CN114957127A - 一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂为一种具有新型骨架结构的化合物
Figure DDA0003660054770000011
本发明提供了该类新骨架谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，原料易得，制备方法简单可行。本发明提供的新型抑制剂显著扩大了谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的分子结构多样性，可广泛应用于制备治疗谷氨酰胺酰基环化酶特异性高表达相关疾病的药物和应用于制备诊断谷氨酰胺酰基环化酶特异性高表达相关疾病的试剂盒。

Description

一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术背景
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以记忆丧失、认知障碍和功能衰退等为特征的神经退行性疾病，具有发病率高、不可逆转、死亡率高等特性。AD发病机制复杂，经过多年研究，尚未完全了解。早期美国FDA批准进入临床的抗AD的药物主要有5种，4种乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂和1种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，这些药物能够一定程度上改善初期、中期患者的认知功能，但不能延缓或逆转疾病的病理进程，且具有严重的毒副作用，并导致无法修复的神经元损伤等。分别于2019、2021年上市的甘露特纳胶囊(GV-971)和单抗药(Aducanumab)可通过调控肠道菌群、炎症和清除Aβ等机理发挥抗AD作用，但其依然仅能够在一定时限范围内缓解患者AD症状，副作用明显，药物的长期有效性、安全性等均有待深入研究。因此，新靶点、新骨架先导化合物的设计、发现是创新抗AD药物研究的迫切需求。
研究发现，谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase，QC)特异性高表达是AD发病早期关键事件，有望成为抗AD药物的重要新靶标，QC抑制剂Varoglutamstat(PQ912)目前已经进入临床IIa期研究。然而，QC抑制剂研究尚未引起人们的足够重视，相关报道并不多见，化合物结构单一、活性差、成药性低等问题有待系统、深入研究解决。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用，旨在解决现有QC抑制剂化合物种类单一、结构多样性不足、活性弱、成药性低的问题。
本发明的技术方案如下：
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，其结构通式为：
Figure BDA0003660054750000021
其中A单元中R1是氢、硝基、卤素、氨基、烷胺基和烷氧基中的一种，R1是单取代或不同位置的多取代，R1链接基团为苯、萘、含杂原子(氮、硫、氧)的五元和六元芳香结构；Y是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷中的一种，X是亚甲基和羰基中的一种；B单元中R2是氢、甲基和氨基中的一种，R2是不同位置的单取代，R2链接基团是吡咯环、咪唑环、三氮唑环、苯并咪唑环或氮杂吲哚环杂环体系，Z是碳原子或氮原子；烷基链中碳原子n是1至4中的整数。
所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其中，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003660054750000022
Figure BDA0003660054750000031
Figure BDA0003660054750000041
Figure BDA0003660054750000051
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，其中，包括步骤：
将2-噁唑酮与五氯化磷加入到第一有机溶剂中常温搅拌2-8h，再加入
Figure BDA0003660054750000052
常温反应2-10h，制得
Figure BDA0003660054750000053
将
Figure BDA0003660054750000054
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000055
将所述
Figure BDA0003660054750000056
加入到第三有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-4h，水解制得
Figure BDA0003660054750000057
将所述
Figure BDA0003660054750000058
与
Figure BDA0003660054750000059
加入到第四有机溶剂中，常温搅拌2-8h，再加入K3PO4，常温搅拌0.5-1h制得
Figure BDA00036600547500000510
将所述
Figure BDA00036600547500000511
与1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺以及1-羟基苯并三氮唑加入到第五有机溶剂中，冰浴搅拌1-1.5h，再加入所述
Figure BDA00036600547500000512
常温搅拌6-8h，经过酰胺缩合反应制得
Figure BDA0003660054750000061
或者，将所述
Figure BDA0003660054750000062
Figure BDA0003660054750000063
以及三乙胺加入到第六有机溶剂中，常温搅拌6-8h，再加入NaBH3CN，50-100℃搅拌6-12h，经醛胺缩合与还原反应制得
Figure BDA0003660054750000064
或者，将所述
Figure BDA0003660054750000065
Figure BDA0003660054750000066
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000067
再与
Figure BDA0003660054750000068
在第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000069
所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，其中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，所述第二有机溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种；和/或，所述第三有机溶剂为水、乙腈和甲醇中的一种或多种；和/或，所述第四有机溶剂为乙腈、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述第五有机溶剂为乙腈、无水二氯甲烷和无水DMF中的一种或多种；和/或，所述第六有机溶剂为自苯、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种。
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备抗AD药物。
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的防治药物。
一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
有益效果：本发明根据靶标QC酶蛋白的活性中心晶体结构，综合多种高活性药效团，经骨架跃迁、生物电子等排等策略制备了一种新型谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，所述抑制剂具有一种新型结构骨架
Figure BDA0003660054750000071
其通过连接或融合不同类型药效团发挥抑制作用，其显著扩大了QC抑制剂的分子结构多样性，积极推动了创新抗AD药物以及AD诊断试剂盒的研究开发。
附图说明
图1为本发明实施例6制备的QC抑制剂与QC蛋白晶体的分子对接图。
具体实施方式
本发明提供了一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
AD是一种多因素导致的复杂疾病，对家庭幸福、社会经济和世界公共卫生产生重大影响，其发病机制复杂。谷氨酰胺酰基环化酶(QC)是一种单锌离子金属酶，主要催化N端谷氨酸盐/谷氨酸环化形成焦谷氨酸(pGlu/pE)，具有改变N端化学结构、调节活性、增强稳定性等重要生物学功能，在多肽/蛋白质活化、成熟等翻译后修饰过程中发挥重要调控作用。然而，研究发现QC异常上调在AD发病早期具有重要诱发、促进作用，是抗AD药物研究的重要靶点。
一方面，QC通过催化产生pE-Aβ而在AD病理进程中发挥关键作用。与Aβ相比，pE-Aβ具有更强神经毒性、更快聚集沉淀速度、一旦产生无法被降解清除等特性，且比Aβ出现更早、更特异，可诱发级联反应造成神经系统损伤，进而导致机体出现各种AD症状。同时，pE-Aβ可促进tau蛋白过度磷酸化等加重AD病情。
