NO171908B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO171908B NO171908B NO872781A NO872781A NO171908B NO 171908 B NO171908 B NO 171908B NO 872781 A NO872781 A NO 872781A NO 872781 A NO872781 A NO 872781A NO 171908 B NO171908 B NO 171908B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- parts
- formula
- amino
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- IXUJSVVQCPFGAV-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbutanamide Chemical class NC(=O)CCCN1CCCCC1 IXUJSVVQCPFGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 halo-thienyl Chemical group 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 55
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 37
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 11
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- 125000002981 3-(trifluoromethyl)benzoyl group Chemical group FC(C=1C=C(C(=O)*)C=CC1)(F)F 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- WSGQDDGUAMBVAX-UHFFFAOYSA-M dimethyl-(5-methyl-3,3-diphenyloxolan-2-ylidene)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)=C1OC(C)CC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WSGQDDGUAMBVAX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1h-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC KIZGBTDENGRWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- FJZZGIANQBNRFG-HUUCEWRRSA-N ethyl (3r,4r)-4-[benzyl(methyl)amino]-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1N(C)CC1=CC=CC=C1 FJZZGIANQBNRFG-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 3
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 3
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMBGFYUYJMJVPC-GHMZBOCLSA-N 4-amino-5-chloro-n-[(3r,4r)-3-hydroxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)N[C@H]1[C@H](O)CNCC1 WMBGFYUYJMJVPC-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical compound CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N Methylglyoxal Chemical compound CC(=O)C=O AIJULSRZWUXGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- CUVMTVUWYAIWFI-HUUCEWRRSA-N ethyl (3r,4r)-3-[benzyl(methyl)amino]-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CC[C@@H](O)[C@@H]1N(C)CC1=CC=CC=C1 CUVMTVUWYAIWFI-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- IJJFWZYTDZMKJM-RNFRBKRXSA-N ethyl (3r,4r)-3-azido-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@@H](O)[C@H](N=[N+]=[N-])C1 IJJFWZYTDZMKJM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- FPQYOARBHLLBPM-HTQZYQBOSA-N ethyl (3r,4r)-4-azido-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@H](OC)C1 FPQYOARBHLLBPM-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 2
- DAYVKOSSGVXODE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-oxa-4-azabicyclo[4.1.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCC2OC21 DAYVKOSSGVXODE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- CVOAUOJFTYKHJC-RFZPGFLSSA-N (3R,4R)-4-azido-3-hydroxypiperidine-1-carboxylic acid Chemical compound N(=[N+]=[N-])[C@H]1[C@@H](CN(CC1)C(=O)O)O CVOAUOJFTYKHJC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MSCFUAQSGNDERW-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-3-[benzyl(methyl)amino]piperidin-4-ol Chemical compound CN([C@H]1[C@@H](CCNC1)O)CC1=CC=CC=C1 MSCFUAQSGNDERW-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- AHEIGAOSXRVHSH-VXGBXAGGSA-N (3r,4r)-4-(benzylamino)piperidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1NCC1=CC=CC=C1 AHEIGAOSXRVHSH-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- OLBHJUOMZHFWIJ-CHWSQXEVSA-N (3r,4r)-4-[benzyl(methyl)amino]piperidin-3-ol Chemical compound CN([C@H]1[C@@H](CNCC1)O)CC1=CC=CC=C1 OLBHJUOMZHFWIJ-CHWSQXEVSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(CCl)=C1 XGASTRVQNVVYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-[4-(3,4-dimethylphenyl)sulfanylanilino]-9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound Cc1ccc(Sc2ccc(Nc3cc(c(N)c4C(=O)c5ccccc5C(=O)c34)S(O)(=O)=O)cc2)cc1C QXOGPTXQGKQSJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1C(O)=O DYZDIWNRWSNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003816 2-hydroxybenzoyl group Chemical group OC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GMOYUTKNPLBTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QUVQCWHYEFQCAI-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diphenylpiperidin-1-yl)butanamide Chemical compound NC(=O)CCCN1CCCCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QUVQCWHYEFQCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASXZKYPJRNKNJO-BPAKYRGESA-N 4-[(3r,4r)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]-1-morpholin-4-yl-2,2-diphenylpentan-1-one Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](N)CC1)N1C(C)CC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 ASXZKYPJRNKNJO-BPAKYRGESA-N 0.000 description 1
- YANFLZKWNQZWAF-BPAKYRGESA-N 4-[(3r,4r)-4-amino-3-hydroxypiperidin-1-yl]-2,2-diphenyl-1-pyrrolidin-1-ylpentan-1-one Chemical compound C([C@@H](O)[C@H](N)CC1)N1C(C)CC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCCC1 YANFLZKWNQZWAF-BPAKYRGESA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- OMLDMGPCWMBPAN-WCQYABFASA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[(3r,4s)-3-methoxypiperidin-4-yl]benzamide Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-WCQYABFASA-N 0.000 description 1
- IEBSIOLXESUWCZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-cyano-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=C(C(O)=O)C=C1C#N IEBSIOLXESUWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIEFMTKBYWCVCL-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-dimethyl-2,2-diphenylpentanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N(C)C)(CC(Br)C)C1=CC=CC=C1 CIEFMTKBYWCVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOBJBKJMLWTAV-UHFFFAOYSA-N 5,10-dihydrodiimidazo[1,3-b:1',3'-e]pyrazine Chemical compound C1C2=CN=CN2CC2=CN=CN12 OWOBJBKJMLWTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- SBDOXZYEPLBJEK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-methyl-3,1-benzoxazine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)OC(=O)C2=C1C=CC=C2OC SBDOXZYEPLBJEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylisatoic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)N(C)C2=C1 KJMRWDHBVCNLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical compound ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N barium peroxide Chemical compound [Ba+2].[O-][O-] ZJRXSAYFZMGQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- WYKSHJINTQWZOD-ZIAGYGMSSA-N ethyl (3r,4r)-4-(benzylamino)-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound O[C@@H]1CN(C(=O)OCC)CC[C@H]1NCC1=CC=CC=C1 WYKSHJINTQWZOD-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- TVTJWRDQBQQKIX-RNFRBKRXSA-N ethyl (3r,4r)-4-amino-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@@H](N)[C@H](O)C1 TVTJWRDQBQQKIX-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- FIIGTSPAEONQHZ-HTQZYQBOSA-N ethyl (3r,4r)-4-amino-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@@H](N)[C@H](OC)C1 FIIGTSPAEONQHZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 description 1
- BUBAUGPFPFBLQM-RNFRBKRXSA-N ethyl (3r,4r)-4-azido-3-hydroxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@H](O)C1 BUBAUGPFPFBLQM-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- FIIGTSPAEONQHZ-JGVFFNPUSA-N ethyl (3r,4s)-4-amino-3-methoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CC[C@H](N)[C@H](OC)C1 FIIGTSPAEONQHZ-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000000336 imidazol-5-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([H])=C1[*] 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloropyrimidin-4-yl)-2,5-dimethyl-1-phenylimidazole-4-carboxamide Chemical compound CC=1N(C=2C=CC=CC=2)C(C)=NC=1C(=O)NC1=CC=NC(Cl)=N1 YCJZWBZJSYLMPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N n-(cyclopropylmethyl)-2-[4-(4-methoxybenzoyl)piperidin-1-yl]-n-[(4-oxo-1,5,7,8-tetrahydropyrano[4,3-d]pyrimidin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)C1CCN(CC(=O)N(CC2CC2)CC=2NC(=O)C=3COCCC=3N=2)CC1 DYGBNAYFDZEYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRIUSCMAKADKAG-RTBURBONSA-N n-[(3r,4r)-1-benzyl-3-methoxypiperidin-4-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C([C@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)OC)N1CC1=CC=CC=C1 RRIUSCMAKADKAG-RTBURBONSA-N 0.000 description 1
- KMKZQWFGJXOKCM-GHMZBOCLSA-N n-[(3r,4r)-3-hydroxypiperidin-4-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound O[C@@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KMKZQWFGJXOKCM-GHMZBOCLSA-N 0.000 description 1
- VFQBBZIBDFKWBR-VXGBXAGGSA-N n-[(3r,4r)-3-methoxypiperidin-4-yl]-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CO[C@@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VFQBBZIBDFKWBR-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITNXJLXLFAFOHO-UHFFFAOYSA-N n-piperidin-1-ylbenzamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)NN1CCCCC1 ITNXJLXLFAFOHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Terapeutisk aktive forbindelser med formelen. en N-oksydform, et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller en eventuell stereoisomer form derav, hvori Rer valgt blant hydrogen, C.alkyl, aryl-C..alkyl, C, ,alkylkarbonyl, amino-C, .alkyl og mono- og dl(C, - l-o l-o l-o l-o l-o alkyl)amino-C l-o ,alkyl; Rer valgt blant hydrogen og C, l-o.alkyl; Ar er tienyl, halogentienyl, furanyl, halogenfuranyl, pyridinyl, aminopyrldlnyl, tiazolyl, imidazolyl eller en rest med formelen. hvori R, Rog Rhver uavhengig er valgt blant hydrogen, C, .alkyl, C, ,-l-O l-o alkyloksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono- og di(C 1 —oalkyl)-amino, amlnokarbonyl, arylkarbonylamino, C l-o alkylkarbonylamino, C l-oalkyl-karbonyl, C.alkylkarbonyloksy, aminosulfonyl, C, , alkylsulfinyl, C,alkyl-l-o l-o l-o. sulfonyl, C..alkyltio, merkapto, C, alkynyloksy, C alkenyloksy, arylC. -. 1-0 J-o J—o 1—o. alkyloksy, aryloksy og C fcalkyl substituert med opptil 4 halogenatomer; Alk er -CHg-CI- eller -CH-CH(CH)-;1 oghver uavhengig er fenyl eller halogenfenyl; Rog Rhver uavhengig er hydrogen, C.l—o.aly, fenylmetyl eller 2-propenyl, eller Rog Rkombinert med nitrogenatomet som bærer Rog Rkan danne en pyrroli-dlnyl, piperidinyl-, Cl, -o ,alkylplperldinyl-, 4-morfolinyl- eller 2,6-di(Cl, -o.alkyl)-4-morfollnylrest; hvori aryl er valgt blant fenyl som eventuelt er substituert med opptil 3 substituenter, dvs. 1, 2 eller 3, hver uavhengig valgt blant halogen, hydroksy, C, alkyl, C, .alkyloksy, aminosulfonyl, C..alkylkarbonyl, nitro, trifluor-1-0 1—o 1—o. metyl, amino, amlnokarbonyl og fenylkarbonyl, idet fenylkarbonyl eventuelt er substituert med opptil 3 halogenatomer; og tienyl eventuelt er substituert med halogen eller C, l-o.alkyl forutsatt at Ar er forskjellig fra fenyl eller 4-amino-5-klor-2-metoksyfenyl når Rog Rbegge er metyl.Forbindelsenes fremstilling beskrives. Forbindelsene rapporteres å ha brukbar antidiarétisk virkning.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte fremstilling av anti-diarétiske 4-(aroylamino )piperidi:i-butanamidderivater.
