KR20070117607A - 모노아민 신경 전달 기능 장애와 관련된 상태 치료용아네톨 디티올티온 및 기타 디티올티온 - Google Patents

모노아민 신경 전달 기능 장애와 관련된 상태 치료용아네톨 디티올티온 및 기타 디티올티온 Download PDF

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장 루이제 뷔르고트
매릴렌 숄레
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블리에트 베르나르드 제이 반
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Abstract

본 발명은 모노아미노 옥시다제 억제제, 특히 MAO-B 억제제로서의 디티올티온 유도체, 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법 및 상기 디티올티온 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유익한 효과를 가져오는 약제의 제조를 위한 본원의 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서 본원에 기재된 특정 화합물은 모노아민 신경 전달의 기능 장애와 관련된 상태의 치료, 완화 또는 예방에 유용한 약제의 제조에 사용된다.
화학식 1
Figure 112007068969560-PCT00029
상기 식에서 기호는 명세서에 주어진 의미를 갖는다.
모노아미노 옥시다제, MAO-B 억제제, 디티올티온, 신경 전달

Description

모노아민 신경 전달 기능 장애와 관련된 상태 치료용 아네톨 디티올티온 및 기타 디티올티온{ANETHOLE DITHIOLETHIONE AND OTHER DITHIOLETHIONES FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH DYSFUNCTION OF MONOAMINE NEUROTRANSMISSION}
본 발명은 모노아미노 옥시다제 억제제, 특히 MAO-B 억제제로서의 디티올티온 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법 및 상기 디티올티온 유도체의 합성에 유용한 신규의 중간체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 유익한 효과를 가져오는 약제의 제조를 위한 본원의 화합물의 용도에 관한 것이다. 유익한 효과는 본원에 기재되거나 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 자명하다. 본 발명은 또한 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는 약제의 제조를 위한 본원의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 본원에 기재되거나 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 자명한 질환 또는 상태의 치료를 위한 신규의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서 본원에 기재된 특정 화합물은 모노아민 신경 전달의 기능 장애와 관련된 상태의 치료, 완화 또는 예방에 유용한 약제의 제조에 사용된다.
미토콘드리아 플라보 효소(flavo-enzyme) 모노아미노 옥시다제(MAO; EC 1.4.3.4)의 억제제는 뇌 및 다른 조직 내의 노레피네프린, 에피네프린, 도파민, 트 립타민 및 세로토닌의 수준을 증가시킬 수 있고, 따라서 이들의 이러한 신경 전달 물질에 대한 영향에 의해 매개되는 매우 다양한 약학적 효과를 일으킬 수 있다.
최근 입수가능한 MAO 억제제, 예를 들어 L-데프레닐, 모페길린(mofegiline), 라사길린(rasagiline), 라자베마이드는 정신 질환(섬망, 환각, 흥분), 심혈관 질환(기립성 저혈압, 고혈압) 및 신경 질환(진정, 이상 운동)을 포함하는 넓은 범주의 부작용을 갖는다.
Figure 112007068969560-PCT00001
본 발명의 목적은 현재 입수가능한 것들과 구조적으로 관련되지 않고, 부작용을 덜 갖는 신규의 MAO 억제제를 개발하는 것이다.
WO 98/27970은 산소 함유 라디칼에 의해 야기된 질환의 치료 또는 세포 손상의 예방을 위한 1,2-디티올-3-티온의 용도를 기재하고 있다. WO 01/09118은 신경 장애의 치료 또는 기억 향상을 위한 디티올티온 화합물을 기재하고 있다. 이러한 화합물은, 입체선택성이 D-아미노산을 탈아민화시켜서, 반응성 산소 종인 과산화수소를 생성시키는 효소인 D-아미노산 옥시다제(DAAO, E.C. 1.4.3.3)를 억제한다고 한다. 디티올티온이 완전히 상이한 효소인 모노아민 옥시다제를 억제한다는 것은 보여진 바가 없었다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 디티올티온은 배양된 래트 줄무늬 별아교 세포(striatal astroglial cell)로부터 유래된 세포 추출물에서의 MAO-B 활성을 강력하게 억제하는 반명, MAO-A 활성에는 중요한 영향을 주지 않는다는 것이 밝혀졌다. 본 발명은 모노아민 신경 전달의 기능 장애와 관련된 상태의 치료, 완화 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물 뿐 아니라, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
Figure 112007068969560-PCT00002
상기 화학식 1에서,
- R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도를 나타내고, 또는
- R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 또는 비방향족 환, 예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 환을 형성할 수 있고,
- R1 및 R2는 그 자체가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노알킬옥시, 모르폴린-4-일-알콕시, 피페리딘-1-일-알킬옥시 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도 또는 디알킬아미도로부터 선택된 추가의 치환체를 가질 수 있다.
본 발명은 특히 화학식 1의 화합물의 용도에 관한 것이고, 여기서 R1 및 R2 는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 아릴옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티오, 옥소 또는 니트로로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 그룹으로 임의로 치환된 수소, 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
더욱 특히 본 발명은 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(아네톨 디티올티온, ADT), 3H-1,2-디티올-3-티온(D3T) 및 4-메틸-5-(2-피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(올티프라즈)의 용도에 관한 것이다:
Figure 112007068969560-PCT00003
가장 바람직한 것은 3H-1,2-디티올-3-티온(D3T)의 친지성의, 치환된 유사체인 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온(아네톨 디티올티온(ADT))의 용도로, 수십년 동안 이담제 및 침분비제(sialogogue)로 어떠한 주요한 역반응도 발견되지 않고 임상적으로 사용되어 왔다[참조: Christen , M-O., Methods Enzymol ., 252, 316-323, 1995].