另一方面，QC通过催化产生pE-CCL2、过度激活CCL2/CCR2通路诱发神经炎症继而加速AD病程。QC催化CCL2的N末端谷氨酰胺环化形成pE-CCL2，与CCL2相比，pE-CCL2具有脂溶性强、稳定性好、抗肽酶水解和更强的CCR2识别结合性能等特点，导致CCL2/CCR2通路过度激活，诱发神经系统炎症，加重AD的发生发展。
综上所述，QC特异性高表达是AD发病过程中的重要诱发和促进因素，该方向的研究必将开拓抗AD创新药物研究的新领域。然而，目前QC抑制剂存在化合物种类单一、结构多样性不足、抑制活性弱、成药性低等问题，需要开发出具有新型骨架的高活性QC抑制剂，为抗AD研究提供支持。
基于此，本发明提供一种新型谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其结构通式如下：
Figure BDA0003660054750000081
其中A单元中R1是氢、硝基、卤素、氨基、烷胺基和烷氧基中的一种，R1是单取代或不同位置的多取代，R1链接基团为苯、萘、含杂原子(氮、硫、氧)的五元和六元芳香结构；Y是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷中的一种，X是亚甲基和羰基中的一种；B单元中R2是氢、甲基和氨基中的一种，R2是不同位置的单取代，R2链接基团是吡咯环、咪唑环、三氮唑环、苯并咪唑环或氮杂吲哚环杂环体系，Z是碳原子或氮原子；烷基链中碳原子n是1至4中的整数。本发明提供的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂具有一种新型结构骨架
Figure BDA0003660054750000091
其可通过连接或融合不同类型药效团发挥抑制作用，其显著扩大了QC抑制剂的分子结构多样性，积极推动了创新抗AD药物以及AD诊断试剂盒的研究开发。
作为举例，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure BDA0003660054750000092
Figure BDA0003660054750000101
Figure BDA0003660054750000111
本发明提供的上述QC抑制剂均为首次公开的化合物，对自主创新抗AD先导药物研究具有极为重要的科学意义和研究价值。该种QC抑制剂可广泛应用于网络靶向抗AD新药，及治疗QC特异性高表达相关疾病药物的研究，或者相关诊断试剂盒的研制。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，其具体包括步骤：
将2-噁唑酮与五氯化磷加入到第一有机溶剂中常温搅拌2-8h，再加入
Figure BDA0003660054750000121
常温反应2-10h，制得
Figure BDA0003660054750000122
将
Figure BDA0003660054750000123
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000124
将所述
Figure BDA0003660054750000125
加入到第三有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-4h，水解制得
Figure BDA0003660054750000126
将所述
Figure BDA0003660054750000127
与
Figure BDA0003660054750000128
加入到第四有机溶剂中，常温搅拌2-8h，再加入K3PO4，常温搅拌0.5-1h制得
Figure BDA0003660054750000129
将所述
Figure BDA00036600547500001210
与1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺以及1-羟基苯并三氮唑加入到第五有机溶剂中，冰浴搅拌1-1.5h，再加入所述
Figure BDA00036600547500001211
常温搅拌6-8h，经过酰胺缩合反应制得
Figure BDA00036600547500001212
或者，将所述
Figure BDA00036600547500001213
Figure BDA0003660054750000131
以及三乙胺加入到第六有机溶剂中，常温搅拌6-8h，再加入NaBH3CN，50-100℃搅拌6-12h，经醛胺缩合与还原反应制得
Figure BDA0003660054750000132
或者，将所述
Figure BDA0003660054750000133
Figure BDA0003660054750000134
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000135
再与
Figure BDA0003660054750000136
在第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure BDA0003660054750000137
在本实施例中，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种，但不限于此；所述第二有机溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种，但不限于此；所述第三有机溶剂为水、乙腈和甲醇中的一种或多种，但不限于此；所述第四有机溶剂为乙腈、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种，但不限于此；所述第五有机溶剂为乙腈、无水二氯甲烷和无水DMF中的一种或多种，但不限于此；所述第六有机溶剂为自苯、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种，但不限于此。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备抗AD药物。
在本实施例中，所述药物可以为药学上可接受的盐，包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铁盐、铜盐、有机铵盐、盐酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙二酸盐、柠檬酸盐等。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的防治药物。
在一些实施方式中，还提供一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其中，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
下面通过具体实施例对本发明做进一步的解释说明：
实施例1
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.612Mol 2-唑烷酮，加入0.813Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.502Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率90％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.504Mol 4-甲基-1H-咪唑，加入0.505Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.603Mol KOH和0.505Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入60ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率30％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.060Mol NaOH溶液，加入0.050Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝3，体系中加入50ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，收率92％；
d、30mL CH3CN中加入0.020Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.021Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应3h，加入含有0.050Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入40mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率83％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.024MolEDCI，加入0.024Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000151
其总收率为20％。
实施例2
