KR101629558B1 - 나프탈렌계 칼콘 및 그의 항암제로서의 용도 - Google Patents

나프탈렌계 칼콘 및 그의 항암제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 나프탈렌계 칼콘 및 그의 항암제로서의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규 화합물 나프탈렌계 칼콘 및 이를 포함하는 항암제 및 암예방제 조성물에 관한 것이다.

Description

나프탈렌계 칼콘 및 그의 항암제로서의 용도{A Naphthochalcone and use of the same as anticancer drug}
본 발명은 나프탈렌계 칼콘 및 그의 항암제로서의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 신규 화합물 나프탈렌계 칼콘 및 이를 포함하는 항암제 및 암예방제 조성물에 관한 것이다.
대장암은 우리나라가 선진국으로 진입하면서 식생활 변화로부터 발생율이 높아지는 질환의 하나로 조기발견을 통한 수술이 가장 좋은 치료방법이기는 하나 여전히 화학요법을 통한 치료가 필요하므로 대장암 치료를 위한 새로운 항암제 개발이 필요한 실정이다.
칼콘(chalcone) 화합물은 식물의 이차대사물 생성과정에서 발견되거나 이차대사물로 알려진 폴리페놀 계열 화합물의 일종으로 치환기에 따라서 다양한 구조를 가진 유도체들의 생성이 가능하므로 많은 종류의 칼콘 화합물들이 발견되어 왔다. 이들 중 일부는 항암효과가 있다고 알려져 있다(Yadav VR, Prasad S, Sung B, Aggarwal BB.Int Immunopharmacol. 2011 Mar;11(3):295-309). 칼콘 화합물은 C6-C3-C6의 골격을 가진 화합물로서 플라보노이드 계열 화합물이 갖는 탄소 골격과 동일한 구성을 가진다. 단지 플라보노이드 계열 화합물은 C6-C3-C6를 구성하는 탄소 골격이 모두 환(ring)으로 구성되어 있는 반면 칼콘 화합물은 양쪽의 두 C6골격은 환으로 구성되고 가운데 C3 골격은 에논(enone)으로 구성되었다는 점에서 차이를 보인다. 칼콘 화합물을 구성하는 양쪽의 두 환은 방향족 환(aromatic ring)으로 이루어져 있기 때문에 다양한 치환기가 위치할 수 있는 구조를 갖는다. 그 결과 치환기의 종류와 위치에 따라서 다양한 종류의 유도체들이 존재하게 된다. 치환기가 히드록시(hydroxy)일 때는 친수성의 성질을 증가시키고, 메톡시(methoxy)일 때는 소수성의 성질을 증가시키며 또 다른 방향족 환이 치환기로 더해지게 되면 소수성을 더욱 증가시키게 된다. 친수성의 증가는 생체의 대부분을 구성하는 물과의 친화력을 용이하게 하는 반면 세포를 구성하는 세포막을 투과하기 어렵게 하는 단점을 갖는다.
칼콘은 DNA에 대한 낮은 결합 능력 때문에 DNA의 돌연변이 생성이 낮아서 안전한 항암제용 화합물로 알려져 있다. 칼콘은 플라보노이드의 일종이기는 하나 다른 플라보노이드와는 달리 두 개의 벤젠고리가 환으로 연결되지 않고 열린 카르보닐기로 연결되어 있다. 카르보닐기를 피라졸린으로 치환하게 되면 피라졸린계 칼콘이 형성되는데 이 역시 항암효능을 보이는 것으로 알려져 있다. 천연에서는 나프탈렌기가 붙어 있는 나프토플라본이 발견되는데 이들의 생물학적 효능으로는 사이토크롬 P450에 영향을 주는 것으로 알려져 있는데 나프토칼콘은 천연에서 발견되지 않고 있다[4546 J. of Pharmaceutical science Vol.97, No.10.Oct. 2008].
암세포의 콜로니 형성능 측정 (Colony Forming Assay; Clonogenic assay) 방법은 세포의 증식과 생존에 대한 특정 물질의 영향을 분석하는 방법으로 항암효과를 가진 물질의 스크리닝에 사용되고 있다(Franken NA,Rodermond HM, Stap J, Haveman J, van Bree C. Clonogenic assay of cells in vitro. Nat Protoc.2006;1:2315-9). 세포자살(apoptosis) 또는 계획된 세포사멸(programmed cell death; PCD) 현상은 세포 스스로 죽음을 유도시키는 세포 생리 현상(세포 자살; cell suicide)을 의미한다(Steller, Science 1995,267,1445-1449). 계획된 세포사멸 현상은 생체의 태아 발달 과정에서 각종 기관(organ)의 형태를 적절하게 만들어주는 등의 생리적 역할뿐만 아니라(Jacobson 등, Cell,1997,88,347-354), TNF-α 수용체나 Fas 등과 같은 수용체에 리간드가 결합되거나 자외선이나 방사능 노출, 독성물질, DNA 손상 자극 등의 각종 세포 스트레스 자극 신호에 노출되어 세포의 게놈(genome)에서 심각한 손상이 발생되면 세포 스스로 죽음을 유도시키는 생체 방어 시스템으로 작용한다(Li와 Yuan, Current Opinion in Cell Biology 1999,11,261-266).