다른 양상에서 본 발명은 화학식 1의 화합물, 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물 뿐 아니라, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 112007068969560-PCT00004
상기 화학식 1에서,
- R1은 페닐로 임의로 치환되고, R2는 S-CH2-(4-메틸-페닐) 또는 하기 화학식 i, ii 및 iii의 하위그룹 중 하나를 나타내고:
화학식 i
Figure 112007068969560-PCT00005
화학식 ii
Figure 112007068969560-PCT00006
화학식 iii
Figure 112007068969560-PCT00007
상기 하위 그룹에서 n은 2, 3, 4 또는 5의 값을 갖고, R3는 수소 또는 알킬(C1-3)이고, 또는
- R1은 4-헥실옥시페닐이고, R2는 수소이고, 또는
- R1은 치환된 페닐이고, R2는 SH 또는 하기 화학식 iv의 하위 그룹을 나타내고;
화학식 iv
Figure 112007068969560-PCT00008
- R1은 수소이고 R2는 -CH=CH-4-(디에틸아미노페닐), -CH=CH-(2-퀴놀릴) 또는 하기 화학식 v의 하위 그룹을 나타내고:
화학식 v
Figure 112007068969560-PCT00009
상기 화학식 v에서 n은 상기 주어진 것과 동일한 의미를 갖고, R4 및 R5는 독립적으로 알킬(C1-3)을 나타내고, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 임의로 함유하는 포화된 5 또는 6원 환을 형성하고, 또는
- R1은 알킬(C1-3)이고, R2는 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-4-일이고, 또는
- R1은 시아노이고, R2는 하위 그룹 -NH-C(O)-NH-페닐이고, 여기서 하위 그룹 페닐그룹은 임의로 치환되고, 또는
- R1은 -SO2CH3이고, R2는 아미노를 나타낸다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 라세미체, 부분입체 이성질체의 혼합물 뿐 아니라 각각의 입체이성질체에 관한 것이다. 치환체의 설명에서, 약어 '알킬'은 C1 -3-알킬을 의미하고, '알케닐'은 C1 -3-알케닐을 의미하고, '알키닐'은 C1 -3-알키닐을 의미하고, '아실'은 알킬(C1-3)카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴알킬(C1-3)카보닐을 의미하고, '아릴'은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 페닐, 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일), 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소키놀릴, 키놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 나프틸 또는 아줄레닐, 바람직하게는 페 닐 또는 (2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)을 의미한다. '알킬(C1 -3)'은 '메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필'을 의미하고, '알킬(C1 -4)'는 '메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, 이소부틸 또는 2-메틸-n-프로필'을 의미한다. '임의로 치환된'은 그룹이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도, 카복실로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나, 2개의 임의의 치환체가 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 또는 비방향족 환을 형성할 수 있는 것을 의미한다. 임의의 치환체는 그 자체가 추가의 임의의 치환체를 가질 수 있다. 바람직한 임의의 치환체에는 C1 -3 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 및 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, C1 -3 알킬옥시, 예를 들어 메톡시, 에톡시 및 트리플루오로메톡시, 및 아미노가 포함된다.
상술한 화합물의 프로드러그가 본 발명의 범주 내에 있다. 프로드러그는 그 자체로는 비활성이지만 하나 이상의 활성 대사 산물로 전환되는 치료적 약제이다. 프로드러그는 모 약물 분자 사용에의 몇몇 장벽을 극복하는데 사용되는 약물 분자의 생체역학적 유도체이다. 이들 장벽에는 이에 제한되지는 않지만, 용해성, 투과성, 안정성, 전신성 대사 및 표적 제한[참조: Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics ", Expert Opin . Ther . Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., " Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004]이 포함된다. 프로드러그, 즉 사람에게 임의의 공지된 경로에 의해 투여된 경우 화학식 1의 화합물로 대사하는 화합물이 본 발명에 속한다. 특히 이는 1급 또는 2급 아미노 또는 하이드록시 그룹을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 유기산과 반응하여 화학식 1의 화합물을 생성시킬 수 있고, 여기에 투여 후 쉽게 제거되는 추가의 그룹이 존재하고, 이에 제한되지는 않지만 예를 들어, 아미딘, 에나민, 만니히 염, 하이드록실-메틸렌 유도체, O-(아실옥시메틸렌 카바메이트) 유도체, 카바메이트, 에스테르, 아미드 또는 에나미논이 이에 해당한다.
상술한 화합물의 N-산화물이 본 발명의 범주 내에 있다. 3급 아민은 N-산화물 대사 산물을 생성시키거나 생성시키지 않을 수 있다. N-산화가 일어나는 정도는 미량에서 거의 정량적 전환에까지 다양하게 일어난다. N-산화물을 이에 상응하는 3급 아민보다 더 활성이거나 덜 활성일 수 있다. N-산화물이 이에 상응하는 3급 아민으로 화학적 수단에 의해 쉽게 환원되지만, 사람의 신체 내에서 이는 다양한 정도로 일어난다. 몇몇 N-산화물은 상응하는 3급 아민으로 거의 정량적 환원 전환을 하고, 다른 경우 전환은 미량이거나 심지어 일어나지 않는다[참조: M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N- oxides ", Pharmaco - logical Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969].
합성의 일반적 양상
특정 합성 방법의 선택은 사용되는 시약과 작용 그룹의 친화성, 보호 그룹을 사용할 확률, 촉매, 활성제 및 커플링제 및 제조되는 최종 화합물에 존재하는 최종적인 구조적 특징과 같은 당업자에게 공지된 요소에 의존한다.