Diaré er en av de hyppigste plager. I mange deler av verden gir diaré grunn til mer sykdom og dreper flere barn og spedbarn enn alle andre sykdommer tilsammen. Effektiv behandling av diaré kan derfor redde flere liv og lette mange problemer enn det man generelt tror.
Enkelte slike er kjent fra EP-PS 0.076.530 tilsvarende US-SN 362.814, mens andre er nye.
I US-PS 3.647.805, 4.069.331 og 4.138.492 beskrives videre et antall N-piperidinylbenzamider med en substituent i 1-posisjon i piperidinringen som forbindelser som er brukbare ved behandling av mavesår, psykiske mangler og migrene og også som anti-emetiske midler.
Foreliggende oppfinnelse har til hensikt å forbedre den kjente teknikk og angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av anti-diarétiske 4—(aroylamino )piperidin-butanamidderivater med formelen
N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller stereoisomer former derav, der
substituentene i 3- og 4-posisJon i piperidinringen har trans-konfigurasjon og
R<1> betyr hydrogen, C^^alkyl eller Ci.^alkylkarbonyl
R<2> betyr hydrogen eller C^_^alkyl;
Ar betyr tienyl, halogenfuranyl, pyrldinyl, amlnopyridinyl, tlazolyl, lmidazolyl eller en rest med formelen
der R<3>, R<4> og R<5> uavhengig er valgt blant hydrogen, alkyl, C16alkyloksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono- og di(C16alkyl)amino, amlnokarbonyl, arylkarbonylamino, C^ ^alkylkarbonylamino, (^^alkylkarbonyl,
C16alkylkarbonyloksy, aminosulfonyl, C16alkylsulfinyl, C16alkylsulfonyl, C16alkyltio, merkapto, <C>g^alkynyloksy, C^^alkenyloksy, fenyl-C^.^alkoksy, fenyloksy og trifluor-metyl;
Alk betyr -CH2-CH2- eller -CH2-CH(CH3)-;
r<6> og R<7> hver uavhengig betyr C^^alkyl eller R<6> og R<7 >sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet eventuelt danner en pyrrolidinyl- eller 4-morfolinylrest;
forutsatt at Ar er forskjellig fra fenyl når R^ og R<7> begge er metyl.
Som benyttet i de foregående og følgende definisjoner er uttrykket halogen generisk for fluor, klor, brom og jod; "C1_6alkyl" er ment å bety rette eller forgrenede mettede hydrokarbonrester med fra 1-6 karbonatomer som for eksempel metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl og lignende. "Cg^alkenyl" er ment å bety rette og forgrenede hydrokarbonrester inneholdende en dobbeltbinding og med fra 3-6 karbonatomer som for eksempel 3-propenyl, 2-butenyl og lignende; "Cg^alkynyl" er ment å bety rette og forgrenede hydrokarbonrester med en trippel-binding og med fra 3-6 karbonatomer som for eksempel propargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl og lignende. N-oksydene med formelen (I) er ment å omfatte de forbindelser med denne formel der ett eller flere nitrogenatomer er oksydert til den såkalte N-oksydform. Spesielt gjelder dette de N-oksyder der piperidin-nitrogenet er N-oksydert.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan benyttes ved behandling av varmblodige dyr som lider av diaré, der forbindelsen systemisk administreres i en effektiv mengde og der substituentene i 3- og 4-posisjon i piperidinringen har trans-konfigurasjon.
Foretrukne nye forbindelser er de der substituentene i 3- og 4-posisjon i piperidinringen har trans-konfigurasjon.
De med foretrukne forbindelser er valgt blant trans-3-hydroksy-N ,N-*Y-trimetyl-a ,ot-difenyl-4-[[3-(trifluormetyl )-benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved
1) omsetning av et piperidin med formelen
med en karboksylsyre med formelen
eller et funksjonelt derivat derav, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
De funksjonelle derivater kan dannes in situ eller hvis ønskelig isoleres og renses ytterligere før de omsettes med aminet med formel (II). Ytterligere derivater kan fremstilles ved å følge kjente metoder, for eksempel ved å omsette karboksylsyren med formel (III) med tionylklorid, fosfor-triklorid, polyfosforsyre, fosforylklorid og lignende, eller ved å omsette karboksylsyren med formel (III) med et syrehalogenid, for eksempel acetylklorid, etylkarbonyl-kloridat og lignende.
Eventuelt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette (II) og (III) med et egnet middel i stand til å danne amider, for eksempel dicykloheksylkarbodiimid, 2-klor-l-metylpyridiniumjodid og lignende. Disse amideringsreaksjoner kan hensiktsmessig gjennomføres ved omrøring av et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel som for eksempel et halogenert hydrokarbon som diklormetan, triklormetan og lignende, et aromatisk hydrokarbon som metylbenzen og lignende, en eter som 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende eller et polart aprotisk oppløsningsmiddel som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid og lignende. Tilsetningen av en egnet base som N,N-dietyletanamin kan være hensiktsmessig. Vannet, alkoholen og syren som settes fri under reaksjonen fjernes fortrinnsvis fra reaksjonsblandingen ved kjente prosedyrer slik som for eksempel ved azeotrop destillasjon, ved kompleksdannelse, saltdannelse og lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan videre fremstilles ved
2) N-alkylering av et piperidin med formelen
med en forbindelse med formelen der <yl> betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, eller med en forbindelse med formelen
der An betyr et anion, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel .
I (IX) betyr W<*> en egnet avspaltbar gruppe som for eksempel halogen som klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksy-gruppe, for eksempel metylsulfonyloksy eller 4-metylsulfonyloksy. I (X) betyr An~ et egnet anion som for eksempel et halogenidanion som klorid, bromid eller jodid.
N-alkyleringsreaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel som for eksempel et aromatisk hydrokarbon som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; en alkanol som metanol, etanol, 1-butanol og lignende; et keton som 2-propanon, 4-metyl-2-pentanon og lignende; en eter som 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, tetrahydrofuran og lignende; et dipolart aprotisk oppløsnings-middel som NN-dimetylformamid (DMF), N,N-dimetylacetamid (DMA), nitrobenzen, dimetylsulfoksyd (DMSO), l-metyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsetning av en egnet base som for eksempel et alkalimetallkarbonat eller -hydrogenkarbonat eller en organisk base som for eksempel N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin kan være hensiktsmessig for å fange opp syre som settes fri under reaksjonen. I enkelte tilfeller er tilsetning av et jodidsalt, fortrinnsvis et alkalimetalljodid, hensiktsmessig. Noe forhøyede tempera-turer kan øke reaksjonshastigheten.
Forbindelsene med formel (I) med en nitro-substituent kan omdannes til de tilsvarende aminer ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av nitroforbindelsen i et hydrogenholdig medium i nærvær av egnede katalysatorer slik som for eksempel palladium-på-trekull, platina-på-trekull, Raney-nikkel og lignende. Egnede oppløsningsmidler er for eksempel metanol, etanol og lignende.
Hydrogenatomet i aminfunksjonen i forbindelsene med formel (I) kan erstattes ved å følge kjente prosedyrer som for eksempel N-alkylering, reduktiv N-alkylering, N-acylering og lignende: 1) alkylkarbonyl-, arylkarbonyl- og lignende grupper kan innføres ved omsetning av utgangsaminet med en egnet karboksylsyre eller et derivat derav som for ekse?vel et syrehalogenld, syreanhydrid og lignende; 2) alkylgrupper kan innføres ved omsetning av utgangsaminet med et alkanal eller alkanon under hydrogenatmosfære og i nærvær av en egnet katalysator som palladium-på-trekull, platina-på-trekull og lignende, i egnede oppløsningsmidler som metanol, etanol og lignende. For å forhindre uønsket ytterligere hydrogenering av visse funksjonelle grupper i reaktantene og reaksjonsproduktene kan det være fordelaktig å tilsette en egnet katalysatorgift til reaksjonsblandingen, for eksempel tiofen og lignende.