현재까지 다양한 항암제가 알려져 있고 개발되고 있으나 해결해야 할 문제가 남아 있는데 그것은 부작용 문제이다. 이를 해결하기 위한 방법의 하나는 오랜 기간 동안 민간 또는 전통의학에서 사용되어 오던 천연물 유래 물질이라고 할 수 있다. 식물은 자신의 방어를 위해서 이차대사물을 극미량씩 생산하는데 이들 중 하나가 플라보노이드이다. 만 여종의 플라보노이드 유도체들이 이미 알려져 있기 때문에 새로운 골격을 가진 플라보노이드 유도체의 고안이 신규 물질 도출에 절대적으로 필요하다.
[선행 특허문헌]
대한민국특허 공개번호 10-2012-0047503
본 발명은 상기의 필요성에 의하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은 신규한 나프토칼콘 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 나프토칼콘 화합물의 용도를 제공하는 것이다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 화학식 1에 기재된 나프탈렌계 칼콘 화합물을 제공한다:
Figure 112014060721319-pat00001
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R은 H, 6-메톡시, 4,5-다이메톡시, 및 4,6-다이메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 작용기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 나프탈렌계 칼콘 화합물은 화학식 2의 화합물인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다:
Figure 112014060721319-pat00002
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R은 2,4-다이메톡시, 및 3,5-다이메톡시로 구성된 군으로부터 선택된 작용기인 것이 바람직함.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 설명한다.
본 발명자들은 피라졸린이 카르보닐기 대신 치환되며 동시에 나프토기를 가진 칼콘은 디자인하여 새로운 나프토계 칼콘을 유기합성으로 만들었다. 이들에 대한 항암효능은 대장암 세포주에 대한 콜로니형성시험 (clonogenicity)을 통해서 수행하였고 대장암 세포주를 효과적으로 죽이는 현상을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
상기 화합물은 바람직하게 본 명세서에 기술한 방법에 의해 생산할 수 있다.
이 화합물은 예를 들면 보관 및 후속 투여 용도로 조제한, 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물에 사용할 수 있다. 또한, 어떤 실시예는 약제학적으로 허용가능한 담체나 희석제에 함유된 상술한 산물 및 화합물의 약제학적 유효량에 관한 것이다. 치료 용도로 허용가능한 담체나 희석제는 약제학적 기술 분야에 공지된 것으로서, 예를 들면 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있으며 이는 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다. 보존제, 안정제, 염료 및 향료가 약제학적 조성물에 제공될 수 있다. 예를 들면, 벤조산 나트륨, 아스코르브산 및 p-하이드록시벤조산 에스터 등을 보존제로서 첨가할 수 있다. 또한, 항산화제 및 현탁제도 사용될 수 있다.
특히 화학식 1 또는 2의 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐 또는 연금 약액; 직장 투여용 좌약; 멸균 용액, 주사 투여용 현탁액; 피부전달 투여나 부착 등의 용도를 위한 패치 등으로서 제형화 및 사용할 수 있다. 주사액은 약액 또는 현탁액, 주사전에 액상 형태의 용액이나 현탁액으로 적절히 전환시킬 수 있는 고형물, 또는 에멀젼 같은 종래의 형태로 제조할 수 있다.
적절한 부형제는 예를 들면, 물, 생리 식염수, 포도당, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 염화수소 시스테인 등이다. 또한 필요한 경우, 주사용 약제 조성물은 소량의 무독성 보조제 즉, 습윤제, pH 완충제 등을 함유하기도 한다.필요한 경우 흡수 촉진제(예를 들면, 리포솜)도 활용된다.비경구 투여용 약제학적 제형은 활성 화합물을 수용성 형태로 만든 수용액을 포함한다. 또한, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유상(oily) 주사 현탁액으로 제조할 수 있다. 적절한 친지질성 용매나 비히클은 참기름 또는 콩, 그레이프후르츠나 아몬드 오일 같은 기타 유기성 오일, 또는 에틸 올레이트나 트라이글리세리드 같은 합성 지방산 에스터, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 카복시메틸 나트륨 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란 같이, 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 경우에 따라, 현탁물은 또한 고농축 용액을 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제나 작용제도 함유할 수 있다.