약제학적으로 허용되는 염
약제학적으로 허용되는 염은 기술 분야에 잘 공지된 표준적 방법을 사용하여, 예를 들어 본 발명의 화합물을 적합한 산, 예를 들어 염산과 같은 무기산 또는 유기산과 혼합하여 수득할 수 있다.
약제학적 제제
본 발명의 화합물을 액체 또는 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 사용한 통상의 방법에 의해 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 장으로, 경구적으로, 비경구적으로(근육 내 또는 정맥 내), 직장으로 또는 국소(국부)적으로 투여할 수 있다. 이는 용액, 분말, 정제, 캡슐(마이크로캡슐 포함), 연고(크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 제형에 대한 적합한 첨가제는 약제학적으로 통상적인 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향료, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 종종 사용되는 보조 물질로 언급될 수 있는 것은 탄산 마그네슘, 이산화 티타늄, 락토즈, 만니톨 및 다른 당 또는 당 알코올, 활석, 유즙단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들어 어간유, 해바라기, 땅콩 또는 참깨 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 및 예를 들어 살균수 및 일가 또는 글리세롤과 같은 다가 알코올과 같 은 용매 이다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 화합물, 더욱 특히 본원에 기재된 특정 화합물의 존재로 인해 본원의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로 투여한다. 사용될 수 있는 약제학적 조성물의 유형에는 이에 제한되지는 않지만, 정제, 씹을 수 있는 정제, 캡슐, 용액, 비경구적 용액, 좌제, 현탁액 및 본원에 기재되거나 명세서 및 기술 분야의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 유형이 포함된다. 본원의 양태에서, 본원의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 약제학적 팩 또는 키트가 제공된다. 사용 지시 또는 약제학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 처방된 형태의 통지와 같은 문자로 쓰여진 다양한 물질이 이러한 용기(들)과 결합될 수 있고, 이러한 통지는 사람 또는 수의학용 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매 기관에 의한 승인을 반영한다.
약학적 방법
MAO 활성의 측정
신생 래트의 줄무늬 별아교 세포를 MAO-A 및 MAO-B 활성 모두에 대한 출처로 사용하였다[참조: Carlo et al ., Brain Res 711, 175-183, 1996]. 별아교 세포를 문헌[참조: Langeveld et al ., Neurosci . Lett . 192, 13-16, 1995]에 기재된 바와 같이 배양하였다. 37 ℃에서의 5 % CO2/95 % 대기에서의 1주의 배양 후, 세포를 트립신화하고 1 mM EDTA를 함유하는 얼음 냉각 25 mM Tris-HCl 완충액(pH = 7.4)에서 초음파 처리하였다(sonicated). 이후, 수득한 용해물을 5분 동안 10,000 g 및 4 ℃ 에서 원심 분리하고, 상청액 분류(fraction)의 앨리쿼트를 Amplex Red MAO 분석 키트(Molecular Probes, Leiden, The Netherlands)를 사용한 MAO 활성 측정을 위하여 취하였고, 이는 Zhou 및 Panchuk-Voloshina가 기재한 방법에 기초한다[참조: Anal . Biochem. 253, 169-174, 1997]. 제조 지시에 따라 측정을 수행하였다. 간략하게는, 기질의 첨가 전, 샘플을 30분 동안 96 웰 플레이트에서 약물 또는 용매(총 부피 50 ㎕)로 배양하였다. 이후, 2 U/ml 호스라디쉬 페록시다아제(HRP: horseradisch peroxidase), p-티라민 HCl(2 mM), MAO A 및 MAO B 모두에 대한 기질[참조: Youdim and Finberg , Biochem . Pharmacol ., 41, 155-162, 1991] 및 Amplex red(10 mM)를 함유하는 50 ㎕ Amplex Red 시약을 첨가하였다. 이러한 조건에서, HRP-결합 반응에서의 티라민의 MAO-촉매 산화를 통해, Amplex red를 형광 레소루핀(resorufin)으로 전환하였다. MAO 활성을 측정하기 위해서, 레소루핀 형성의 시간 의존성 증가를 형광 마이크로플레이트 리더(BMG Labtechnologies GmbH, Germany)에서 544 nm에서의 여기(excitation) 및 595 nm에서의 방출을 사용하여, 실온에서 30분 동안 2분 시간 간격으로 측정하였다. 이러한 시간 제한 내에서, 형광의 증가는 선형인 것으로 발견되었다. 결과의 계산을 위해, 데이터를 기준 기록(background reading)(즉, MAO 기질 티라민이 없을 때)에 대해 수정하고, 증가를 임의의 형광 단위/분으로 나타내었다. 단백질 함량을 BSA를 표준으로 사용하여 Bradford 등의 방법에 따라 측정하였다[참조: Anal . Biochem . 72, 248-254, 1976]. 일원 분산 분석(ANOVA)을 사용하고 이어서 Newman-Keuls 사후 검정을 하여 그룹 사이의 통계적 비교를 하였다. P값 <0.01을 유의값으로 간주하였다.
화합물 A1-D6의 MAO-B 억제 활성을 CEREP(Paris, France)에서, J.L. Salach이 기재한 문헌[참조: Arch . Biochem . Biophys ., 192, 128, 1979]의 프로토콜에 따라 측정하였다.
