HU204254B - Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU204254B
HU204254B HU873002A HU300287A HU204254B HU 204254 B HU204254 B HU 204254B HU 873002 A HU873002 A HU 873002A HU 300287 A HU300287 A HU 300287A HU 204254 B HU204254 B HU 204254B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
parts
formula
amino
alpha
weight
Prior art date
Application number
HU873002A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT48588A (en
Inventor
Cleyn Michel Anna Jozef De
Francois Maria Sommen
Daele Georges Henri Paul Van
Freddy Francois Vlaeminck
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUT48588A publication Critical patent/HUT48588A/hu
Publication of HU204254B publication Critical patent/HU204254B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás 4-(aroil-amino)-piperidinbutánamid-származékok előállítására, amelyek hasmenés elleni hatásúak és így felhasználhatók melegvérueknél e célra gyógyászati készítmények formájában.
A hasmenés egyike a leggyakrabban jelentkező 5 megbetegedéseknek. A világ számos részén a hasmenés több megbetegedést okoz és több csecsemőt és gyermeket pusztít el, mint az összes többi betegség együttvéve. Ahasmenés hatékony kezelése így életeket menthet és sokkal több kellemetlenséget szűntethet 10 meg, mint amennyit általában felismernek.
Felismertük, hogy a következőkben részletesen leírt 4-(aroil-amino)-piperidin-butánamid-származékok kiválóan alkalmasak a hasmenés kezelésére.
Ezek közül a 4-(aroil-amino)-piperidin-butánamid- 15 származékok közül néhány vegyület ismert a 189 629 számú magyar szabadalmi leírásból vagy a 0 076 530 számú európai közrebocsátási iratból, míg a többi vegyület új vegyület Ezek a leírások az említett vegyületek vonatkozásában a gyomortraktus mozgékonyságát 20 növelő és ezáltal a gyomor kiürülését fokozó hatást említenek, így még inkább meglepőnek kell tekinteni, hogy felismerésünk szerint ezek az ismert vegyületek is kiváló hatást fejtenek ki hasmenés ellen, miként ez a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. táblázatból egyér- 25 telműen kitűnik.
A 3 647 805,4 069 331 és 4138 492 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a piperidingyűrű 1-helyzetében helyettesítőt hordozó N-piperidinil-benzamid-származékokat ismertetnek, mely ve- 30 gyületek felhasználhatók gyomorfekély, pszichés rendellenességek és migrén kezelésére, továbbá antiemetiknmokként, azaz hányás elleni szerként
A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás hasmenés elleni hatású gyógyászati készítmények előállítására. A 35 találmány értelmében úgy járunk el, hogy hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - a képletben
R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-csoport, 40
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Ar halogén-furanil-, piridil-, tíazolil-, imidazolilvagy tienilcsoport vagy (a-1) általános képletű csoport, amelyben R3, R4 és R5 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 45 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, amino-szulfonil- 50 csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, trifluor-metil-csoport, benzil-oxi-csoport,
Alk -CH2)2-vagy-CH2-CH(CH3)-csoport,
Ar1 és Ar2 egyaránt fenilcsoport, 55
R6 és R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt pirrolidinilvagy morfolinil-csoport vagy valamelyik lehetséges sztereoizomerjét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó és/vagy 60 segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
Visszatérve az (I) általános képlet helyettesítőre, „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatomot értünk. Az „1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” egyenes vagy elágazó láncú lehet Példaképpen említhetjük a metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1-dimetíI-etíI-, propil-, butil- vagy pentilcsoportot A „2-5 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport” alatt egyenes és elágazó láncú, egy kettős kötést tartalmazó csoportokat például a 3 propenil- vagy a 2-butenilcsoportot értjük.
Az (I) általános képletű vegyületek közül kiemelendők kiváló hatásukra tekintettel azok, amelyeknél a piperidin-gyűrű 3- és 4-helyzetű helyettesítői egymáshoz képest transz-konfigurációjúak.
Az (I) általános képletű vegyületek egy része új vegyület Ezek a vegyületek az (Γ) általános képlettel jellemezhetők, mely képletben R1, R2, R6, R7, Ar, Ar1, Ar2 és Alk jelentése az (I) általános képletnél megadott, azzal a megkötéssel, hogy ha R6 és R7 egyaránt metilcsoportot jelent akkor Árjelentése a fenilcsoporttól vagy 4-amino-5-klór-2-metoxi-feniIcsoportíől eltérő.
Természetesen újak ezeknek a vegyületeknek sztereokémiái izomerjei.
A leginkább előnyös új vegyület a lransz-3-hidroxiNN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difeniI-4- {[3-(trifluormetil)-benzoil]-amino )-lpíperidín-butánamid, illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
Az (I) általános képletú vegyületek, illetve bizonyos prekurzorjai és intermedieqeik szerkezetének ismertetését egyszerűsítendő az egyik molekulaiész a továbbiakban az „L” szimbólummal kerül megjelölésre, a képletekben is.
Az (I) általános képletű vegyületek általában előállíthatók olyan amidálási reakcióban, amelynek során valamely (Π) általános képletű amint valamely (III) általános képletű karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik reakcióképes származékával, például a savhalogeniddel, egy szimmetrikus, vegyes vagy intramolekuláris anhidriddel, például valamely (IH-a) általános képletű gyűrűs anhidriddel - a képletben R3’a jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport-, vagy pedig egy reakcióképes észterrel, beleértve az intemálisan aktivált észtereket, így például a (Ifl-b) képletű észtert is, reagáltatunk.
Az említett reakcióképes származékokat előállíthatjuk in situ, vagy pedig kívánt esetben elkülöníthetjük és további tisztításnak vethetjük alá azt megelőzőén, hogy valamely (II) általános képletű aminnal reagáltatnánk őket Ezeket a reakcióképes származékokat egyébként a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely (ΠΙ) általános képletű karbonsavat például tionil-kloriddal, foszfor(ÜI)-trikloriddal, polifoszforsavval vagy foszforilkloriddal reagáltatunk, vagy pedig úgy, hogy valamely (ΙΠ) általános képletű karbonsavat egy savhalogeniddel, például acetíl-kloriddal vagy klórhangyasav-etilészterrel reagáltatunk.
HU 204254 Β
Alternatív módon az (I) általános képletű vegyűletek úgy is előállíthatók, hogy a (II) és a (III) általános képletű vegyületeket amidképzésre alkalmas reagens, például diciklohexil-karbodiirnid vagy 2-klór-l-metilpiridínium-jodid jelenlétében reagáltatjuk. Az amidálási reakciókat célszerűen keverés közben közömbös oldószerben hajthatjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például halogénezett szénhidrogéneket, így például diklór-metánt vagy triklór-metánt; aromás szénhidrogéneket, így például metil-benzolt; étereket így például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; továbbá poláros aprotikus oldószereket, például N,N-dimetilformamidot vagy NN-dimetil-acetamidot Célszerű lehet egy alkalmas bázis, például trietil-amin adagolása. A reakció során felszabaduló vizet, alkoholt vagy savat előnyösen eltávolítjuk a reakcióelegyből önmagukban ismert módszerekkel, például azeotróp desztillálással, komplexképzéssel vagy sóképzéssel.
Az R1 helyén hidrogénatomot, illetve a piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében a szubsztituenseket transzhelyzetben tartalmazó közbenső termékeket, azaz az (I-a-1) általános képletű vegyületeket, amelyekben L védőcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű 7-oxa-3-aza-biciklo [4.1.0]heptánt valamely (V) általános képletű amiddal reagáltatunk. Az (I-a-1) általános képletű vegyületeket ezután önmagukban ismert módszerekkel 0-alkilezésnek vagy 0-acilezésnek vetjük alá, R1 helyén hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt, azaz Rba helyettesítőt, illetve piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében a szubsztituenseket transz-helyzetben tartalmazó (I-a-2) általános képletű vegyületeket kapva. A reagáltatásokat az A reakcióvázlatban ábrázoljuk. Az (I-a-1) és (I-a-2) képletekben a „t” jelölés arra utal, hogy a szubsztituensek transzkonfígurácíójúak.
A (VI) általános képletű vegyűletek esetében W egy megfelelően reakcióképes kilépő csoportot, például halogénatomot, így például klór-, bróm- vagy jódatomot; vagy egy szulfonil-oxicsoportot, így például metilszulfonil-oxi- vagy 4-metil-fenil-szulfonil-oxi csoportot jelent
A (IV) és (V) általános képletű vegyűletek reagáltatását célszerűen keverés és kívánt esetben melegítés közben hajthatjuk végre, alkalmas közömbös oldószerben, így egy alkoholban, például metanolban vagy etanolban.
A 0-alkilezési vagy 0-acilezési reakciókat célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban; egy rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban; egy ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban; egy éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például Ν,Ν-dirnetil-formamidban (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA), dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy l-metil-2-pirrolidinonban hajthatjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére célszerűen egy alkalmas bázist, például egy alkálifém-karbonátot, nátrium-hidridet vagy egy szerves bázist, így például trietil-amint vagy N-(l-metil-etil)-2-propil-amint használhatunk. Bizonyos esetekben egy jodidsó, előnyösen egy alkálifém-jodid adagolása előnyös lehet. A reakciósebesség enyhén megemelt hőmérséklet alkalmazásával fokozható.
A piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében a szubsztituenseket cisz-konfigurációban tartalmazó (I-b) általános képletű közbenső vegyűletek, amelyekben L védőcsoportot jelent, előállíthatók továbbá a B reakcióvázlatban bemutatott módon, azaz valamely (VII) általános képletű piperidont reduktív N-alkilezésnek alávetve valamely (V) általános képletű amiddal. Az (I-b) általános képletben a „c” jelölés arra utal, hogy a szubsztitnensek cisz-konfigurációjúak. A reduktív N-alkilezést célszerűen a reakciópartnereknek egy alkalmas közömbös oldószerrel készült elegyét keverés és melegítés közben katalitikus hidrogénezésnek alávetve, az e célra ismert módszerek bármelyikével hajtjuk végre. A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például vizet; alkanolokat, például metanolt, etanolt, vagy 2-propanolt; gyűrűs étereket, például 1,4-dioxánt; halogénezett szénhidrogéneket, például triklór-metánt; poláros aprotikus oldószereket, például Ν,Ν-dimetil-fonnamidot vagy dimetil-szulfoxidot; vagy két vagy több ilyen oldószer elegyét Az „e célra ismert módszerek” alatt olyan, hidrogén-atmoszférában végrehajtott redukálást értünk, amelyet egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina jelenlétében hajtunk végre. Areagáltatandó anyagokban, illetve bizonyos reakciótermékekben bizonyos funkciós csoportok nem kívánt továbbhidrogéneződésének megelőzésére előnyös lehet a reakcióelegyhez alkalmas katalizátormérget például tiofént adagolni.
Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely (VIH) általános képletű piperidin-származéknak valamely (IX) általános képletű vegyülettel vagy (X) általános képletű ammóniumsóval való N-alkilezése útján, a C reakcióvázlatban bemutatott módon. A C reakcióvázlatban a (IX) általános képletben W1 jelentése alkalmas kilépő csoport, például halogénatom (így például kiőr-, bróm- vagy jódatom) vagy egy szulfoniioxicsoport (így például metil-szulfonil-oxi- vagy 4metil-szulfonil-oxicsoport). A (X) általános képletben An' jelentése alkalmas anion, például egy halogenidion, így például klorid-, bromid- vagy jodidion.
Az említett N-alkilezési reakciókat egyszerűen végrehajthatjuk közömbös szerves oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, metilbenzolban vagy dimetil-benzolban; alkanolban, például metanolban, etanolban vagy 1-butanolban; ketonban, például 2-propanonban vagy 4-metil-2-pentanonban; egy éterben, például 1,4-dioxánban, dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban; vagy dipoláros aprotikus oldószerben, például NN-dimetil-formamidban (DMF), Ν,Ν-dimetil-acetamidban (DMA), nitro-benzolban, dimetil-szulfoxidban (DMSO) vagy l-metil-2-pirrolidonban. A reakció során felszabaduló sav megkötése céljából előnyös lehet egy alkalmas bázis, például alkálifém-karbonát vagy hidrogén-karbonát, vagy szerves bázis, például trietil-amin vagy N-(l-rnetíl-etü)-23
HU 204254 Β propil-amin adagolása. Bizonyos esetekben előnyös lehet egy jodidsó, különösen egy alkálifém-jodid adagolása. A reakciósebesség fokozható enyhén megemelt hőmérséklettel.
Az (I) általános képletű vegyületek helyettesítői a korábban említett jelentéseken belül utólag is átalakíthatók önmagukban ismert módszerekkel. Néhány ilyen módszert példaszerűen az alábbiakban megemlítünk.
Nitrocsoportot mint helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek a megfelelő aminokká alakíthatók úgy, hogy a kiindulási nitro-szánnazékot hidrogéntartalmú közegben keveijük és kívánt esetben melegítjük megfelelő mennyiségű alkalmas katalizátor, például szénhordozós platina, szénhordozós palládium vagy Raney-nikkel jelenlétében. A célszerűen alkalmazható oldószerek ehhez a reagáltatáshöz például a metanol vagy az etanol.
Aminocsoportot mint helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek ismert módon N-alkilezésnek, reduktív N-alkilezésnek vagy N-acilezésnek vethetők alá.
1. Alkil-kaibonil csoportok vihetők be úgy, hogy a kiindulási amint egy alkalmas karbonsavval vagy az utóbbi valamelyik ieakciőképes származékával, például savhalogenidjével vagy savanhidridjével reagáltatunk.
2. Alkilcsoportok vihetők úgy be, hogy a kiindulási amint egy alkaldehiddel vagy alkanonnal reagáltatjuk hidrogénatmoszférában, egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium vagy szénhordozós platina jelenlétében. A ieagáltatandó anyagokban és a reakciőteimékekben bizonyos funkciós csoportok nem kívánt továbbhidrogéneződésének megelőzésére a reakcióelegyhez egy alkalmas katalizátormérget, például tiofént adhatunk.
Az Ar helyén fenil-metoxicsoporttal helyettesített fenilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek Ar helyén hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportothordozó (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók önmagukban ismert katalitikus hidrogenolízises módszerekkel.
A benzamid-iészben helyettesítőként szereplő halogénatomok hidrogénatommal helyettesíthetők önmagukban ismert hirogenolízises módszerekkel, például úgy, hogy a kiindulási vegyületet egy alkalmas oldószerben hidrogénatmoszférában egy alkalmas katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében keverjük és kívánt esetben melegítjük.
Az összes eddig említett és ezután ismertetésre kerülő reagáltatásnái a reakcióelegyből a termékek önmagában ismert módon különíthetők el és kívánt esetben önmagában ismert módon tovább tisztíthatók.
A fentiekben ismertetett eljárásoknál felhasznált kiindulási anyagok és köztitermékek közül egyesek ismert vegyületek, mások új vegyületek. Mindezek a vegyületek azonban előállíthatók azonos vagy hasonló típusú ismert vegyületek előállítására ismert módszerekkel. A következőkben egyes kőztitermékek előállítását részletesebben ismertetni fogjuk.
A (Π) általános képletű kiindulási vegyületeket egy megfelelő (ΧΠ) általános képletű piperidin-származéknak valamely (IX) vagy (X) általános képletű vegyülettel végzett reagáltatása útján, a (X) és (VIII) általános képletű vegyületekből kiinduló N-alkilezési eljárásnál 5 ismertetett módon, majd egy kapott (ΧΙΠ) általános képletű közíitermék „P” védócsoportjának önmagában ismertmódon végzett eltávolítása, például - a védőcsoport jellegétől függően - savas vagy bázikus vizes közegben végzett hidrolízis vagy katalitikus bidrqgé10 nézés útján állíthatjuk elő, az E reakcióvázlatban bemutatott módon.
A (Vili) általános képletű kiindulási vegyületeket egy megfelelően helyettesített (XIV) általános képletű vegyületet egy (ΠΙ) általános képletű vegyülettel vagy 15 az utóbbi reakcióképes származékával az (I) általános képletű vegyületek (II) és (ΠΙ) általános képletű vegyületekből kiinduló, amidálással történő előállítására ismertetett módon reagáltatva, majd az így kapott (XV) általános képletű köztitermékből a P védőcsoportot a 20 korábban említett ismert módszerek valamelyikével eltávolítva, az F reakcióvázlatban bemutatott módon állíthatjuk elő.
Az eddig ismertetett és ezután ismertetésre kerülő ieakcióvázlatokban P jelentése hidrogénezés vagy hid25 rolizálás útján könnyen eltávolítható védőcsoport, például benzil- vagy (1-4 szénatomot tartalmazó)alkoxikarbonilcsoport.
Általában a (XII), (XIV), (VII) és (IV) általános képletű, kiindulási anyagként használt piperidin-szár30 mazékok előállíthatók a 0 076 530 számú európai kőzrebocsátási iratban vagy a Drug Development Research 8.225-232 (1986) szakirodalmi helyen ismertetett módszerekkel analóg módon.
A piperidingyűrű 3- és 4-helyzetében a szubsztituen35 seket transz-konfigurációban tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületek, azaz a (XlV-a) általános képletű vegyületek előnyösen egy (XVI) általános képletű, megfelelően helyettesített 7-oxa-3-aza-biciklo[4.1.0]heptánból kiindulva állíthatók elő, az utóbbit 40 egy (XVII) általános képletű fém-aziddal reagáltatva · egy közömbös reakcióközegben, majd egy így kapott <
(XVHI) általános képletű 4-azido-3-hidroxi-piperidint nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezve, adott esetben a hidroxilcsoport-szubsztituensek egy (VI) ál- *· talános képletű vegyülettel az (l-a-2) általános képletű vegyületek (I-a-1) általános képletű vegyületekből és . (VI) általános képletű vegyületekből való előállításánál ismertetett módon végzett 0-alkilezése vagy 0-acilezése után, a G reakcióvázlatban bemutatott módon. Eb50 ben a reakcióvázlatban a (XVII) általános képletű vegyületben M, jelentése egy alkalmas alkálifémion, például nátrium- vagy káliumion.
A (XIV) általános képletű vegyületek egyszerűen a (ΧΠ) általános képletű vegyületekké alakíthatók úgy, hogy a P1 védőcsoportot a primer amin funkcióba bevisszük, majd a P2 védőcsoportot a szekunder amin funkcióból szelektív módon eltávolítjuk, a H reakcióvázlatban bemutatott módon.
A P1 és P2 védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy a P2 csoport eltávolítható legyen P1 érintetlenül
HU 204254 Β hagyása mellett. Alkalmas védőcsoportok közé tartoznak P1 esetében a hidrogenolizálható csoportok, például a fenil-metilcsoport és P2 esetében a hidrolizálható csoportok, például az (1-6 szénatomot tartalmazó)alkil-karbonilcsoportok.
A (IX) és (X) általános képletű vegyületeket, illetve előállításukat a 3 714159 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a Journal of Medicinái Chemistry, 16, 782 (1973) szakirodalmi helyen ismertetik.
Az Ar helyén tienil-, halogén-furanil-, piridil-, tiazolil-, imidazolil- vagy (a-2) általános képletű csoportotaz utóbbiban R3’ jelentése fenoxi-, benzil-oxi-, 2-5 szénatomot tartalmazó alkenil-oxi-, vagy trifluor-metilcsoport, míg R4 és R5 jelentése a korábban megadott tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek, azaz a (VlII-a) általános képletű vegyületek új vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületek és néhány említett köztitermék egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A királis centrumok mindegyike Rvagy S-konfigurációjú lehet. Ezt az R- és S-megjelölést a J. Org. Chem., 35, 2849-2867 (1970) szakirodalmi helyen ismertetett szabályok szerint használjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek tiszta sztereokémiái izomer formáit önmagukban ismert módszerekkel különíthetjük el, illetve állíthatjuk elő. így például a diasztereoizomerek fizikai szétválasztási módszerekkel, például szelektív kristályosítással és kromatográfiás módszerekkel, például ellenáramú megosztással, míg az enantiomerek optikailag aktív savakkal képzett diasztereomer sóik szelektív kristályosításával választhatók szét
Tiszta sztereokémiái izomer formákat állíthatunk elő a megfelelő kiindulási anyagok tiszta sztereokémiái izomer formáiból, feltéve, hogy a reakció sztereospecifikusan megy végbe.
Szakember számára nyilvánvaló, hogy a cisz- és transz diasztereomer racemátok tovább rezolválhatók optikai izomerekre azaz cisz(+)-, cisz(-)-, transz(+)- és transz(-)-izomerekre, a szakirodalomból e célra ismert módszerekkel.
Egyes vegyületeknél a sztereokémiái konfiguráció kísérletileg nem állapítható meg. Ilyen esetekben általánosan elfogadott, hogy az először elkülönített sztereokémiái izomer formát „A vagy „X” jelöléssel és a másodikra elkülönített „B” vagy „Y” jelöléssel látjuk el, anélkül hogy az aktuális sztereokémiái konfigurációt a későbbiekben megadnánk.