경구용 약제학적 조제물은 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 선택적으로 얻어지는 혼합물을 분쇄한 후, 필요시, 정제나 당의정 코어를 얻기 위해 적절한 보조제를 첨가한 후, 이 입자 혼합물을 가공처리함으로써 수득할 수 있다. 적절한 부형제는 특히, 락토스, 슈크로스, 만니톨이나 소르비톨을 포함하는 당류 등의 충전제; 및, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀가루,쌀가루, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸 나트륨 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 등과 같은 셀룰로스 조제물이 있다. 필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산이나 알긴산 나트륨 같은 그의 염류 등의 분해제를 첨가할 수 있다. 당의정에는 적절한 피복물을 입힌다. 그 목적을 위하여, 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카바폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 또한 적절한 유기 용매나 용매 혼합물 등을 선택적으로 포함할 수 있는 농축 설탕 용액을 사용하기도 한다. 염료나 안료를 정제 또는 당의정에 첨가하여 활성 화합물의 상이한 조합을 규정 또는 특징화 하기도 한다. 이러한 제형은 당해 기술분야에 알려진 방법으로 제조할 수 있고(예를 들면 미국 특허 제5,733,888호(주사용 조성물); 제5,726,181호(난수용성 화합물); 제5,707,641호(치료학적 활성 단백질 또는 펩티드); 제5,667,809호(친지성 작용제); 제5,576,012호(가용화 고분자제); 제5,707,615호(항바이러스 제형); 제5,683,676호(과립형 의약물); 제5,654,286호(국소형 제형); 제5,688,529호(경구용 현탁액); 제5,445,829호(지연 방출형 제형); 제5,653,987호(액상 제형); 제5,641,515호(방출 조절형 제형); 및 제5,601,845호(구상 제형)), 이들 모두는 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있다.
또한 약제학 분야에 널리 공지된 각종 약제학적 조성물은 국소, 안구내, 비강내 및 이강내 전달을 포함하는 용도로 사용된다. 약제학적 제형은 안약 같은 수용성 형태나 젤라틴 검 형태의 활성 화합물의 수성 점안액(참조: Shedden 등, Clin.Ther., 23(3):440-50(2001)) 또는 하이드로겔(참조: Mayer 등, Ophthalmologica, 210(2):101-3(1996)); 점안 연고; 미세립, 액상 담체 매질에 현탁된 약물-함유 소형 고분자 입자(참조: Joshi, A. 1994 J Ocul Pharmacol 10:29-45), 지질 용해성 제형(참조: Alm 등, Prog. Clin. Bio. Res., 312:447-58(1989)) 및 마이크로스피어(microsphere)(참조: Mordenti,Toxicol. Sci., 52(1):101-6(1999)) 등의 점안 현탁액; 또한 안구 삽입물 등을 포함한다. 이러한 적절한 약제학적 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게 안정성 및 편리함을 위해 멸균, 등장성 및 완충화된 제형으로 만들어진다. 약제학적 조성물은 또한 정상의 섬모 운동을 지속하기 위해 종종 여러가지 점에서 비강 분비물과 유사한 형태로 제조되는 점적물 및 스프레이물을 포함한다. 참고로서 그 전체가 여기에 인용되어 있는 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Edition)에 개시되고, 당업자에게 널리 알려진 바와 같이, 적절한 제형은 가장 빈번하게 및 바람직하게는 등장성이 고, pH 5.5 내지 6.5 를 유지하도록 약간 완충 처리되며, 또한 가장 빈번하게 및 바람직하게는, 항균 방부제 및 적절한 약물 안정제를 포함한다. 이강내 전달을 위한 약제학적 제형은 귓속에 국소 도포할 현탁액 및 연고를 포함한다. 이러한 귀 용도의 제형을 위한 통상의 용매는 글리세린과 물을 포함한다.
항암제로 사용될 때, 예를 들면 화학식 1 또는 2의 화합물이나 이 화합물을 함유하는 조성물을 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여시 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타의 형태로써 투여될 수 있다. 비경구 투여시 수성 현탁물, 유성 조제물 등의 형태나 또는 점적제, 좌제, 고약, 연고 등의 형태로 투여할수 있으며, 또한 주사 투여시 피하내, 복강내, 정맥내, 근육내 등의 경로로 투여할 수 있다.
하나의 실시예에서, 항암 화합물을 다른 물질과 혼합하여 그들의 효과를 향상시킬 수 있다.