아네톨 디티올티온 및 관련 디티올티온은 경구 투여 후 0.1 - 100 mg/kg 범주의 용량에서 활성이고, 이의 모노아민 옥시다제-B의 선택적 억제는 이들이 주요 모노아민성 시스템의 교란에 의해 야기되거나 이러한 시스템의 조작을 통해 치료될 수 있는 정신 및/또는 신경 장애의 치료에 특히 유용하도록 만들고, 상기 장애는 기분 장애, 예를 들어 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 및 경도 우울증과 같은 단극성 우울증 장애, 계절 정동 장애(seasonal affective disorder), 산후 우울증, 기분 저하증 및 주요 우울증; 공황 장애(광장 공포증을 수반하거나 수반하지 않는다), 사회 공포증, 강박 반응성 장애(동반이환 만성 틱 또는 분열형 장애를 수반하거나 수반하지 않는다), 외상후 스트레스 장애 및 일반화된 불안 장애를 포함하는 불안 장애; 물질 사용 장애(예를 들어, 의존 및 남용) 및 물질 유발 장애(예를 들어, 물질 금단)를 포함하는 물질 관련 장애; 주의력 결핍 과다행동 장애 및 기면증과 같은 주의력 결핍 및 파괴성 행동 장애; 병적 도박과 같은 충동 통제 장애; 신경성 거식증 및 신경성 과식증과 같은 섭식 장애; 뚜렛 장애와 같은 틱 장애; 하지 불안 증후군; 알츠하이머병, 파킨슨병 및 AIDS 치매와 같은 인지 및/또는 기억 손상에 의해 특징지어지는 장애, 및/또는 동반이환 정신 장애 및 신경 재활(외상후 뇌병변), 간질, 다운 증후군, 헌팅톤병과 같은 다른 CNS 장애, 두통, 비정형적 얼굴 통증, 통증 장애 및 만성 통증 증후군을 포함하는 통증의 몇 가지 형태; 근위축 성 측삭 경화증 및 성기능 장애; 본태성, 신장 혈관, 폐 및 안구 고혈압증, 혈전증, 심근 경색증 및 뇌혈관 뇌졸중을 포함하는 대뇌 또는 말초 혈관계의 장애; 기도 폐쇄, 천식 또는 다른 호흡기 장애를 포함하는 무혈관 평활근의 장애 및 위장관 운동 장애, 치질, 위장관 내의 조임근 및 평활근 경련, 및 방광 기능 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 더욱이 MAO 억제제는 조산을 막고 출산 중 산도를 이완시킬 수 있고, 신장 결석이 통과하도록 요로를 이완시키는데에 유용하고, 평활근 수축 및 경련을 완화시키는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 단극성 우울증 장애, 경도 우울증, 계절 정동 장애, 산후 우울증, 기분 저하증, 주요 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 물질 관련 장애, 물질 사용 장애, 물질 유발 장애, 물질 금단, 주의력 결핍 및 파괴성 행동 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 기면증, 충동 통제 장애, 병적 도박, 섭식 장애, 신경성 거식증, 신경성 과식증, 틱 장애, 뚜렛 장애, 하지 불안 증후군, 통증, 두통, 비정형적 얼굴 통증, 통증 장애 및 만성 통증 증후군, 성기능 장애, 기도 폐쇄, 천식, 위장관 운동 장애, 치질, 위장관 내의 조임근 및 평활근 경련, 및 방광 기능 장애의 치료에 사용된다.
용량
MAO-B의 억제제로서의 본원의 화합물의 효능을 상술한 바와 같이 측정하였다. 주어진 화학식 1의 화합물의 측정된 효능으로부터, 이론상의 최저 효용 용량을 평가할 수 있다. 측정된 억제 상수의 2배인 화합물의 농도에서, 100 %의 효소가 화 합물에 의해 억제될 것이다. 상기 농도를 환자 1 kg 당의 화합물(mg)로 전환하여 이론상 최저 효용 용량을 산출하고, 이 때 이상적인 생체 이용률을 가정하였다. 약물 동력학, 약물 역학 및 다른 연구가 실제로 투여되는 용량을 보다 높거나 낮은 값으로 변경할 수 있다. 적절하게 투여되는 용량은 환자 체중 1 kg 당 0.001 - 1000 mg/kg, 바람직하게는 0.1-100 mg/kg이다.
치료
본원의 용어 "치료"는 포유류, 바람직하게는 사람의 상태 또는 질환의 임의의 치료를 나타내고, 다음을 포함한다: (1) 질환을 갖기 쉽지만 아직 질환을 갖는 것으로 진단받지는 않은 대상에서 질환 또는 상태가 일어나는 것을 예방하는 것, (2) 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 이의 발병을 저지하는 것, (3) 질환 또는 상태를 완화시키는 것, 즉 상태의 완화를 일으키는 것, 또는 (4) 질환에 의해 일어난 상태를 완화시키는 것, 즉 질환의 징후를 중단시키는 것.
실시예 1: 물질 및 방법
수분 민감성 화합물을 포함하는 모든 반응을 무수 질소 대기 하에서 수행하였다. 반응을 실리카 코팅된 플라스틱 쉬트(Merck 실리카겔 60 F254)에서 지시된 용리액으로 얇은 막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터하였다. 화합물을 자외선(254 nm) 또는 I2으로 시각화하였다. 섬광 크로마토그래피는 지시된 용리액 및 Acros 실리카 겔(0.030-0.075 mm)을 사용한 정제를 나타낸다. 핵 자기 공명 스펙트 라(1H NMR 및 13C NMR, APT)를 지시된 용매 내에서 측정하였다. 커플링 상수 J는 헤르츠(Hz)로 주어진다. NMR 스펙트라의 피크 형태를 기호 'q'(quartet), 'dq'(double quartet), 't'(triplet), 'dt'(double triplet), 'd'(doublet), 'dd'(double doublet), 's'(singlet), 'bs'(broad singlet) 및 'm'(multiplet)으로 나타낸다.
실시예 2: 특정 화합물의 합성
특정 화합물의 하기 기재된 합성은 더욱 상세하게 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이고, 따라서 본 발명의 범주를 어떤 식으로도 제한하지는 않는다.