Forbindelser med formel (I) inneholdende en hydrogenfunksjon kan omdannes til forbindelser med formel (I) inneholdende en C^^alkylkarbonyloksyfunksjon ved omrøring av den førstnevnte med et egnet acyleringsmiddel, for eksempel et syreanhydrid.
Forbindelsene med formel (I) der Ar er fenyl substituert med fenylmetoksy kan omdannes til forbindelser med formel (I) der Ar er fenyl substituert med hydroksy ved å følge kjente katalytiske hydrogenolyseprosedyrer.
Halogenatomer som er substituert på benzamiddelen kan erstattes med hydrogen ved å følge kjente hydrogenolyseprosedyrer, for eksempel ved omrøring og hvis ønskelig, oppvarming av utgangsforbindelsene i et egnet oppløsnings-middel under hydrogenatmosfære i nærvær av en egnet katalysator, for eksempel palladium-på-trekull eller lignende.
Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til de tilsvarende N-oksydformer ved å følge kjente prosedyrer for omdanning av et trivalent nitrogen til N-oksydformen. N-oksydasjons-reaksjonen kan generelt gjennomføres ved omsetning av utgangsmaterialet med formel (I) med et egnet organisk eller uorganisk peroksyd. Egnede uorganiske peroksyder er for eksempel hydrogenperoksyd, et alkalimetall- eller jordalkali-metallperoksyd, for eksempel natriumperoksyd, kaliumperoksyd, bariumperoksyd og lignende; egnede organiske peroksyder er slike som benzenkarboperoksosyre eller en halogenert slik, for eksempel 3-klorbenzenkarboperoksosyre og lignende, peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre og lignende, alkylhydroperoksyder som t-butylhydroperoksyd og lignende. Hvis ønskelig kan N-oksyderingen gjennomføres I et egnet oppløsningsmiddel som for eksempel vann, laverealkanoler som metanol, etanol, propanol, butanol og lignende; hydrokarboner som benzen, metylbenzen, dimetylbenzen og lignende; ketoner som 2-propanon, 2-butanon og lignende, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, triklormetan og lignende samt blandinger av disse. For å forbedre reaksjonshastigheten kan det være hensiktsmessig å oppvarme reaksjonsblandingen.
I alle de foregående og nedenfor beskrevne fremstillinger kan reaksjonsproduktene isoleres fra reaksjonsblandingen og hvis nødvendig renses ytterligere i henhold til generelt kjente metoder.
Forbindelsene med formel (I) med basiske egenskaper kan omdannes til de terapeutisk aktive ikke-toksiske addisjons-saltformer ved behandling med egnede syrer, for eksempel uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre og lignende samt svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, og så videre; eller organiske syrer som eddik-, propan-, hydroksyeddik-, 2—hydroksypropan-, 2-oksopropan-, etandion-, propandion-, butandion-, (Z )-2-butendion-, (E)-2-butendion-, 2-hydroksy-butandion-, 2,3-dihydroksybutandion-, 2-hydroksy-l,2,3-propantrikarboksyl-, metansulfon-, etansulfon-, benzen-sulfon-, 4-metylbenzensulfon-, cykloheksansulfamin-, 2—hydroksybenzo-, 4-amino-2-hydroksybenzo- og lignende syrer.
Omvendt kan saltformen omdannes ved behandling med alkali til' den frie baseform.
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), utover den begrensning som er gitt ovenfor og i kravets ingress, kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer. Diastereoisomerer kan separeres ved fysikalske separerings-metoder som selektiv krystallisering og kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, og enantiomerer kan separeres fra hverandre ved selektiv krystallisering av disses diastereomere salter med optisk aktive syrer.
Rene stereokjemisk isomere former kan også avledes fra tilsvarende rene stereokjemisk isomere former av de egnede utgangsstoffer, forutsatt at reaksjonen skjer stereo-spesifikt.
I enkelte forbindelser er den stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt fastslått. I disse tilfeller er det generell enighet om å angi de stereokjemisk isomere former som først isoleres som "A" eller "X" og den neste som "B" eller "Y", uten ytterligere referanse til den egentlige stereokjemiske konfigurasjon.
Stereokjemisk Isomere former av forbindelsene med formel (I) ligger selvfølgelig innenfor oppfinnelsens ramme.
Bruken av forbindelser med formel (I), disse N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og stereokjemisk isomere former derav, i henhold til oppfinnelsens fremgangs-måte, er basert på deres brukbare antidiaré-virkning. Denne egenskap er klart åpenbar ut fra de oppnådde eksperimentelle data som for eksempel ricinusoljeprøven på rotter. De foreliggende forbindelser er spesielt attraktive på grunn av den sterkt reduserte og ofte sågar helt fraværende uønskede sentralvirkning. Dette kan vises ved resultatene av for eksempel hale-tilbaketrekkingsprøven hos rotter. På grunn av den brukbare antidiaré-virkning er det klart at forbindelsene med formel (I), disse N-oksydformer, farmasøytisk akseptable salter derav og stereoisomere former kan benyttes ved behandling av diaré. På grunn av den sterkt reduserte og ofte fraværende uønskede sentralvirkning, kan forbindelsene praktisk talt være brukbare ved behandling av diaré hos mennesker der medisiner har uønskede sentralvirkninger, for eksempel ved behandling av små og meget små barn.
I lys av antidiaré-egenskapene kan forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen formuleres til forskjellige ° farmasøytiske former for administrering.
For å fremstille farmasøytiske preparater blir en effektiv mengde av den spesielle forbindelse i base- eller syreaddisjonssaltform som aktiv bestanddel kombinert i grundig blanding med en farmasøytisk aksepterbar bærer, en bærer som kan ha et vidt antall former avhengig av den preparatform som ønskes for administrering. Disse farmasøytiske preparater foreligger fortrinnsvis i enhetsdoseformer for administrering oralt eller rektalt, eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av preparatene i oral doseform kan for eksempel et hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske media benyttes, som vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende når det gjelder orale flytende preparater slik som suspensjoner, siruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærere som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, binde-midler, disintegreringsmidler og lignende når det gjelder pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av den lette administrering er tabletter og kapsler de mest fordelaktige orale doseringsformer, i hvilket tilfellet farmasøytiske bærere selvfølgelig benyttes. For parenterale preparater vil bæreren vanligvis i det minste hovedsakelig være sterilt vann, selv om andre bestanddeler kan være til stede for å understøtte oppløseligheten. Injiserbare oppløsninger kan for eksempel fremstilles der bæreren omfatter saltoppløsning, glukoseoppløsning eller en blanding av salt- og glukose-oppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle egnede flytende bærere, suspensjonsmidler og lignende kan benyttes. I blandingene som anvendes for perkutan administrering omfatter bæreren eventuelt et penetreringsforbedrende middel og/eller et egnet fuktemlddel, eventuelt kombinert med egnede additiver av en hvilken som helst type i mindre andeler, additiver som ikke forårsaker noen ugunstig virkning på huden.
Additivene kan lette administreringen på huden og/eller kan være brukbare for å fremstille det ønskede preparat. Disse blandinger kan administreres på forskjellige måter, for eksempel transdermalt, som en punktpåføring eller som en salve. Syreaddisjonssalter av (I) er på grunn av den økede vannoppløselighet i forhold til den tilsvarende baseform, klart mere egnet ved fremstilling av vandige blandinger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske preparater i enhetsdoseform for enkel administrering og enhetsdosering. Formen av doseringsenheten som benyttet i foreliggende beskrivelse og krav henviser til fysikalske diskrete enheter som er egnet som enhetsdoser idet hver enhet inneholder en på forhånd bestemt mengde aktiv bestanddel, beregnet for å gi den ønskede terapeutiske virkning i forbindelse med den ønskede farmasøytiske bærer. Eksempler på silke enhetsdoseformer er tabletter inkludert spalt- og belagte tabletter, kapsler, piller, pulvere, vafler, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, skjemål og lignende, og segregerte multipl i derav.
Fagmannen ved behandling av diaré vil lett kunne bestemme den effektive mengde ut fra de nedenfor gitte resultater. Generelt antas det at den effektive mengde vil være fra 0,001 til 10 mg/kg kroppsvekt og fortrinnsvis fra 0,005 til 5 mg/kg.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.
A. Fremstilling av mellomprodukter
Eksempel 1
a) Gassformig karbondiklorid ble boblet gjennom en omrørt oppløsning av 16,1 deler 2-amino-6-metoksybenzosyre i 16,8
deler konsentrert saltsyre og 140 deler vann i 2 timer. Gassformig nitrogen ble boblet gjennom denne blandingen i 15 minutter. Produktet ble filtrert av, vasket med vann og
tørket og man oppnådde 16,5 deler tilsvarende 88, 9%
5-metoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(1H)-dion
(mellomprodukt 1).
b) Til en omrørt og til under 10°C avkjølt oppløsning av 9,65 deler 5-metoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion i 54 deler
N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt 2,64 deler av en 50 #-ig natriumhydrid-dispersjon. Efter omrøring i 1 time i isbad, ble 7,81 deler jodmetan tilsatt dråpevis ved en temperatur under 15°C. Efter at reaksjonsblandingen hadde størknet ble 45 deler N,N-dimetylformamid tilsatt og ytterligere 50 #-ig natriumhydrid-dispersjon ble tilsatt. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten, mens reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt I isvann og 2,2'-oksybispropan ble tilsatt. Det precipiterte produkt ble filtrert av, vasket med vann og tørket og man oppnådde 8,37 deler tilsvarende 80,7# 5-metoksy-l-metyl-2H-3,1-benzoksazin-2,4(lH)-dion, smeltepunkt 215,8°C (mellomprodukt 2).