또 다른 실시예에서, 상술한 화학적 화합물 및 상술한 약제학적 조성물은 특정의 항균 방법에 의해 투여된다. 이 방법은 (a) 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타 형태의 투여를 포함하는 경구 경로를 통한 투여; (b) 수성 현탁액, 유성 조제물 등이나 또는 점적제, 좌제, 고약, 연고 등의 투여를 포함하는 비경구 경로를 통한 투여; 피하주사, 복강주사, 정맥주사,근육주사, 피부내 주사 등을 통한 투여; 그 외에도 (c) 국소 투여; (d) 직장내 투여; 또는 (e) 질내 투여 등과 같이 본 발명의 실시예에 따른 화합물을 생체조직과 접촉시키기 위해 당업자라면 충분히 알 수 있는 투여 경로; 또한 (f) 방출 조절 제형,데포(depot) 제형 및 주입펌프 전달을 통한 투여 등을 포함한다. 본 명세서에 개시한 투여 방식에 대한 실시예 및 투여 방식에 대한 상세한 설명으로는, 안구내, 비강내 및 이강내 경로를 통한 투여 방식을 포함하여, 여기에 개시한 화합물 및 약제학적 조성물의 다양한 투여 방법이 있다.
인간 외 동물 연구에서, 고 용량 레벨로 생성물 제공을 시작하고, 그 용량을 원하는 효과가 더 이상 달성되지 않거나 부작용이 사라질 때까지 감소시킨다. 이 용량은 원하는 효과 및 치료 증거에 따라 그 범위가 넓다. 통상적으로 상기 용량은 체중당 10㎍/㎏ 내지 100㎎/㎏, 바람직하게는 약 100㎍/㎏ 내지 10㎎/㎏의 범위이다. 또는, 당업자라면 이해할 수 있는 바와 같이, 환자의 표면적을 근거로 상기 용량을 계산할 수 있다. 투여 방법은 경구로 매일 1회 또는 2회 정도가 바람직하다.
적절한 제형, 투여 경로 및 용량은 의사에 따라 환자의 상태에 근거하여 선택할 수 있다. 예를 들면, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 Fingl 등의 The Pharmacological Basis of Therapeutics(1975)을 참고하기 바란다. 독성이나 기능 부전에 기인하여 투여 중지, 종료 또는 조절 등에 대한 방법이나 시기는 의사의 재량임을 주목해야 한다. 역으로, 숙련된 의사라면, 임상 반응에서 적합지 않았을 경우 (독성을 제외한) 더 높은 용량 레벨로 치료를 조정하는 것도 알 수 있을 것이다. 해당 질환을 관리함에 있어서 투약량의 크기는, 치료할 증세의 심각성과 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 질병상태의 심각성은, 예를 들어 통상의 표준 진단 평가 방법으로 평가할 수 있다. 또한, 용량과 투약 빈도 역시, 환자 개인별 나이, 체중, 또는 반응에 따라 달라질 것이다. 상기의 검토 결과에 대한 비교 프로그램을 수의학적 의약 분야에서 이용할 수 있다.
치료할 특정 질병의 상태에 따라, 상기 작용제를 제형화 및 계통적 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 다양한 제형화 및 투여 기술은, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 펜실바니아주 이스턴 소재 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Ed. 1990)에 설명되어 있다. 적절한 투여 경로는 경구, 직장, 피부전달, 질내, 점막전달또는 장관내 투여; 근육주사, 피하주사, 골수주사뿐만 아니라, 또한 막내주사, 직접 뇌실내 주사, 정맥주사, 복강주사, 비강 주사 또는 안구내 주사를 포함하는 비경로적 전달을 포함할 수 있다.주사에 있어서, 실시예의 작용제를 수성 용액, 바람직하게는, 행크액(Hank's solution), 링거액 또는 생리 식염수 완충액과 같은 생리학적 상용성이 있는 완충액으로 제형화할 수 있다. 이러한 점막내 투여에 있어서, 투과될 경계막에 적절한 침투제를 제형에 사용한다. 이러한 침투제는 당해 분야에 공지된 것이다. 계통적 투여에 적절한 용량으로 실시예의 실시를 위해 본 명세서에 개시한 화합물을 제형화하기 위하여, 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하는 것도 본 발명의 구현 범위에 포함된다. 적절한 담체의 선택 및 적합한 제조 공정에 따라 본 명세서에 개시한 조성물, 특히 용액 형태의 조성물은 정맥주사 등의 경로를 통해 투여할 수 있다. 상기 화합물은 당해 분야에 공지된 약제학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적합한 용량으로 쉽게 제형화할 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 실시예에 따른 화합물을 정제, 환제, 캡슐,액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁물 등과 같이 치료 대상 환자가 경구 수용할 수 있는 형태로 제형화하는 것을 가능케 한다.