N-(3-甲氧基-4-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯基)-1-(3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.613Mol 2-唑烷酮，加入0.811Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.501Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率91％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.507Mol 4-甲基-1H-咪唑，加入0.506Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.607Mol KOH和0.502Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入60ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率34％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.060Mol NaOH溶液，加入0.050Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝3，体系中加入50ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，收率91％；
d、30mL CH3CN中加入0.020Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.020Mol 3-甲氧基-4-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.051Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入60mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3-甲氧基-4-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率78％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.024MolEDCI，加入0.023Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3-甲氧基-4-(3-(1-哌嗪基)丙氧基)苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000161
其总收率为16％。
实施例3
N-(3,4-二甲氧基-1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)环丁烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.610Mol 2-唑烷酮，加入0.821Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.503Mol 1-氨基环丁烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环丁烷-1-酰氯盐酸盐，收率93％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.503Mol 4-甲基-1H-咪唑，加入0.502Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.611Mol KOH和0.521Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入30ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率31％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入40ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，收率88％；
d、30mL CH3CN中加入0.020Mol 1-氨基环丁烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.020Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.051Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-甲酰胺，收率80％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.024MolEDCI，加入0.024Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环丁烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000171
其总收率为24％。
实施例4
N-(3,4-二甲氧基-1-(3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)环己烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.610Mol 2-唑烷酮，加入0.821Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.503Mol 1-氨基环己烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环丁烷-1-酰氯盐酸盐，收率87％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.503Mol 4-甲基-1H-咪唑，加入0.502Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.611Mol KOH和0.521Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入30ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率39％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入40ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，收率88％；
d、30mL CH3CN中加入0.020Mol 1-氨基环己烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.020Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.051Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环己烷-1-甲酰胺，收率80％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.024MolEDCI，加入0.024Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环己烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000181
其总收率为31％。
实施例5
1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)-N-(4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.601Mol 2-唑烷酮，加入0.811Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环丙烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环丙烷-1-酰氯盐酸盐，收率91％；
b、40mL CH2Cl2中加入0.503Mol 1H-咪唑，加入0.502Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.613Mol KOH和0.523Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入70ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率56％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，收率88％；