Figure 112007068969560-PCT00010
본 발명의 다른 양태는 명세서 및 본원에 기재된 발명의 실험을 고려하여 당 업자에게 명백할 것이다. 따라서 명세서 및 실시예가 단지 예시로서 간주되고, 발명의 실제 범주 및 의도는 청구항에 의해 나타나도록 의도되었다.
화합물 A1
반응식 A.1
Figure 112007068969560-PCT00011
단계 i 반응식 A.1.
32 g(1 mol)의 황을 150 ml의 DMF(N,N-디메틸포름아미드)에 첨가하고 생성된 혼합물을 황이 거의 용해될 때까지 환류로 가열시켰다. 43.6 g(200 mmol)의 2-(4-n-헥실옥시페닐)-프로펜을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물에 대해 교반 및 가열을 계속하고, 이어서 TLC(얇은 막 크로마토그래피, 용리액: 톨루엔)를 하고, 4시간 후 반응물이 실온에 도달하게 하였다. 반응 혼합물의 여과 및 진공에서의 증발이 잔류물을 산출하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 톨루엔)에 넣었다. 분획을 함유하는 합해진 생성물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 사이클로헥산으로부터 재결정하여, 5 g(8.1 %)의 목적 화합물 A1를 수득하였다. 녹는점: 121 ℃.
화합물 A2
반응식 A.2
Figure 112007068969560-PCT00012
단계 i 반응식 A.2
2당량의 나트륨 에톡사이드(NaOEt)를 함유하는 무수 에탄올성 용액에 1당량의 4-하이드록시아세토페논을 1당량의 N-(2-클로로에틸)모르폴린과 함께 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 가열을 정지하고 실온에서 12시간 동안 교반을 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 수성 염화 수소(약 2N)에 녹이고, 생성 용액을 디에틸에테르로 세척하였다. 수성층을 수산화나트륨 용액(약 2N)으로 중화시키고, 이후 디에틸에테르로 추출하였다. 합해진 유기 분획을 건조시켰다(Na2SO4). 건조제를 여과에 의해 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 페놀성 에테르를 등황색 오일로 91 %의 수율로 수득하였다.
단계 ii 반응식 A.2(문헌[참조: Thuillier et al., Bull . Chim . Soc ., (1959)1398]에 따른다)
2당량의 나트륨 3급-아밀레이트(NaOC(CH3)2CH2CH3)를 함유하는 저온 무수 톨루엔을 단계 i의 페놀성 에테르 1당량에 첨가하고, 1당량의 이황화탄소를 용해시켰다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 1당량의 1,2-디브로모에탄을 첨가하고 12시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 수성 수산화 나트륨 용액(약 2N) 및 물로 세척하여 pH가 7이 되도록 하였다. 유기 분획을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 순수한 1,3-디-티올란 유도체를 주황색 결정으로 70 %의 수율로 수득하였다.
단계 iii 반응식 A.2
단계 ii의 디티올란 유도체를 환류 자일렌에서 15분 동안 테트라포스포러스데카술파이드(P4S10)로 처리하였다. 냉각 후 현탁액을 1N 수산화 나트륨(aq.) 용액으로 세척하고, 클로로포름을 첨가하고, 생성된 주황색 분획을 Na2SO4에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공에서 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 디에틸에테르/톨루엔 1/1)에 의해 정제하여, 목적 화합물 A2를 주황색 결정으로 4 %의 수율로 수득하였다. 녹는점: 102 ℃. 1H-NMR (CDCl3, δppm): 2.59 (t, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 4.17 (t, 2H), 6.98 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.36 (s, 1H).
화합물 A3(적색 오일, 1H-NMR (CDCl3, δppm): 1.49 (q, 2H), 1.67 (t, 4H), 2.63 (t, 4H), 2.97 (t, 2H), 4.24 (t, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.60 (d, 2H))를 화합물 A2에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다.
화합물 B1
반응식 B.1
Figure 112007068969560-PCT00013
단계 i 반응식 B.1
2당량의 피페리진 및 1당량의 5-메틸술파닐-4-페닐-[1,2]-디티올-3-티온(Grandin, A. et al., Bull . Soc . Chim . Fr ., 11(1968)4555)을 무수 에탄올에 용해시키고, 반응 혼합물을 환류 온도가 되게 하였다. 7일 후 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 톨루엔 내의 2 %(v/v) 에탄올)에 의해 정제하였다. 분획을 함유하는 모아진 생성물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 아세톤으로부터 재결정하여, 주황색 결정을 12 %의 수율로 수득하였다: 화합물 B1. 녹는점: 174 ℃. 1H-NMR (CDCl3, δppm): 2.97 (t, 4H), 3.44 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.42-6.76 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 5H).
화합물 B2(황색 결정, 녹는점 108 ℃, 1H-NMR (CDCl3, δppm): 2.37 (s, 3H), 2.98 (t, 4H), 3.45 (t, 4H), 4.23 (m, 4H), 6.43-6.76 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 4H))를 화합물 B1에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
화합물 B3(적색 결정, 녹는점 148-150 ℃, 분해를 수반)을 화합물 B1에 기 재된 방법과 유사하게 제조하였다.
화합물 C1
반응식 C.1.
Figure 112007068969560-PCT00014
단계 i 반응식 C.1.
1 g(6.8 mmol)의 5-메틸-[1,2]-디티올-3-티온을 50 ml의 무수 에탄올에 용해시켰다. 이어서 2.5 g(14.1 mmol)의 4-(디에틸아미노)-벤즈알데히드 및 1 ml의 피페리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 물 수조에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 결정이 형성되는 냉동고에 넣었다. 결정을 분리하고 이소프로필알코올로부터 재결정하여 1.5 g(4.9 mmol, 35 %)의 목적 화합물 C1을 수득하였다. 녹는점: 130 ℃. (또한 특허 제JP1319477호 참조).
화합물 C2(TLC (SiO2, 용리액: 톨루엔), Rf = 0.36, 출발 물질의 존재 하에서)를 화합물 C1에 대해 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
화합물 D1
반응식 D.1.
Figure 112007068969560-PCT00015
단계 i 반응식 D.1.
17.5 g(87.9 mmol)의 1-브로모-2-페닐프로판을 300 ml의 DMF에 용해시키고 14.1 g(441 mmol)의 황을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류되도록 하고 추가로 하룻밤 동안 실온에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 톨루엔(약 100 ml)을 첨가하고, 결정을 형성시키고, 생성물을 모으고 진공에서 건조시켰다. 수율: 4-페닐-5-머캅토-[1,2]-디티올-3-티온의 디메틸암모늄 염을 함유하는 13 g(45.3 mmol, 52 %)의 황색 고체.
단계 ii 반응식 D.1.
3.5 g(10.4 mmol)의 요오드화물(요오드화물의 합성에 대하여는 하기 참조)을40 ml의 메탄올에 용해시키고 3 g(10.4 mmol)의 디메틸암모늄 염(단계 i)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 용리액: 헵탄/에틸아세테이트 6/1)에 넣었다. 분획을 함유하는 생성물을 농축시켜 700 mg(1.6 mmol,15 %)의 적색 오일을 수득하였다.
단계 iii 반응식 D.1.
700 mg(1.6 mmol)의 단계 ii의 생성물을 소량의 디클로로메탄에 용해시키고 다량의 7 N HCl(이소프로판올 내부)을 첨가하여, 최종 농도가 약 3 N이 되도록 하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 진공에서 농축시켜, 화합물 D1을 함유하는 265 mg의 주황색 고체를 수득하였다. HCl, 녹는점: 243 ℃.
화합물 D2(녹는점: 96-101 ℃, 분해를 수반)를 화합물 D1에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. 사용된 요오드화물을 화합물 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성에 따라 제조할 수 있다(하기 참조).
화합물 D3(녹는점: 82-87 ℃)를 화합물 D1에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. 사용된 요오드화물을 화합물 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성에 따라 제조할 수 있다.
화합물 D4(녹는점: 65-70 ℃, 분해를 수반)를 화합물 D1에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. 사용된 요오드화물을 화합물 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성에 따라 제조할 수 있다.
화합물 D5(녹는점: 65-72 ℃)를 화합물 D1에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. 사용된 요오드화물을 화합물 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성에 따라 제조할 수 있다.
화합물 D6(녹는점: 134-135 ℃)를 알킬화제인 파라 브로모메틸 톨루엔과 함께 시작하여, 화합물 D1에 대해 기재한 방법과 유사하게 제조하였다.
화합물 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성(반응식 D.2).
반응식 D.2
Figure 112007068969560-PCT00016
단계 i 반응식 D.2.
6.4 g(72.6 mmol)의 4-하이드록시-2-부타논을 250 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시키고, 5.5 ml(80 mmol)의 프로파길아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 0 ℃로 냉각시켰다. 20 g(94 mmol)의 NaBH(OAc)3를 반응 혼합물에 조금씩 첨가하고, 48시간 동안 교반을 계속하고, 혼합물을 포화 NaHCO3 (aq.) 용액에 넣었다. 생성된 수성 용액을 DCM로 추출하여 진공에서 농축시킨 후 3 g의 목적 생성물을 수득하였다. 수성층을 NaOH 용액(33 %, aq.)으로 염기성화시키고 NaCl(고체)로 포화시키고, EtOAc로 두 번째 추출을 수행하였다. 합해진 유기 분획을 건조시키고(Na2SO4) 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공에서의 농축에 의해 용매를 제거하여, 7.6 g(82 %)의 목적 생성물(주황색 오일)을 수득하였다. 이는 추가의 정제 없이 단계 ii에서 사용하였다.
단계 ii 반응식 D.2.
7.6 g(59.8 mmol)의 아미노프로판올 유도체(단계 i)를 200 ml의 DCM에 용해시키고 9.2 ml(~65 mmol)의 트리에틸아민 및 14 g(65 mmol)의 (Boc)2O(Boc = 3급-부틸옥시카보닐)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반하고 진공에서 농축시키고 잔류물을 다시 EtOAc에 용해시켰다. 유기 분획을 포화 NaHCO3(aq.) 용액, 물 및 식염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거하고 진공에서 농축에 의해 용매를 제거하여, N-Boc 보호된 아미노프로판올을 함유하는 13.7 g(100 %)의 갈색 오일을 분리하였다.
단계 iii 반응식 D.2.
33 g(126 mmol)의 트리페닐포스핀을 600 ml DCM에 용해시키고, 19 g(280 mmol)의 이미다졸을 첨가하고, 생성 혼합물을 0 ℃가 되게 하였다. 300 ml의 DCM (디클로로메탄) 내의 35.5 g(140 mmol) 요오드 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 10분 동안 교반을 계속하였다. 후속적으로, 50 ml의 DCM에 용해된 8 g(35 mmol)의 N-Boc 보호된 아미노프로판올(단계 ii로부터)을 첨가하고, 0 ℃에서 20분 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 식염수로 세척하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2(용리액: 헵탄/EtOAc 6/1)의 짧은 컬럼에서 "여과"시키고 용리액을 진공에서 농축시켜, 5.1 g (%)의 상응하는 요오드화물을 담황색 오일로 수득하였다. 이러한 요오드화물을 화합물 D1의 제조에 사용하였다(반응식 D.1. 참조).