세포내 투여를 위한 작용제를 당업자에게 잘 알려진 기술을 이용하여 투여할 수 있다. 예를 들면, 이러한 작용제는 리포솜에 캡슐화한 뒤 상술한 바와 같이 투여할 수 있다. 리포솜 형태일 때 수성액에 존재하는 모든 분자는 수성 내부에 함유된다. 리포솜 내용물은 외부의 미세한 환경으로부터 보호받으며, 또한 리포솜이 세포막에 융해되기 때문에 세포질 속에 효율적으로 전달된다. 또한, 그들의 소수성으로 인해, 소형의 유기 분자는 세포내로 직접 투여할 수 있다.
유효량은 당업자의 능력범위 내에서, 특히 본 명세서에 제공한 상세한 설명의 내용에 근거하여 충분히 결정할 수 있다. 활성 성분 이외에도, 이들 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용가능한 조제물로 활성 화합물을 가공하는데 도움이 되는 부형제 및 보조제를 포함한, 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 경구 투여용으로 제형화된 조제물은 정제, 당의정, 캡슐 또는 용액 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 부유, 유화,캡슐화, 포집 또는 동결건조 공정 등의 공지의 방식으로 제조할 수 있다.
본 명세서에 개시한 화합물은 공지 방법을 이용하여 효능과 독성을 평가할 수 있다. 예를 들면, 특정 화합물 또는 특정 화학성분을 공유하는 화합물 서브셋의 독성학적 특성은 포유동물, 바람직하게는 인간의 세포주 등의 세포주에 대한 체외 독성을 측정함으로써 입증할 수 있다. 이러한 연구 결과를 통해 종종 포유동물 같은 동물, 더 구체적으로는 인간의 독성을 예측한다. 또한, 생쥐, 래트, 토끼, 개 또는 원숭이 같은 동물 모델에서의 특정 화합물의 독성은 공지의 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 특정 화합물의 효능은 체외 방법 같은 몇가지 공지의 방법, 동물 모델 또는 인간에 대한 임상 실험 등을 통해 입증할 수 있다. 공지의 체외 모델은 본 명세서에 개시한 화합물에 의해 완화된 상태를 포함하여, 암, 심혈관계 질환 및 각종 면역 장애와 감염성 질환을 망라한 거의 모든 질환 상태에 존재한다. 마찬가지로, 수용가능한 동물 모델은 이러한 상태를 치료하기 위한 화학약품의 효능을 입증하는데 사용한다. 효능을 측정하기 위한 모델을 선택할 때, 당업자라면 적절한 모델, 용량 및 투여 경로, 및 처방책 등을 선택하는데 당해 분야의 지식을 참조할 수 있다. 물론, 인간의 임상 실험도 인간에 대한 화합물의 효능 결정에 이용할 수 있다.
항암제로서 사용할 때, 본 명세서에 개시한 화합물은 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여할 수 있다. 경구 투여시, 캡슐, 정제, 과립, 스프레이, 시럽 또는 기타의 형태로 투여할 수 있다. 비경구식으로 투여할 때, 수성 현탁액, 유성 조제물 등이나 점적제, 좌약, 고약, 연고 등의 형태로 투여할 수 있다. 또한 주사로 투여할 경우 피하주사, 복강주사, 정맥주사, 근육주사, 피부내 주사 등으로 투여할 수 있다. 방출 조절 제형, 데포 제형 및 주입펌프 전달 방식 등도 고려할 수 있다.
약제학적 조성물인 본 명세서에 개시한 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체도 포함한다. 이러한 조성물은 보관 및 후속 투여 용도로 조제할 수 있다. 치료 용도의 수용가능한 담체나 희석제는 약제학적 기술 분야에 공지된 것으로서 예를 들면, 참고로서 그 전체가 본 명세서 인용되어 있는 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(A.R. Gennaro edit. 1985)에 기술되어 있다. 예를 들면, 이러한 조성물은 경구 투여용 정제, 캡슐이나 용액; 직장내 또는 질내 투여용 좌약; 주사용 멸균 용액이나 현탁액 등으로 제형화하여 사용할 수 있다. 주사제는 액상 용액이나 현탁액 같은 종래의 형태,주사를 놓기 전에 액체에 용해시켜 용액 또는 현탁액으로 만들기에 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼 형태 등으로 제조할 수 있다. 적절한 부형제는 특별히 제한되지 않으나, 통상적으로 생리 식염수, 포도당, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산 나트륨, 염화수소 시스테인 등을 포함한다. 덧붙여서, 필요시 주사형 약제 조성물은 소량의 무독성 보조제 예컨대, 습윤제, pH 완충제 등도 포함할 수 있다. 필요시 흡수 개선제(예, 리포솜)도 활용할 수 있다.