Eksempel 2
a) Til en omrørt emulsjon av -53,8 deler etyl-7-oksa-3-azabicyklo[4.1.0]heptan-3-karboksylat, 17,6 deler etanol
og 195 deler vann ble det i løpet av 15 minutter porsjons-vis satt 28,6 deler natrlumazid under avkjøling i et isbad. Blandingen ble oppvarmet langsomt til romtemperatur og omrøringen ble fortsatt over natten ved romtemperatur. Den vandige fase ble separert og ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske faser ble vasket med
en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet, hvorved man oppnådde 56,3 deler tilsvarende 82% av en blanding av 80% trans-4-azido-3-hydroksy-l-piperidin-karboksylat (mellomprodukt 3) og 1596 etyl-trans-3-azido-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat.
b) Til en omrørt oppløsning av 20,6 deler 2-metyl-2-propanol, kaliumsalt i 54 deler N,N-dimetylformamid ble det dråpevis
satt en oppløsning av 30,3 deler av en blanding av etyl-trans-4-azido-3-hydroksy-l-piperidinkarboksylat og etyl-trans-3-azido-4-hydroksy-l-piperidinkarboksylat i 45 deler N,N-dimetylformamid ved en temperatur under 20° C (isbad). Ved ferdig reaksjon ble omrøringen fortsatt i 1 time ved romtemperatur. 25,9 deler jodmetan ble tilsatt dråpevis ved en temperatur under 10°C. Efter ferdig reaksjon ble det ved en temperatur under 10°C dråpevis tilsatt 25,9 deler jodmetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 400 deler vann. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble vasket med en natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet 'i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet, noe som ga 15,6 deler tilsvarende 48,895 etyl-trans-4-azido-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 4).
c) En blanding av 15,6 deler etyl-trans-4-azido-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat og 200 deler metanol ble hydrogenert
ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- lg palladium-på-trekull som katalysator. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet i vakuum, noe som ga 13,8 deler tilsvarende 97,456 etyl-trans-4-amino-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat som en rest (mellomprodukt 5).
Eksempel 3
a-1) En blanding av 51,3 deler etyl-7-oksa-3-azabicyklo-[4.1.0]heptan-3-karboksylat, 36,4 deler N-metylbenzen-metanamin og 480 deler etanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet og resten tatt opp i en fortynnet saltsyreoppløsning. Den vandige fase ble vasket tre ganger med 2,2'-oksybispropan og gjort alkalisk med 50 %- lg natriumhydroksydoppløsning. Produktet ble ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol i volumforholdet 97:3 som elueringsmiddel. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 45,9 deler tilsvarende 52,356 av en blanding av etyl-trans-4-hydroksy-3-[metyl(fenylmetyl)-amino]-1-piperidinkarboksylat og etyl-trans-3-hydroksy-4-[metyl(fenylmetyl )amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 6) i andelen 62, 3% henholdsvis 32,956.
Mellomprodukt 6 ble også fremstilt i henhold til følgende prosedyre: a-2) En blanding av 40 deler etyl-trans-3-hydroksy-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat, 15 deler poly-(oksymetylen), 2 deler av en oppløsning av tiofen i metanol og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 4 deler 10 56-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble oppløst 1 triklormetan. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med fortynnet ammonium-hydroksydoppløsning og vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble krystallisert fra 80 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 32,7 deler tilsvarende 79,956 etyl-trans-3-hydroksy-4-[metyl(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat (mellomprodukt 6). b) En blanding av 45,9 deler etyl-trans-4-hydroksy-3-[metyl-(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat og etyl-trans-3-hydroksy-4-[metyl (fenylmetyl) amino]-1-piperidin-karboksylat, 87,9 deler kaliumhydroksyd og 576 deler 2—propanol ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordampet, vann ble tilsatt og fordampingen fortsatt inntil alle spor av 2-propanol var fjernet. Produktet ble ekstrahert tre ganger med diklormetan. De kombinerte ekstrakter ble vasket med en liten mengde vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetanrmetanol, mettet med ammoniakk, i volumforholdet 92:8. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet, noe som ga 32 deler av en blanding av trans-3-[metyl(fenylmetyl)amino]-4-piperidinol og trans-4-[metyl(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol (mellomprodukt 7).
Eksempel 4
a) Til en omrørt oppløsning av 10 deler trans-3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinamin og 5,95 deler N,N-dietyletanamin i 75 deler triklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 10,4 deler 3-(trifluormetyl)benzoylklorid i 15 deler N,N-dietyletanamin, mens man avkjølte det hele i
et isbad. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt i 20 timer ved romtemperatur. Blandingen ble vasket to ganger med en natriumhydroksydoppløsning på 556 og en gang med vann og så tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Efter krystallisering av resten fra 27 deler metylbenzen, ble produktet filtrert av, vasket med 45 deler metylbenzen og tørket, og man oppnådde 14,4 deler tilsvarende 80,956 tr an s-N -[3-metoksy-l-( fenylmetyl )-4-pipe ridi ny 1]- 3-(trifluormetyl )benzamid; smeltepunkt 135,2°C (mellomprodukt 8).
En blanding av 12 deler trans-N-[3-metoksy-l-(fenylmetyl)-4-piperidinyl]-3-(trifluormetyl)benzamid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet i vakuum. Resten ble bragt til størkning ved skraping i 2,2'-oksybispropan. Det precipiterte produkt ble filtrert av og oppløst i 135 deler metylbenzen og 105 deler 1,1'-oksybisetan. Supernatanten ble dekantert, vasket to ganger med en fortynnet ammoniumhydroksydoppløsning og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. Den vandige fase ble mettet med kaliumkarbonat og produktet ble ekstrahert med metylbenzen. De kombinerte organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet i vakuum, hvorved man oppnådde 6,43 deler tilsvarende 71% trans-N-(3-metoksy-4-piperidinyl )-3-(trifluormetyl)benzamid; smeltepunkt 100,3°C (mellomprodukt 9).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)-2-fenoksybenzamid; smeltepunkt 93,9"C (mellomprodukt 10);
c i s-5-klor-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)-2-fenoksybenzamid etandioat (1:1); smeltepunkt 180,9"C (mellomprodukt 11); og
trans-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)-3-(trifluormetyl)benzamid, smeltepunkt 164,8°C (mellomprodukt 12).
Eksempel 5
a) Til en omrørt og til 5°C avkjølt suspensjon av 81 deler 4—klor-2-metoksy-5-nitrobenzosyre i 1350 deler triklormetan ble det satt først 35,4 deler N,N-dietyletanamin og så 38 deler etylkarbonkloridat ved en temperatur under 5°C. Det hele ble omrørt i 2 timer i et isbad. En oppløsning av 65 deler etyl-cis-4-amino-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat i 1125 deler triklormetan ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Om-røringen ble fortsatt først i en time i et isbad og så over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket suksessivt en gang med vann, to ganger med en 5 9&-ig natriumhydroksydoppløsning og tre ganger med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 100 deler tilsvarende 7596 etyl-cis-4-[(4-klor-2-metoksy-5-nitrobenzoyl) amino] -3-me tok sy-1-piperidin-karboksylat; smeltepunkt 181,3°C (mellomprodukt 13).
b) En blanding av 90,5 deler etyl-cis-4-[(4-klor-2-metoksy-5-nitrobenzoyl)amino]-3-metoksy-l-piperidinkarboksylat, 3
deler av en 4 96-ig oppløsning av tiofen i metanol og 400 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 5 deler Sé-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede
mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 2-propanol. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 80 deler tilsvarende 949a etyl-cis-4-[(5-amino-4-kl or-2-metoksybenzoyl) amino]-3-met ok sy-1-piperidin-karboksylat, smeltepunkt 142,5°C (mellomprodukt 14). c) En blanding av 81 deler etyl-cis-4-[(5-amino-4-klor-2-metoksybenzoyl )amino] -3-metoksy-l-piperidinkarboksylat,
122 deler kaliumhydroksyd og 800 deler 2-propanol ble omrørt i 6 timer ved tilbakeløpstemperatur. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordampet. Resten ble tatt opp i vann og oppvarmet en tid. Blandingen ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp i vann og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med diklormetan. De kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 58 deler tilsvarende 859S cis-5-amino-4-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)-benzamid; smeltepunkt 191-8°C (mellomprodukt 15).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-amino-5-klor-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)-2-metoksy-benzamid; smeltepunkt 185, 2°C (mellomprodukt 16) og trans-4-amino-5-klor-N-( 3-metoksy-4-piperidinyl )-benzamid; smeltepunkt 136,3"C (mellomprodukt 17).