d、30mL CH3CN中加入0.020Mol 1-氨基环丙烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.020Mol 4-(2-(二甲氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.051Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺，收率80％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.025Mol EDCI，加入0.025Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)环丙烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000201
其总收率为46％。
实施例6
1-(3-(3H-吡咯-3-基)丙酰胺基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.600Mol 2-唑烷酮，加入0.813Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.506Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率89％；
d、30mL CH3CN中加入0.022Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.022Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.053Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率80％；
e、15mL无水DMF中加入0.021Mol 3-(3H-吡咯-3-基)丙酸，加入0.026Mol EDCI，加入0.026Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备目标产物，其化学结构式为：
Figure BDA0003660054750000211
其总收率为48％。
实施例7
1-(2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酰氨基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.602Mol 2-唑烷酮，加入0.815Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率89％；
d、30mL CH3CN中加入0.021Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.021Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.02Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率78％；
e、15mL无水DMF中加入0.0200Mol 2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙酸，加入0.025Mol EDCI，加入0.025Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.020Mol1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备目标产物，其化学结构式为：
Figure BDA0003660054750000221
其总收率为31％。
实施例8
1-((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.602Mol 2-唑烷酮，加入0.815Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率87％；
d、30mL CH3CN中加入0.021Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.021Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.02Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率76％；
f、30mL乙醇中加入1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺、三乙胺和3-(1H-咪唑-1-基)丙醛回流反应8h，再向反应液中加入NaBH3CN，常温搅拌反应12h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备目标产物，其化学结构式为：
Figure BDA0003660054750000222
其总收率为34％。
实施例9
1-((3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺氨基)-N-(4-胺基苯基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.602Mol 2-唑烷酮，加入0.815Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率85％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.503Mol 1H-咪唑，加入0.502Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.611Mol KOH和0.521Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入30ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率49％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，收率85％；
d、30mL CH3CN中加入0.021Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.042Mol 4-胺基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.02Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(4-胺基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率70％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.025Mol EDCI，加入0.025Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(4-胺基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000241
其总收率为33％。
实施例10
1-((3-(1H-咪唑-1-基)丙酰胺氨基)-N-(4-氟苯基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.602Mol 2-唑烷酮，加入0.815Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率83％；
b、200mL CH2Cl2中加入0.503Mol 1H-咪唑，加入0.502Mol 3-溴丙酸甲酯，冰浴搅拌，加入0.611Mol KOH和0.521Mol K2CO3，室温搅拌反应4h，体系中加入30ml的水，CH2Cl2萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，收率46％，鉴定结构；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，收率85％；
d、30mL CH3CN中加入0.021Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.042Mol 4-氟苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.02Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(4-氟苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率70％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.025Mol EDCI，加入0.025Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(4-氟苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000251
其总收率为34％。
实施例11
N-(3,4-二甲氧基苯基)-1-(3-(5-(甲基氨基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺基)环戊烷-1-甲酰胺的制备：
a、200mL CH3CN中加入0.602Mol 2-唑烷酮，加入0.815Mol的PCl5，室温搅拌4h后，加入0.505Mol 1-氨基环戊烷-1-羧酸，室温搅拌反应10h，CH3CN抽滤，干燥，柱层析制备得到1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，收率85％；