Szakember számára érthető, hogy a sztereokémiái izomer formákat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületeknek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak és sztereoizomer formáiknak a felhasználása gyógyászati készítmények előállítására kiváló hasmenés elleni hatásukon alapul. Ezt a hatásukat egyértelműen bizonyíthatjuk például az úgynevezett „ricinuslolaj-teszt patkányokon” vizsgálatban kapott kísérleti adatokkal. Ezek a vegyületek különösen értékesek azáltal, hogy egyidejűleg igen lecsökkent a központi idegrendszerre kifejtett, nem kívánatos mellékhatásuk vagy egyáltalán nem jelentkezik ilyen hatás. Ez az úgynevezett „farokvisszahúzási teszt patkányokon” elnevezésű kísérlet eredményeivel demonstrálható. Éppen ezért ezek a vegyületek különösen előnyösen használhatók hasmenés kezelésére olyan betegeknél, akiknél a központi idegrendszerre kifejtett mellékhatás különösen káros lenne, azaz például csecsemőknél és gyermekeknél.
A találmány szerinti eljárással előállítható, hasmenés elleni gyógyászati készítmények előállításánál a következőképpen já±atunk el.
Ezeket a gyógyászati készítményeket tehát úgy állítjuk elő, hogy egy adott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisos formában vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós só formájában a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. Ezeket a gyógyászati készítményeket célszerűen egységdózisok, előnyösen orális, rektális, perkután vagy parenterális injektálás útján történő beadásra alkalmas egységdózisok formájában állítjuk elő. Például az orális beadásra alkalmas készítmények előállításához hordozóanyagként bármely, e célra szokásosan alkalmazott hordozóanyagot, például vizet, glikolokat, olajokat vagy alkoholokat használhatunk orális folyékony készítmények, így szuszpenziók, szirupok, elixírek és oldatok előállításához, vagy használhatunk szilárd hordozó- és adalékanyagokat, például keményítőféleségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat, kötőanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállításához. Beadásuk egyszerű voltára tekintettel a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális egységdózisok, amelyekhez nyilvánvaló módon sziláid gyógyszergyártási hordozó- és segédanyagokat használunk. Parenterálisan beadott készítmények hordozóanyagként rendszerint nagyrészt steril vizet tartalmaznak, bár más komponensek, például oldékonyságot elősegítő komponensek is használhatók. Injektálható oldatok előállíthatók hordozóanyagként például sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek elegyét használva. Injektálható szuszpenziók is előállíthatók, megfelelő folyékony hordozóanyagok és szuszpendálószerek alkalmazásával. A peikután beadásra alkalmas készítmények adott esetben tartalmazhatnak behatolást fokozó szert és/vagy alkalmas nedvesítőszert, adott esetben olyan egyéb, kisebb, mennyiségben alkalmazott más adalékanyagokkal együtt, amelyeknek nincs jelentős káros hatása a bőrre. Ezek az adalékok elősegíthetik a bőrön való alkalmazást és/vagy a készítmény előállítását. Ezek a készítmények különböző módon alkalmazhatók, például transzdermális tapaszként, flastromként vagy kenőcsként. A vizes készítmények előállításához nyilvánvaló módon jobban alkalmasak hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói, minthogy megnövelt a vízoldékonyságuk a megfelelő bázisos formához képest
Különösen előnyös a fentiekben említett gyógyászati készítményeket dózisegységek formájában előállítani, amelyek egyszerűsítik a beadást és biztosítják a konkrét esetben beadott dózis azonos voltát A leírásban „dózi5
HU 204254 Β segység” alatt olyan fizikailag diszkrét egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból elóre meghatározott, az elérni kívánt gyógyhatás biztosításához elegendőmennyiséget tartalmaz a szükséges hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal együtt. Az ilyen dózisegységekre példaképpen említhetünk tablettákat (bevonatos vagy rovátkázott tablettákat), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyás készítményeket, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, teáskanállal vagy evőkanállal beadandó készítményeket stb.
A hasmenés kezelésében jártas orvos könnyen meg tudja állapítani a szükséges dózist az itt ismertetett kísérleti eredmények figyelembevételével. Általában a hatásos mennyiség 0,001-10 mg/testtömeg-kg, előnyösen 0,05-5 mg/testtömeg-kg.
A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a „rész” alatt tömegrészt értünk, ha csak másképpen nem jelezzük.
A) Aköztítennékek előállítása
1. példa
a) Keverés közben 16,1 tömegrész 2-amino-6-metoxi-benzoesav 16,8 rész tömény sósavoldat és 140 tömegrész víz elegyével készült oldatán 2 órán át gáz alakú foszgént buborékoltatunk át, majd ezt követően a reakciőelegyen 15 percen át gáz alakú nitrogént buborékoltatunk át A kapott terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 16,5 tömegrész (88,9%) mennyiségben 5-metoxi-2H-3,l-benzoxazin-2,4-(lH)diont (1. kőztitennék) kapunk.
b) Keverés és 10 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletre történő hűtés közben 9,65 tömegiész5-metoxi-2H-3,lbenzoxazm-2,4-(lH)-dion 54 tömegrész Ν,Ν-dimetilformamiddal készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 2,64 tömegrész 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott elegyet jeges fürdőben egy órán át keveq’ük és ezután 15 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 7,81 tőmegiész jód-metánt adunk hozzá. Amikor a reakcióelegy megszilárdul, 45 tömegrész Ν,Ν-dimetü-formamidot adunk hozzá és ezt követően cseppenként további mennyiségű 50%-os nátrium-hidrid-diszperziőt adagolunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet egy éjszakán át keveq’ük, miközben szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a vizes elegyhez diizopropil-étert adunk. A kicsapódott terméket kiszúrjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 8,37 tömegrész (80,7%) mennyiségben a 215,8 °C olvadáspontú 5-metoxi-I-metil-2H-3,I-benzoxazin-2,4(lH)diont (2. köztitermék) kapjuk.
2. példa
a) Keverés közben 53,8 tömegrész 7-oxa-3-aza-biciklo[4.1.0]heptán-3-karbonsav-etil-észter,17,6 tömegrész etanol és 195 tömegrész víz emulziójához 15 perc leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 28,6 tömegrész nátrium-azidot, miközben jeges fürdőben hűtést végzünk. Az így kapott reakcióelegyet lassan szobahő20 mérsékletre melegítjük, majd szobahőmérsékleten keverését egy éjszakán át folytatjuk. Ezt követően a vizes fázist elkülönítjük, majd diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűq'ük és bepároljuk. így 56,3 tömegrész (82 %) mennyiségben olyan elegyet kapunk, amely 80 tömeg% transz-4-azido-3-hidroxi-pipeidin-lkarbonsav-etil-észtert (3. köztitennék) és 15 tömeg% mennyiségben transz-3-azído-4-hidroxi-piperidin-lkarbonsav-etil-észtert tartalmaz.
b) Keverés közben 20,6 tömegrész 2-metil-2-propanol-káliumsó 54 tömegrész Ν,Ν-dimetiI-foimamiddal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk az előző lépésben kapott teimékelegyhől 30,3 tömegrész 45 tömegrész NN-dimetil-forniamiddal készült oldatát, az adagolás során jeges fürdővel a reakcióelegy hőmérsékletét 20 °C alatt tartva. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keveq’ük, majd cseppenként hozzáadunk 25,9 tömegrész jód-metánt, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd 400 tömegrész vízbe öntjük. A vizes elegyet triklór-metánnal extraháljuk, majd az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűq'ük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metánt használva. A kívánt frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így maradékként 15,6 tömegrész (48,8%) mennyiségben 4-azido-3-metoxi-piperidin-l-kaibonsav-etil-észtert (4. köztitermék) kapunk.
c) 15,6 tömegrész transz-4-azido-3-metoxi-piperidin-l-karbonsav-etil-észter és 200 tömegrész metanol elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tőmeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűquk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 13,8 tömegrész (97,4%) mennyiségben maradékként transz-4-amino-3-metoxi-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (5. kőztitermék) kapunk.
3. példa a-1) 51,3 tömegrész 7-oxa-3-aza-bxcikIo[4.1.0]-heptán-3-karbonsav-etil-észter, 36,4 tömegrész N-metilbenzil-amin és 480 tömegrész etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 42 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékot híg sósavoldattal felvesszük A kapott vizes oldatot ezután diizopropil-éterrel háromszor mossuk, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Ezt követően diklór-metánnal végzünk extrahálást, majd az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk szűq'ük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eiuálószerként triklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 45,9 tömegrész (52,3%) mennyiségben olyan teimékelegyet kapunk, amely 62,3 tömeg% transz-4-hidroxi-3-[metil6
HU 204254 Β (fenil-metil)-amino]-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert és 32,9 tömeg% transz-3-hidroxi-4-[metil-(fenil-metil)-amiuo]-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (6. köztitennék) tartalmaz. A 6. köztiterméket előállíthatjuk a következő módon is:
a-2) 40 tömegrész transz-3-hidroxi-4-(benzil-amino)-piperidin 1-kaibonsav-etil-észter, 15 tömegrész poli(oxi-metilén), 2 tömegrész metanolos tiofén-oldat és 400 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 4 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot egymás után híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot 80 tömegrész acetonitrilből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 32,7 tömegrész (79,9%) mennyiségben a 6. köztitennéket kapjuk.
b) Az a-1) lépésben kapott teimékelegyből 45,9 tömegrész 87,9 tömegrész kálium-hidroxid és 576 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 4 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd újból bepárlást végzünk mindaddig, míg a 2-propanol utolsó nyomait is eltávolítjuk. A terméket végül diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumot kis mennyiségű vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 92:8 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. így 32 tömegrész mennyiségben a transz-3-[metil-(fenil-metil)-ammo]4-piperidinol és transz-4-[metil-(fenil-metil)-amino]-3piperidinol (7. köztitermék) elegyét kapjuk.
4. példa
a) Keverés közben 10 tömegrész transz-3-metoxi-l(fenil-metil)-4-piperidin-amin és 5,95 tömegrész trietil-amin 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 10,4 tömegrész 3-(trifluor-metil)-benzoil-klorid 15 tömegrész trietil-aminnal készült oldatát, miközben az adagolás során jeges fürdővel hűtést végzünk. Az adagolás befejezését követően a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet kétszer 5%-os nátrium-hidroxidoldattal és egyszer vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 tömegrész metil-benzolból kristályosítjuk, majd a terméket kiszűrjük, 45 tömegrész metil-benzollal mossuk és szárítjuk, így 14,4 tömegrész (80,9%) mennyiségben a 135,2 ’C olvadáspontú transz-N-[3-metoxi-l-(fenil-metil)-4-piperidinil]-3-(trifluor-metil)-benzamidot (8. köztitermék) kapjuk.