Eksempel 6
a) En blanding av 17,6 deler trans-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol, 27 deler natriumkarbonat og 680 deler
4—metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 45 minutter ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling
ble 33,8 deler N-(dihydro-5-metyl-3,3-difenyl-2(3H)-furanyliden)-N-metylmetanaminiumbromid tilsatt og om-røringen fortsatt I 24 timer med tilbakeløp. Blandingen ble avkjølt og vasket med vann. Det organiske sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble oppløst i 1,1'-oksybisetan og surgjort med 2-propanol, mettet med hydrogenklorid. Væsken ble dekantert og det halvfaste precipitatprodukt ble oppløst i vann og behandlet med ammoniumhydroksyd. Produktet ble ekstrahert med triklormetan. Ekstrakten ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og metanol, mettet med ammoniakk, i et volumforhold på 90:10. De ønskede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble bragt til størkning ved skraping i petroleter. Produktet ble filtrert av og krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 18,8 deler tilsvarende 4556 trans-3-hydroksy-N.N.^-trimetyl-a , a-di f enyl -4 - [ ( f enylmetyl) amino] -1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 134,5°C (mellomprodukt 18).
b) En blanding av 63 deler trans-3-hydroksy-N,N,*Y-trimetyl-a,a-difenyl-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinbutanamid og
485 deler 2-metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50"C med 5 deler 10 #-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet med metylbenzen hvorved man oppnådde 45 deler tilsvarende 87,556 trans-4-amino-3-hydroksy-N ,N ,7-t rime ty l-a ,a-di fenyl-1-piperidinbutanamid (mellomprodukt 19).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-amino-3-hydroksy-N,N-dimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid (mellomprodukt 20); trans-3-hydroksy-N ,N ,-Y-trimetyl-4-(metylamino )-a ,a-difenyl-1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 93,7<*>C (mellomprodukt 21); trans-l-[4-(4-amino-3-hydroksy-l-piperidinyl )-l-okso-2,2-difenylpentyl]-pyrrolidin som en rest (mellomprodukt 22);
trans-4-[4-(4-amino-3-hydroksy-l-piperidinyl )-l-okso-2,2-difenylpentyl]-morfolin som en rest (mellomprodukt 23); og
cis-4-amino-3-hydroksy-N,N,'Y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid som en rest (mellomprodukt 24).
Eksempel 7
a) En blanding av 29 deler etyl-trans-4-amino-3-hydroksy-l-piperidinkarboksylat, 23,2 deler (-)-[S-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandionsyre og 200 deler etanol ble oppvarmet og produktet tillatt å krystallisere. Efter fire krystalliseringer fra ±320 deler etanol, ble produktet filtrert av og tørket og man oppnådde 12 deler tilsvarende 21,396 (- )-etyl-(3B,trans)-4-amino-3-hydroksy-l-piperidin-karboksylat[S-(R<*>,R<*>)]-2,3-dihydroksybutandioat (1:1), 4,2 deler benzaldehyd, 2 deler av en 4 56-Ig oppløsning av tiofen i metanol, 7,4 deler kaliumacetat og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 3 deler 5 56-ig platina-på-trekull. 3,6 deler kaliumhydroksyd ble tilsatt og efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble omdannet til hydroklorid-saltet i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 10 deler tilsvarende 97,756 (+)-etyl-(3B,-t r ans ) -3-hyd r ok sy-4 - [ (fenylmetyl) amino] -1-piper idin-karboksylat-monohydroklorid, smeltepunkt 159,8°C;
[a]§^5= +78,46° (c=156 i etanol) (mellomprodukt 26).
c) En blanding av 8,5 deler (+)-etyl-(3B,trans)-3-hydroksy-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinkarboksylat, 16,8 deler
kaliumhydroksyd og 120 deler 2-propanol ble omrørt i 8 timer ved tilbakeløpstemperatur. Efter fordampning ble vann tilsatt til resten og oppløsningsmidlet ble fordampet igjen. Resten ble tatt opp i vann og produktet ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble omdannet til hydro-kloridsaltet i 2-propanol og 2,2'-oksybispropan. Saltet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,35 deler tilsvarende 16,156 (+)-(3B,trans)-4-[(fenylmetyl)amino]-3-piperidinol-dihydroklorid, smeltepunkt 196,6°C;
[a]§^5= +92,01° (c= 156 I etanol) (mellomprodukt 27).
d) En blanding av 8,8 deler ( + )-(3B,trans)-4-[(fenylmetyl)-amino]-3-piperidinol, 6,3 deler natriumkarbonat og 200
deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 30 minutter ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble 16,9 deler N-(dihydro-5-metyl-3,3-difenyl-2(#H)-furanyliden)-N-metylmetanaminIumbromid tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 17 timer ved tilbakeløp. Blandingen ble filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man
oppnådde 11,5 deler tilsvarende 55 ,056 (-)-(3B,trans)-3-nydroksy-N,N,-Y-trimetyl-cx,cx-difenyl-4-[(fenylmetyl )amino]-1-piperidinbutanamid (mellomprodukt 28). e) En blanding av 9,5 deler (-)-(3B,trans)-3-hydroksy-N.N.^-tr imetyl -a ,a-difenyl- 4-[ (fenylmetyl)amino]-1-piperidinbutanamid og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 56-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet, hvorved man oppnådde 10 deler tilsvarende 10056 ( + )-(3B,trans)-4-amino-3-hydroksy-N ,N, 7-t rime ty l-a ,a-dif enyl-l-piperidinbutanamid; [a]§5,5= + 49,62° (c = 1$6 i etanol) (mellomprodukt 29).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (- )-(3A, trans )-4-amino-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-a , a-di fenyl-1-piperidinbutanamid, [a]§§g= -13,68° (c 156 i etanol)
(mellomprodukt 30).
Eksempel 8
A) En blanding av 20 deler (+)-(3B,trans)-4-[(fenylmetyl)-amino]-3-piperidinol, 14,3 deler natriumkarbonat og 454 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 30 minutter ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble 38,4 deler N-(dihydro-5-metyl-3,3-difenyl-2(3H)-furanyliden)-N-metylmetanaminiumbromid tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 18 timer ved tilbakeløp. Blandingen ble filtrert og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De ønskede fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Det utfelte produkt ble filtrert av og krystallisert to ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 11,4 deler tilsvarende 23,956
(-)-[1(Y),3B,trans]-3-hydroksy-N,N,t-trimetyl-oc ,a-difenyl-4-[(fenylmetyl)amino]-1-piperidinbutanamid, [a]§§g= +6,60°
(c = 156 i etanol) (mellomprodukt 31).
b) En blanding av 11 deler (-)-[l(Y),3B,trans]-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-oc,a-difenyl-4-[(fenylmetyl)amino]-l-piperidinbutanamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 $6-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet ble fordampet og man oppnådde 9 deler tilsvarende 98,956 [1 (Y ), 3B , trans] -4-amino-3-hydroksy-N ,N ,-Y-trimetyl-a ,oc-difenyl-l-piperidinbutanamid som en rest (mellomprodukt 32).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: [1(Y) ,3A,trans] -4 - am i no-3-hyd r oksy-N , N ,7-tr ime tyl -a ,a-difenyl-l-piperidinbutanamid som en rest (mellomprodukt 33).
B. Fremstilling av sluttprodukter
Eksempel 9
Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 4 deler trans-4-amino-3-hydroksy-N,N,-y-t r ime tyl-a ,a-dif enyl-1-piperidinbutanamid i 120 deler triklormetan ble det satt 1,26 deler N,N-dietyletanamin. En oppløsning av 2,3 deler 3-(trifluormetyl)-benzoylklorid i 75 deler triklormetan ble tilsatt dråpevis. Efter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur. En oppløsning av natriumkarbonat i vann ble tilsatt. Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i 2,2'-oksybispropan. Det precipiterte produkt ble filtrert av og tørket i vakuum ved 60°C hvorved man oppnådde 4,9 deler tilsvarende 86,395 trans-3-hydroksy-N ,N ,7-tr ime tyl-a ,a-' difenyl-4-[[3-(trifluormetyl)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 140,7°C (forbindelse 1).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: ci s-3-hydroksy-N ,N ,7 -tr ime ty l-a ,a-di f enyl-4-[ [3-( trif luor-metyl )-benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid etandioat (1:1), smeltepunkt 206,3°C (forbindelse 28).
Eksempel 10
Til en omrørt og i et isbad avkjølt oppløsning av 4 deler 2—(fenylmetoksy)benzosyre i 90 deler triklormetan ble det satt først 1,47 deler N,N-dietyletanamin og så 1,6 deler etylkarbonkloridat ved en temperatur under 5°C. Efter omrøring en time i et isbad ble den således oppnådde blanding dråpevis tilsatt til en avkjølt oppløsning av 5,94 deler trans-4-amino-3-hydroksy-N , N , 7 - tr imetyl-a , a-dif enyl-1-piperidinbutanamid i 90 deler triklormetan ved en temperatur under 5°C. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Det organiske sjikt ble vasket med vann, en natriumkarbonatoppløsning i vann og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble bragt til størkning i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 60°C og man oppnådde 3,7 deler tilsvarende 40,756 trans-3-hydroksy-N,N, y-trimetyl-a,a-difenyl-4-[[2-(fenylmetoksy)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 149,0°C (forbindelse 29).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt:
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4 - [ [4 - (acetyl aml no )-2-(acetyloksy )benzoyl]amino-l-[4-(dimetylamino)-l-metyl-4-okso-3, 3-di f enylbutyl] -3-piperidinolacetat (ester); smeltepunkt 156,4'C (forbindelse 40); og
trans-3-hydroksy-N ,N ,7-trimetyl-a ,a-difenyl-4-[ (3-tienyl )-karbonylamino]-1-plperidinbutanamid hemihydrat; smeltepunkt 194,4°C (forbindelse 41).
Eksempel 11
Til en omrørt oppløsning av 3,95 deler trans-4-amino-3-hydroksy-N,N,-y-trimetyl-a ,a-difenyl-l-piperidinbutanamid og 1,78 deler 4-amino-5-cyano-2-hydroksybenzosyre i 150 deler triklormetan ble det satt 3,1 deler N,N-metantetraylbis-[cykloheksanamin] og omrøringen ble fortsatt over helgen ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med en eddiksyreoppløsning i vann. Det separerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble tatt opp i acetonitril og precipitatet ble filtrert av. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 0,55 deler tilsvarende 10% trans-4-[(4-amino-5-cyano-2-hydroksybenzoyl)amino]-3-hydroksy-N,N, y- trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid monohydrat; smeltepunkt 211,4°C (forbindelse 42).
Eksempel 12
2,8 deler N,N-dietyletanamin ble tilsatt til en oppløsning av 1 del 5H,10H-diimidazo[l,5-a:l',5'-d]pyrazin,5,10-dion i 36 deler N,N-dimetylformamid. Den således oppnådde suspensjon ble dråpevis tilsatt til en omrørt og til 70° C oppvarmet oppløsning av 3,95 deler trans-4-amino-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid i 18 deler N,N-
dimetylformamid. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved 70"C. Efter fordamping ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi (HPLC) over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol:metanol mettet med ammoniakk i volumforholdet 90:9:1. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble pulverisert og fordampet igjen, hvorved man oppnådde 1,13 deler tilsvarende 2356 trans-3-hydroksy-4-[(lH-imidazol-5-yl) karbonyl amino] -N ,N , y -t r ime ty l-a ,a-dif enyl-1-piperidinbutanamid, smeltepunkt 155,0°C (forbindelse 43).
Eksempel 13
Til en omrørt og til under 5°C avkjølt oppløsning av 3,95 deler trans-4-amino-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-a ,a-difenyl-1-piperidinbutanamid i 52 deler triklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 2,03 deler l-metyl-2H-3,1-benzoksazin-2,4(lH)dion i 48 deler diklormetan. Efter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt i 32 timer ved romtemperatur. Det separerte organiske sjikt ble vasket med en 5 56-ig natrium-hydroksydoppløsning i vann og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan:metanol i volumforholdet 96:4. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i triklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med 5 56-ig natrium-hydroksyd i vann og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 60°C, hvorved man oppnådde 0,5 deler tilsvarende 9 ,456 trans-3-hydroksy-N,N,"Y-trimetyl-4-[ [2-(metylamino)benzoyl]amino]-a,a-dlfenyl-l-piperidlnbutanamid; smeltepunkt 240,3°C (forbindelse 44).
Eksempel 14
Til en omrørt oppløsning av 11,9 deler trans-4-amlno-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a ,a-di fenyl-1-piperidinbutanamid i 180 deler triklormetan ble det satt en oppløsning av 5,8 deler 5-metoksy-2H-3,l-benzoksazin-2,4(lH)-dion i 45 deler N,N-dimetylformamid ved 50°C. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved 50°C. Efter fordampning ble resten suspendert i vann. Produktet ble filtrert av og renset ved kolonne-kromatograf i over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og med ammoniakk mettet med metanol i volumforholdet 95:5. Den første fraksjon ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde en første fraksjon på 7,60 deler trans-4-[(2-amino-6-metoksybenzoyl)-amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid. Den andre fraksjonen ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådd en andre fraksjon på 1,23 deler trans-4-[(2-amino-6-metoksybenzoyl)-amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-dif enyl-1-piperidinbutanamid. Totalt utbytte: 8,83 deler tilsvarende 54,156 trans-4-[ (2-amino-6-metoks<y>benzo<y>l)amino]-3-h<y>droksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid, smeltepunkt 175,1°C (forbindelse 45).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4-[ (2-aminobenzoyl ) aml no] -3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid-monohydrat; smeltepunkt 164,5°C (forbindelse 46);
trans-4-[(2-amino-5-klorbenzoyl)amlno]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 183,1°C (forbindelse 47);
trans-4-[(2-amino-4-nitrobenzoyl)amino]-3-hydroksy-N,N,7-
trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; (forbindelse 48); og
trans-3-hydroksy-4- [ [2-metoksy-6-(metylamino )benzoyl]amino-N,N,-Y-trimetyl-oc,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 159,l<*>C (forbindelse 49).
Eksempel 15
En blanding av 4,5 deler trans-4-amino-5-klor-N-(3-hydroksy-4-piperidinyl)-2-metoksybenzamid, 4 deler natriumkarbonat, 0,1 deler kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i en time under tilbakeløp ved bruk av en vannseparator. 5,95 deler N-(dihydro-5-metyl-3,3-difenyl-2(3H)-furanyliden)-N-metylmetanaminiumbromid ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i en time ved tilbakeløp. Det organiske sjikt ble vasket suksessivt med vann, en natrium-karbonatoppløsning i vann og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og med ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 98:2. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble tørket i vakuum ved 80"C, hvorved man oppnådde 2,66 deler tilsvarende 30,656 trans-4-[(4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl) amino] -3-hydroksy-N,N, 7-trimetyl-a, a-difenyl-1-piperidinbutanamid-monohydrat; smeltepunkt 131,9°C (forbindelse 50).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-[(5-amino-4-klor-2-metoksybenzoyl)amino]-3-metoksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 191,1°C (forbindelse 51).
Eksempel 16
En blanding av 3,0 deler trans-4-(3-metoksy-4-piperidinyl)-3-(trifluormetyl)benzamid, 2,65 deler natriumkarbonat og 80 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt i 30 minutter ved tilbakeløpstemperatur ved bruk av en vannseparator. Efter avkjøling ble N-(dihydro-5-metyl-3,3-difenyl-2(3H)-furany-liden)-N-metylmetanaminiumbromid tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 5 timer ved tilbakeløp. Efter avkjøling over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen vasket to ganger med 50 deler vann, tørket, filtrert og fordampet i vakuum. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra 8 deler acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 22 ,596 trans-3-metoksy-N,N,-Y-trimetyl-a ,a-difenyl-4-[[3-(tri fluormetyl)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 197,8°C (forbindelse 52).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4- [ ( 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl )amino] -3-metoksy-N,N,"Y-trimetyl-a ,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 184,8°C (forbindelse 53).
Eksempel 17
4,71 deler cis-4-amino-5-klor-2-metoksy-N-(3-metoksy-4-piperidinyl)benzamid, 3,66 deler natriumkarbonat, 0,1 del kaliumjodid og 120 deler 4-metyl-2-pentanon ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 15 minutter ved bruk av en vannseparator. 6 deler oc-(2-brompropyl )-N,N-dimetyl-a-fenyl-benzenacetamid ble tilsatt og omrøringen ble fortsatt i 2V4 time under tilbakeløp. Vann ble tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, vasket med natriumkloridoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekroma-tograf i over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og med ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble suspendert i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og krystallisert fra acetonitril hvorved man oppnådde 2,83 deler tilsvarende 31,89a cis-4-
[ (4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl)amino] -3-metoksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 198,3°C (forbindelse 54).
Eksempel 18
a) Til en omrørt og avkjølt oppløsning av 3,1 deler ( + )-(3 A, trans )-4-amino-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-a, a-di f enyl -
1-piperidinbutanamid i 114 deler triklormetan og 0,94 deler N ,N-dietyletanamin ble det dråpevis satt en oppløsning av 1,8 deler 3-(trifluormetyl)benzylklorid i 75 deler triklormetan. Efter ferdig tilsetning ble omrøringen fortsatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med natriumkarbonatoppløsning i vann og vann. Det separerte organisk sjikt ble tørket, filtrert og fordampet. Resten ble bragt til størkning i 2,2'oksybispropan og krystallisert fra en blanding av acetonitril og 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 29, 3% (-)-(3A,trans )-3-hydroksy-N.N.-y-trimetyl-a ,a-difenyl-4-[ [3-( trif luormetyl )-benzoyl]amino-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 197,7°C;
[a]§§5= -25,02° (c = 1% i etanol) (forbindelse 55).
b) 11,5 deler (- )-(3A, trans )-3-hydroksy-N,N ,'y-trimetyl-a ,a-di f enyl - 4 - [ [ 3- (tr i f luormetyl )benzoyl] amino] -1-piperidinbutanamid ble krystallisert tre ganger fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 6,7 deler tilsvarende 59,095 (-)-[l(X) ,3A,trans]-3-hydroksy-N , N ,7-tr ime tyl-a,a-di f enyl-4-[ [3-(trif luormetyl )benzoyl]-amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 215,1°C,
[a]§gg= -41,68° (c = 1% i etanol) (forbindelse 56).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (+)-(3B,trans )-3-hydroksy-N ,N ,7-trimetyl-a ,a-dif enyl-4-[ [3-(trifluormetyl)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 205,9°C; [a]§§5= +36,16° (c = 1% i etanol) (forbindelse 57); og
(+ )-(3B , trans )-3-hydroksy-N, N,-y-tr imetyl -a, a-di f enyl-4- [[3-(trifluormetyl)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 215,0°C; [a]§§g= +43,47° (c = 1* i etanol) (forbindelse 58).
Eksempel 19
Til en omrørt og til under 10°C avkjølt oppløsning av 9 deler [l(Y),3B,trans] -4 - am i no-3-hydroksy-N ,N ,7-tr imetyl -a ,a-difenyl-l-piperidinbutanamid og 2,9 deler N,N-dietyletanamin i 300 deler triklormetan ble det dråpevis satt en oppløsning av 5,21 deler 3-(trifluormetyl)benzoylklorid i 150 deler triklormetan. Efter ferdig tilsetning, ble reaksjonsblandingen omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med en natriumkarbonatoppløsning, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromato-graf! over silikagel ved bruk av triklormetan:metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omdannet til hydro-klorldsalt i 2-propanol. Saltet ble filtrert av og tørket i 48 timer i vakuum ved 100°C, hvorved man oppnådde 4,56 deler tilsvarende 32,89= (-)-[l(Y) ,3B,trans]-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-a ,a-difenyl-4-[ [3-( trif luormetyl )benzoyl] amino]-1-piperidinbutanamid-monohydroklorid; smeltepunkt 209,6°C;
[a]§gg= -37,62° (c = 1% i etanol) (forbindelse 59).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: (+ )-[l( Y ) ,3A,trans]-3-hydroksy-N,N,-Y-trimetyl-a,a-difenyl-4-[ [3-(tr i f luormetyl )benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 146,0°C, [a]§^g= +21,44° (c = 1% i etanol)
(forbindelse 60).