화합물 D2, D3, D4 및 D5의 제조에 필요한 상응하는 요오드화물을 화학식 D1의 제조에 사용된 요오드화물의 합성에 기재된 조건에 따라 제조할 수 있다(반응식 D.2). 화합물 D4 및 D5에 대해, 보호 및 탈보호 단계(N-Boc)는 메틸 그룹이 질소 원자에 존재하기 때문에 불필요하다.
실시예 3: 화합물 A1의 제형
경구(p.o.) 투여용: 유리 튜브 내의 고체 화합물 A1의 목적하는 양(0.5-5 mg)에, 몇 개의 유리 비즈를 첨가하고 고체를 2분 동안 와동시켜 분쇄하였다. 물 내의 1 ml의 1 % 메틸셀룰로즈 용액 및 2 % (v/v)의 Poloxamer 188(Lutrol F68)을 첨가하고, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. pH를 수성 NaOH(0.1N) 몇 소적으로 7로 조정하였다. 현탁액 내의 잔류 입자를 초음파 세척기(ultrasonic bath)를 사용하여 추가로 현탁시켰다.
복막내(i.p.) 투여용: 유리 튜브 내의 고체 화합물 A1의 목적하는 양(0.5-5 mg)에, 몇 개의 유리 비즈를 첨가하고 고체를 2분 동안 와동시켜 분쇄하였다. 물 내의 1 % 메틸셀룰로즈 및 5 % 만니톨 용액 1 ml의 첨가 후, 화합물을 10분 동안 와동시켜 현탁시켰다. 최종적으로 pH를 7로 조정하였다.
실시예 4: 약학적 검사결과
∑MAO 활성 (억제 %) MAO-B 활성 (억제 %) MAO-A 활성 (억제 %)
농도(μM) L-dep ADT L-dep ADT D3T Clor ADT
0.003 2 - 4 - - - -
0.01 10 - 18 - - - -
0.03 28 - 43 0 - - -
0.1 56 14 80 15 - 100 -
0.3 73 35 97 40 - - -
1 79 60 100 73 2 - -
3 - 70 - 89 6 - 0
10 - 81 - 96 24 - 3
30 - 85 - 100 59 - 14
100 - - - - 82 - -
300 - - - - 92 - -
1,000 - - - - 91 - -
신생 래트의 줄무늬 별아교 세포의 배양액으로부터 수득된 세포 추출물에서의 총 모노아민 옥시다제(∑MAO) 활성에 대한 디프레닐(L-dep) 및 아네톨 디티올티온(ADT)의 효과(컬럼 2 및 3); 모노아민 옥시다제-B(MAO-B) 활성에 대한 L-dep, ADT 및 3H-1,2-디티올-3-티온(D3T)의 효과(컬럼 4, 5 및 6); 모노아민 옥시다제 A (MAO-A) 활성에 대한 클로르길린(Clor) 및 ADT의 효과(컬럼 7 및 8). MAO 활성 및 이에 대한 약물의 효과를 하기 상술한 바와 같이 측정하였다.
데이터를 각각의 억제율로 나타내고, 이는 5개의 독립적인 실험을 3회 실시할 때까지의 2개의 평균이다. 용매(0.03 % DMSO)만의 존재 하에서의 총 MAO 활성, 0.1 μM의 선택적 MAO-A 억제제 클로르길린의 존재하에서의 MAO-B 활성, 및 1 μM의 선택적 MAO-B 억제제 디프레닐의 존재 하에서의 MAO-A 활성을 측정하였다.
별아교 세포는 주로 MAO-B를 발현하는 것으로 공지되어 있다[참조: Thorpe et al ., J. Histochem . Cytochem ., 35, 23-32, 1987]. 비선택적 기질 티라민 및 선 택적 MAO-B 억제제 디프레닐을 사용하여(참조: Youdim and Finberg , Biochem . Pharmacol., 41, 155-162, 1991), 별아교 세포의 총 MAO 활성의 80 %까지가 MAO-B로 이루어짐을 밝혀내었다. 최대 효용 농도의 디프레닐의 존재 하의 잔류 MAO 활성(약 20 %)은 선택적 MAO-A 억제제 클로르길린의 첨가에 의해 완전히 억제되었다. 디프레닐은 별아교 세포의 총 MAO 활성을 농도 의존성 방식으로 약 0.04 μM의 명백한 IC50로 억제하였다. 유사하게, ADT는 총 MAO 활성을 농도 의존성으로 약 0.5 μM의 명백한 IC50로 억제하여, 30 μM의 농도에서 최대의 효과(약 80 %의 억제)에 이른다. 클로르길린에 의한 MAO-A 활성의 선택적이고 완전한 차단에 이어, 디프레닐 및 ADT 모두에 대해 동일한 농도-효과 관계를 관찰하여 총 MAO 활성의 억제에 대해 밝혀진 것과 비교하였다. 이러한 조건에서, 즉 클로르길린의 존재 하에서, MAO-B 활성의 유사한, 농도 의존적 차단을 D3T에 대해 측정하였고, 이때 IC50 는 명백하게 약 20μM이고 최대 효용 농도는 300 μM이었다. 디프레닐에 의한 MAO-B 활성의 선택적이고 완전한 차단시에, MAO-A 활성에 대한 통계학적으로 유의적인 ADT의 효과를 측정할 수 없었다.
화합물 A1-D6의 MAO-B 억제 활성을 J.L. Salach이 기재한 문헌[참조: Arch . Biochem. Biophys ., 192 , 128, 1979]의 프로토콜에 따라 CEREP(Paris, France)에서 측정하였다.
화합물 10-5M에서의 MAO-B 억제 %
A1 100
A2 81
A3 83
B1 65
B2 74
B3 54
C1 52
C2 56
D1 25
D2 100
D3 95
D4 81
D5 75
D6 71

Claims (8)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물 뿐 아니라, 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물의, 기분 장애, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 단극성 우울증 장애, 경도 우울증, 계절 정동 장애, 산후 우울증, 기분 저하증, 주요 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 반응성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일반화된 불안 장애, 물질 관련 장애, 물질 사용 장애, 물질 유발 장애, 물질 금단, 주의력 결핍 및 파괴성 행동 장애, 주의력 결핍 과다행동 장애, 기면증, 충동 통제 장애, 병적 도박, 섭식 장애, 신경성 거식증, 신경성 과식증, 틱 장애, 뚜렛 장애, 하지 불안 증후군, 통증, 두통, 비정형적 얼굴 통증, 통증 장애 및 만성 통증 증후군, 성기능 장애, 기도 폐쇄, 천식, 위장관 운동 장애, 치질, 위장관 내의 조임근 및 평활근 경련, 및 방광 기능 장애의 치료, 완화 또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한 용도.
    화학식 1
    Figure 112007068969560-PCT00017
    상기 화학식 1에서,
    - R1 및 R2는 동일하거나 상이하고, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루 오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 알킬옥시, 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도, 디알킬아미도를 나타내고, 또는
    - R1 및 R2는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 5 또는 6원 방향족 또는 비방향족 환, 예를 들어 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 또는 피라진 환을 형성할 수 있고,
    - R1 및 R2는 그 자체가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노알킬옥시, 모르폴린-4-일-알콕시, 피페리딘-1-일-알킬옥시 알케닐옥시, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 옥소, 니트로, 아실, 아미도, 알킬아미도 또는 디알킬아미도로부터 선택된 추가의 치환체를 가질 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티온, 3H-1,2-디티올-3-티온 또는 4-메틸-5-(2-피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 5-(p-메톡시페닐)-3H-1,2-디티올-3-티 온인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 화학식 1의 화합물, 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물 뿐 아니라, 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체이성질체 및 N-산화물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    화학식 1
    Figure 112007068969560-PCT00018
    상기 화학식 1에서,
    - R1은 페닐로 임의로 치환되고, R2는 S-CH2-(4-메틸-페닐) 또는 하기 화학식 i, ii 및 iii의 하위그룹 중 하나를 나타내고:
    화학식 i
    Figure 112007068969560-PCT00019
    화학식 ii
    Figure 112007068969560-PCT00020
    화학식 iii
    Figure 112007068969560-PCT00021
    상기 하위 그룹에서 n은 2, 3, 4 또는 5의 값을 갖고, R3는 수소 또는 알킬(C1-3)이고, 또는
    - R1은 4-헥실옥시페닐이고, R2는 수소이고, 또는
    - R1은 치환된 페닐이고, R2는 SH 또는 하기 화학식 iv의 하위 그룹을 나타내고;
    화학식 iv
    Figure 112007068969560-PCT00022
    - R1은 수소이고 R2는 -CH=CH-4-(디에틸아미노페닐), -CH=CH-(2-퀴놀릴) 또는 하기 화학식 v의 하위 그룹을 나타내고:
    화학식 v
    Figure 112007068969560-PCT00023
    상기 화학식 v에서 n은 상기 주어진 것과 동일한 의미를 갖고, R4 및 R5는 독립적으로 알킬(C1 -3)을 나타내고, 또는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 이종 원자를 임의로 함유하는 포화된 5 또는 6원 환을 형성하고, 또는
    - R1은 알킬(C1-3)이고, R2는 1-(2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진-4-일이고, 또는
    - R1은 시아노이고, R2는 하위 그룹 -NH-C(O)-NH-페닐이고, 여기서 하위 그룹인 페닐그룹은 임의로 치환되고, 또는
    - R1은 -SO2CH3이고, R2는 아미노를 나타낸다.
  5. 제4항에 있어서, 화학식 1의 화합물.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서,
    - R1은 4-헥실옥시페닐을 나타내고, R2는 수소를 나타내고,
    - R1은 수소를 나타내고, R2는
    Figure 112007068969560-PCT00025
    를 나타내고,
    - R1은 수소를 나타내고, R2는
    Figure 112007068969560-PCT00026
    를 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는
    Figure 112007068969560-PCT00027
    를 나타내고,
    - R1은 4-메틸페닐을 나타내고, R2는
    Figure 112007068969560-PCT00028
    를 나타내고,
    - R1은 4-메틸페닐을 나타내고, R2는 4-페닐피페라지닐을 나타내고,
    - R1은 수소를 나타내고, R2는 -CH=CH-(4-디에틸아미노-페닐)을 나타내고,
    - R1은 수소를 나타내고, R2는 -CH=CH-(2-퀴놀릴)을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S(CH2)2CH(CH3)NH-2-프로피닐을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S(CH2)3CH(CH3)NH-2-프로피닐을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S(CH2)4CH(CH3)NH-2-프로피닐을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S(CH2)4CH(CH3)N(CH3)-2-프로피닐을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S(CH2)3CH(CH3)N(CH3)-2-프로피닐을 나타내고,
    - R1은 페닐을 나타내고, R2는 -S-CH2-(4-메틸페닐)을 나타낸다.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 이외에, 제4항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로 하나 이상 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제4항의 화합물을 투여에 적합한 형태로 만드는 것을 특징으로 하는, 제6항의 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  8. 제4항에 있어서, 약제로 사용되는 화합물 또는 이의 염.
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