투여량으로 요구되는 조성물의 약제학적 유효량은 투여 경로, 치료 대상 동물의 종류, 및 특정 동물의 물리적 특성을 고려하여 달리할 수 있다. 용량은 원하는 효과를 달성하기 위한 양으로 정할 수 있으나 체중, 식이요법, 함께 투여하는 의약 등의 요인 및 의약 분야의 당업자라면 이해할 수 있는 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
상술한 바와 같이, 실시예의 산물이나 조성물은 단독으로 또는 하나 이상을 조합하거나 다른 치료제 또는 진단 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 이들 산물은 체내 또는 체외 사용할 수 있다. 유용한 용량 및 가장 유용한 투여 방식은 치료 동물의 연령, 체중, 사용한 특정 화합물 및 이들 조성물 또는 조성물들이 사용되는 특정의 용도 등에 따라 달라진다. 특정 질환의 관리 및 치료시 용량 크기는 치료 대상 상태의 중증도 및 투여 경로에 따라 달라지며 또한 질병 상태와 그 중증도에 따라 조성물을 계통적으로 또는 국소적으로 제형화 및 투여할 수 있다. 각종 제형화 및 투여 기술은, 참고로서 그 전체가 본 명세서에 인용되어 있는 펜실바니아주 이스턴 소재 Mack 출판사의 Remington's Pharmaceutical Sciences(18th Ed.,1990)에 설명되어 있다.
상기 화합물 및 조성물은 경구 또는 비경구적으로 인간 환자에 대해 활성 성분 기준으로, 약 0.001㎎/㎏/일 내지 약 10,000㎎/㎏/일의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.1㎎/㎏/일 내지 100㎎/㎏/일의 활성 성분의 양으로, 바람직하게는 1일 1회 또는 그보다 덜 바람직하게는, 일일 약 2회 내지 10회 투여한다. 대안으로, 또한 바람직하게는, 실시예의 방법에 따라 제조된 화합물을 예를 들면, 정맥 점적 주사 형태로 소정량을 지속적으로 투여하기도 한다. 그럼에도 불구하고, 당업자에게 알려진 바와 같이, 상황에 따라서는 특별한 진행성 암이나 감염증을 효과적 및 집중적으로 치료하기 위해서는 본 실시예의 항암성 화합물을 상술한 바람직한 용량 범위를 넘거나 또는 크게 초과하는 양으로 투여해야 하는 경우도 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 항암 효과를 가지는 암은 췌장암, 유방암, 대장암 및 골수암으로 구성된 군으로부터 선택된 암인 것이 바람직하나 이에 한정되지 아니한다.
또한 본 발명은 상기 본 발명의 화합물을 유효성분으로 하는 암에 대한 개선효과를 가지는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명을 통하여 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 DK270과 DK553 화합물은 5 μM 농도 이상으로 처리했을 때 암세포의 콜로니 형성능이 급격히 감소되었으며, DK271, DK550, DK552, DK554 화합물은 10 μM 농도 이상으로 처리했을 때 암세포의 콜로니 형성능이 급격히 감소되는 것이 관찰되었다. 이러한 사실로부터 본 발명의 DK270, DK271, DK550, DK552, DK553, DK554 나프탈렌계 화합물은 암 세포의 증식을 억제시키는 효과가 있어서 항암제 후보물질로 사용될 수 있다.
도 1은 나프탈렌계 칼콘을 합성하는 방법의 도식이다.
도 2는 DK270의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 3은 DK270의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 4는 DK270의 질량분석 스펙트럼이다.
도 5는 DK271의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 6은 DK271의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 7은 DK271의 질량분석 스펙트럼이다.
도 8은 DK550의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 9는 DK550의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 10은 DK550의 질량분석 스펙트럼이다.
도 11은 DK552의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 12는 DK552의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 13은 DK552의 질량분석 스펙트럼이다.
도 14는 DK553의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 15는 DK553의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 16은 DK553의 질량분석 스펙트럼이다.
도 17은 DK554의 수소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 18은 DK554의 탄소-핵자기공명 스펙트럼이다.
도 19는 DK554의 질량분석 스펙트럼이다.
도 20은 나프탈렌계 칼콘, DK270, 271, 550, 552, 553, 554의 암세포 형성 억제 효과를 나타낸 결과이다.