Ebből a vegyületből 12 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradék diizopropil-éterrel végzett dörzsölés hatására megszilárdul. A kicsapódott terméket kiszűrjük, majd 135 tömegrész metil-benzol és 105 tömegrész dietil-éter elegyében feloldjuk. A felül úszó folyadékfázist dekantálással eltávolítjuk, híg ammónium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk és metilbenzollal extraháljuk. A szerves fázist kálium-karbonáttal telítjük, majd metil-benzollal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. így 6,43 tömegrész (71%) mennyiségben a 100,3 °C olvadáspontú transz-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-3-(trifluor-metil)-benzamidot (9. köztitermék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is:
cisz-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-fenoxi-benzamid, olvadáspontja 93,9 ’C (10. köztitennék); cisz-5-klór-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-2-fenoxi-benzamidetán-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott sója, olvadáspont 180,9 °C (11. köztitermék); és transz-N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-3-(trifluor-metil)benzamid, olvadáspontja 164,8 ’C (12. köztitermék).
5. példa
a) Keverés és 5 °C-ra történő hűtés mellett 81 tömegrész 4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesav 1350 tömegrész triklór-metánnal készült szuszpenziójához először hozzáadunk 35,4 tömegrész trietil-amint, majd 38 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert, az adagolás során a hőmérsékletet 5 °C alatt tartva. Az adagolás befejezését követően az így kapott keveréket jeges fürdőben 2 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 65 tömegrész cisz-4-amino-3-metoxi-piperidin-l-karbonsav-etil-észter 1125 triklór-metánnal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet 10 ’C alatt tartva. Ezt követően a keverést először jeges fürdőben egy órán át, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet egymás után egyszer vízzel, kétszer 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, és háromszor ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A kivált terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 100 tömegrész (75%) mennyiségben a 181,3 ’C olvadáspontú cisz-4-[(4-klór-2-met0xi-5-nitro-benzoil)amino]-3-metoxi-piperidin-l-karbonsav-etil-észtert (13. köztitermék) kapjuk.
b) Az előző lépés szerinti termékből 90,5 tömegrész, 3 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 400 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 ’C-on 5 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 80 tömegrész (94%) mennyiségben a 142,5 ’C olvadáspontú cisz-4[(5-amino-4-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxipiperidin-l-karbonsav-etil-észtert (14. köztitermék) kapjuk.
HU 204254 Β
c) 81 tömegiész cisz-4-[(5-amino-4-klór-2-metoxibenzoil)-aminoI-3-metoxi-piperidin-l-l-karbonsav-etilészter, 122 tömegrész kálium-hidroxid és 800 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán átforraljuk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és a kapott vizes oldatot rövid időn át forraljuk. A vizes oldatot megint bepároljuk, majd a maradékot megint felvesszük vízzel és ezután diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk, Az így kapott tennéket kiszűquk és szárítjuk. így 58 tömegiész (85%) mennyiségben a 191,8 °C olvadáspontú cisz-5amino-4-klór-2-metoxi-N-(3-metoxi-4~piperidiniI)benzamidot (15. köztiteimék) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
íransz-4-amino-5-klór-N-(3-hidroxi-4-piperidinil)-2metoxi-benzamid, olvadáspont 185,2 °C (16. köztitermék): és transz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N-(3-metoxí-4-piperidinil)-benzamid, olvadáspont 136,3 °C (17. köztitermék).
6. példa ti) 17,6 tőmegrész transz-4-[(fenil-metiI)-amino]-3piperidinol, 27 tömegrész nátrium-karbonát és 680 tőmegrész 4-metiI-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával, vízelválasztó feltétet használva keverés közben 45 percen átforraljuk, majd lehűtjük és 33,8 tömegrész N-[dihidro-5-metil-3,3-difeniI-2-(3H)furanilídén]-N-metiI-metán-amínium-bromidot adunk végzett forralást 24 órán át folytatjuk. Ezt követfen a reakcióelegyet lehűtjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároijuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot hidrogén-kloriddal telített 2-propanollal megsavanyítjuk. A folyadékot dekantáljuk, míg a félig szilárd kivált termáiét vízben feloldjuk és a vizes oldathoz ammóniumhidroxid-oldaíot adunk. Ezt kővetően triklór-metánnal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk, szűqük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot petroléterrel végzett eldőrzsőlés útján szilárdítjuk meg. A tennéket kiszűquk, majd acetonitrilből kétszer kristályosítjuk. Ezután a terméket újabb szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 18,8 tömegrész (45%) mennyiségben a 134,5 °C olvadáspontú transz-3-hidroxi-NJ4,garnma-trimetil-alfa,alfa-difenil-4-[(fenil-metil)-amino]-l-piperidin-butánamidot (18. kőztítermék) kapjuk.
b) A fenti vegyületből 63 tömegrész és 485 tömegrész 2-metoxi-etanol keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 °C-ou 5 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűqük és a szűrletetmetilbenzollal bepároljuk. így 45 tömegiész (87,5%) 5 mennyiségben transz-4-amino-3-hidroxi-N,N,garnmatrimetü-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (19. köztiteimék) kapunk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
transz-4-amino-3-hidroxi-N,N-dimetil-alfa,aIfa-difenil-l-piperidin-butánamid (20. kőztítermék); transz-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-4-(metil-amino)alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, olvadáspontja 93,7 °C (21. köztiteimék;
transz-l-[4-(4-amino-3-hidroxi-l-piperidinil)-1-oxo2,2-difenil-pentil]-pirrolidin maradékként (22. köztitermék);
transz-4-[4-(amino-3-hidroxi-l-piperidinií)-l-oxo-2,2difenil-pentil]-moifolin maradékként (23. köztiter20 mék);
és cisz-4-amino-3-hidroxi-Nj^,gamma-trimetil-alfa,alfadifenil-l-piperidin-butánamid maradékként (24. köztitennék).
7. példa
a) 29 tömegrész transz-4-amino-3-hidroxi-piperidin1-karbonsav-etil-észter, 23,2 tömegrész (-)-[S-(R*, R*)]-2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsav és 200 tömeg30 rész etanol keverékét felmelegítjük, majd a terméket kristályosodni hagyjuk. 320 tömegrész etanolból végzett négyszeres kristályosítás után a terméket kiszűrjük, majd szárítjuk, így 12 tőmegrész (21,3%) mennyiségben a (3B,transz)-4-amino-3-hidroxi-piperidin-l35 karbonsav-etil-észter (-)-[S-(R*, R*)]-2-(2,3-dihidroxibután-dikarbonsavval 1:1 mólarányban alkotott sójának 148,8 °C olvadásponté monohidrátját kapjuk. (25. köztiteimék).
Fajlagos forgatóképesség [alfa]3^5=-40,03° (c=l%, víz),
b) Az előző lépésben kapott termékből 11 tömegrész, 4,2 tömegrész benzaldehid, 2 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat, 7,4 tőmegrész kálium-acélát és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyo45 máson és szobahőmérsékleten 3 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlété• ben hidrogénezzük. 3,6 tömegrész kálium-hidroxidot adagolunk, majd miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűqük, és a szűr50 letet bepároljuk. A maradékot 2-propanoIban hidrokloridsővá alakítjuk át. A sót kiszűquk, majd szárítjuk. így 10 tömegrész (97,7%) mennyiségben (+)-(3B,transz)3-hidroxi-4-[(fenil-metil)-amino]-piperidin-l-kaibons av-etil-észter-monohidrokloridot (26. köztiteimék) ka55 púnk, amelynek olvadáspontja 159,8 °C és fajlagos forgatóképessége [alfa]3%=+78,46° (c=l%, etanol).
c) Az előző lépésben kapott termékből 8,5 tömegrész, 16,8 tömegrész kálium-hidroxid és 120 tömegrész 2-propanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásá60 val keverés közben 8 órán át forraljuk, majd bepároljuk
HU 204254 Β és a maradékhoz vizet adunk. Az oldószert megint elpárologtatjuk, majd a maradékot vízzel felvesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot
2-propanol és diizopropil-éter elegyében hidroklorid sóvá alakítjuk. A sót kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,35 tömegrész (16,1%) mennyiségben a 196,6 °C olvadáspontú (+)-(3B-transz)-4-[(fenil-metil)-amino]-3-piperidinol-dihidrokloridot (27. köztitermék) kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [alfa]3^5=+92,01° (c=l%, etanol).
d) Az előző lépésben kapott termékből 8,8 tömegrész, 6,3 tömegrész nátrium-karbonát és 200 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 30 percen át forraljuk, vízelválasztó feltétet is használva. Lehűtése után a reakcióelegyhez 16,9 tömegrész N-(dihidro-5-metil-3,3-difenil-2(3H)-furanilidén)-N-metil-metán-amínium-bro midot adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben végzett forralást 17 órán át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyében keverjük. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 11,5 tömegrész (55,0%) mennyiségben (-)(3B,transz)-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfadifenil-4-[(fenil-metil)-amino]-l-piperidin-butánamid ot (28. köztitermék) kapunk.
e) Az előző lépésben kapott termékből 9,5 tömegrész és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 °C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 10 tömegrész (100%) mennyiségben (+)-(3B,transz)-4-amino-3-hidroxi-NJ4,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamídot (29. köztitermék) kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [alfa]$5=+49,62° (c=l%, etanol).
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
(—)-(3A, transz)-4-amino-3-hidroxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid (30. köztitermék), fajlagos forgatóképessége [alfajjá-13,68° (c=l%, etanol).