c、20mL CH3OH中加入20mL H2O溶解的0.058Mol NaOH溶液，加入0.049Mol 3-(5-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯，70℃搅拌反应2h，滴加10％HCl调pH＝4，体系中加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取20mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得3-(5-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)丙酸，收率83％；
d、30mL CH3CN中加入0.021Mol 1-氨基环戊烷-1-酰氯盐酸盐，加入0.042Mol 3,4-二甲氧基苯胺，常温搅拌反应4h，加入含有0.02Mol K3PO4的CH3CN溶液20mL，常温搅拌反应1h，体系中加入50mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备得1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，收率70％；
e、15mL无水DMF中加入0.020Mol 3-(5-(甲氨基)-1H-咪唑-1-基)丙酸，加入0.025Mol EDCI，加入0.025Mol hobt，冰浴搅拌1h，加入0.021Mol 1-氨基-N-(3,4-二甲氧基苯基)环戊烷-1-甲酰胺，常温搅拌反应8h，体系中加入30mL水，乙酸乙酯萃取30mL×3次，合并有机相，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，柱层析制备
Figure BDA0003660054750000261
其总收率为31％。
实施例12
采用表1中的化合物对QC酶抑制活性进行测试：
酶活测试在96孔酶标板中进行，采用200μl pH8.0 Tris缓冲体系：0.3mM NADH，2.0mM新鲜制备GlN-Gln，14mMα-酮戊二酸，30U/ml谷氨酸脱氢酶，50mM Tris，pH8.0缓冲液，最后加入0.28μM重组人QC蛋白与1μM抑制剂的混合液，振荡30s后以酶标仪动态检测25℃时NADH在340nm波长处15min内吸收值变化，每隔30s进行一次数据采集，根据测试结果，计算抑制剂对QC酶活的抑制活性(IC50，μM)，IC50值越小，说明化合物的活性越高，测试结果如表1所示。其中，实施例6中制备的QC酶抑制与重组人QC蛋白的分子对接图如图1所示。
表1化合物的QC酶抑制活性测试结果
Figure BDA0003660054750000262
Figure BDA0003660054750000271
Figure BDA0003660054750000281
Figure BDA0003660054750000291
Figure BDA0003660054750000301
Figure BDA0003660054750000311
综上所述，本发明根据靶标QC酶蛋白的活性中心晶体结构，综合多种高活性药效团，经骨架跃迁、生物电子等排等策略制备了一种新型谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，所述抑制剂具有一种新型结构骨架
Figure BDA0003660054750000312
其通过连接或融合不同类型药效团发挥抑制作用，其显著扩大了QC抑制剂的分子结构多样性，积极推动了创新抗AD药物以及AD诊断试剂盒的研究开发。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，其结构通式为：
Figure FDA0003660054740000011
其中A单元中R1是氢、硝基、卤素、氨基、烷胺基和烷氧基中的一种，R1是单取代或不同位置的多取代，R1链接基团为苯、萘、含杂原子(氮、硫、氧)的五元和六元芳香结构；Y是环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷中的一种，X是亚甲基和羰基中的一种；B单元中R2是氢、甲基和氨基中的一种，R2是不同位置的单取代，R2链接基团是吡咯环、咪唑环、三氮唑环、苯并咪唑环或氮杂吲哚环杂环体系，Z是碳原子或氮原子；烷基链中碳原子n是1至4中的整数。
2.根据权利要求1所述的谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂，其特征在于，所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂为以下化学结构式中的一种：
Figure FDA0003660054740000012
Figure FDA0003660054740000021
Figure FDA0003660054740000031
3.一种如权利要求1-2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
将2-噁唑酮与五氯化磷加入到第一有机溶剂中常温搅拌2-8h，再加入
Figure FDA0003660054740000041
常温反应2-10h，制得
Figure FDA0003660054740000042
将
Figure FDA0003660054740000043
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure FDA0003660054740000044
将所述
Figure FDA0003660054740000045
加入到第三有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-4h，水解制得
Figure FDA0003660054740000046
将所述
Figure FDA0003660054740000047
与
Figure FDA0003660054740000048
加入到第四有机溶剂中，常温搅拌2-8h，再加入K3PO4，常温搅拌0.5-1h制得
Figure FDA0003660054740000049
将所述
Figure FDA00036600547400000410
与1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺以及1-羟基苯并三氮唑加入到第五有机溶剂中，冰浴搅拌1-1.5h，再加入所述
Figure FDA00036600547400000411
常温搅拌6-8h，经过酰胺缩合反应制得
Figure FDA00036600547400000412
或者，将所述
Figure FDA00036600547400000413
Figure FDA0003660054740000051
以及三乙胺加入到第六有机溶剂中，常温搅拌6-8h，再加入NaBH3CN，50-100℃搅拌6-12h，经醛胺缩合与还原反应制得
Figure FDA0003660054740000052
或者，将所述
Figure FDA0003660054740000053
Figure FDA0003660054740000054
加入到第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure FDA0003660054740000055
再与
Figure FDA0003660054740000056
在第二有机溶剂中，在碱性条件下回流搅拌2-6h，反应制得
Figure FDA0003660054740000057
4.根据权利要求3所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种；和/或，所述第二有机溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种；和/或，所述第三有机溶剂为水、乙腈和甲醇中的一种或多种；和/或，所述第四有机溶剂为乙腈、乙醚、乙酸乙酯、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或多种；和/或，所述第五有机溶剂为乙腈、无水二氯甲烷和无水DMF中的一种或多种；和/或，所述第六有机溶剂为自苯、二氯甲烷、乙醇、四氢呋喃和甲醇中的一种或多种。
5.一种如权利要求1-2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备抗AD药物。
6.一种如权利要求1-2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备诊断AD的试剂盒。
7.一种如权利要求1-2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的防治药物。
8.一种如权利要求1-2任一所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂的应用，其特征在于，将所述谷氨酰胺酰基环化酶抑制剂用于制备QC特异性高表达相关疾病的诊断试剂盒。
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