도 21은 나프탈렌계 칼콘, DK270의 합성 과정이다.
도 22는 나프탈렌계 칼콘, DK552 합성 과정이다.
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 의도로 기재된 것으로서 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되지 아니한다.
실시예 1. 나프탈렌계 칼콘 화합물 ( DK270 - DK554 )의 합성
DK270 , DK271 의 합성
에탄올 50 mL에 2-hydroxy-1-acetonaphthone (10 mmol, 1.86g)과 같은 당량의 2,4-dimethoxybenzaldehyde (10 mmol, 1.66g) 를 녹이고 냉각 수조를 사용하여 온도를 3 ℃로 내린다. 이 차가운 반응 혼합물에 50%(w/v) KOH 수용액 10 mL를 천천히 가하고, 온도를 상온으로 올려 24시간 교반한다. 얇은막 크로마토그라피를 사용하여 반응이 종결되었음을 확인하고, 반응혼합물을 100 ml의 얼음물에 가하고, 6N HCl 염산을 사용하여 산성화시킨다 (pH = 3-4). 형성된 고체를 감압여과하여 중간체 화합물 2을 얻고 이를 다음 반응에 사용하였다. 화합물 2 (5 mmol, 1.74g) 를 30 mL의 에탄올에 녹이고, 과량의 hydrazine monohydrate (1 mL of 64-65% solution, 13 mmol)를 가한 후에 90 ℃ 에서 6시간 환류 시킨다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 시킨 후, 형성된 고체를 감압여과하고 이를 에탄올에서 재결정하여 목적 화합물 DK-270을 얻었다(도 21 참조). m.p 145-146 ℃.
다른 화합물 DK-271도 DK-270과는 시작물질로 2,4-dimethoxybenzaldehyde 대신 3,5-dimethoxybenzaldehyde를 사용한 것을 제외하고는 같은 방법을 사용하여 합성하였다. m.p; DK271; 112-114 ℃
DK550 , DK552 , DK553 , DK554 의 합성
에탄올 50 mL에 6-methoxy-2-hydroxyacetophenone (10 mmol, 1.66g)과 같은 당량의 1-naphthaldehyde (10 mmol, 1.56g)를 녹이고 냉각 수조를 사용하여 온도를 3 ℃로 내린다. 이 차가운 반응 혼합물에 50%(w/v) KOH 수용액 10 mL를 천천히 가하고, 온도를 상온으로 올려 48시간 교반한다. 얇은막 크로마토그라피를 사용하여 반응이 종결되었음을 확인하고, 반응혼합물을 100 ml의 얼음물에 가하고, 6N HCl 염산을 사용하여 산성화 시킨다 (pH = 3-4). 형성된 고체를 감압여과하여 중간체 화합물 1을 얻고 이를 다음반응에 사용하였다. 화합물 1 (5 mmol, 1.59g)을 30 mL의 에탄올에 녹이고, 과량의 hydrazine monohydrate (1 mL of 64-65% solution, 13 mmol)를 가한 후에 90 ℃ 에서 6시간 환류 시킨다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각 시킨 후, 형성된 고체를 감압여과하고 이를 에탄올에서 재결정하여 목적 화합물 DK-552를 얻었다(도 22 참조). m.p 165-168(438-440K)
한편, 본 발명의 상기 552 화합물은 6-methoxy-2-hydroxyacetophenone를 사용한 반면에 553은 이 화합물 대신에 4,5-dimethoxy-2-hydroxyacetophenone을 554는 4,6-dimethoxy-2-hydroxyacetophenone을 그리고 550은 2-hydroxyacetophenone을 사용한 것을 시작 물질로 사용한 것을 제외하고는 나머지는 상기 552 제조방법과 동일한 과정을 사용하여 합성하였으며, 이들의 m.p; DK550; 100-104 ℃, , DK553; 116-120 ℃, DK554; 191-194 ℃이었다.
실시예 2. 나프탈렌계 칼콘 화합물 ( DK270 - DK5554 )의 동정
합성한 나프탈렌계 칼콘 화합물을 동정하기 위하여 핵자기공명분광법을 사용하였다. 이를 위해서 사용한 기기는 Bruker Avance400 (Karlsruhe, Germany) 였고 DK553과 DK554는 클로로포름에, DK270, DK271, DK550, DK552는 디메틸설폭사이드에 녹여서 2.5-mm NMR tube에 넣어 실험을 수행하였다. 자세한 실험 방법은 기존에 잘 알려진 수소-핵자기공명분광법과 탄소-핵자기공명분광법을 따랐다 [Magn. Reson. Chem. 51:593]. 질량분석도 병행하여 실험함으로써 합성한 나프탈렌계 칼콘을 다시 확인하였다. 실험에 사용한 질량분석기기는 JMS700 spectrometer (JEOL, Tokyo, Japan)이었다.
DK270의 이름은 1-[5-(2,4-dimethoxyphenyl)-pyrazolin-3-yl]naphthalen-2-ol 이고 분자식은 C21H20N2O3 이며, 질량분석법으로 확인한 질량은 318.1366였다. DK270의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 2]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 3]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 4]와 같다.
DK271의 이름은 1-[5-(3,5-dimethoxyphenyl)-pyrazolin-3-yl]naphthalen-2-ol 이고 분자식은 C21H20N2O3 이며, 질량은 348.1470 이다. DK271의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 5]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 6]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 7]와 같다.
DK550의 이름은 2-[5-(naphthalen-1-yl)-pyrazolin-3-yl]phenol 이고 분자식은 C19H16N2O 이며, 질량은 288.1264 이다. DK550의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 8]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 9]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 10]와 같다.
DK552의 이름은 3-methoxy-2-[5-(naphthalen-1-yl)-pyrazolin-3-yl]phenol 이고 분자식은 C20H18N2O2 이며, 질량은 318.1369 이다. DK552의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 11]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 12]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 13]와 같다.
DK553의 이름은 4,5-dimethoxy-2-[5-(naphthalen-1-yl)-pyrazolin-3-yl]phenol 이고 분자식은 C21H20N2O3 이며, 질량은 348.1472 이다. DK553의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 14]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 15]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 16]와 같다. D
K554의 이름은 3,5-dimethoxy-2-[5-(naphthalen-1-yl)-pyrazolin-3-yl]phenol 이고 분자식은 C21H20N2O3 이며, 질량은 348.1474 이다. DK554의 수소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 17]와 같고 탄소-핵자기공명 스펙트럼은 [도 18]과 같고 질량분석 스펙트럼은 [도 19]와 같다. 수소-핵자기공명법으로 얻은 결과는 표 1과 2와 같다.
Figure 112014060721319-pat00003
Figure 112014060721319-pat00004
탄소-핵자기공명법으로 얻은 결과는 표 3과 같다.
Figure 112014060721319-pat00005
실시예 3. 나프탈렌계 칼콘 화합물 ( DK270 - DK554 )의 대장암세포 콜로니 생성 억제 효과
HCT116 대장암 세포를 ATTC(American Type Culture Collection)로부터 구입하여 10% 우태아혈청 (Fetal Bovine Serum, Invitrogen Life Technologies), Antibiotic-Antimycotic solution (Invitrogen Life Technologies)이 포함된 DMEM (Invitrogen Life Technologies) 배양액을 2일에 한 번씩 100-mm 세포배양접시에 1 x 106의 접종 밀도(seed density)로 계대하면서 37℃, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 암세포의 콜로니 형성능 평가 (Colonony forming assay)를 통하여 본 발명의 DK270, DK271, DK550, DK552, DK553, DK554 나프탈렌계 화합물의 세포증식 억제 효과를 측정하였다. HCT116 대장암 세포를 24-well 배양접시에 well 당 3000개 세포로 분주한 후 0, 5, 10, 20 μM 농도의 본 발명 화합물을 처리하고, 7일 후 6% 글루타르알데하이드 (glutaraldehyde)와 0.5% 크리스탈바이올렛 (crystal violet) 용액을 1:1로 섞어준 혼합액을 세포에 첨가한 후 15분 동안 반응시켜 남아있는 세포를 염색하였다. 그 결과 도 20에 나타난 바와 같이 본 발명의 DK270과 DK553 화합물은 5 μM 농도 이상으로 처리했을 때 암세포의 콜로니 형성능이 급격히 감소되었으며, DK271, DK550, DK552, DK554 화합물은 10 μM 농도 이상으로 처리했을 때 암세포의 콜로니 형성능이 급격히 감소되는 것이 관찰되었다. 이러한 사실로 부터 본 발명의 DK270, DK271, DK550, DK552, DK553, DK554 나프탈렌계 화합물은 대장암 세포의 증식을 억제시키는 효과가 있다는 사실을 확인하였다.
이상, 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1에 기재된 나프탈렌계 칼콘 화합물을 유효성분으로 포함하는 대장암 치료용 약학 조성물:
    Figure 112016012066422-pat00030

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 4,5-다이메톡시임.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 1에 기재된 나프탈렌계 칼콘 화합물을 유효성분으로 포함하는 대장암 개선 또는 완화용 식품 조성물:
    Figure 112016012066422-pat00031

    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서 R은 4,5-다이메톡시임.

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