8. példa
a) 20 tömegrész (+)-(3B,transz)-4-[(fenil-metil)amino]-3-piperidinol, 14,3 tömegrész nátrium-karbonát és 454 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 30 percen át forraljuk, vízelválasztó feltétet is használva. Lehűtése után a reakcióelegyhez 38,4 tömegrész N-(dihidro-5-metíl-3,3-difenil-2(3H)-furanilidén)-N-metilmetán-amínium-bromidot adunk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben végzett -orralást 18 órán át fciytatjuk. Ezt követően a reakeóelegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril és diizopropil-éter elegyében keveijük. A kivált csapadékot kiszűrjük, majd acetonitrilből kétszer kristályosítjuk. A terméket ezután kiszűrjük, majd szárítjuk. így 11,4 tömegrész (23,9%) mennyiségben (-)[l(Y),3B,transz]-3-hidroxi-NJ4,gamma-trimetil-alfa, alfa-difenil-4-t(fenil-metil)-amino]-l-piperidin-butánamidot (31. köztitermék) kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége [alfajjá+6,60° (c=l%, etanol.
b) Az előzó lépésben kapott termékből 11 tömegrész és 120 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 °C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 9 tömegrész (98,9%) mennyiségben maradékként [1 (Y),3B ,transz]-4-amino-3-hidroxiNN,gamma-trimetil-alfa,aífa-difenii'l-piperidin-butánamidot (32. köztitermék) kapunk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
[l(Y),3A,transz]-4-amino-3-hidroxi-N,N,gammatrimetil-alfa.alfa-difenil-1 -piperidin-butánamid (33. köztitermék) maradékként.
B) A végtermék előállítása
9. példa
Keverés és hűtés közben 4· tömegrész transz-4-amino-3-hidroxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-lpiperidin-butánamid 120 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,26 tömegrész trietilamint, majd ezután cseppenként beadagoljuk 2,3 tömegrész 3-(trifluor-metil)-benzoiI-klorid 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd nátrium-karbonát vizes oldatát adjuk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot ezután diizopropil-éterrel felvesszük, majd a kicsapódott terméket kiszűrjük és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 4,9 tömegrész (86,3%) mennyiségben a 140,7 ’C olvadáspontú transz-3-hidroxi-N,N,gammatrimetil-alfa,alfa-difenil-4-{[3-(trifluor-metil)-benzoil]amino)-l-piperidin-butánamidot (1. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt, (I-c) általános képletű, transz-konfigurációjú vegyületek is.
(Táblázatot lásd a következő oldalon)
HU 204254 Β
Avegyület sorszáma Alk R3 R4 R2 R5,R7, R7 Bázis/só Op. °C
2 -CH2-CH(CH3)~ ch3 ch3 H 3-C1.4-C1 bázis 187,9
3 -CH2-CH(CH3)- ch3 ch3 H 3,4,5-(OCHs)s bázis 197,2
4 -CH2tCH(CH3)- ch3 CHs H ' 2-OH,3-Cl,4-Cl bázis 255,1
5 -CH2-CH(CH3>- ch3 ch3 H 2-C1.6-C1 bázis 224,3
6 -CH2-CH(CH3>- ch3 ch3 H 2-OH,3-NOz bázis 247,4
7 -CH2-CH(CH3)~ ch3 ch3 H 3-C1.5-C1 bázis 203,0
8 -CH2rCH(CH3>- ch3 ch3 H 2-C1.4-C1 bázis 225-230,7
9 -CHírCHzr ch3 CHs H 3-CFs hemihidrát 149,1
10 -CH2-CH(CH3>- ch3 CHs H 3-C1 bázis 170,4
11 -CH2-CH(CH3)~ 1-pirrolidiniI H 3-CFs monohidrát 129,8
12 -CH2H3H(CH3)- ch3 ch3 CHs 3-CF3 bázis 138,7
13 -CH2-CH(CH3)- 4-morfolinil H 3-CF3 bázis 117,3
14 -CH2-CH(CH3)- ch3 ch3 H • 2-OH.4-C1 bázis 151,9
15 -CH2-CH(CH3}- ch3 ch3 H 2-OH,5-NO2 hemihidrát 201,3
16 ~CH2t-CH(CH3}- CHs ch3 H 2,4,6-(CHs)s bázis 175,2
17 -CH2-CH(CH3)- ch3 ch3 H 2-NO2,3-Cl bázis 212,0
18 -CH2-CH(CH3)- CHs ch3 H 2-NO2i4-C1 bázis 185,9
19 -CH2rCH(CH3>- ch3 ch3 H 2-NO2i4-F bázis 194,5
20 -CH2-CH(CH3>- ch3 ch3 H 2-NO2,3-OCHs bázis 214,0
21 -CH2-CH(CH3)- ch3 ch3 H 2-NO2i5-CH3 bázis 227,5
22 -CH2-CH(CH3>- ch3 CHs H 4-CN bázis 148,7
Hasonló módon állíthatók elő a következőkben felsorolt (I-d) általános képletű, transz-konfigurációjú vegyületek is.
Avegyület sorszá- TT13 Alk R3 R4 R2 Ar Bázis/só Op. °C
23 -CH2-CH(CH3}- CHs CHs CHs 3-pirídinil hemihidrát 172,6
25 -CH2rCH(CH3)- CHs CHs H 5-Br-2-furanil bázis 167,2
26 -CH2-CH(CHs)~ CHs CHs H 2-tíeniI bázis 181,3
27 -CH2rCH(CH3)- CH3 CHs H 4-tiazolil bázis 179,9
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
cisz-3-hidroxi-N,N,gamma-tiimetiI-alfa,alfa-difenil-4{[3-(trifluor-metü)-benzoil]-ammo}-l-píperidin-butánamid etán-dikaibonsavval 1:1 mólarányban alkotott 206,3 °C olvadáspontú sója (28. vegyület). lO.példa
Keverés és jeges fürdővel végzett hűtés közben 4 tömegrész 2-(fenil-metoxi)-benzoesav 90 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához először 1,46 tömegrész trietil-amint, majd 5 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 1,6 tömegrész klór-hangyasav-etil-észtert 60 adunk. A jeges fürdőben egy órán át végzett keverést követően a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk hűtés közben 5,94 tömegrész transz-4-amino-3-hidroxiNJ4)gamma-trimetiI-aIfa)alfa-difenrl-l-piperidin-butánamid 90 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához úgy, hogy az adagolás során a hőmérséklet 5 °C fölé ne emelkedjen. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metnol 95:5 térfogatarányú elegyét használ50
HU 204254 Β va. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterben megszilárdítjuk, majd a tennéket kiszűrjük és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 3,7 tömegrész (40,7%) mennyiségben a 149,0 °C olvadáspontú transz-3-hidroxi-N,N,gamma-írimetil-alfa,alfa-difenil-4-{[2-(fenilmetoxi)-benzoil]-amino}-l-piperidin-butánamidot (29. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a követezőkben felsorolt, (I-e) általános képletű, transz-konfigurációjú vegyületek.
Avegyűlet sorszáma r3,r4,r5 Op. °C
30 2-OCH3,3-Cl 210,3
31 2-OCH3,3-Cl,5-Cl 171,4
32 2-OCH3,5-SO2-NH2 188,9
33 2-OCH3,4-NH-CH3,5-Cl 191,8
34 3-CO-C3H7,6-OCH3 123,2
35 2-OCőH5 152,0
36 2-OCH2-CH-CH2,4-Cl 162,5
37 2-OCH3,4-SCH3 195,0
38 2-Br,3-NO2 177,9
39 2-OCH3,4-NH-C-CH3,5-SCH3 II 0 178,8
Hasonló módon állíthatók elő a követező vegyületek is:
transz-4([4-(acetil-amino)-2-(acetil-oxi)-benzoil]-amino}-l-[4-(dimetil-amino)-l-metil-4-oxo-3,3-difenilbu-til]-3-piperidinol-acetát, op. 156,4 °C (40. vegyület); és transz-3-hidroxi-NJ4,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil4-[(3-tienil)-karbonil-amino]-l-piperidín-butánamidhemihidrát, op. 194,4 °C (41. vegyület).
11. példa
Keverés közben 3,95 tömegrész transz-4-amino-3hidroxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid és 1,78 tömegrész 4-amino-5-ciano-2hídroxi-benzoesav 150 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 3,1 tömegrész N,N’-metán-tetrail-bisz(ciklohexil-amin)-t, majd az így kapott reakcióelegyet egy hétvégén át szobahőmérsékleten keveqük. Ezt követően a reakcióelegyet vizes ecetsavoldattal megsavanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűquk és bepároljuk. A maradékot acetonitrillel felvesszük, majd a kivált csapadékot kiszűq'ük. A szűrletet szilikagélen oszlopkromatográflásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A tennéket kiszűq’ük, majd szárítjuk. így 0,55 tömegrész (10%) mennyiségben 211,4 °C olvadáspontú transz-4-[(4-amino-5-ciano-2-hidroxi-benzoil)-amino]-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-monohidrátot (42. vegyület) kapjuk.
12. példa tömegrész 5H,10H-diimidazo[l,5-a:r,5’-d]-pirazin-5,10-dion 36 tömegrész N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához 2,8 tömegrész trietil-amint adunk, majd az így kapott szuszpenziót cseppenként hozzáadjuk keverés és 70 °C-on hőntartás mellett 3,95 tömegrész transz-4-amino-3-hidroxi-NJ4,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid 18 tömegrész Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 70 °C-on egy éjszakán át keveqük, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, triklórmetán és metanol 90:10 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot tovább tisztítjuk nagynyomású oszlopkromatográfiás módszerrel (HPLC) szilikagélen, eluálószerként triklór-metán, metanol és ammóniával telített metanol 90:9:1 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot porítjuk, majd ismét bepároljuk. így 1,13 tömegrész (23%) mennyiségben a 155,0 °C olvadáspontú transz-3-hidroxi-4-[(lH-imidazol-5-il)-karbonil-ami-no]-NN,gamma-írimeíil-alfa,alfa-difenil-lpiperidin-butánamidot.(43, vegyület) kapjuk.
13. példa
Keverés és 5 °C alatti hőmérsékletre való hűtés közben 3,95 tömegrész transz-4-amino-3-hidroxiNN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid 52 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 2,03 tömegrész l-metil-2H3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 48 tömegrész diklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 32 órán át keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot triklór-metánban feloldjuk, majd a kapott oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A tennéket kiszűrjük, majd vákuumban 60 °C-on szárítjuk. így 0,5 tömegrész (9,4%) mennyiségben a 240,3 °C olvadáspontú transz-3-hidroxiN,N,gamma-trimetil-4-([2-(me(il-amino)-benzoil]-amino)-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (44. vegyület) kapjuk.
