射剂的制备
处方:
本发明的化合物 2mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法:
取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水,加入处方量氯化钠搅拌溶解,再加入0.1%活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入处方量本发明的化合物溶解后,调节pH值至4.0左右,加注射用水至配置量,混匀,经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清,灌装于2ml安瓿中,通氮熔封。置于100℃流通蒸汽灭菌30分钟,即得。
实施例7
注射剂的制备
处方:
本发明的化合物 3mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法:
取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水,加入处方量氯化钠搅拌溶解,再加入0.1%活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入处方量本发明的化合物溶解后,调节pH值至4.0左右,加注射用水至配置量,混匀,经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清,灌装于2ml安瓿中,通氮熔封。置于100℃流通蒸汽灭菌30分钟,即得。
实施例8
注射剂的制备
处方:
本发明的化合物 4mg
氯化钠 10mg
水 50mg
制备方法:
取适量煮沸通氮冷却至50℃左右的注射用水,加入处方量氯化钠搅拌溶解,再加入0.1%活性炭(W/V)脱炭过滤。在上述滤液中加入处方量本发明的化合物溶解后,调节pH值至4.0左右,加注射用水至配置量,混匀,经0.45μm微孔滤膜过滤至澄清,灌装于2ml安瓿中,通氮熔封。置于100℃流通蒸汽灭菌30分钟,即得。
实施例9
脂质体的制备
处方:
本发明的化合物 400mg
注射用油 3g
大豆磷脂 0.4g
PEG400 0.7g
生理盐水加至 30ml
制备方法:
SIPI-5756粉末,配制时先加PEG400研匀,再加溶解了大豆磷脂的注射用油,冰浴超声即得。
实施例10
粉剂的制备
处方:
本发明的化合物 30mg
淀粉 55mg
MCC 200mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、MCC充分混合均匀,粉碎,过100目筛,混匀,即得。
实施例11
胶囊剂的制备
处方:
本发明的化合物 30mg
淀粉 55mg
MCC 200mg
制备方法:
将本发明的化合物与淀粉、MCC充分混合均匀,粉碎,过100目筛,混匀,分装成1号胶囊即可。
实施例12
肿瘤细胞体外增殖抑制试验
取处于对数生长期的细胞,调节细胞悬浮液密度至2×105细胞/ml。在96孔板中,每孔加入90微升细胞。将加入细胞的平底96孔板在37℃、5%C O2细胞培养箱中培养48小时后,每孔中加入20μl5mg/mlMTT溶液,继续在培养箱中保温3~4小时。每孔加入100μl溶解液(10%SDS,5%异丁醇,0.02M HCl),继续在培养箱中保温过夜,测定570nm光吸收值。结果分析:抑制率%=(对照孔OD-测试孔OD)/对照孔OD×100%,与浓度对数进行回归,计算IC50,结果显示SIPI-5756与I-1和I-17相比较优。
细胞株:QGY(人肝癌细胞)、Bcap37(人乳腺癌细胞)、K562(人慢性髓原白血病细胞株)、BGC-823(人低分化胃腺癌细胞)、K111(小鼠黑色素瘤细胞)、H460(人大细胞肺癌细胞)、HT-29(人结肠癌)、KB(人口腔上皮癌)、A549(人肺癌)、SMMC-7721(人肝癌)、L1210(小鼠淋巴白血病)、3LL(小鼠Lewis肺癌细胞)
筛选结果(IC50,μg/ml)
实施例13
(一)小鼠S180移植瘤的药效学试验(腹腔给药ip)
取生长旺盛期S180腹水瘤的小鼠2只,无菌条件下抽取腹水,用生理盐水稀释至2×107研磨均匀,按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为5组,每组8只(空白对照组10只)。分别为空白对照组、SIPI-5756320mg/kg ip组、SIPI-5756160mg/kg ip组、SIPI-575680mg/kg ip组、I-180mg/kg ip组、I-140mg/kg ip组、I-1760mg/kg ip组、I-130mg/kgip组、CTX30mg/kg ip组。
样品SIPI-5756静注给药对小鼠S180移植瘤的抑瘤率
小鼠接种次日开始按体重给药,其中样品组每24小时给药一次连续给药8天,阳性对照组每24小时给药一次连续给药8天,接种第10天处死,取瘤块称重,计算抑瘤率。
(二)小鼠S180移植瘤的药效学试验(静注给药iv)
取生长旺盛期S180腹水瘤的小鼠2只,无菌条件下抽取腹水,用生理盐水稀释至2×107研磨均匀,按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为5组,每组10只(空白对照组10只)。
分别为空白对照组、SIPI-5756320mg/kg iv组、SIPI-5756240mg/kg iv组、SIPI-5756160mg/kg iv组、SIPI-575680mg/kg iv组、I-180mg/kg ip组、I-140mg/kg ip组、I-1760mg/kg ip组、I-130mg/kg ip组、CTX30mg/kgiv组。
小鼠接种次日开始按体重给药,其中样品组每24小时给药一次连续给药8天,阳性对照组每24小时给药一次连续给药8天,接种第10天处死,取瘤块称重,计算抑瘤率。
SIPI-5756静注给药对小鼠S180移植瘤的抑瘤率
实施例14
小鼠初测毒试验
取18-20g雌性和雄性KM小鼠各15只,适应一周后,随机分为5组,分别为化合物SIPI-5756的1g/kg,750mg/kg,500mg/kg,375mg/kg,250mg/kg,分别按标示量腹腔单次给药,连续观察14天,动物无死亡。结果表明,小鼠腹腔注射的最大耐受量大于1g/kg。结果明显好于化合物I-1(小鼠腹腔注射的最大耐受量大于125mg/kg)和I-17(小鼠腹腔注射的最大耐受量大于80mg/kg)。
实施例15
SIPI-5756对组蛋白H3、H4的影响试验
A549细胞6孔板接种20×10/ml浓度2ml/孔,样品浓度5μg/ml,加样后培养,6、12、24、48、72h收集细胞,4%甲醛固定20min,PBS洗,乙醇75%、85%、95%、无水乙醇梯度脱水。EnVision法免疫组化(细胞爬片)方法测定。镜下观察,阳性呈棕黄色。对照组核深染,完全覆盖蓝色衬染,胞质淡染,为核外游离的乙酰化组蛋白。SIPI-5756处理6h、12h、24h对A549肿瘤细胞H3乙酰化水平有明显抑制作用,核淡染,胞质淡染。SIPI-5756处理对乙酰化H4水平的抑制作用不明显。
Claims (7)
2.权利要求1所述化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:4-肼基-6-吗啉-4-基-N-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺与4-(5-甲酰呋喃-2-基)苯甲酸成腙获得目标化合物(I)。
3.药物组合物,其中含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物,其中权利要求1所述化合物的重量百分比含量为0.1%-99.5%。
5.如权利要求4所述的药物组合物,其中权利要求1所述化合物的重量百分比含量为0.5%-19.5%。
6.权利要求1所述化合物在制备抗肿瘤药剂中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于所述抗肿瘤药剂为片剂、粉剂、胶囊、脂质体或注射剂。
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