Eksempel 20
Til en omrørt oppløsning av 2,72 deler trans-[(2-amino-6-metoksybenzoyl )amino]-3-hydroksy-N,N.-Y-trimetyl-a,a-difenyl-1-plperidlnbutanamid i 20 deler eddiksyre ble det satt 0,56 deler eddiksyreanhydrid. Efter omrøring over natten ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og med ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble krystallisert fra 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket ved 80"C, og man oppnådde 2,45 deler tilsvarende 83,596 trans-4[[2-( acetyl amino ) - 6 -me toksybenzoyl ] amino] - 3-hydroksy-N ,N ,-y-trimetyl-a ,cx-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 146,5°C (forbindelse 61).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: cis-4-[[5-(acetylamino )-2-metoksybenzoyl]amino]-3-metoksy-N,N,"Y-tr imetyl-a ,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 122,9°C (forbindelse 62);
trans-4-[[4-(acetylamino)-2-metoksybenzoyl]amino]-3-hydroksy-N ,N,*Y-trimetyl-a, a-di fenyl -1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 193,8'C (forbindelse 63); og
trans-4- [ [4-(acetylamino )-5-klor-2-metoksybenzoyl]amino]-3-hydroksy-N .N.-y-trimetyl-a , a-di f enyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 147,2°C (forbindelse 64).
Eksempel 21
Til en omrørt oppløsning av 6,52 deler cis-4-[(5-amino-4-kl or-2-me toksybenzoyl ) amino] -3-metoksy-N,N ,7-tr imetyl-a ,a-difenyl-l-piperidlnbutanamid i 195 deler diklormetan ble det satt 2,6 deler butanoylklorid. Efter omrøring i 15 minutter ble det tilsatt 2,94 deler N,N-dietyletanamin. Det hele ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med natriumkarbonatoppløsning og vann, tørket, filtrert og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan og med ammoniakk-mettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble omrørt i 2,2'-oksybispropan. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 3,39 deler tilsvarende 46 , 5Sé cis-4-[ [4-klor-2-metoksy-5-[( 1-oksobutyl )amino] - benzoyl]amino]-3-metoksy-N,N , y -tr imetyl -a ,oc-dif enyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 130,7°C (forbindelse 65).
Eksempel 22
En blanding av 2,3 deler trans-4-[(4-amino-2-metoksybenzoyl)-amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid, 2 deler poly(oksymetylen), 1 del av en 4 56-ig tiofenoppløsning i metanol og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og 50°C med 2 deler 10 56-ig palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum ved 50°C og man oppnådde 0,91 deler tilsvarende 39, 7% trans-4-[[4-(dimetyl-amino )-2-metoksybenzoyl] amino] -3-hydroksy-N, N , "y-tr imetyl-a ,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 210,9°C (forbindelse 66).
Eksempel 23
En blanding av 4 deler trans-4-[(4-fluor-2-nltrobenzoyl)-amino]-3-hydroksy-N,N,-y-trimetyl-a,a-difenyl-1-piper idin-butanamid, 1 del av en 4 96-ig tiofenoppløsning i metanol og 200 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 5 56-ig platina-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet til tørr tilstand. Resten ble tatt opp i acetonitril. Det organiske sjikt ble fordampet igjen og resten ble krystallisert fra en blanding av acetonitril og noen dråper vann. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 1,93 deler tilsvarende 51,896 trans-4-[ ( 2-amino-4-f luorbenzoyl )amino] -3-hydroksy-N,N,-y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid-monohydrat; smeltepunkt 127,0"C (forbindelse 67).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4- [ ( 3-amino-2-hydroksybenzoyl )amino]-3-hydroksy-N,N,-y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 157, 2' C (forbindelse 66);
tr ans-4-[(2-amino-3-klorbenzoyl)amlno]-3-hydroksy-N,N, y-trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 197,0°C (forbindelse 69);
trans-4-[(2-amino-4-klorbenzoyl)amino]-3-hydroksy-N,N, y-trimetyl-a,a-difenyl-1-piper i dinbutanamid-monohydrat; smeltepunkt 130,9°C (forbindelse 70);
trans-4-[( 2-amino-4-metylbenzoyl ) am i no] -3-hydroksy-N,N,"Y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 216,8'C (forbindelse 71);
trans-4-[(2 ,4-diaminobenzoyl )amino]-3-hydroksy-N,N,'Y-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 136.I<*>C (forbindelse 72); og
trans-4- [ ( 2-amino-3-metoksybenzoyl )amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-1-piper i dinbutanami d-hemihydrat; smeltepunkt 169,5°C (forbindelse 73).
Eksempel 24
En blanding av 17,3 deler cis-4-[(5-amino-4-klor-2-metoksy-benzoyl)amino]-3-metoksy-N,N,'Y-trimetyl-a ,a-dif enyl-l-piperidinbutanamid, 5 deler kalsiumoksyd og 250 deler 2—metoksyetanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og ved 50°C med 2 deler 10 $ >- lg palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av en blanding av triklormetan og med ammoniakk mettet metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet ble fordampet. Resten ble krystallisert fra acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket og man oppnådde 16,2 deler tilsvarende 100S6 cis-4-[(5-amino-2-metoksybenzoyl )amino]-3-metoksy-N,N,7-trimet<y>l-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 189,0°C (forbindelse 74).
På tilsvarende måte ble det også fremstilt: trans-4 -[ (4-amino-2-metoksybenzoyl )amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 212,5°C (forbindelse 75); og
cls-4-[(4-amino-2-metoksybenzoyl)amino]-3-hydroksy-N,N,7-trimetyl-a,a-difenyl-l-piperidinbutanamid; smeltepunkt 151,2°C (forbindelse 76).
Eksempel 25
En blanding av 2,7 deler trans-S-hydroksy-N.N^-trimetyl-a,a-di f enyl - 4-[[2-(fenylmetoksy)benzoyl]amino]-1-piperidinbutanamid og 120 deler metanol ble hydrogenert ved vanlig trykk og romtemperatur med 2 deler 10 %- lg palladium-på-trekull. Efter at den beregnede mengde hydrogen var tatt opp, ble katalysatoren filtrert av og filtratet fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel ved bruk av triklormetan :metanol i volumforholdet 95:5. De rene fraksjoner ble samlet og elueringsmidlet fordampet. Resten ble tatt opp i metylbenzen og oppløsningsmidlet fordampet igjen. Resten ble suspendert i en blanding av 2,2'-oksybispropan og noe dråper acetonitril. Produktet ble filtrert av og tørket i vakuum og man oppnådde 1,3 deler tilsvarende 63,0 % trans-4-[(2-hydroksybenzoyl)-amino]-N,N,'Y-trimetyl-a , a-dif enyl-1-piperidinbutanamid; smeltepunkt 154,3°C (forbindelse 77).
C. Farmakologiske eksempler
De brukbare farmakologiske egenskaper for forbindelsene med formel (1) og disses farmakologisk aksepterbare syreaddisjonssalter kan demonstreres ved "ricinusoljeprøven" og ved "hale-tilbaketrekkingsprøven".
Eksempel 26
Rlcinusol. leprøve på rotter
Wlstar-hunnrotter ble sultet over natten. Hvert dyr ble behandlet oralt med et dosisnivå av forbindelsen som skulle prøves. En time derefter fikk dyret 1 ml ricinusolje oralt. Hvert dyr ble holdt i et individuelt bur og en time efter ricinusoljebehandlingen ble nærværet eller fraværet av diaré notert. EDsø-verdien ble bestemt som den dose i mg/kg kroppsvekt ved hvilken ingen diaré var til stede hos 5056 av de undersøkte dyr. EDsø-verdiene for forbindelsene Ifølge oppfinnelsen finnes i den første kolonne i tabell 1.
Eksempel 27
Hale- tllbaketrekkingsprøven
Wistar-hannrotter ble sultet over natten. Hvert dyr ble behandlet oralt med et dosisnivå av forbindelsen som skulle prøves. De således behandlede rotter ble satt i individuelle bur. Efter forskjellige tidsrom efter administrering ble den nedre 5 cm lange del av halen bragt opp i en skål fylt med vann med en konstant temperatur på 55°C. Den typiske hale-tilbaketrekklngsrespons ble bedømt under en 10 sekunders periode efter neddypping. EDsg-verdiene i mg/kg kroppsvekt ble bestemt som den dose av prøveforbindelsen som var i stand til i 5056 av de prøvede dyr å undertrykke den typiske hale-tilbaketrekking i et tidsrom på utover 10 sekunder. ED50-verdiene som ble oppnådd for forbindelsene ifølge oppfinnelsen er oppsummert i kolonne to i tabell 1.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av anti-diarétiske 4—(aroylamino)piperidinbutanamidderivater med formelen N-oksydformer, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter eller stereoisomer former derav, der substituentene i 3- og 4-posisjon i piperidinringen har trans-konfigurasjon og R<1> betyr hydrogen, C1 ^alkyl eller C^.^alkylkarbonyl R<2> betyr hydrogen eller C1_^alkyl; Ar betyr tienyl, halogenfuranyl, pyridinyl, aminopyridinyl, tiazolyl, imidazolyl eller en rest med formelen der R<3>, R<4> og R<5> uavhengig er valgt blant hydrogen, C^_^-alkyl, ^alkyloksy, halogen, hydroksy, cyano, nitro, amino, mono- og di(C^^alkyl)amino, amlnokarbonyl, arylkarbonylamino, C^^alkylkarbonylamino, C^^alkylkarbonyl, C16alkylkarbonyloksy, aminosulfonyl, C^^alkylsulflnyl, C16alkylsulfonyl, C^^alkyltio, merkapto, Cg^alkynyloksy, Cg _^alkenyloksy, fenyl-C^_^,alkoksy, fenyloksy og trif luor-metyl ; Alk betyr -CH2-CH2- eller -CH2-CH(CH3)-; R<**> og R<7> hver uavhengig betyr C^^alkyl eller R^ og R<7 >sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet eventuelt danner en pyrrolidinyl- eller 4-morfolinylrest;forutsatt at Ar er forskjellig fra fenyl når R*> og R<7> begge er metyl;karakterisert ved1) omsetning av et piperidin med formelenmed en karboksylsyre med formeleneller et funksjonelt derivat derav, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; eller 2) N-alkylering av et piperidin med formelenmed en forbindelse med formelen der W<*> betyr en reaktiv avspaltbar gruppe, eller med en forbindelse med formelender Ån~ betyr et anion, i et reaksjonsinert oppløsnings-middel; og hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (1) til hverandre ved (I) omdanning av en forbindelse med formel (1) der R<1>, R<2 >eller R<3> er et amin til en forbindelse med formel (1) der R1, R2 og R3 er C1_4alkylkarbonylamino ved omsetning av den førstnevnte med en karboksylsyre eller et funksjonelt derivat derav; (II) omdanning av en forbindelse med formel (I) der R<1>, R<2 >og R<3> er et amin til en forbindelse med formel (I) der R<1>, R<2> eller R3 er dl-C1_4alkylamin ved omsetning av utgangsaminet med et alkanal eller alkanon under en hydrogenatmosfære og i nærvær av en katalysator; (III) omdanning av en forbindelse med formel (I) der R<1>, R<2 >eller R<3> er nitro til en forbindelse med formel (I) derR<1>, R<2> eller R<3> er et amin ved oppvarming av utgangs-nitroforbindelsen i et hydrogenholdig medium i nærvær av en katalysator; (IV) omdanning av en forbindelse med formel (I) der R<1>, R<2 >eller R<3> er halogen til en forbindelse med formel (I) der R<*>, R<2> eller R<3> er hydrogen ved omrøring av utgangsforbindelsen i et hydrogenholdig medium i nærvær av en katalysator; eller (V) omdanning av en forbindelse med formel (I) der Ri, R<2 >eller R<3> er benzyloksy til en forbindelse med formel (I) der R<*>, R<2> eller R<3> er hydroksy, ved omrøring av utgangsforbindelsen i et hydrogenholdig medium i nærvær av en katalysator;og, hvis ønskelig, omdanning av forbindelsene med formel (I) til et terapeutisk aktiv, ikke-toksisk syreaddisjonssaltform ved omdanning med en egnet syre eller, omvendt, omdanning av syreaddisjonssaltet til den frie baseform med alkali, og/eller fremstilling av stereokjemisk isomere former derav.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88206786A | 1986-07-03 | 1986-07-03 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO872781D0 NO872781D0 (no) | 1987-07-02 |
NO872781L NO872781L (no) | 1988-01-04 |
NO171908B true NO171908B (no) | 1993-02-08 |
NO171908C NO171908C (no) | 1993-05-19 |
Family
ID=25379820
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO872781A NO171908C (no) | 1986-07-03 | 1987-07-02 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0251417B1 (no) |
JP (1) | JP2512755B2 (no) |
KR (1) | KR960009422B1 (no) |
CN (1) | CN87104641A (no) |
AT (1) | ATE88181T1 (no) |
AU (1) | AU593660B2 (no) |
BG (1) | BG80406A (no) |
CA (1) | CA1311755C (no) |
DE (1) | DE3785393T2 (no) |
DK (1) | DK336387A (no) |
ES (1) | ES2054653T3 (no) |
FI (1) | FI90863C (no) |
HU (1) | HU204254B (no) |
IE (1) | IE60342B1 (no) |
IL (1) | IL83045A (no) |
MA (1) | MA21026A1 (no) |
NO (1) | NO171908C (no) |
NZ (1) | NZ220779A (no) |
PH (1) | PH26678A (no) |
PT (1) | PT85232B (no) |
SU (1) | SU1620049A3 (no) |
TN (1) | TNSN87085A1 (no) |
ZA (1) | ZA874810B (no) |
ZM (1) | ZM5487A1 (no) |
ZW (1) | ZW12187A1 (no) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5130312A (en) * | 1987-07-17 | 1992-07-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
NZ225152A (en) * | 1987-07-17 | 1990-04-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals |
US5041454A (en) * | 1987-09-25 | 1991-08-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
US4975439A (en) * | 1987-09-25 | 1990-12-04 | Janssen Pharmaceutical N.V. | Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
CA1317940C (en) * | 1987-09-25 | 1993-05-18 | Georges H. P. Van Daele | Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides |
TW294595B (no) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
US5585387A (en) * | 1994-10-07 | 1996-12-17 | Torcan Chemical Ltd. | Prepration of cisapride |
JP2009529047A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
-
1987
- 1987-02-02 ZW ZW121/87A patent/ZW12187A1/xx unknown
- 1987-06-11 CA CA000539401A patent/CA1311755C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-19 NZ NZ220779A patent/NZ220779A/xx unknown
- 1987-06-29 SU SU874202790A patent/SU1620049A3/ru active
- 1987-06-30 DK DK336387A patent/DK336387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-01 EP EP87201255A patent/EP0251417B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 KR KR87006961A patent/KR960009422B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 DE DE8787201255T patent/DE3785393T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-01 AT AT87201255T patent/ATE88181T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-01 ES ES87201255T patent/ES2054653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-01 IL IL83045A patent/IL83045A/xx unknown
- 1987-07-01 JP JP62162509A patent/JP2512755B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-02 ZM ZM54/87A patent/ZM5487A1/xx unknown
- 1987-07-02 HU HU873002A patent/HU204254B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 NO NO872781A patent/NO171908C/no unknown
- 1987-07-02 ZA ZA874810A patent/ZA874810B/xx unknown
- 1987-07-02 MA MA21263A patent/MA21026A1/fr unknown
- 1987-07-02 TN TNTNSN87085A patent/TNSN87085A1/fr unknown
- 1987-07-02 PT PT85232A patent/PT85232B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 AU AU75067/87A patent/AU593660B2/en not_active Ceased
- 1987-07-02 IE IE176687A patent/IE60342B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-02 BG BG080406A patent/BG80406A/bg unknown
- 1987-07-02 FI FI872930A patent/FI90863C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-07-03 PH PH35495A patent/PH26678A/en unknown
- 1987-07-03 CN CN198787104641A patent/CN87104641A/zh active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2930209C (en) | Tetrahydroimidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
ES2377556T3 (es) | Compuestos que contienen nitrógeno, que tienen actividad inhibitoria quinasa, y composiciones farmacéuticas que los comprenden | |
JP2660103B2 (ja) | ピリドピリミジノン系抗アンギナ薬 | |
US6492358B2 (en) | β-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
JP4485353B2 (ja) | 有効な抗ヒスタミン剤および抗アレルギー剤としての新規インドリルピペリジン誘導体 | |
JPH061788A (ja) | 新規なアザインドール、その製造方法及びそれらを含む医薬品 | |
WO2006106423A2 (en) | Amino sulfonyl derivatives as inhibitors of human 11-.beta.-hydrosysteroid dehydrogenase | |
PT1249233E (pt) | Antagonistas de y5 de npy | |
CS234044B2 (en) | Method of new 1-(4-arylcyclohexyl) piperidine derivatives preparation | |
US8933095B2 (en) | KAT II inhibitors | |
NO841422L (no) | N-aryl-alfa-amino-karboksamider | |
JP2005510522A (ja) | ピペリジン誘導体およびケモカイン・レセプター(特にccr5)活性モジュレーターとしてのその使用 | |
NO171908B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater | |
PT94070A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de piperazina | |
EA022559B1 (ru) | Пиразолы в качестве антагонистов crth2 | |
KR0163413B1 (ko) | 신경이완성 퍼하이드로-1H-피리도[1,2-a] 피라진 | |
US4565816A (en) | Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
NO178660B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av N-aryl-piperazinalkanamidforbindelser | |
EP2781508B9 (en) | Nitrogen-containing fused ring compounds for use as crth2 antagonists | |
IE970704A1 (en) | N-2-(Phthalimido) ethyl trans-piperidine-2,5-dicarboxylates as intermediates in the preparation of perhydro-1 H-pyrido [1,2-a] pyrazines | |
JP3786983B2 (ja) | ピロリジノン誘導体 | |
US7365067B2 (en) | Indanol derivative | |
JPH03294277A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
JPH0741481A (ja) | 両性型三環系化合物 | |
KR960001200B1 (ko) | 4-(아로일아미노)피페리딘부탄아미드 유도체의 제조방법 |