14. példa
Keverés közben 11,9 tömegrész transz-4-amino-3hidroxi-N J4, gamma- trimetil-alfa,alfa-difenil-1 -piperidin-butánamid 180 tömegrész triklór metánnal készült
HU 204254 Β oldatához hozzáadjuk 5,8 tömegrész 5-metoxi-2H-3,Ibenzoxazin-2,4(lH)-dion 45 tömegrész NJú,dimetilfoimamiddal készült oldatát 50 °C-on. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten még két órán át folytatjuk, majd bepárlást végzünk. Amaradékot vízben szuszpen- 5 dúljuk, majd a terméket kiszűrjük és szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként triklőrmetán és metanol 95:5 térfogataiányú, ammóniával telített elegyét használva. Az első frakciót elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot diizo- 10 propil-éteiben szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűrjük és szárítjuk. így első frakcióként 7,60 tömegrész mennyiségben transz-4-[(2-amino-6-metoxi-benzoil)amino]-3-hidroxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidiu-butánamidotkapunk. A második fiákéi- 15 ót is elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk.
A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így második frakcióként 1,23 tömegrész mennyiségben az előbb említett vegyületet kapjuk. Összhozam: 8,83 tőmegrész (54,1%); olvadás- 20 pont 175,1 °C (45. vegyület).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
transz-4-[(2-amino-benzoil)-amino]-3-hidroxi-NN, gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid- 25 monohidrát; op. 164,5 °C (46. vegyület);
transz-4-[(2-amino-5-klór-benzoil)-amino]-hidroxi-N, N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidinil-butánamid; op. 183,1 °C (47. vegyplet); transz-4-[(2-amino-4-nitro-benzoil)-aminoI-3-hidroxi- 30 NJ4,gamma-trimetiI-aIfa,alfa-difenil-l-piperidinil-butánamid (48. vegyület) és transz-3-hidroxi-4-([2-metoxi-6-(metí-amino)-benzoil]-amino>N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-dífenil-l-piperazin-butánamid; op. 159,1 °C (49. vegyület). 35
IS.példa
4,5 tömegrész transz-4-amino-5-klór-N-(3-hidroxi4-piperidinil)-2-metoxi-benzamid, 4 tőmegrész nátrium-karbonát, 0,1 tőmegrész kálium-jodid és 120 tö- 40 megrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben egy órán át foiraljuk. Ezt követően 5,95 tőmegrész N-[dihidro-5-metil-3,3-difenil-2(3H)furanilidén]-N-metil-metán-amínium-bromidot adago- 45 lünk, majd a visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben végzett forralást egy órán át folytatjuk. Ezt követően a szerves fázist elválasztjuk, egymás után alaposan vízzel, vizes nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A 50 maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metán és metanol 98:2 íérfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. Á tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot 80 °C-on vákuumban szárít- 55 juk, amikor 2,66 tőmegrész (30,6%) mennyiségben a 131,9 °C olvadáspontú, transz-4-[(4-amino-5-klór-2metoxi-benzoü)-ammo]-3-hidroxi-NlN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (50. vegyület) kapjuk. 60
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
cisz-4-[(5-amino-4-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3metoxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid; op. 191,1 °C (51. vegyület).
16. példa
3,0 tömegrész transz-N-(3-metoxi-4-piperidinil)-3(trifluor-metil)-benzamid, 2,65 tőmegrész nátrium-karbonát és 80 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 3,96 tömegrész N-[dihidro-5-meíií-3,3-dífeniI-2(3H)-furaniIidén]-N-metiI-metán-amínium-bromidot adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben végzett forralást 5 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, 50-50 tőmegrész vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összeöntjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 8 tőmegrész acetonitrilből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,3 tőmegrész (22,5%) mennyiségben a 197,8 °C olvadáspontú transz-3-metoxi-Njú,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-4-([3-(trifluor-metil)-benzoil]-amino)-l-piperidin-butánamidot (52. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
transz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amíno]3-metoxi-NN.gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-1 -piperidin-butánamid; op. 184,8 °C (53. vegyület).
17. példa
4,71 tömegrész cisz-4-amino-5-klór-2-metoxi-N(3-metoxi-4-piperidinil)-benzamid, 3,66 tömegrész nátrium-karbonát, 0,1 tömegrész kálium-jodid és 120 tömegrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízelválasztó feltéttel felszerelt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben 15 percen át forraljuk, majd 6 tömegrész alfa-(2-bróm-propil)-N,N-dimetíl-alfa-fenil-benzol-acetamidot adunk hozzá. A visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben végzett forralást 2,5 órán át folytatjuk, majd vizet adagolunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. Amaradékot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, majd a teiméket kiszűrjük és acetonitrilből kristályosítjuk. így 2,83 tömegrész (31,8%) mennyiségben a 198,3 °C olvadáspontú cisz-4-[(4-amino-5-klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa, di-fenil-l-piperidin-butánamidot (54. vegyület) kapjuk.
HU 204254 Β
18. példa
a) Keverés és hűtés közben 3,1 tömegrész (+)-(3Atransz)-4-amino-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid 114 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 0,94 tömegrész trietil-amint, majd ezután cseppenként 1,8 tömegrész 3-(trifluor-metil)-benzoil-klorid 75 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keveqük, majd vizes nátrium-karbonát-oldattal és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűqük és bepároljuk, A maradékot diizopropil-éterrel megszilárdítjuk, majd acetonitril és diizopropil-éter elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd megszárítjuk. így 1,3 tömegrész (29,3%) mennyiségben a 197,7 °C olvadáspontú (-)(3A-transz)-3-hidroxi-NJ<r,gamma-trimetil-alfa,alfadifenil-4- {[3-(trifluor-metil)-benzoil)-amino}-1 -piperidin-butánamidot (55. vegyület) kapjuk, amelynek fajlagos forgaíóképessége [alfa]5^9==-25,02° (c=l%, etanol).
b) Az előző lépésben kapott terméket acetonitrilből háromszor kristályosítjuk, majd végül kiszűqük és szárítjuk. így 6,7 tömegrész (59,0%) mennyiségben a 215,1 ’C olvadásponté (-)-[l(X),3A-transz]-3-hidroxiN,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-4-{[3-(trifluor-metil)-benzoil]-amino }-1 -piperidin-butánamidot (56. vegyület) kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [alfa]5 2859=-41,68° (c=l%, etanol).
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:
(+)-(3B-transz)-3-hidroxi-N,N,gamma-tiimetil-alfa,alfa-difenil-4-{[3-(trifluor-metil)-benzoil]-amino)-l-piperidin-butánamid: op. 205,9 ’C; [alfa]5^9+36,16o (c=l%, etanol), (57. vegyület) és (+)-[l(X),3B-transz3-3-tódroxi-N,N,gamina-trimetiialfa,alfa-difeiiil-4-{[3-(trifluor-metil)-benzoil]-ainino}1-piperidin-butánamid, op. 215,0 °C, [alfa]5 28°9+43,47° (c=l%, etanol), (58. vegyület).
19. példa
Keverés és 10 °C alatti hőmérsékletre történő hűtés közben 9 tömegrész [l(Y),3B,transz]-4-amino-3hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid és 2,9 tömegrész trietil-amin 300 tömegrész triklór-metánnal készült oldatához cseppenként hozzáadjuk 5,21 tömegrész 3-(trifluor-metil)benzoil-klorid 150 tömegrész triklór-metánnal készült oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveqük, majd nátrium-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanolban hidroklorid sóvá alakítjuk, majd a sót kiszűrjük és vákuumban 100 °C-on 48 órán át szárítjuk. így 4,56 tömegrész (32,8%) mennyiségben a 209,6 ’C olvadásponté (-)-[l(Y),3B,transz]-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-4-([3-(trifluor-metil)-benzoil] -amino )-1 -piperidin-butánamid-mono-hidrokloridot (59. vegyület) kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége [alfa]5 289-37,62° (c=l%, etanol).
Hasonló módon állítható elő a következő vegyület is:
(+)-[l(Y),3A,transz]-3-hidroxi-NJNT,gamma-trimetilalfa,alfa-difenil-4-{[3-(trifluor-nietil)-benzoil]-amino}l-piperidin-butánamid, op. 146,0 °C, [alfa]5^9+2l,44° (c=l%, etanol), (60. vegyület).
20. példa
Keverés közben 2,72 tömegrész transz-4-[(2-amino6-metoxi-benzoil)-amino]-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid 20 tömegrész ecetsavval készült oldatához hozzáadunk 0,56 tömegrész ecetsavanhidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és ezután szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószeiként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat öszszegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk. A terméket kiszűrjük, majd 80 °C-on szárítjuk. így 2,45 tömegrész (83,5%) mennyiségben a 146,5 ’C olvadásponté transz-4-{[2-(acetil-amino)-6-metoxi-benzoil]-amino}3-hidroxi-NJ4,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (61. vegyület) kapjuk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
cisz-4-{[5-(acetil-amino)-2-metoxi-benzoil]-amino}3-metoxi-N,N, gamma-trimetil-alfa.alfa-difenil-1 -piperidin-butánamid, op. 122,9 ’C (62. vegyület); ttansz-4-{[4-(acetíl-amino)-2-metoxi-benzoil]-amino}3- hiároxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, op. 193,8 ’C (63. vegyület) és íransz-4-{[4-(acetil-amino)-5-klór-2-metoxi-benzoil]amino)-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, op. 147,2 ’C (64. vegyület).
21. példa
Keverés közben 6,52 tömegrész cisz-4-[(5-amino4- klór-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-metoxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil- 1 -piperidin-butánamid 195 tömegrész diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,6 tömegrész butanoil-kloridot, majd 15 perces keverést követően 2,94 tömegrész trietilamint. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd egymás után nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot dixzopropil-éterben keverjük, majd a tennéket kiszűqük és szárítjuk. így 3,39 tömegrész (46,5%) mennyiségben a 130,7 ’C olvadásponté cisz-4-{[4klór-2-metoxi-5-/(l-oxo-butil)-amino/-benzoil]-ami13
HU 204254 Β no)-3-metoxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil1-piperidin-butánamidot (65. vegyület) kapjuk.
22. példa
2,3 tőmegrész transz-4-[(4-amino-2-metoxi-benzo- 5 il)-amino]-3-hidroxi-NJű,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 2 tömegrész poli(oxi-metilén), 1 tőmegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 120 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 °C-on 2 tőmegrész 10 tőmeg% fémtartal- 10 mú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A terűteket kiszűrjük, majd vákuumban 15 50 °C-on szárítjuk. így 0,91 tömegrész (39,7%) menynyiségben a 210,9 °C olvadáspontú transz-4-{[4-(dimetil-amino)-2-metoxi-benzoil]-amino)-3-hidroxi-N .N.gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (66. ve- 20 gyület) kapjuk.
23. példa tömegrész transz-4-[(4-fluor-2-nitro-benzoil)-amino]-3-hídroxi-NJ4,gamma-trimetíI-aIfa,alfa-difenil-l- 25 piperidin-butánamid, 1 tömegrész 4%-os metanolos tiofén-oldat és 200 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 2 tömegrész 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós platinakatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a szá- 30 mított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrillel felvesszük, majd a szerves fázist ismét bepároljuk és a maradékot acetonitríl és néhány csepp víz elegyéből kristályosítjuk. A terméket kiszűr- 35 jük, majd szárítjuk. így 1,93 tömegrész (51,8%) mennyiségben a 127,0 °C olvadáspontú (67. vegyület) transz-4-[(2-amíno-4-fluor-benzoil)-amino]-3-hidr»xiNJű,gamma-trimetiI-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid-monohidrátot kapjuk. 40
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
transz-4-[(3-amino-2-hidroxi-benzoil)-amino]-3-hidroxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidinbutánamid, op. 157,2 °C (68. vegyület); 45 transz-4-[(2-amino-3-klór-benzoil)-amino]-3-hidroxiN^í,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid op. 197,0 °C (69. vegyület); transz-4-[(2-amino-4-klór-benzoiI)-amino]-3-hidroxi -NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-bu- 50 tánamid-monohidrátop. 130,9 °C (70. vegyület); transz-4-[(2-amino-5-metil-benzoil)-amino]-3-hidroxiNXgamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, op. 216,8 °C (71. vegyület); transz-4-[(2,4-diamino-benzoil)-amino]-3-hidroxi-N, 55 N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamid, op. 136,1 °C (72. vegyület) és transz-4-[(2-amino-3-metoxi-benzoiI)-amino]-3-hidroxi-NJű,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidinbutánamid-hemihidráL op. 169,5 °C (73. vegyület). 60
24. példa
17,3 tömegrész cisz-4-[(5-amino-4-klór-2-metoxibenzoü)-ammo]-3-metoxi-N,N,gamma-trimetiI-aIfa,aIfa-difenil-l-piperidin-butánamid, 5 tömegrész kalci5 um-oxid és 200 tömegrész 2-metoxi-etanol-keverékét atmoszferikus nyomáson és 50 °C-on 2 tömegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozó palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort ki10 szűqük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként triklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú, ammóniával telített elegyét használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd bepároljuk. A maradékot aceto15 nihilből kristályosítjuk, A terméket kiszűrjük és szárítjuk. így 16,2 tömegrész (100%) mennyiségben a 189,0 °C olvadáspontú cisz-4-[(5-amino-2-metoxibenzoil)-amino]-3-metoxi-NN,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin-butánamidot (74. vegyület) kap20 juk.
Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek is:
transz-4-[(4-amino-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-hrdroxi-N,N,gamma-trimetil-alfa,alfa-difenil-l-piperidin25 butánamid, op. 212,5 °C (75. vegyület) és cisz-4-[(4-amino-2-metoxi-benzoil)-amino]-3-hidroxiN1N,gamma-tiímetiI-alfa,aIfa-difeniI-l-piperidin-butánamid, op. 151,2 °C (76. vegyület).
25. példa
2,7 tömgrész transz-3-hidroxi-N,N,gamma-trimetilalfa,alfa-difeni!-4-{[2-(fenil-metoxi)-benzoil]-amino}1-piperidin-butánamid és 12 tömegrész metanol keverékét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 35 2 tőmegrész 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozó palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, elu40 álószeiként triklór-metán és metanol 95:5 téifogatarányú elegyét használva. A tiszta frakciókat elkülönítjük, majd az eluálószert elpárologtatjuk. A maradékot metil-benzollal felvesszük, majd az oldószert ismét elpárologtatjuk. A maradékot diizopropil-éter és né45 hány csepp acetonitríl elegyében szuszpendáljuk, majd a terméket kiszűq'ük és vákuumban 70 °C-on szárítjuk, . így 1,3 tömegrész (63,0%) mennyiségben a 154,3 °C olvadáspontú transz-3-hidroxi-4-[(2-hidroxi-benzoil)amino]-N,N,gamma-trimetiI-aIfa,alfa-difenil-l-piperi50 din-butánamidot (77. vegyület) kapjuk.
C) Farmakológiai vizsgálatok
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik értékes gyógyhatását a „ricinusolaj-teszt patkányokon” és „farokvisszahúzá55 si teszt patkányokon” elnevezésű vizsgálatokban igazolhatjuk.
26. példa
Ricinusolaj-teszt patkányokon 30 Nőstény Wistar-patkányokat egy éjszakán át éhezte14
HU 204254 Β tünk, majd mindegyik kísérleti állatot a vizsgálni kívánt vegyület előre meghatározott dózisával orálisan kezelünk. Egy órával később az állatoknak orálisan 1 ml ricmusolajat adunk be. ED50 értéknek azt a mg/testsúly-kg dimenzióban kifejtett dózist értjük, amelynél a kísérleti állatok 50%-ánál nem jelentkezik hasmenés. Ezeket az EDJ0 értékeket az ezután következő 1. táblázat első oszlopában soroljuk fel.
27. példa
Farokvisszahúzási teszt patkányokon
Hím Wistar-patkányokat egy éjszakán átéheztetünk, majd mindegyik kísérleti állatot a vizsgálni kívánt vegyület előre meghatározott dózisával orálisan kezelünk. Az így kezelt patkányokat külön-külön ketrecekben tartjuk. A beadást követően különböző időpontokban a farok végső 5 cm-nyi részét állandóan 55 °C-on tartott vízzel töltött csészébe mártjuk. A jellegzetes farokvisszahúzási választ a bemártás utáni 10 másodperces időszakon belül kiértékeljük. ED50 értéknek azt a mg/testsúly-kg dimenzióban kifejezett dózist értjük, amelynél a kísérleti vegyületnek 10 másodpercet meghaladó időn át a jellegzetes farokvisszahúzási választ az állatok 50%-ánál sikerül elnyomnia. A kapott eredményeket az 1. táblázat második oszlopában soroljuk fel.
1. táblázat
A vegyületek száma Ricinusolaj-teszt EDjo (mg/testsúly-kg) Farokvisszahúzási teszt EDjo (mg/testsúly-kg)
50 2,5 >40
53 2,5 -40
75 2,5 >40
2 0,63 >160
5 0,31 >40
1 0,15 >160
68 0,63 >40
7 0,31 >40
30 0,63 >40
31 0,63 -40
47 0,08 -40
10 0,04 >40
34 <2,5 >40
52 2,5 40
29 <0,63 -40
77 0,16 >40
64 2,5 >40
38 2,5 >40
17 0,63 >40
69 <0,63 >40
19 1,25 >40
67 <0,04 >40
A vegyületek száma Ricinusolaj-teszt ED50 (mg/testsúly-kg) Farokvisszahúzási teszt ED50 (mg/testsúly-kg)
70 <0,63 >40
21 <0,63 >40
57 0,31 >160
55 1,0 >160
D) Készítmény-előállítási példák
A következő készítmény-előállítási példákban olyan jellegzetes, dózisegység formájú gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük, amelyek alkalmasak ember és állat szisztémikus kezelésére.
A példákban említett „hatóanyag” alatt bármely (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója értendő.
28. példa - Orális cseppek
500 g hatóanyagot feloldunk 0,5 liter 2-hidroxi-propionsav és 1,5 liter poli(etilén-glikol) elegyében 6080 °C-on, majd 30-40 °C-ra lehűtése után az oldathoz 35 liter poli(etilén-glikol)-t adunk és az így kapott elegyet alaposan megkeverjük. Ezután hozzáadjuk 1750 g szacharin-nátriumsó 2,5 liter tisztított vízzel készült oldatát, majd keverés közben 2,5 liter kakaóízt és poli(etílén-glíkol)-t az 50 liter végtéifogathoz szükséges mennyiségben. Az így kapott, orális cseppként használatos oldat 1 ml-ben 10 mg hatóanyagot tartalmaz. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
29. példa - Orális oldat liter forrásban lévő tisztított vízben feloldunk 9 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 1 g 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd az így kapott oldat 3 liternyi részében először 10 g 2,3-dihidroxi-bután-dikarbonsavat, majd 20 hatóanyagot oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk az előző oldat megmaradt részét, majd ehhez az elegyhez 12 liter 1,2,3-propántriolt és 3 liter 70 tömeg%-os szorbit-oldatot adunk. 0,5 liter vízben feloldunk 40 g szacharin-nátriumsót, majd az oldathoz 2 ml málna- és 2 ml egreseszenciát adunk. Az ekkor kapott oldatot hozzáadjuk az előzőekben említett elegyhez, végül vízzel a 20 liter végtérfogatot beállítjuk. így teáskanálnyi mennyiségben (5 ml) 20 mg hatóanyagot tartalmazó orális oldatot kapunk. A kapott oldatot alkalmas tárolóedényekbe töltjük.
30. példa ~ Kapszulák g hatóanyagot, 6 g nátrium-lauril-szulfátot, 56 g keményítőt, 56 g laktózt, 0,8 g kolloid szilícium-dioxidotés 1,2 g magnézium-sztearátot alaposan összekeverünk, majd a kapott keveréket 1000 megfelelő keménységű zselatinkapszulába töltjük. így kapszulánként 20 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat kapunk.
31. példa - Bevonatos tabletták
Tablettamag előállítása
100 g hatóanyag, 570 g laktóz és 200 g keményítő
HU 204254 Β keverékét jól homogenizáljuk, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) (Kollidon-K 90) közel 200 ml vízzel készült oldatával megnedvesítjük a keveréket A nedves po±everéket szitáljuk, szántjuk és ismért szitáljuk. Ezután hozzáadunk 100 g 5 mikrokristályos cellulózt (Avicel) és 15 g hidrogénezettnövényi olajat (Sterotex). Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd tablettává sajtoljuk, 10-10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat kapva 10000-es számban. 1 θ
Bevonat g metil-cellulóz (Meíhocel 60 HG) 75 ml denaturált szesszel készült oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz (Ethocel 22 cps) 150 ml diklór-metánnal készült 15 oldatát, majd 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolL 10 g poli(etilén-glikol)-t megömlesztünk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Az így kapott oldatot hozzáadjuk az előbbi oldathoz, majd a kapott elegyhez 2,5 g magnéziuni-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirro- 20 lidon)-t és 30 ml tömény színezékszuszpenziót (Opaspray K-l-2109) adunk. Az egészet alaposan homogenizáljuk, majd a tablettamagokat ezzel az eleggyel bevonatkialakítására alkalmas berendezésben bevonjuk.
32. példa - Injektálható oldat
0,5 liter, fonásban tartott, injektálásra alkalmas vízben feloldunk 1,8 g 4-hidroxi-benzoesav-metilésztert és 0,2 g 4-hidroxi-benzoesav-propilésztert, majd közel 50 °C-ra történő visszahűtés után keverés közben 4 g 30 tejsavat 0,05 g propilén-glikolt és 4 g hatóanyagot adagolunk.
Az így kapott oldatot szobahőmérsékletre lehűtjük, majd térfogatát 1 literre kiegészítjük injektálásra alkalmas vízzel. így milliliterenként 4 mg hatóanyagot tar- 35 talmazó oldatot kapunk. Az oldatot az Amerikai Egyesült Államok hivatalos gyógyszerkönyvének 17. kötete 811. oldalán ismertetett módon szűréssel sterilizáljuk, majd steril tárolóedényekbe töltjük.
33. példa - Kúpok g hatóanyagot feloldunk 3 g 2,3-dihidroxi-butándikarbonsav 25 ml 400-as molekulasúlyú poli(etiléngükol)-lal készült oldatában. Összeolvasztunk 12 g Span márkanevű felületaktív anyagot és 300 g-hoz szükséges mennyiségben vett trigliceridet (Witepsol 555), majd az így kapott keverékhez hozzákeverjük az előző oldatot Az ekkor kapott elegyet 37-38 °C hőmérsékleten öntőformákba töltjük, 100 darab olyan kúpot kapva, amelyek 30-30 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Claims (4)

1. Eljárás az (I’) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos) alkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Ar halogén-furanil-, piridil-, tiazolil-, imidazolilvagy tienilcsoport vagy (a-1) általános képletű csoport, amelyben R3, R4 és R5 hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxicsoport, cianocsoport, nitrocsoport, aminocsoport, mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport, (1-5 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, (1-4 szénatomos)alkil-karbonil-oxi-csoport, amino-szulfonilcsoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-csoport, fenoxicsoport, trifluor-metil-csoport, benzil-oxi-csoport,
Alk —(CH^- vagy -CH2-CH(CH3)-csoport,
Ar1 és Ar2 egyaránt fenilcsoport,
R6 és R7 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy a nitrogénatommal együtt, pirrolidinilvagy morfolinil-csoport. azzal a megkötéssel, hogy ha R6 és R7 egyaránt metilcsoportot jelent, akkor Árjelentése fenil- vagy 4-amino-5-kIór-2metoxi-fenilcsoporttól eltérő -, valamint lehetséges sztereokémiái izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (H) általános képletű piperidin-származékot - a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott és a molekula egy része az (L) képlettel jellemzett - valamely (ΙΠ) általános képletű karbonsavval - a képletben Árjelentése a korábban megadott - vagy az utóbbi reakcióképes származékával, célszerűen valamely (ΙΠ-a) képletű gyűrűs anhidriddel - a képletben R3'a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, míg R4 és R5 jelentése a korábban megadott - vagy a (XII-b) képletű intemálisan aktivált észterrel reagáltatunk közömbös oldószerben, vagy
b) valamely (VHI) általános képletű píperidin-származékot- a képletben Ar, R1 és R2 jelentése a korábban megadott- valamely (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben Alk, Ar1, Ar2, R6 és R7 jelentésé a korábban megadott, míg W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport- vagy valamely (X) általános képletű ve40 gyülettel - a képletben Alk, Ár2, R6 és R7 jelentése a korábban megadott, míg An'jelentése anion - N-alkilezünk és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással kapott termékben
45 (i) R3, R4 és R5 jelentésében az aminocsoportot acilezéssel vagy reduktív alkilezéssel mono- vagy dial. kil-aminocsoporttá vagy alkil-karbonil-aminocsoporttá alakítjuk.
(ii) R3, R4 és Rs jelentésében a nitrocsoportot amino50 csoporttá redukáljuk, (iii) R3, R4 és R5 jelentésében a benzil-oxi-csoportot hidrogenolízissel hidroxicsoporttá alakítjuk, (iv) R3, R4 és R5 jelentésében a halogénatomot hidrogénatommal helyettesítjük hidrogenolízis útján,
55 (v) sztereokémiái izomer formát különítünk el.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként ttansz-
3-hidroxi-N,N,gamma-trimetil-aIfa,alfa-difenil-4-{[3-(trifluor-metil)-benzoil3amino}-l-piperidin-butánamidot használunk.
60 3. Eljárás hasmenés elleni hatású gyógyászati készít16
HU 204254 Β mények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított ([’) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, Ar, Alk, Ar1, Ar2, R6 és R7 jelentése az 1. igénypotban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
4. Eljárás olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, amelyek képletében
R1 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomos) aJkil-karbonil-csoport,
R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, Alk -(CH2)2 - vagy -CH(CH3)-csoport,
Ar1 és Ai2 egyaránt fenilcsoport,
R6 és R7 jelentése metilcsoport, és
Ar jelentése fenil- vagy 4-amino-5-klór-2-metoxi-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított (I) általános képletű vegyületek valamelyikét a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeveijük és hasmenés el- leni hatású gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU873002A 1986-07-03 1987-07-02 Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives HU204254B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88206786A 1986-07-03 1986-07-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT48588A HUT48588A (en) 1989-06-28
HU204254B true HU204254B (en) 1991-12-30

Family

ID=25379820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873002A HU204254B (en) 1986-07-03 1987-07-02 Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0251417B1 (hu)
JP (1) JP2512755B2 (hu)
KR (1) KR960009422B1 (hu)
CN (1) CN87104641A (hu)
AT (1) ATE88181T1 (hu)
AU (1) AU593660B2 (hu)
CA (1) CA1311755C (hu)
DE (1) DE3785393T2 (hu)
DK (1) DK336387A (hu)
ES (1) ES2054653T3 (hu)
FI (1) FI90863C (hu)
HU (1) HU204254B (hu)
IE (1) IE60342B1 (hu)
IL (1) IL83045A (hu)
MA (1) MA21026A1 (hu)
NO (1) NO171908C (hu)
NZ (1) NZ220779A (hu)
PH (1) PH26678A (hu)
PT (1) PT85232B (hu)
SU (1) SU1620049A3 (hu)
TN (1) TNSN87085A1 (hu)
ZA (1) ZA874810B (hu)
ZM (1) ZM5487A1 (hu)
ZW (1) ZW12187A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
NZ225152A (en) * 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
CA1317940C (en) * 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
TW294595B (hu) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5585387A (en) * 1994-10-07 1996-12-17 Torcan Chemical Ltd. Prepration of cisapride
BRPI0708615A2 (pt) 2006-03-07 2011-06-07 Array Biopharma Inc compostos de pirazol heterobicìclicos e métodos de uso

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO872781D0 (no) 1987-07-02
DE3785393D1 (de) 1993-05-19
HUT48588A (en) 1989-06-28
FI90863B (fi) 1993-12-31
DK336387A (da) 1988-01-04
AU593660B2 (en) 1990-02-15
EP0251417A3 (en) 1989-04-26
CN87104641A (zh) 1988-02-03
ZW12187A1 (en) 1989-02-01
FI90863C (fi) 1994-04-11
IE60342B1 (en) 1994-06-29
NO171908B (no) 1993-02-08
FI872930A (fi) 1988-01-04
MA21026A1 (fr) 1988-04-01
CA1311755C (en) 1992-12-22
EP0251417A2 (en) 1988-01-07
JPS6322575A (ja) 1988-01-30
DE3785393T2 (de) 1993-07-29
AU7506787A (en) 1988-01-07
SU1620049A3 (ru) 1991-01-07
ZM5487A1 (en) 1988-06-27
KR960009422B1 (en) 1996-07-19
NO872781L (no) 1988-01-04
IL83045A (en) 1991-07-18
PT85232B (pt) 1990-03-30
KR880001593A (ko) 1988-04-25
JP2512755B2 (ja) 1996-07-03
IE871766L (en) 1988-01-03
ZA874810B (en) 1989-02-22
FI872930A0 (fi) 1987-07-02
PH26678A (en) 1992-09-15
DK336387D0 (da) 1987-06-30
IL83045A0 (en) 1987-12-31
TNSN87085A1 (fr) 1990-01-01
NO171908C (no) 1993-05-19
ATE88181T1 (de) 1993-04-15
NZ220779A (en) 1989-09-27
PT85232A (pt) 1987-08-01
EP0251417B1 (en) 1993-04-14
ES2054653T3 (es) 1994-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7122555B2 (en) Pyrido [2,1-a] isoquinoline derivatives
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
JP4592077B2 (ja) 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−１（ｎｋ−１）アンタゴニストとしての１−アミド−４−フェニル−４−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物
JP3022951B2 (ja) アロイル−ピペリジン誘導体
PL168356B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
JP2000502690A (ja) タキキニンレセプターアンタゴニストとしての１−（１，２−ジ置換ピペリジニル）−４−置換ピペリジン誘導体
JP2008521843A (ja) 糖尿病を処置するｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての置換ベンゾキノリジン
EP0415102B1 (en) 1,3-Dihydro-1-(pyridinylamino)-2H-indol-2-ones, a process for their preparation and their use as medicaments
US4990521A (en) 4-(aroylamino)piperidine-butanimide derivatives
JP2830952B2 (ja) ５−ｈｔ▲下３▼拮抗薬としてのジメチルベンゾフラン類およびジメチルベンゾピラン類の使用
HU204254B (en) Process for producing pharmaceutical compositions against diarrohe containing 4-(aroyl-amino)-piperidine-butaminide derivatives and for producing the new 4-(aroyl-amino)-piperidine derivatives
HUT57740A (en) Process for producing n-arylpiperazine alkaneamide derivatives of general formula (i) and pharmaceutical compositions promoting sleep and comprising such compounds
IE65117B1 (en) 1-(Pyridinylamino)-2-pyrrolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
JPH10500698A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
US6916822B2 (en) Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists
FR2862967A1 (fr) Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2009541251A (ja) 置換フェニルメタノン誘導体
KR20010108381A (ko) 신규 모르폴린 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 함유하는제약 제제
ES2396557T3 (es) Derivado de benciloxipropilamina
EP0325984A2 (en) 5-substituted 1-/4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl/-2-pyrrolidones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
KR840002022B1 (ko) 1-(시클로헥실)-4-아릴-4-피페리딘카르본산 유도체의 제조방법
JPH10500967A (ja) カルシウムチャンネルアンタゴニストとしてのフェノキシアルキル置換ピペリジン、ピロリジン、モルホリンおよびチオモルホリン
JPH06116273A (ja) 三環系化合物
KR960001200B1 (ko) 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee