PT1249233E - Antagonistas de y5 de npy - Google Patents

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PT1249233E
PT1249233E PT00976387T PT00976387T PT1249233E PT 1249233 E PT1249233 E PT 1249233E PT 00976387 T PT00976387 T PT 00976387T PT 00976387 T PT00976387 T PT 00976387T PT 1249233 E PT1249233 E PT 1249233E
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PT
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quot
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alkyl
nmr
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PT00976387T
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Yasuyuki Kawanishi
Hideyuki Takenaka
Kohji Hanasaki
Tetsuo Okada
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Shionogi & Co
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Description

1
DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DE Y5 de NPY"
Dominio Técnico A invenção presente diz respeito a uma composição farmacêutica para utilização a titulo de antagonista de receptores Y5 de NPY, especificamente a titulo de agente contra a obesidade e novos compostos com actividade anti-obesidade.
Estado da Técnica à Data da Invenção 0 neuropéptido Y (doravante referido neste documento como NPY) é um péptido constituído por 36 resíduos de aminoácidos que foi isolado a partir do cérebro porcino em 1982. 0 NPY encontra-se largamente distribuído no sistema nervosa central e nos tecidos periféricos dos seres humanos e dos animais.
Foi descrito que o NPY possui uma actividade de estimulação do consumo de alimentos, uma actividade contra as convulsões, uma actividade de promoção da aprendizagem, uma actividade contra a ansiedade, uma actividade contra o stress, etc. no sistema nervoso central, e pode estar envolvido de forma fulcral nas doenças do sistema nervoso central tais como a depressão, a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson. Pensa-se que o NPY se encontra 2 associado com as doenças cardiovasculares, uma vez que induz uma contracção dos músculos lisos tais como os dos vasos sanguíneos ou os músculos cardíacos nos tecidos periféricos. Para além disto, também se sabe que o NPY se encontra envolvido em doenças metabólicas tais como a obesidade, a diabetes, e as anormalidades hormonais {Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153 (1994)). Espera-se portanto que um antagonista de receptores de NPY seja um remédio para impedir ou para tratar diversas doenças envolvendo o receptor de NPY.
Os subtipos Yl, Y2, Y3, Y4, Y5, e Y6 já foram identificados a título de receptores de NPY (Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 18, e 372 (1997)). Foi sugerido que o receptor Y5 esteja pelo menos envolvido no comportamento de consumo alimentar e espera-se que o seu antagonista seja um agente contra a obesidade (Peptides, Vol. 18, e 445 (1997)). São descritos compostos de quinazolina com estruturas semelhantes às dos compostos . da invenção presente e que exibem actividade antagonística em relação ao receptor de NPY nos WO 97/20.820, WO 97/20.821, WO 97/20.823 e outros semelhantes. Para além disto, está descrito que os derivados de ureia com um grupo sulfonamida e os derivados amida com um grupo sulfonilo no WO 99/64.349 bem como os derivados de benzilsulfonamida na EP 1010691-A, possuem uma actividade antagonista face ao NPY. No WO 99/32.466 são descritos derivados sulfonamida substituídos, composições farmacêuticas que. os contêm e os seus ene? no 3 tratamento da obesidade e de patologias com ela relacionadas. São descritos compostos com estruturas semelhantes às dos compostos da invenção presente em JP 59-16871-A e no WO 97/15.567. As suas actividades são bastante diferentes das da invenção presente e estes documentos não sugerem a invenção presente.
Descrição da Invenção 0 objecto da invenção presente é proporcionar uma composição farmacêutica melhor para utilização a titulo de antagonista dos receptores Y5 de NPY e novos compostos possuindo essa actividade. A invenção presente proporciona.
[1] A utilização de um. composto com a fórmula (I) : R1-S—N-X—Y—Z (!) II 1 2 .
(O)n R na qual R1 seja um alquilo inferior substituído opcionalmente, ou um cicloalquilo substituído R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior, e R1 e R2 tomados em conjunto possam formar alquileno inferior, n seja 1 ou 2, 4 X seja alquileno inferior substituído opcionalmente, alcenileno inferior substituido opcionalmente, -CO-alquileno inferior substituido opcionalmente, -CO-al.cenileno inferior substituído opcionalmente ou
—(CR3R4)p em que R3, R4, R5 e R6 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo inferior, seja cicloalquileno substituído opcionalmente, cicloalcenileno substituído opcionalmente, bibicloalquileno substituído opcionalmente, arileno substituído opcionalmente ou heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente, e p e q seja cada um deles independentemente 0 ou 1, -NR2-X- possa ser -νΛ-u- em que 5
seja piperidinadi-ilo, piperazinadi-ilo, piridinadi-ílo, pirazinadi-ilo, pirrolidinadi-ilo ou pirroledi-ilo e U seja uma ligação simples, alquileno inferior ou alcenileno inferior, Y seja OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO ou NR7CS, R7 seja hidrogénio ou alquilo inferior, e Z seja alquilo inferior substituído opcionalmente, alcenilo inferior substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmente, alcoxilo inferior substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente, um seu sal ou um solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, para' a preparação de uma composição farmacêutica tal como contendo um antagonista do ,receptor Y5 de NPY. 6 substituído opcionalmente, alcenilo inferior substituído opcionalmente, alcoxilo inferior substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente ou amino substituído opcionalmente, desde que R1 seja um alquilo em C3 a Cio substituído opcionalmente quando Z for amino substituído opcionalmente, [3] A utilização tal como se descreveu em [1], na qual R1 seja alquilo inferior substituído opcionalmente ou cicloalquilo substituído opcionalmente, X seja alquileno inferior substituído opcionalmente, alcenileno inferior ' substituído opcionalmente ou -Q- em que -Φ- seja tal como se definiu em [1], e Z seja alquilo inferior substituído opcionalmente, carbociclilo substituído 7 opcionalmente ou .heterociclilo substituído opcionalmente, [4] A utilização tal como se descreveu em qualquer uma de [1] a [3], na qual R1 seja um alquilo C3 a .· CIO substituído opcionalmente, [5] A utilização tal como se. descreveu em qualquer uma de [1] a [4] a título de agente contra a obesidade, [6] A utilização tal como. descrita em qualquer uma de [1] a [4] a título de agente anoréctico, [7] Um composto com a fórmula (I): R1—S—N-X—Y—Z (f) II lo
(O)n R em. que X seja alguileno C2 a C6 ou alcenileno C3 a C6, R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou cicloalquilo C5 a C6 substituído opcionalmente e os outro símbolos sejam tal como foram definidos em [1], desde que Z não seja alquilfenilamino inferior, hidroxialquil(inferior)fenilamino e acilfenilamino quando Y for NR7CO, os seus 8 sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico,.
[8] 0 composto descrito em [7] no qual Z seja alquilo inferior substituído opcionalmente ou fenilo substituído opcionalmente, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, [9] Um composto com a fórmula (I): R1-S—N-X—Y—Z (I) U l0 (O)n R2 * na qual X seja — (CI^R4) P*-(J)— (CF^R^q- , ' v e “O- seja cicloalquileno substituído opcionalmente, cicloalcenileno substituído opcionalmente, bicicloalquileno substituído opcionalmente ou. piperidinileno substituído opcionalmente, R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou cicloalquilo C5 9 a C6 substituído opcionalmente, e os outros símbolos sejam tal como se definiram em [1], os precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos ,aceitáveis do ponto de . vista farmacêutico, [10] O composto descrito em [9] o qual seja ciclohexileno substituído opcionalmente ou piperidinileno substituído òpcionalmente e p e q sejam em simultâneo 0, precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, [11] O composto descrito em [9] ou em [10] no qual Y seja CONH, os precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, [12] 0 composto descrito em qualquer uma das [9] a [11] no qual Z seja um alquilo inferior substituído' opcionalmente, um fenilo substituído opcionalmente, um piridilo substituído opcionalmente ou um benzopiranilo substituído opcionalmente, os precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, [13] Um composto com a fórmula (I): 10 R1-S—N—X—Y—Z (f) (Ò)n R' II lo no qual X seja — (CR3R4}p
(CRsRs)q- e Θ- seja heteroarileno, R1 seja um. alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou um cicloalquilo C5 a C6 substituído opcionalmente e os outros símbolos tenham os significados que lhes foram atribuídos em [1], os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, [14] O composto descrito em [13], no qual
seja tiofenodi-ilo ou furanodi-ilo, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, e 11 [15] Uma composição farmacêutica que inclua um composto descrito em qualquer uma de [7] a [14], os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
Melhor Maneira de Levar a Cabo a Invenção
Na especificação presente, o termo "halogéneo" inclui flúor, cloro, bromo e iodo. É preferível flúor ou cloro. A expressão "grupo protector" na expressão "hidroxilo protegido opcionalmente" e na expressão "hidroxialquilo(inferior) protegido opcionalmente" inclui todos os grupos protectores de hidroxilo que se utilizam habitualmente. Por exemplo,, incluem-se acilos tais como acetilo, tricloroacetilo e benzoilo, alcoxicarbonilos inferiores tais como t-butoxicarbonilo, alquilsulfonilos inferiores tais como metanossulfonilo, alcoxil(inferior)alquilo(inferior) tal como metoximetilo, trialquilsililo tal como t-butildimetilsililo. 0 termo "alquilo inferior" inclui alquilos com cadeia linear ou ramificada em Cl a CIO. Os exemplos de "alquilo inferior" são metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo, iso-octilo, n-nonilo e n-decilo. 12 "Alquilo inferior" representado por R1 é preferivelmente alquilo C3 a CIO, mais preferivelmente alquilo C3 a C6, e de preferência isopropilo ou t-butilo. i
I "Alquilo inferior" nos outros casos é preferivelmente alquilo Cl a C6, e mais preferivelmente ! alquilo Cl a C4. i
Os exemplos de substituintes em "alquilo inferior substituído opcionalmente" que são representados por Z são, [ (1) halogéneo; (2) ciano; (3) os grupos (i) a (xvi) que se seguem), . I que são substituídos opcionalmente com um ou ! mais substituintes seleceionados de entre . "um conjunto de substituintes β" definido, adiante, (i) hidroxilo, (ii) alcoxilo inferior, (iii) mercapto, (iv) alquiltio inferior. (v) acilo, (vi) aciloxilo, (vii) carboxilo, (viii) alcoxicarbonilo inferior, (ix) imino, (x) carbamoílo, (xi) tiocarbamoílo, (xii) alquilcarbamoílo inferior, (xiii) alquiltiocarbamoílo inferior, (xiv) ! amino, (xv) alquilamino inferior ou (xvi) heterociclllcarbonilo; ! /
I 13 ou (4) um grupo com a fórmula: —W—(CB10R11)s-{J) em que R10 e R11 são cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e em que este grupo tenha dois ou mais R10 e/ou dois ou mais R11, podendo cada um dos R10 e/ou cada um dos R11 ser diferente, W seja uma ligação simples, 0, S ou NR12, R12 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, -d) seja- cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalcenilo, arilo ou heterociclilo, cada um dos quais seja substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre um "conjunto de substituintes oí" definido adiante, e s seja um inteiro de entre 0 e 4- 14
Na especificação presente, "um conjunto de substituintes a" é um conjunto constituído por (1) halogéneo; (2) oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5)· imino substituído opcionalmente com alquilo inferior ou com hidroxilo; (6) os grupos (i) a (xxi) seguintes, que são substituídos opcionalmente com um òu mais grupos seleccionados de entre o conjunto de substituintes β, (i) hidroxilo, (ii) alquilo inferior, (iii) alcenilo inferior, (iv) alcoxilo inferior, (v) carboxilo, (vi) alcoxicarbonilo inferior, (vii) acilo, (viii) aciloxilo, (ix) imino, (x) mercapto, (xi.) alquiltio inferior, (xii) carbamoílo, (xiii) alquílcarbamoílo inferior, (xiv) cicloalquilcarbamoílo, (xvj tiocarbamoilo, (xvi) alquiltiocarbamoílo ' inferior, (xviij alquilsulfinilo inferior, (xviii) alquilsulfonilo inferior, (xix) sulfamoílo, (xx) alquilsulfamoílo inferior e (xxi) cicloalquilsulfamoílo; - 15 -
I (7) os grupos (i) a (v) seguintes, que são substituídos opcionalmente com substituintes do conjunto β, alquilo inferior, alcoxil(inferior)alquilo inferior, hidroxialquilo(inferior) opcionalmente protegido, halogenoalquilo(inferior), alquilsulfonilo inferior e/ou arilsulfonilo, (i) .cicloalquilo, (ii) cicloalcenilo, (iii)cicloalquiloxilo, (iv) . amino e (v) alquilenodioxilo; e (8) os grupos (i) a (xii) seguintes, que são substituídos opcionalmente com substituintes do conjunto β, alquilo inferior, halogenoalquilo(inferior) e/ou oxo, (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxilo, (iv) fenilalcoxilo(inferior) , (v) feniltio, (vi) fenilalquil(inferior)tio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxilo, (x) heteròcicliltio, (xi) heterociclilcarbonilo e (xii) heterociclilsulfonilo. 16
Os exemplos . preferíveis do conjunto de substituintes a. a título de substituintes do anel B são halogéneo; nitro; hidroxilo; alquilo inferior substituído opcionalmente em que os substituintes sejam halogéneo, ciano, fenilo., . carboxilo e/ou alcoxicarbonilo inferior; alcenilo inferior; alcoxil(inferior)carbonilalcenilo(inferior); alcoxilo inferior substituído opcionalmente em que os substituintes sejam halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior e/ou ciano; acilo; hidroxi-iminõ; alquiltio inferior; alquilsulfinilo inferior; . sulfamoílo; amino substituído opcionalmente em que os substituintes sejam alquilo inferior-,-hidroxialquilo{inferior) opcionalmente protegido, -fenilo e/ou acilo;' alquilenodioxilo; cianof enilo; heterociclilfenilo; bifenililo; fenoxilo; fenilazo substituído opcionalmente com alquilo inferior; ou heterociclilo substituído . opcionalmente . em ' que os substituintes sejam hidroxilo opcionalmente protegido, mercapto, . halogéneo, alquilo inferior, ' cicloalquilo, alcoxicarbonio inferior, amino, alcoxil(inferior)carbonilamino, carbamoílo, oxo, fenilo, alcoxifenilo. inferior ou heterociclilo. São exemplos mais preferidos halogéneo; alquilo inferior, substituído . opcionalmente com halogéneo; ou alcoxilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo. Ò "conjunto de' substituinte β" é um conjunto constituído por halogéneo, hidroxilo , protegido 17 opcionalmente, mercapto, alcoxilo inferior, alcenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxilo, alquil(inferior)fenilo, alcoxil(inferior)fènilo, halogenofenilo, naftilo e heterociclilo. São exemplos dos substituintes em "alquilo inferior substituído opcionalménte" representados por qualquer símbolo diferente de Z (por exemplo, R1), um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes β. 0 alquilo inferior pode ser substituído com estes substituintes em qualquer das posições possíveis. A parte de alquilo inferior em "alcoxilo inferior", "alcoxicarbonilo inferior", "alcoxicarbonil(inferior)alquilo inferior", "alquil(inferior)fenilo", "alcoxil(inferior)fenilo", "alquilcarbamoilo", "alquil(inferior)tiocarbamoilo", "alquilamino inferior", "halogenoalquilo inferior", "hidroxialquilo inferior", "fenilalcoxilo inferior", "alquiltio inferior", "fenilalquil(inferior)tio", "alcoxil(inferior)carbonilamino", "alcoxil(inferior)carbonilalcenilo (inferior)", "alquilsulfinilo inferior", "alguilsulfonilo inferior", "arilalcoxil(inferior)carbonilo", "alquil(inferior)benzoílo" e "alcoxilSinferior)benzoílo" é a mesma que se definiu acima para "alquilo inferior". 18 Sâo exemplos de substituintes no "alcoxilo inferior substituído opcionalmente", um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes β. São exemplos preferidos fenilo, alquil(inferior)fenilo, alcoxil(inferior)fenilo, naftilo e heterociclilo'. . 0 termo "cicloalquílo" inclui grupos alquilo cíclicos em C3 a C8, e preferivelmente em C5 a C6. São exemplos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo e ciclo-octilo. São exemplos de substituintes em "cicloalquílo substituído· opcionalmente", um., ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes a, e o cicloalquílo pode ser substituído com estes substituintes em qualquer uma das posições possíveis. 0 termo "bicicloalquilo" inclui um conjunto que é formado excluindo um hidrogénio de um alifático cíclico em C5 a C8, contendo dois anéis que possuam em comum dois ou mais átomos. São exemplos os grupos biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo [2.2.2].octilo e biciclo[3.2.1]octilo. O termo "acenilo inferior" inclui alcenilo em C2 a CIO, preferivelmente em C2 a C8 e mais preferivelmente em C3 a C6, com cadeia linear ou ramificada, contendo uma ou mais ligações duplas em quaisquer posições em que sejam possíveis. São exemplos vinilo, propenilb, isopropenilo, - 19 butenilo, isobutenilo, prenilo,. butadienilo, pentenilo, isopentenilo, pentadienilo, hexenilo, isohexenilo, hexadienilo, heptenilo, octenilo, nonenilo e decenilo. A parte "alcenilo inferior" em "alcoxil(inferior)carbonilalcenilo inferior" é a mesma que se definiu acima para "alcenilo inferior". São exemplos dos substituintes de "alcenilo inferior substituído opcionalmente", halogéneo, alcoxilo inferior, alcenilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxll8inferior)carbonilamino, alquiltio inferior, acilo, carboxilo alcoxicarbonilo, carbamoílo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior/ naftilo e/ou heterociclilo. 0 termo "acilo" inclui (1) alquilcarbonilo ou alcenilcarbonilo com cadeia linear ou ramificada, em Cl a CIO, preferivelmente em Cl a C6 e mais preferivelmente em Cl a C4, (2) cicloalquilcarbonilo em C4 a C9 e preferivelmente em C4 a C7 e (3) arilcarbonilo em C7 a Cll. São exemplos os grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, pivaloílo, . hexanoílo, acriloílo, propioloílo, metacriloílo, crotonoílo, ciclopropilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, ciclo-octilcarbonilo e benzoílo. A parte "acilo" em "aciloxilo" é a mesma que se definiu acima. 20 O termo "cicloalcenilo" inclui um grupo contendo pelo menos uma ligação dupla em qualquer das posições em que ela é possível no cicloalquilo acima. São exemplos os grupos ciclopropenilo, çiclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo e ciclohexadienilo. São exemplos de substituintes em "cicloalcenilo substituído opcionalmente", um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto de substituintes β. São exemplos de substituintes em "amino substituído opcionalmente" os do conjunto de substituintes β, benzoílo substituído opcionalmente e/ou heterociclilcarbonilo substituído opcionalmente, em que os substituintes sejam hidroxilo, alquilo inferior, alcoxilo inferior e/ou alquiltio inferior. O termo "arilo" inclui um grupo carbociclilo aromático monocíclico ou policíclico, de que são exemplos os grupos fenilo, naftilo, antrilo e fenantrilo. "Arilo" inclui arilo fundido com outro grupo carbociclilo não aromático, por exemplo, indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, tetrahidronaftilo e fluorenilo. É preferível fenilo. A parte arilo em "arilalcoxil{inferior)carbonilo" é a mesma que se definiu acima. O termo "arilo substituído opcionalmente" e o termo "fenilo substituído opcionalmente" representados por 21 Z, incluem respectivamente os grupos "arilo" e "fenilo", que podem ser substituídos com os substituintes do conjunto a ou com alquilo inferior que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o conjunto de substituintes a. São exemplos dos substituintes no "arilo substituído opcionalmente" e no "fenilo substituído opcionalmente" representados por qualquer símbolo diferente de Z, um ou mais grupos seleccionados de entre ó conjunto de substituintes β. 0 termo "carbociclilo" inclui os acima designados "cicloalquílo", "cicloalcenilo", "bicicloalquilo" e "arilo" 0 termo "carbociclilo não aromático" inclui os acima designados "cicloalquílo", "cicloalcenilo", e "bicicloalquilo". 0 termo "carbociclilo substituído opcionalmente" incluí os acima designados "cicloalquílo substituído opcionalmente", "cicloalcenilo substituído opcionalmente", "bicicloalquilo substituído opcionalmente" e "arilo substituído opcionalmente". .0 termo "heterociclilo" inclui um grupo heterociclico· contendo pelo menos um heteroátomo· seleccionado arbitrariamente de entre 0, S e N. Por exemplo, heteroarilos com 5 ou com 6 membros tais como 22 pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, .pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo e tienilo; heterociclilos fundidos constituídos por dois anéis tais como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, .benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidropiridilo, tetrahidroquinolilo e tetrahidrobenzotienilo; heterociclilos fundidos constituídos por três anéis tais como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo e dibenzofurilo; e heterociclilos não aromáticos tais como dioxanilo, ti-iranilo, oxiranilo, oxatiolanílo, azetidinilo, tianilo, pirrolidinílo, pirrolinilo,. imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, píperazinilo, morfolinilo, morfolino, tíomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo e tetrahidroisotiazolilo. "Heterociclilo fundido" fundido com um anel que não seja um heterociclo (por exemplo, benzotiazolilo), podem ligar-se por qualquer uma das posições possíveis. 23
Os substituintes em "heterociclilo substituído opcionalmente" são os mesmos que nos acima designados "arilo substituído opcionalmente".
As partes heterociclilo em "heterocicliloxilo", "heterociclilcarbonilo", "heterocicliltio" e "fenilo substituído com heterociclilo" são os mesmos que para os acima designados "heterociclilo". 0 termo "alquileno inferior" inclui um grupo bivalente contendo 1 a 6 metilenos,. preferivelmente 2 a 6 metilenos e mais preferivelmente 3 a 6 metilenos. Por exemplo, estão incluídos os grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno. É preferível o tetrametileno. "R1 e R2 podem formar alquileno inferior quando tomados em conjunto" inclui o caso em que 11
{0)n π é
São exemplos preferíveis 24 e
A parte de . i alquileno inferior em "alquilenodioxilo inferior" é a mesma què a mencionada acima , em "alquileno inferior". São preferíveis metilenodioxilo ou etílenodioxilo. 0 termo "alcenileno inferior" inclui um grupo bivalente contendo 2 á 6 unidades de metileno, preferivelmente 3 a 6 unidades de metileno e mais preferivelmente 4 a 5 unidades de metileno, e incluindo pelo menos uma ligação dupla. 0 termo "cicloalquileno" inclui um grupo bivalente que é formado excluindo um hidrogénio do grupo "cicloalquilo" acima. Um exemplo preferível de cicloalquileno representado por X é o 1, 4-ciclOhexanodi-ilo. 0 termo "cicloalcenileno" inclui um grupo que contenha pelo menos uma ligação dupla, no cicloalquileno acima. 0 termo "bicicloalquileno" inclui um grupo que é formado excluindo um hidrogénio do· grupo "bicicloalquilo" acima. São exemplos o biciclo[2.1.0]pentíleno, o 25 biciclo[2.2.1]heptlleno, o biciclo[2.2.2]octileno, e o biciclo[3.2.1]octileno. 0 termo "heterociclo-di-ilo" inclui urti grupo bívalente que é formado excluindo um átomo de hidrogénio do grupo "heterociclilo" acima.· São preferíveis piperidina-di-ilo,. piperazina-di-ilo, piridina-di-ilo, pirimidina-di-ilo, pirazina-di-ilo, pirrolidina-di-ilo ou pirroledi-ilo e é mais preferível piperidina-di-ilo. 0 termo "arileno" inclui um grupo bivalente formado, .excluindo um átomo de hidrogénio. do grupo "arilo" acima. É preferível fenileno. 0 termo "heteroarileno" inclui grupos aromáticos dos grupos "heterociclo-di—ilo". São exemplos pirrole-di-ilo, imidazole-di-ilo, pirazole-di-ilo, piridina-di-ilo, piridazina-di-ilo, pirimidina-di-ilo, pirazina-di-ilo, triazole-di-ilo, triazina-di-ilo, isoxazole-di-ilo, oxazole-di-ilo, oxadiazole-di-ilo, isotiazole-di-ilo, tiazole-di-ilo, tiadiazole-di-ilo, furan-di-ilo e tiofenó-di-ilo.
Um ou mais dos grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β são exemplos de substituintes para "alquileno inferior substituído opcionalmente", "alcenileno inferior substituído opcionalmente", "cicloalquileno substituído opcionalmente", "ciclohexileno substituído opcionalmente", "bicicloalquileno substituído’ opcionalmente", "cicloalcenileno substituído 26 opcionalmente", "fenileno substituído opcionalmenté", "heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente" e "piperidinileno substituído opcionalmente". São preferíveis halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, halogenoalquilo(inferior) , alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, acilo, carboxilo ou alcoxicarbonilo inferior. Estes substituintes podem ligar-se.a qualquer uma das posições possíveis.
Quando -NR2-X- for Ué preferivelmente uma. ligação simples ou metileno. Mais preferivelmente,
Os compostos da invenção presente incluem também quaisquer dos seus sais capazes de serem formado e aceitáveis do ponto.de vista farmacêutico. São exemplos de um "sal aceitável do ponto de vista farmacêutico" os sais com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido 27 sulfúrico, ácido azótíco e ácido fosfórico; sais com ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfónico, ácido metanossulfónico, ácido oxálico e ácido cítrico; sais com bases orgânicas tais como os de amónio, trimetilamónio e trietilamónio; sais com metais alcalinos tais como sódio e potássio; e sais com metais alcalino-terrosos tais como o cálcio e o magnésio.
Os compostos da invenção, presente incluem solvatos. Hidrato é preferível e pode coordenar-se com o composto da invenção presente um número arbitrário de moléculas de água.
Quando o composto (I). da- invenção presente possui um átomo de carbono' assimétrico, ele inclui os próprios racematos, todos os enantiómeros e todos os estereoisómeros, tais como os seus diastereómeros, epímeros e enantiómeros.
Quando o composto (I) da invenção presente contendo uma ou mais ligações duplas forma um isómero E ou um isómero Z, o composto (I) inclui ambos os isómeros. Quando X é cicloalquileno, o composto (I) inclui tanto o isómero cis como o isómero trans.
Por exemplo, o composto (I) da invenção presente pode ser sintetizado pelo método seguinte. (Compostos nos quais Y=CONR7) 28 F^QN-X-COaH 1
em que Hal seja halogéneo, Q seja um grupo protector de amino e os outros símbolos são tais como acima.
Passo A
Faz-se reagir o composto 1 com o Composto Amino 2 possuindo os substítuintes pretendidos Z e R7 num solvente apropriado a entre 0°C e 50°C durante entre diversos minutos e diversas horas. A título de solvente, pode .utilizar-se . tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, . tolueno, benzeno, xíleno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água, uma mistura de todos estes, etc.. Pode utilizar-se um activantes tal como cloreto de tionilo, um halogeneto de acilo, um anidrido de ácido e um éster activado,'caso seja necessário.
Passo B
Desprotegesse o composto 3 pelo método habitual e faz-se reagir com o Halogeneto de Sulfonilo 4 que tinha o 29 substituinte R1 pretendido num solvente adequado, a entre 0°C e 50°C durante entre diversos minutos e diversas horas para se obter o composto (I-A) no qual n é. 2. Pode utilizar-se ' a titulo de solvente tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água e misturas de todos estes, etc.
Passo C
Pode sintetizar-se o Composto (I-B) no qual n é 1. fazendo reagir o Composto 3 com o Halogeneto de Sulfinilo 5 contendo o substituinte R1. As condições reaccionais para a reacção são as mesmas que se utilizaram no Passo B.
Passo D
Oxida-se o Composto (I-B) obtido no Passo C pelo método habitual para se obter o Composto (I-A) no qual n é 2. Pode utilizar-se como oxidante ácido m-cloroperbenzóico, ácido peracético, peróxido de hidrogénio, ácido trifluoroperacético, periodato de sódio, hipoclorito de sódio, permanganato de potássio, etc., e pode levar-se a cabo a entre 0°C e 50°C. São exemplos de solventes, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de; butilo, 30 pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, água, metanol, etanol,'isopropanol e uma mistura de todos estes.
Quando X é heterociclo-di-ilo contendo pelo menos um átomo de N e o átomo de N liga-se a CONR7-Z no composto (I) , pode empregar-se a reacção seguinte para se obter o Composto (I-A1) ou (I-B').. Pode levar-se a cabo o Passo D logo após o Passo C ou o Passo E.
FfHN-Ql-
COOR
Passo C
►* COOR
Passo B 0 8
N—H
o*._- Γ Passo F
'S' ll O ΌΛ·ν"ζ
passo D (l-B)
Vo (l-A) no qual R é. alquilo inferior ou arilo e L é um grupo de saida.
Passo C
Faz-se reagir o Composto 5 com o Composto 6 de um modo semelhante ao Passo C acima, para se obter o Composto 7.
Passo Ξ 0 Composto 7 obtido desta forma é tratado com uma base num solvente adequado, para se obter o Composto 8. Por exemplo, o hidróxido de bário, hidróxido de sódio, 31 hidróxido de potássio, hidrazina ou propanotiolato de litio como base. A titulo de solvente, pode aprovar-se o tetrahidrofurano, a dimetilformamida, o dioxano, a acetona,· o acetonitrilo, o metanol, o etanol, o propanol, a água, qualquer mistura destes ou outros semelhantes. Pode levar-se a cabo a reacção a entre 0°C e 100 °C durante entre diversos minutos e várias dezenas de horas.
Passo F
Faz-se reagir o composto 8 com o' Composto 9 contendo um grupo rejeitado e o substituinte pretendido, num solvente adequado, na presença ou na ausência de uma base., a entre 0°C e 100°C durante entre diversos minutos e diversos dias , para se obter o Composto (I-B'}. São exemplos de . grupo rejeitado fenoxilo, , cloro e. triclorometilo São exemplos da base trietilamina, piridina, di- -isopropiletilamina, hidróxido de sódio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio. São exemplos do solvente tetrahidrofura.no, dimetilformamida, éter dietilico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo, metanol, etanol e as misturas destes.
Passo D
Faz-se reagir o Composto {I—B’) de uma maneira semelhante à do Passo D acima, para se'obter o Composto (ΙΑ'). 32 (Composto no qual Y=NR7CO)
R2 R O ' 1
, , u Λ,11 ^ fltsOg-Hal 4 R,VN'X"'NY'Z r2hn-x-nhr7 R2hn.x.nt2 —-—-► O'vO 0 -tn rtl Λ O ° ^
Passo G
lv n 10 ^ +,____^ (Í“C)
Passo D
vVV 6 o (l*D) em que todos os símbolos sejam tais como acima.
Passo G e Passo B
Faz-se reagir o Composto 10 com o Composto 11 nas mesmas condições reaccionais que no Passo B. Faz-se reagir o Composto 12 que desta forma se obtém de um modo semelhante ao do Passo B acima para se obter o Composto. (ΙΟ) no qual n=2.
Passo C e Passo D
Para se sintetizar o Composto (I-D), pode fazer-se reagir o Composto 12 obtido no Passo G de um modo semelhante aos do Passo C e do Passo D acima. (Composto no qual Y=OCONR7) 33 r2hn-x-oh13 OCN—Z 14
RaHM
Passo H
V O rV™
Passo C
II O 15 5 * ►► N Ia ?7 ( O W *' Y 'z o Passo D ς·' /,¾ o O V 16 R7 i
(l-Q em que todos os símbolos são tal como acima.
Passo H
Faz-se reagir o Composto 13 com o Isocianato, Composto 14, contendo um substituinte Z, num solvente adequado e na presença de um catalisador apropriado, a entre 0°C e 100°C durante entre diversos minutos e diversos dias, para se obter o Composto 15. São exemplos do solvente, tetrahidrofurano, dimetilformamida,. éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo e as misturas destes.
Passo C e Passo D
Faz-se reagir o Composto 15 que desta forma se obteve de modos semelhantes aos do Passo C e do Passo D para se obter o Composto (I-E) da invenção presente. (Compos-ho no qual Y=CSNR7 ou NR7CS) 34
Pode sintetizar-se o Composto (I) no qual Y seja CSNR7 ou NR7CS fazendo reagir o composto (I) no qual Y seja CONR7 ou NR7CO, sintetizado por qualquer um dos métodos acima, com o reagente de Lawesson ou com pentassulfureto de fósforo num solvente adequado a entre 30°C e 100°C durante entre diversos minutos e várias horas. São exemplos do solvente tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, acetona, acetonitrilo e misturas de todos estes.
Podem proteger-se os grupos amino com um grupo protector adequado da forma habitual num passo apropriado. Por exemplo,' pode utilizar-se como grupo protector a ftalimida, um alcoxicarbonilo inferior, um alceniloxicarbonilo inferior, um halogenoalcoxicarbonilo inferior, um aril-alcoxil(inferior)carbonilo, um trialquilsililo, um alquilsulfonilo inferior, um halogenoalquilsulfonilo inferior, um arilsulfonilo, um alquilcarbonilo inferior e um arilcarbonilo.
Depois da protecção do grupo amino, submete-se o composto às reacçôes mencionadas acima e desprotege-se o composto obtido por um tratamento com um ácido ou com uma. base num solvente adequado, numa altura apropriada. São . exemplos de um solvente, tetrahidrofurano, dimetilformamida, éter dietílico, diclorometano, tolueno, benzeno, xileno, ciclohexano, hexano, clorofórmio, acetato de etilo, acetato de butilo, pentano, heptano, dioxano, l 35 acetona, acetonit.rilo e as misturas destes. São exemplos.de bases a hidrazína, a piridina, o hidróxido de sódio e o hidróxido de potássio e são exemplos de um ácido o ácido clorídrico, o ácido trifluoroacético e o ácido fluoridrico.
Todos os compostos da invenção presente têm uma actividade antagonista do Y5 de NPY e os compostos seguintes são especialmente preferidos.
Na fórmula (I), um composto no qual . R1 seja alquilo inferior substituído opcionalmente ou cicloalquilo substituído opcionalmente (doravante referido neste documento como composto em que "R1 seja Rl-1")', um composto no qual R1 seja alquilo C3 a CIO ou cicloalquilo C.5 ou C6, cada um dos quais seja substituído opcionalmente com halogéneo (doravante referido neste documento como "R1 seja Rl-2"), um composto no qual R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente com halogéneo (doravante referido neste documento como "R1 seja Rl-3"), um composto no qual R1 seja isopropilo ou t-butilo (doravante referido neste documento como "R1 seja Rl-4"), 36 um composto no qual R2 seja hidrogénio ou alquilo Cl a C3 (doravante referido neste documento como "R2 seja R2-1"), um composto no qual R2 seja hidrogénio (doravante referido neste documento como "R2 seja R2-2"), um composto no qual X seja alquileno inferior substituído opcionalmente, alcenileno inferior substituído opcionalmente ou —— em que seja cicloalquileno substituído opcionalmente, cicloalcenileno substituído opcionalmente, bicicloalquileno substituído opcionalmente, fenileno substituído opcionalmente ou heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente {doravante referido neste documento como "X seja X-l"), um composto no qual X seja alquileno C2 a C6, alcenileno C3 a C6 ou —(X)— -0- 37 em que seja cicloalquileno substituído opcíonalmente, cicloalcenileno substituído opcionalmente, bicicloalquileno substituído opcionalmente, fenileno substituído opcionalmente, piperidiníleno substituído opcionalmente, tiofeno-di-ilo substituído opcionalmente ou furano-di-ilo substituído opcionalmente (doravante referido neste documento como "X seja X-2"), um composto no qual X seja alquileno C2 a C6 ou
que seja . cicloalquileno substituído opcíonalmente, . fenileno substituído opcionalmente, piperidiníleno substituído· opcíonalmente, tiofeno-di-ilo substituído opcíonalmente ou fursno-di-ilo substituído opcionalmente (doravante referido neste documento como "X seja X-3"), um composto o qual X seja (i) alquileno C2 a C6 ou (ii) cicloalquileno ou fenileno, senso ambos substituídos opcíonalmente com halogéneo, hidroxilo., alquilo inferior ou halogenoalquilo inferior (doravante referido neste documento como "X seja X-4"), 38 um composto no qual X seja alquileno C2 a C6 ou cicloalquileno C5 ou C6 (doravante referido neste documento como "X seja X-5"), um composto no qual X seja alquileno C3 a C6 ou 1,4-ciclohexileno (doravante referido neste documento como "X seja X-6"), um composto no qual Y seja CONR7, CSNR7, NR7CO ou NR7CS e R7 seja hidrogénio, ou alquilo Cl a C3 (doravante referido neste documento como "Y seja Y-l"), um composto no qual Y seja CONH, CSNH ou. NHCO (doravante referido neste documento como "Y seja Y-2"), um composto no qual Y seja CONH (doravante referido neste documento como "Y seja Y-3"), um composto no qual Z seja alquilo inferior substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente (doravante referido neste documento como "Z seja Z-l"), um composto no qual Z seja -(CR8 R9) E-W- (CR10R1:L) s-V, em que Rsf R9, R10 e R11 sejam cada um . deles independentemente hidrogénio ou alquilo inferior e quando Z tiver dois ou mais R8, dois ou mais R9, dois òu maís R10 e/ou dois ou mais R11, todos os R8, R9, R10 e R11 possam ser diferentes, W seja uma ligação simples, 0, S ou NR12, R12 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, V seja 39 hidrogénio, cicloalquilo substituído opcionalmente, bicicloalquilo substituído opcionalmente, arilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente, r seja um inteiro de 1 a 4 e s seja um inteiro de 0 a 4 (doravante referido neste documento como "Z seja Z-2"), uma composto no qual Z seja - (0¾) r-W- (CH2) S~V, em que W seja uma ligação simples, O, S ou NR12, R12 seja hidrogénio ou alquilo inferior, V seja arilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente em que os substituintes sejam halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcenilo. inferior, amino, alquilamino inferior, acilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, fenilo ou heteroarilo monocíclico, r seja um inteiro de 1 a 4. e s seja um inteiro de 0 a 4 (doravante referido neste documento como "Z seja Z-3) , um composto no qual Z seja - (CH2) r~W- (CH2) 3-V, em que W seja uma ligação simples, 0/ S, NH ou NMe, V seja fenilo substituído opcionalmente ou heteroarilo substituído opcionalmente, em que os substituintes sejam halogéneo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxilo inferior, amino ou alquilamino inferior, r seja um inteiro de 1 a 3 e s seja um inteiro de 0 ou 1 (doravante referido neste documento como "Z seja Z-4'T), um composto no qual Z seja carbociclilo substituído opcionalmente, em que o substituinte seja halogéneo; hidroxilo; alquilo .inferior substituído 40 opcionalmente era que os substituintes sejam halogéneo, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano e/ou fenilo; alcenilo inferior substituído opcionalmente com alcoxicarbonilo inferior; alcoxilo inferior substituído opcionalmente em que os substituintes sejam halogéneo, hidroxilo, alcoxilo inferior, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, cicloalquilo, ciano e/ou heterociclilo; cicloalquilo; cicloalquiloxilo; acilo; alquiltio inferior; carbamoílo; alquil(inferior)carbamoílo; cicloalquilcarbamoílo; hidroxi-imino; amino substituído opcionalmente amino em que os substituintes sejam alquilo inferior, hidroxialquilo inferior opcionalmente protegido, alcoxialquilo inferior, acilo, alquilsulfonilo inferior, arilsulfonilo e/ou fenilo; fenilo substituído opcionalmente com halogéneo, ciano, fenilo e/ou heterociclilo; alquilsulfinilo inferior; alquilsulfamoílo inferior; cicloalquilsulfamoílo; nitro; ciano; alquilenodioxilo; fenilazo substituído opcionalmente com; alquilo inferior; fenoxilo; oxo; heterociclilo substituído opcionalmente em que os substituintes sejam hidroxilo ' opcionalmente protegido, mercapto, halogéneo, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxil(inferior)carbonilo, acilo, amino, alcoxil(inferior)carbonilamino, carbamoílo, oxo, fenilo, alcoxifenilo inferior, halogenofenilo, heterociclilo e/ou oxo; heterociclilsulfonilo substituído opcionalmente com alquilo inferior: heterocicliloxilo; heterociclilcarbonilo substituído opcionalmente com alquilo inferior (doravante referido neste documento como "Z seja Z-5") , 41 um composto no qual Z seja fenilo substituído opcionalmente no qual os substituintes sejam halogéneo; hidroxilo; alquilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo, hidroxilo, alcoxicarbonilo inferior, ciano' e/ou fenilo; alcoxil(inferior)carbonilalcenilo inferior; alcoxilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, cicloalquilo e/ou heterociclilo; Cicloalquilo; cicloalquiloxilo; acilo; alquiltio inferior; carbamoílo; alquilcarbamoílo' inferior; amino substituído opcionalmente com alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, acilo, alquilsulfonilo inferior e/ou fenilo; fenilo substituído opcionalmente .. com halogéneo, ciano, fenilo e/ou heterociclilo; alquilsulfarnoílo inferior; cicloalquilsulfarnoílo; nitro; alquilenodioxilo; fenilazo substituído opcionalmente com alquilo inferior; fenoxilo; oxo; heterociclilo substituído opcionalmente com hidroxilo, halogéneo, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, amino, carbamoílo, fenilo, halogenofenilo, heterociclilo e/ou oxo; heterocicliloxilo; e/ou heterociclilsulfonilo substituído opcionalmente com alquilo inferior (doravante referido neste documento como "Z seja Z-6"), um composto no qual Z seja fenilo substituído opcionalmente em que os substituintes sejam halogéneo; alquilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo, hidroxilo, alcoxicarbonilo inferior e/ou fenilo; alcoxilo inferior substituído opcionalmente com halogéneo e/ou cicloalquilo; cicloalquilo; cicloalquiloxilo; acilo; alquiltio inferior; alquilcarbamoílo inferior; amino 42 substituído opcionalmente com alquilo inferior,: hidroxialquilo inferior, acilo e/ou fenilo; fenilo substituído opcionalmente com piperidilo; cicloalquilsulfamoílo; alquilenodioxilo; fenoxilo; morfolinilo ou morfolino, sendo qualquer um destes substituído opcionalmente com alquilo inferior; piperidilo substituído opcionalmente com hidroxilo, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, fenilo, halogenofenilo e/ou oxo; pirrol.idinilo substituído opcionalmente com hidroxilo, carbamoílo e/ou oxo; piperazinilo substituído opcionalmente com fenilo ou com pirimidinilo; dihidropiridilo; pirrolilo; pirrolinilo; imidazolilo substituído opcionalmente com halogéneo e/ou com alquilo inferior; pirazolilo; tienilo; tiadiazolilo; furilo; oxazolilo; isoxazolilo; tetrazolilo substituído opcionalmente com alquilo inferior e/ou com fenilo; indolinilo; indolilo; tetrahidroquinolilo; benzotiaz.olilo substituído opcionalmente com alquilo inferior; tetrahidroisotiazolilo substituído opcionalmente com oxo; benzopiranilo suhstituído opcionalmente com oxo; tetrahidropiraniloxilo; tetrahidrofuriloxilo; morfolinossulfonilo substituído opcionalmente com alquilo inferior; e/ou piperidilsulfonilo substituído opcionalmente com alquilo inferior (doravante referido neste documento como "Z seja Z-7"), substituído halogéneo, alcoxilo inferior, e/ou inferior um composto no qual Z seja fenilo opcionalmente em que os substituintes sejam alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, inferior, cicloalquiloxilo, alquilcarbamoílo fenilo, alquilmorfolino inferior 43 tetrahidropiraniloxilo' (doravante referido neste documento como "Z seja Z-8"), um composto no qual Z seja heterociclilo substituído opcíonalmente em que os substituintes sejam halogéneo, hidroxilo, alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxilo inferior, mercapto, alquiltio inferior, acilo, carboxílo, alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, fenilo, naftilo, feniltio substituído, opcionalmente com halogéneo, fenoxilo substituído opcionalmente com halogéneo,, oxo, e/ou heterociclilo substituído opcionalmente com alquilo inferior (doravante referido neste documento como "Z seja Z-9"), um composto no qual 2 seja tienilo, pirazolilo, ' tiazolilo, ' tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, indazolilo, benzopiranilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzotiazolinilo, benzotiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidrobenzofurilo, carbazolilo, acridinilo ou dibenzofurilo, todos os quais sejam substituídos opcíonalmente com substituintes seleccionados de. entre o conjunto constituído por alquilo inferior; halogenoalquilo inferior; alcoxilo inferior; alcoxicarbonilo inferior; acilo; alcoxil(inferior)carbonilalquilo inferior; mercapto; fenilo, naftilo, feniltio ou fenoxilo, todos os quais sejam substituídos opcíonalmente com halogéneo; furilo; nitro; oxo; e mórfolino substituído opcionalmente com alquilo i 44 inferior) (doravante referido neste documento como "Z seja Z-10"), i um composto no qual Z seja tienilo, tiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, isoindolinilo, benzopiranilo, '.quinolilo, carbazolilo, dibenzofurilo, benzopiranilo, benzotienilo ou benzotiazolilo, todos os quais sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre o conjunto constituído por alquilo inferior, halogenoalquilo inferior, alcoxilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, acilo, fenilo, naftilo, feniltio, alquilmorfolino inferior e oxo, (doravante referido neste documento, como "Z seja Z-ll), um composto no qual R1 seja Rl-2, R2 seja R2-2 , n se j a 2 e uma combinação de X, Y e Z , isto é, (X, X, Z) , se j a qualquer uma das seguintes. (X, Y, Z) = (X- -3, Y-2, Z-l) , (X-3, Y-2, Z-2) , (χ- 3, Y -2, Z -3), (X-3, Y- -2, Z-4) , (X-3, Y-2, Z- 5), (X-3, Y -2, Z-6). , (X- 3, Y-2, Z-7) r (X-3, Y -2, Z- 8), (X- -3, Y-2, Z- 9) , (X-3, , Y-2 , z- 10), (X-: 3, Y-2, Z- 11), (X-3, Y- 3, Z ;-i), (X -3, Y-3, Z-2) , (X -3, Y-3, Z- 3), (X-: 3, Y-3 , Z-4), (X- 3, Y-3, Z- 5), (X-3, Y-3 , Z-6), (X- 3, Y-3, Z-7) , (X-3, Y-3, Z-8) , (X- 3, Y· -3, Z -9), (X-3, Y- -3, Z-10), (X-3, Y-3, Z -11) , (X-4, Y- 2, Z- -D , (X-4 , Y-2, Z- '2) , , (X-4, Y-2, Z -3), (X-4, Y-2, Z- 4) , (X-4, r Y-2 ; Z- 5), (X-4, Y- -2, Z-6) , (X-4 , Y“2, Z-7) , (X-4, Y- 2, Z -8), (X-4 :, Y-2, Z -9) , (X-4, Y-2, Z-10)',. (X- 4, Y-2, z- 11) , (X-4 , Y- 3, Z-l), (X- -4, Y-3, Z-2) , (X-4, Y-3, Z-3) , (X- 45 4, Y -3, Z -4) , (X- -4, Y -3, Z i-5). (X; "4, Y- -3, Z- -6) , (X-4, Y-3 z- 7) , (X- 4, Y- 3, z- -3} , (x- -4, Y- -3, Z -9) f (x- 4, Y-3, Z -10) (X -4 , Y-3 , 2-11) , < (X- 5, Y- -2, Z- -D r (X“ -5, Y- 2, Z-2) , (X-5 Y- 2, Z-3) , (X- 5, Y- 2, Z-4) , (X- 5, Y- 2, Z- 5), (X-5, Y- 2, Z 6) r (X-5, Y-2, Z- -7) r (X-5, Y-2, z- -8) f (X- 5, Y- 2, Z-9) , (X 5, Y -2, Z -10}, (X-5 Y-2, Z-ll) r (X- 5, Y- 3, z- D, (x- 5, Y 3, z· -2), (X-5, Y- -3, z- -3), (X-5, Y- 3, Z- 4) , (X-5 ' r Y-3, Z-5) (X -5. , Y-3 , Z-6 Ϊ , (X· -5, Y-3 , Z-7) r (X- -5, Y- -3, Z- •8) , (X- 5, Y· 3, Z -9) , (X-5, Y- -3, z -10) ou (X -5, r Y -3, r Z -li ) , um seu sal precursor ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico. d. antagonista de receptores Y5 de NPY da invenção presente é eficaz para todas as doenças nas quais esteja envolvido ο Y5 de NPY, e é especialmente útil para impedir e/ou tratar a obesidade e para. suprimir o consumo de alimentos. Para além disto., o antagonista é eficaz para impedir e/ou tratar doenças nas. quais a obesidade actua como factor de risco, por exemplo, . a diabetes, a hipertensão, a hiperlipidémia, a aterosclerose é a sindrome aguda de coronárias. .Para além disto, o antagonista de receptor Y5 de NPY da invenção presente tem pequena afinidade para os receptores Yl e Y2 de NPY Yl, e é altamente selectivo para o receptor Y5 de NPY. A NPY provoca uma acção vasoconstritora prolongada na periferia, e esta acção é sobretudo através do receptor Yl. Uma vez que o receptor Y5 não está de todo envolvido nesta acção, o antagonista do receptor Y5 de NPY. apresenta um pequeno 46 risco de. induzir efeitos colaterais baseados na vasoconstrição periférica, e espera-se que seja utilizado adequadamente como um medicamento seguro. 0 antagonista de receptor Y5 de NPY evidencia um efeito contra a obesidade por suprimir o consumo de alimentos. Esta é uma das caracteristicas deste antagonista para não apresentar efeitos colaterais, por exemplo uma indigestão provocada por um agente contra a obesidade que iniba a digestão e a absorção, e um efeito colateral central tal como efeito anti-depressivo provocado pela inibição de um transportador de serotonina que tenha um efeito contra a obesidade.
Um composto da invenção presente pode ser administrado por via oral ou parentéricã como agente contra a obesidade ou anoréxico. No caso da administração por via oral, ele pode assumir qualquer uma das .formas habituais tais como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, pílulas, soluções, xaropes, tabletes bucais e tabletes sublinguais. Quando o composto é administrado por via parentérica, qualquer uma das formas habituais é preferível, tais como, por exemplo, injecções (por exemplo, endovenosas, intramusculares) , supositórios, agentes endérmicos e vapores. É especialmente preferida a administração por via oral porque os compostos da invenção presente apresentam uma elevada capacidade de sofrer absorção quando administrados pela via oral. 47
Uma composição farmacêutica pode ser fabricada misturando uma quantidade eficaz de um composto da invenção presente com diversos aditivos farmacêuticos adequados para a forma de administração, tais como excipientes, aglomerantes, agentes humidificantes, desintegrantes, lubrificantes e diluentes. Quando se tratar da composição para uma injecção, pode esterilizar-se um ingrediente activo' em conjunto com um veiculo adequado para se obter a composição farmacêutica.
Incluem-se nos exemplos dos excipientes a lactose, a sacarose, a glucose, o amido, o carbonato de cálcio e a celulose cristalina. Incluem-se nos exemplos dos aglomerantes a metilcelulose, a carboximetilcelulose, a hidroxipropilcelulose, . a gelatina e a polivinilpirrolidona. Incluem-se nos exemplos de agentes desintegrantes a carboximetilcelulose, a carboximetilcelulose sódica,.o amido, o alginato de sódio, o agar e o laurilsulfato de sódio. Incluem-se nos exemplos dos lubrificantes o talco, o estearato de magnésio e o macrogol. Podem utilizar-se a titulo de materiais de base para os supositórios a manteiga de cacau, o macrogol, a metilcelulose, etc.. Quando a composição for fabricada sob a forma de soluções, injecções emulsionadas ou injecções de suspensões, podem adicionar-se aceleradores da dissolução, agentes de suspensão, emulsionantes, estabilizadores, conservantes, agentes isotónicos e outros semelhantes. Para administração 48 por via oral, podem adicionar-se agentes edulcorantes, sabores e outros semelhantes.
Embora a dosagem de um composto da invenção presente a titulo de agente contra a obesidade ou de agente anoréxico deva ser determinada levando em consideração a idade e o peso do paciente, o tipo e o grau das suas doenças, a via de administração, etc., uma dosagem habitual por via oral para um adulto é de entre 0,05 e 100 mg/kg/dia, e é preferível uma dosagem de entre 0,1 e 10 mg/kg/dia. Para administração parentérica, embora a dosagem varie pronunciadamente com as vias de administração, uma dosagem habitual é de entre 0,005 . e 10 mg/kg/dia, preferivelmente de entre- 0,01 e '1 mg/kg/dia. Pode. administrar-se a dosagem de uma vez, ou em diversas parte ao longo do dia. A invenção presente é explicada em mais pormenor pelos Exemplos e Experiências seguintes, que não se pretende seja limitativos do âmbito da invenção presente.
Nas figuras seguintes, Mol. Wt. significa Massa Molecular. (N do T) .
Exemplos
Exemplo 1 Síntese do Composto (1-7) 49
Passo 1
N&gGO^
OEí N^O
/-COgH w-'
CcHi ) N02 Moí. Wt: 117.15
ο Γ COaH C,-HiaN04 Mol. WL: 247.25
Dissolveu-se carbonato de sódio (995 mg, 9,38 mmol) em 30 mL de água e adicionaram-se à solução o aminoácido utilizado como matéria-prima (1,0 g, 8,53 mmol) e N-carbetoxiftalimida (2,49 g, 11,4 mmol).. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Ajustou-se o pH. da mistura a 1 adicionando-lhe ácido clorídrico concentrado. Lavaram-se com água os cristais precipitados e secaram-se para se obter o. composto pretendido (1,72 g, rendimento de 82 %) . RMN de lH (CD30D) δ ppm: 1,59-1,77 (m, 4H)·, 2,34 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,69 (t, 2H, J - 6,6 Hz), 7,78-7,87 (m, 4H) .
Passo 2
Dissolveu-se o composto obtido no Passo 1 (1,0 g, 4,0 mmol) em 5 mL de diclorometano, à temperatura ambiente. 50
Adicionaram-se à mistura cloreto de oxalilo (0,459 mL, 5,2 mmol) e uma quantidade vestigial de DMF, arrefecendo sobre gelo, e deixou-se reagir arrefecendo sobre gelo e à temperatura ambiente, 30 minutos para cada uma destas condições. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, adicionou-se 5 mL de diclorom.etano. Arrefecendo sobre gelo, adicionaram-se á mistura 4-butilaniÍina (664 mg, 4,4 mmol) : e trietilamina (0,564 mL, 4,4 mmol), e deixou-se a mistura reagir durante 30 minutos à temperatura ambiente.. Verteu-se a mistura reaccional sobre água e extraiu-se com .clorofórmio * Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o résíduo por cromatografia sobre gel de silica para se obter o composto pretendido (1,49 g, rendimento'de 97 %). RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: o, 91 (t, 3H, J = 7,5 Hz) , 1, 27-1, 39 (m , 2H) , 1, 51-1,62 (m, 2H.) , 1, 72 -1, 84 (m, 4H.) , 2, 40-2, 4 6 (m, 2H), 2,56 (t, 2H , J = 7,5 Hz) , 3,76 (t, 1H, J = = 5,7 Hz) , 7,12 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,33 (s, 1H) , 7,42 (d , 2H, J = 8 , 1 Hz), 7, ,71-7,73 (m, 2H), 7,83- 7,8 6 (m,
Passo 3
248.36 51
Depois de se dissolver o composto obtido no Passo 2 (1,49 g, 3,9 minol) em 30 mL de etanol, adicionou-se-lhe monohidrato de hidrazina (0,591 mg, 11,8 mmol) e deixou-se reagir a 50 °C durante 3 horas. Removeu-se o solvente, adicionou-se uma solução aquosa de NaOH a 1 mol/L e extraiu-se a.solução com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido (808 mg, rendimento de 83 %) . p
HgN
O
C15H24N50 Mol.Wtl; 248.36 õ°
HN_\ RMN de 1H (CD3OD) δ ppm: 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz) ,· 1,28 -1,4 0 (m, 2H), 1, 50-1, 62 ( m, 4H), 1,67-1, 77 (m, 2H) , 2,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 2, 56 (t, 2H, J = 7, 8 Hz) , CD CM (t, 2H, J - 7, 2 Hz) , 7,11 (d, 2H, J = 8,1. Hz) r 7,42 (d, 2H, J = 8,4 Hz} .
Suspendeu-se o composto obtido in Passo 3 (808 mg, 3,25 mmol) em 5 mL de diclorometano arrefecendo a mistura sobre gelo, e adicionaram-se-lhe cloreto de isopropilsulfonilo (696 mg, 4,9 mmol) e trietilamina (494 mg, 4,9 mmol). Depois de se deixar a mistura reagir arrefecendo-a sobre gelo durante uma, hora, verteu-se a mistura reaccional sobre'água e extraiu-se com clorofórmio. 52
Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido quantitativamente. RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,27-1,40 (m, 2H), 1,36 (d, 6H, J= 6,6 Hz), 1,51-1,69 {m, 4H), 1,77-1,86 (m, 2H), 2,38 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J. = 7,5 Hz), 3,12-3,21' {m, 3H) , 4,38 (t, lH, J = 5,7 Hz), 7,11. (d, 2H, J =-.8-, 4 Hz), 7,36-7,41 (m, 3H) .
Exemplo 2 Síntese do Composto (1-10)
Sintetizou-se o composto pretendido de uma forma semelhante à do Passo 4 do Exemplo 1, excépto que se adicionaram cloreto de terc-butilsulfinilo (689 mg, 4,9 mitiol) e trietilamina . (494 mg, 4,9 mmol) ao composto obtido no Passo 3 do. Exemplo 1. RMN de *Η (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz) , 1,22 (s, 9H) , 1,30-1, 37 (m, 2H) ,1,51-1,68 (m, 4H) , 1,76-1,86 (m, 2H), 2,31-2,40. (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,15-3,26 (m, 3H), 7,11 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,54 (s, 1H). 53
Exemplo 3 Síntese do Composto (1-11) 53-rs
mCPBA
C;gH.aN20,S ^19^32^5^-¾^ Moí. Wt: 352.54
Dissolveu-se o composto obtido no Exemplo 2 (352 mg, 1,0 mmol) em 5 mL de diclorõmetano arrefecendo sobre gelo e adicionou-se mCPBA (259 mg, 1,5 mmol)· à solução. Deixou-se a solução reagir à temperatura ambiente durante uma hora e separou-se o material insolúvel por filtração. Lavou-se o filtrado sucessivamente com uma solução de naOH a 1 mol/L, com solução de Na2S20s e com água, e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido (338 mg, rendimento de 92 %). RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,5
7,11 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,42 (d, 2H, J - 8,7 Hz), 7,46 (s, 1H) .
Exemplo 4. Sintese do Composto (1-72)
Passo 1 54 kAçQ^ MeOt-fC7H13N02 Mol. Wt.: 143.18 SOCIg,
HgN HCI
Cl, COjMe
CeH,6CIN02 Mol. Wt.: 193.67
Dissolveu-se o aminoácido utilizado como matéria-prima (uma mistura dos isómeros cis e trans) (1,0 g, 8,53 mmol) em 7,5 mL de metanol. Adicionou-se à mistura cloreto de tionilo (1,0 mL, 13,7 mmol) arrefecendo sobre gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro. Em seguida concentrou-se a mistura sob pressão reduzida, adicionou-se-lhe éter dietilico e separaram-se por filtração os cristais que haviam precipitado. Lavaram-se os cristais com éter dietilico e secaram-se para se obter o composto pretendido- (1,25 g, rendimento de 93 %).. \ RMN de lR (CDC13) δ ppm: 1,50-2, 60 (m, 9H), 3,08-3,3 6 (m, 1H), 3,67 (s, 3H, C02Me do isómero. cis) , 3,71 (s, 3H, C02Me do isómero trans), 8,15-8,55 (m, 3H)..
Passo 2 c8h16cino2 Moi. Wt.: 193.67
0
mCPBA
ElaN
oó kA COjMe 9H33NO4S Mol.Wt.: 277.38
Sintetizou-se a sulfonamida pretendida (uma mistura do seu isómero cis com o seu isómero.· trans) a partir do éster metílico utilizado como matéria-prima de 55 modos semelhantes aos utilizados no Passo 3 do Exemplo 1 e do Exemplo 2. isómero cis: RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,39 (s, 9H) , 1,52-1, 99 (m, 8H) , 2,43-2,53 (m, 1H) , 3,42-3,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J= 9,0 Hz).
Passo 3
Dissolveu-se a sulfonamida utilizada . como matéria-prima (19,4 g, 70,0 mmol, uma mistura do isómero cis com o isómero trans) em 30 mL de metanol. Adiçionou-se à.mistura metóxido de sódio a 28 % (284 mL, 140,0 mmol) e aqueceu-se ao refluxo sob agitação arrefecendo sobre gelo?. Depois de se remover o solvente, diluiu-se o resíduo com clorofórmio, ' e adicionou-se-lhe HC1 a 1 mol/L sob arrefecimento até o pH da fase aquosa atingir 3. Extraiu-se a fase aquosa com clorofórmio, lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Recristalízaram-se os cristais obtidos em bruto a partir de hexano-acetato de etilo para se obter a sulfonamida pretendida (isómero trans, 7,75 g, rendimento de 40 %') . isómero,trans RMN de 1H (CD3OD) δ ppm: 1,16-1,32 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1, 44-1,52 (m, 2H) , 1,98-2,09 (m. 56 2Η), 2,14-2,29 (m, 3H), 3,18-3,37 (m, 1H) , 3,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz}, 3,67 (s, 3H).
Passo 4 oh Kj*.
NaOH aquoso COzMe
MeOH
Mol
Cn 0H23 NO4S ol. Wt: 277.38 05 ^'COjH C11H21NO4S Mol. Wt: 263.35
Dissolveu-se o éster metílico utilizado como matéria-prima (4,77 g, 17,2 mmol) em 95 rriL de metanol e adicionou-se NaOH a 1 mol/L (43 mL, 43,0 mmol) sob agitação e arrefecendo sobre gelo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrou-se sob pressão reduzida. Em seguida adicionou-se HC1 a 1 mol/L sob agitação até o pH da mistura atingir o valor de 3, sempre sobre arrefecimento com gelo, recolheram-se os cristais precipitados por filtração, lavaram-se com água e secaram-se. Recristalizaram-se os cristais obtidos em bruto a partir de hexano-acetato de etilo. para se obter o ácido carboxilico pretendido (4,20 g, rendimento de 93 %). RMN de 1H (CDCI3) 5 ppm: 1,18-1,35 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,46-1, 63 (m, 2H) , 2,01-2,14 (m, 2H) , 2,14-2,32 (m, 3H), 3,18-3,35 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Passo 5
- 57 - I I Λ Ο όο2η 1) (COa)3. DMF/ ζ) HaN-O-N ο EfaN ^ CH2az ο ο ;ΝΏ Η θ' 0 Μοί:
Dissolveu-se ο ácido carboxílico utilizado como matéria-prima (5,86 g, 22,3 mmol) em 88 mL de diclorometano à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura cloreto de oxalilo (2,34 mL, 26,7 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF enquanto se arrefecia sobre gelo e agitou-se à temperatura ambiente durante uma hora. Depois de se remover o solvente sob pressão reduzida, adicionaram-se diclorometano (115 mL) , anilina substituída (5,05 g, 24,5 mmol) e trietilamina (4,65 mL, 33,4 mmol). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2,5 horas, verteu-se sobre ela a água gelada de arrefecimento, e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionaram-se ao resíduo acetato de etilo e hexano. Separaram-se os cristais precipitados por filtração para se obter a amida pretendida (7,00 g, rendimento de 70 %). RMN de λΗ (CDC13) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,17-1,42 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 60-1,78 (m, 2H) , 1,98-2,43 (m, 7H) , 3,20-3,43 (m, 3H), 3,67 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 3,74-3, 86 (m, 2H) , 6,86 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,04. (s, 1H) , 7,38 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
Exemplo 5 Síntese do Composto (1-2)
I 58 I 58 !
Passo 1
HzN-Q-NHz 2HCI
C17H20N2O Mol. Wt.: 266.35
CeH10Cl2N2 Mo). WL: 181.06
Depois de se suspender a matéria-prima, uma diamina, (461 mg, 2,5 mmol) em diclorometano arrefecendo sobre gelo, adicionou-se-lhe um cloreto de acilo (500 mg, 2,5 mmol) e trietilamina (773 mg,.7,5 mmol) e deixou-se a mistura reagir durante 30 minutos. Adicionaram-se-lhe água e diclorometano e separaram-se materiais insolúveis por filtração. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto pretendido como residuo (100 mg, rendimento de 15 %). RMN de 1H (CDCI3) δ PPm: 0,93 (t, 3H, J = 7, 2 Hz) , 1, 30- -1, 42 (m, 2H), 1,57-1, 67 (m, 2H) , 2,66 (t, 2H, J = ** OO Hz) / 3,50 (s ig / 1H) , 6,57 (s, 1H) , 6, 68 (d, 2H, J = 8,7 Hz) / 7,26 (d, 2H , J - 8,4 Hz) , 7,39 (d, 2H, J = 8, .7 Hz) , 7, 68 (s, 1H) , 7, 75 (d, 2H, J = 8 ,1 Hz ) ·
Passo 2
59 HgN
H
Mol. WL: 268.35
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à utilizada no Passo 4 do Exemplo 1. RMN de 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,94 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,34-1,44 (m, 2H) , 1,40 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,69 (t, 2H, J= 7,8 Hz), 3,24-3,35 (m, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85 (s, 1H) .
Exemplo 6 Síntese do Composto (1-31)
Passo 1 h2n -O "NHg CrH14N2
BocsO
Mo)
BooNH-^^^NHa C, -j H25N9O2 Moí. WT: 2Í 4.30
Dissolveu-se a diamina utilizada como matéria-prima (8,37 g, 73,3 mmol) em 30 mL de dioxano à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe uma solução de Boc20 (2 g, 9,2 mmol) em dioxano (30 mL). Fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias e removeu-se 0 solvente. Adicionou-se água ao resíduo e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o 60 solvente sob pressão reduzida para se obter o composto sob a forma de um resíduo (lr8 g, rendimento de 92 % com base no B0C2O) . RMN de 1H~NMR (CDCI3) δ ppm: 1,07-1,26 (m, 6H) , 1,44 (s, 9H), 1,84-2,00 (m, 4H), 2,58-2,67 (m, 1H), 3,37 (s lg, 1H), 4,43 (s lg, 1H) .
Passo 2
SocN
BocNH^ „
Mol 4.30
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à utilizada no Passo 1 do Exemplo 5. RMN de 1 H (CDCI3) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,2 HZ) , 1,26- -1,42 (m, 6H), 1,45 (s, 9H ), 1 ,54- 1,68 (m, 2H) , 1,99 -2,12 (m, 4H) , 2,64 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 3,43 (s ig, 1H) , 3,90- -4,00 (m, 1H) , 4,4 8 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 5,95 (d, X j—1 J = 8, 4 Hz) ·, 7, CM O 1—1 CM J = 8,4 Hz) , • 7, 65 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Passo 3
61 BocNH
Ο
Cl 7H97CIN2O Moí. W!.: 310.86 ,03
MoCWf.í 374.52
Dissolveu-se o composto de Boc utilizado como matéria-prima (2,08 g, 5,55 mmol) em 20 mL de acetato de etilo enquanto se arrefecia sobre gelo e adicionou-se 20 mL de . HCl/AcOEt a 4 mol/L. Fez-se reagir a mistura à temperatura ambiente durante uma hora e removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter o composto pretendido sob a forma de um residuo (1,7 g, rendimento de 98 %) . RMN de XH (CD30D).õ ppm: 0,93 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 1,29-1,41 (m, 2H) , 1,50-1,66 (m, 6H) , 2,02-2,18 (m, 4H) , 2,66 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,13 (s lg, 1H) , 3,82-3, 94 (m, 1H) , 7,26 (d, 2H, J = 8,7 Hz),' 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz).
Passo 4
c17h27cins0 c21h34n2o2s Mol. Wt,: 310.86 ' Mol. WL: 373.57
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à do Passo 4 no Exemplo 1. 62 RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,21 (s, 9H) , 1,28-1, 62 (m, 8H) , 2,07-2,14 (m, 4H) , 2.64 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,11 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,20 (s lg, 1H), 3,90-4,04 (m, 1H), 6,06-6,14 (m, 1H), 7,21 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 7,67 (t, 2H, J = 8,4 Hz).
Exemplo 7 Síntese do Composto (1-32) '-MTn /0 Ο
mCPBA 4-a;Vl <> H ^21H34N2O3S Mol. Wt.: 394.57 Q21H34N200S Mol. Wt: 378.57
Sintetizou-se o composto pretendido a partir do composto obtido no Exemplo, de uma maneira semelhante à utilizada no Exemplo 3. RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,27-1,65 (m, 8H) , 1,40 (s, 9H) , 2,10-2,23 (m, 4H) , 2,65 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,23-3, 35 (m, 1H), 3,49 (s, 1H) , 3,88-4,02 (m, 1H), 5,84-5,92 (m, 1H), 7,13 (t, 2H, J= 8,4 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8,1 Hz) .
Exemplo 8 Síntese do Composto (1-5)
Passo 1 63 63 ο2ν
CsH3N04S MoLWt: 173.15 1. (C0Ci)2. OMF* /CHzCh 2. anilina
o2n^.s. O
HN
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à do Passo 2 do Exemplo 1. XH (CDC13) δ ppm: 0,94 (t, 3H, J = 7,5 1,50-1,65 (m, 2H), 2,61 (t, 2H, J = = 7,2 RMN de Hz), 1,30-1,42 (m, 2H) , 7,8 Hz), 7,20 (d, 2H, J (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H) . Passo 2
Hz), 7,48-7,51 (m, 3H), 7,72
Adicionou-se a uma mistura do composto nitro utilizado como matéria-prima (593 mg, 1,95 mmol) com estanho (358 mg, 3,0 rnmol) , 30 mL de uma solução de HC1 6 mol/L e 6 mL de THF, e a reacção prosseguiu a 50°C durante 3 horas. Depois de arrefecer, removeu-se o solvente e neutralizou-se o resíduo com NaOH, extraindo-se com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto pretendido (110 mg, rendimento de 21 %). 64 RMN de 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,26-1,39 (m, 2H) , 1,49-1,59 (m, 2H) , 2,50 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 4,37 (s, 1H), 6,65 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 {d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,7 Hz) .
Passo 3
H
C1 gH2^N20sS2 Mol. Wt.: 380.53
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à do Passo 4 do Exemplo 1. RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , - 1, Ei 1—1 '1-1 1 CO C\) , 2H) , 1,46 (d, 6H, J - 6, 9 Hz) , 1, 53- -1, 63 (m, 2H) , 2,59 (t, 2H, J - 7, 8 Hz), 3 ,35-3,44 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,38 (s, 1H), 7,45 {d , 2Η, , J = : 8,7 Hz) , 7, 57 (s, 1H)
Exemplo 9 Síntese do Composto (1-4)
Passo 1 h2n
Xj~COaMe )— s' .Cl
C6H7N03 Mol. Wt.: 141.12 C9H13NOsS Mol. Wt.: 247.27 65
Sintetizou-se o composto pretendido de maneira semelhante à do Passo 4 do Exemplo 1. RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,44 (d, 6H, J =
Hz), 3,33-3,43 (m, 1H) , 3,88 (s, 9H) , 6,24-6,26 (m, 7,11-7,14 (m, 2H). uma 6,9 1H) ,
Passo 2
C9H13NOSS Mol. Wt.: 24^.27
NaOH
CgHi -[NOeS
Mol. Wt.: 233.24
Sintetizou-se o composto pretendido de maneira semelhante à utilizada no Passo 4 do Exemplo 4. RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,4 4 (d, 6H, J. =
Hz), 3,33-3,45 (m, 1H) , 6,25-6,28 (m, 1H) , 7,27-7,28 1H),7,51 (s, 1H).
Passo 3
C9H+1NO5S MoL Wt.: 233.24 uma 6,3 (m, 1. (COCl)2, DMF /CH2CI2 2. anilina
Mol. Wt: 364.46 uma
Sintetizou-se o composto pretendido de maneira semelhante à do Passo 2 no Exemplo 1. 66 66 6, 9 1, 63 ,27-Hz) , RMN de (CD3OD) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = Hz), 1,28-1,41 (m, 2H), 1,46 (d, 6H, J= 6,3 Hz), 1,53 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,33-3,43 (rrt, 1H) , 6,29 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 3H), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 7,90 (s, 1H).
Exemplo 10 Síntese do Composto (1-28)
Passo 1
uma
Sintetizou-se o composto pretendido de maneira semelhante, à utilizada no Passo 1 do Exemplo 1. RMN de ΧΗ (CDCls) δ ppm: 1,37-1,52 (m, 3H) , 1,79 (m, 2H) , 2, 07- •2,13 (m, 2H) , 2,28-2,42 (m, 2H) , 3,81 (m, 1H) , 4,09- 4,20 (m, 1H) 7,68-7,73 {m, 2H) , , 74-,72-,81- 7,85 (m, 2H).
Passo 2
OH
(Bu3Sn)aO o '0-? /= HN'
Molfwí: 420.50 CKH1SN03 Mol. Wt.: 245.27 67
Dissolveu-se isocianato de 4-butilfenilo (2,85 g, 16,3 itutiol) em 30 mL de THF, e adicionou-se o álcool utilizado como matéria-prima (1,0 g, 4,08 nranol) e óxido de bis (tributilestanho) (972 mg, 1,63 irimol) . Em seguida agitou-se a mistura de um dia para o outro, removeu-se o solvente, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com água e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se O solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obter o composto, pretendido (332 mg, rendimento de 19 %) . RMN de (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 6,9
Hz), 1,30-1, 40 (m, 2H) , 1,48-1,62 (m, 4H) , 1, 79-1, 83 (m. 2H) , 2,21-2,25 (m, 2H) , '2,37-2,50 (m, 2H) , 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 4,11-4,22 (m, 1H) , 4,77-4,87 (m, 1H) , 6,49 (s, 1H) , 7,11 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,28 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7, 69-7,73 (m, 2H)., 7,80-7,84 (m, 2H) .
Passo 3 o σΚ> 0
HN
CzsH2eN204 Mol. Wt.: 420.50 ^17^26^2^2 Mol. Wt.: 230.40
H § \ N
C21H34N2O3S Mol. Wt.: 394.57 68
Sintetízou-se o composto pretendido de maneira semelhante às utilizadas no Passo 3 do Exemplo 1 e no Exemplo 2. RMN de 1H (CDC13} δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,21 (s, 9H) , 1,30-1,62 (m, 8H), 2,08 (d, 4H, J = 11,1 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 3,20-3,30 (m, 1H) , 4,65-4,76 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz).
Exemplo 11 Síntese do Composto (1-29)
mCPBA
Sintetizou-se o composto pretendido de uma maneira semelhante à utilizada no Exemplo 3. RMN de "h ( CDC1 3) Hz) , 1, 23- -1,62 (m, 8H) , 1, 40 Hz) , 2, . 56 (t, 2H, J = 7,8 Hz 1H) , 4, . 60- -4,73 (m, , 1H) , 6, 57 Hz) , 7, 25 (d, 2H, J = co Hz) > ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2 :s, 9H}( , 2,12 (d, 4H, J = 14,4 , 3,28- 3,40 (m, 1H) , 3,90 (s, (s, 1H) , 7,10 (d, 2H, J = 8,4
Exemplo 12 Síntese do Composto (1-114) 69
Adicionou-se reagente de Lawesson, 2,4- dissulfureto de [2,4-bis(4-metoxifenil)-1, 3-ditia-2,4-difosfetano] (132 mg) a uma solução de 100 mg do Composto (I—110) sintetizado de uma maneira equivalente à utilizada no Exemplo 1, em tolueno (2,7 ml) e agitou-se a mistura a 80°C durante 3 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica (acetato de etilo·: n-hexano a 1:1) para se obterem cristais amarelo claros (82,3 mg, 79 %). Recristalizaram-se os cristais a partir de cloreto de metileno-éter di-isopropílico para se obter o composto pretendido sob a forma de agulhas incolores (50,5 mg, 4 8 %).
Exemplo 13 Síntese do Composto (1-120)
Passo 1
Dissolveram-se 4-amino-l-piperidinacarboxilato de etilo (300 mg) e trietilamina (258 mg) em 5 mL de diclorometano. Adicionou-se à mistura 2 mL de uma solução de cloreto de t-butilsulfinilo (222 mg) em diclorometano, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas, tratou-se esta mistura com uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre 70 sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obterem 378 mg de 4-t-butylsulfinilamino-l-etoxicarbonilpiperidina.
Passo 2
Ba(OH)a
Suspendeu-se numa mistura de 5 mL de 2-propanol e 5 mL de água, 378 mg de 4-t-butylsulfinilamino-1-etoxicarbonilpiperidina e adicionou-se-lhe 1,77 g de hidróxido de bário. Aqueceu-se a mistura ao refluxo com agitação e aquecimento durante 4 horas. Diluiu-se a mistura com metanol e separou-se por filtração o material insolúvel. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 4-t-butilsulfinilaiainopiperidina. Sem purificação adicional dis.solveu-se o material obtido em 5 mL de THF, e adicionou-se-lhe 984 mg de N-fenoxicarbonil-4-butil-anilina e 236 mg de di-isopropil-etilamina, agitando-se em seguida à temperatura ambiente de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura uma solução aquosa de hidrogenossulfato de potássio e extraiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica para se obterem 291 mg de (4-t- 71 butilfenil)amida do ácido 4-t-butilsulfinilaminopiperidina~ 1-carboxílico. RMN de λϋ (CDC13) δ ppm: 0,89(t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,19(s, 9H), 1,25-1,38 (m, 4H) , 1, 40-1, 60 (m, 4H) , 1,89-2,03 (m, 3H) , 2,52(t, 2H, J - 7,7 Hz) , 2, 89-3, 04 (m, 2H) , 3,14{d, 1H, J = 5,2 Hz), 3,37(m, 1H), 3,96(m, 2H), 6,67(s, 1H) , 7,05 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,22(d, 2H, J = 8,5 Hz).
Passo 3
Numa mistura de 2 mL de metanol com 2 mL de cloreto de metileno,. dissolveu-se 291 mg de (4—t— butilfenil)amida do ácido 4-t-butilsulfinilaminopiperidina-1-carboxílico. Adicionou-se à mistura 570 mg de MMPP (hexahidrato de monoperoxiftalato de magnésio) a 80 %, é agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Diluiu-se a solução com água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com salmoura e secou-se sobre sulfato de magnésio anidro. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica para se obterem 130 mg de (4-butilfenil)amida do ácido 4-t-butilsulfonilaminopiperidina-1-carboxílico (1-120). 72 Sintetizara-se outros Compostos (I) por métodos semelhantes . Ilustram-se adiante as estruturas propriedades físicas deles. M j H obUí“0_ 1-12 C?H H 1-2 1-13 » 1-3 db h 1-14 _ 1-4 1-15 XgíL.— 1-5 1-16 W Η H do o — 1-6 cfo H 1-17 O H ' ΎΛ H o0^Na^ 1-7 —íNOC^ 1-18 </ π •^s,Nr> h 00 t^JvN-r^ o 1-8 do H 1-19 1-9 . Η H do o A-—·- 1-20 s/H O 1-10 1-21 H áCVu^ 1-11 . H H ^—sNo___- 1-22 1 H άοΌΤΌ_ 73
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Hz), 1, (m, 2H) RMN de 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0,94 (t, 3H, J = 7,5 34-1,44 (m, 2H), 1,40 (d, 6H, J= 6,6 Hz), 1,59-1,68 , 2,69 {t, 2H, j. = 7,8 Hz), 3,24-3,35 (m, 1H) , 6,49 187 (s, 1H) , 7,23-7,3.2 (m, 4H) , 7,6 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,85 (s, 1H). 1-3 RMN de XH (CDCI3} δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1, 30- -1,39 (m, 2H) , 1, 37 (d, 6H, J = 6 ,9 Hz), 1,57 (quinteto, 2H, J = 7,5 Hz) , 1 ,96 (quinteto, 2H, J = 6, 6 Hz) , 2,49 (t, 2H, J — 6 , 6 ' Hz) , 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , 3,16- -3,26 (m, 3H), 4,62 (s ig, 1H) , 7,12 (d, 2H, J - 8,1
Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,64 (s, 1H). 1-4 RMN de XH (CD3OD) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 6,9
Hz), 1,28-1,41 (m, 2H), 1,46 (d, 6H, J= 6,3 Hz), 1,53-1,63 (m, 2H), 2,58 (t, 2H, J = 7,8 Hz)·, .3,33-3,43 (m, 1H) , 6,27-6,29 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 3H), 7,50 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,90 (s, 1H). 1-5 : RMN de XH (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,28-1,41 (m, 2H), 1,46 (d, 6H, J= 6,9 Hz), 1,53-1,63 (m, 2H) , 2,59 (t, . 2H, J = 7,8 Hz) , 3,35-3,44 (m, 1H) , 7,15 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,38 (s , 1H) , 7,45 (d, 2H( • J = 8,7
Hz), 7,57 (s, 1H). 1-6 188 RMN de1H (CDC13) δ ppm; ; 0, 91 (t, 3H, J = 7, 5 Hz ) , 1,29 -1,39 (m, 2H) , 1,37 (d, 6H, J = 6,í 5 Hz) , 1, 55 (quinteto , 2H, J = 7,5 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 5, ,1 Hz), : 3, 18- 3,27 (m, 1H) , 3,92 (d, 2H, J = 6, 0 Hz) , 5,51 (t, 1H, J = 5,7 Hz) , 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,39 (d, 2H, ' J = = 8,4 Hz) , -8,23 (s, 1H) . 1-7 RMN de αΗ (CDCls) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,28-1,38 (m, 2H), 1,37 (d, 6H, J= 6,9 Hz), 1,51-1,67 (m, 4H) , 1,78-1,88 (m, 2H) , 2,39 (t, 2H, J = 7,2 Hz),. 2,57 (t, 2H, J = 7,5 Hz.}, 3,12-3,22 (m, 3H) , 4,30-4,37 (m, 1H) , 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,36-7,42.(m, 3H). 1-8 RMN de 1 R '{CDCI3) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = LO I> Hz); - 1, 21-1,47 (m, 4ΗΓ , 1,35 (d, 6H, J- = 6,6.Hz), 1,51- -1,63 (m, 4H") , 1,67- 1,77 (m, 2H) , 2,34 (t, 2H, J =. 7 ,5 Hz) , 2,55. (t, 2H, J = 7 ,8 Hz), 3,08-3 ,17 (m, 3H) , 4,71 (t, r 1H, J = 6,0. Hz) , 7,09 (d, 2H, J .= 3,1 Hz), 7,43 (d, 2H, J = = 8,4
Hz), 7,74 (s, 1H). 1-9 RMN de λΕ (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1, 29-1,39 (m, 2H), 1,35 (d, 6H, J = 6 ,9 Hz), 1,50-1,60 {m, 2H) , 2,54' (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 5,7 Hz) , 3, 14-3,23 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 2H) , 5,29 (t, 1H, J = 189 6,3 Hz), 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 8,4
Hz) , 7,91 (s, 1H) . 1-10 RMN de 2H (CDC13) δ ppm: 0,91. (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,22 (s, 9H) , 1,30-1,37 (m, 2H) , 1,51-1,68 (m, 4H) , 1,76-1,86 {m, 2H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,15-3,26 (m, 3H), 7,11 (t, 2H, J= 8,7 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,54 (s, 1H). 1-11-
pf: 128-12 9 °C RMN de. :H (CDCI3) : δ ppm: 0,91 (t ; 3H, J * - .7,5 Hz)., 1,29-1,39 . (m, r 2H) , :, 39 (s, 9H) , 1, 51 -1,68 {m, 4H) , Í'r 76· -1,84 (m, ,2H) , 2,37 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,56 2H, J = .7, 8 Hz), 3 ,19-3 ,26. (m, 2H) , 4,20 (t, 1H, J . =. 5,v7 Ez) ' 7, 11 (d, 2H, J = 8,1' Hz) , 7,42 (d/ 2H, J = 8,7 Hz)', 7,46. (S, 1H). 1-12 RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1, 28-1,37 (m, 2H) , 1,47-1, 68 (m, 6H) , 2,23 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,90-2,97 (m, 2H) , 5,10 (s Ig, 1H) , 7,11 (d, 2H, J - 8,4 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,50-7,68 (m, 3H) , 7,93 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 8,06 (d,
19D 1Η, J = 8,4 Hz)., 8,24 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,66 (d, 1H, J = 8,7 Hz). 1-13 RMN de' ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,91 (t , 3H, J - 7,5 Hz) , Ir 28 -1, 40 (m , 2H) , 1,45- -1,73 (m, 6H) t 2 ,23 (t 2H, j = 7,5 Hz.) t 2,56 .(t, 2H, J = 7, 8 Hz), 2 , 88 (s, 6H)., 2.,88- -2,95 (m,· 2H) r 5.,04.. (s !g, 1H) , 7 ,10 (d, 2H, J = : 8,1 Hz) , 7,17 (d, 1H, j = '7 f 2 Hz) , 7,37 (d, 2H, J = '8,4 Hz) , 7,48- -7,54 (m, 2 H) r 8,23 (d, , 1H, J = 7,2 Hz) , 8,30 (d, 1H, J = : 8,1 Hz), .8, 53 (d, 1H, ' J = 8,4 Hz) 1-14 :;rmn' de : , (CDGI3) " δ -ppm: 0,91 (t , 3H, J- ^ . 7,2 Hz):, • 1, 30 -1,4 3 (m , 6H) , 1/36 .(d, 6H, J = ' 6,6; ; Hz), , 1.,.51- -1,6-2 (m, 4H) r 1, 67- 1,78 {m, 2H) , 2,34 :t, 2H., ' j'-= = 7,5 Hz) , 2,5 6 (t, 2H, - J = 7 ,8 Hz) , 3,09-3 ,20 (m, ' 3H):, ' 4, 34 (s ig. 1H) , 7,10 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,41-7,44 (m, 3H) . 1-15 RMN de (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,5
Hz), 1,23 (s, 9H), 1,27-1,80 {m, 12H), 2,30-2,38 <m, 2H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,15 (s lg, 2H), 7,11 (d, 2H, J= 7,8 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,59 (s, 1H). 1-16 191 RMN de ΧΗ (CDC13) δ. ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,5. Hz), 1,29-1, 44 (m, 6H) , 1,39 (s, 9H)., 1,51-1,61 (m, 4H) , I, 68-1,78 (m, 2H) , 2,35 (t, 2H, J-« 7,5 Hz) , 2,56 (t, 2H, J, =. 8,1 Hz), 3,15-3,21 (m, 2H)', .4,14-4,23 (m, 1H) , 7,11 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,36-7,44- (m, 3H) . 1-19 RMN de 1H (CDC13) . δ ppm: 0,92 (t, · 3H, J· = ?,5
Hz) , 1,21 (s, 9H)., 1,30-1,401 (m, 2H)', 1,55-1,72 (m, 6H) , 2,64' (t, 2H, J - 7,8 Hz), 3,08-3,33 (m, 3H!, 3,42-3,50 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,69 (d, 2H, J =' 8,1 Hz) . . · : 1-20 RMM de (CDC13) δ ppm: 0,92 (t, ' 3H, J = 7,2
Hz) , 1,31-1,33 (ir., 2H) , ...1,39 (s, SH) , 1,55-1,72 (η, 6H) , 2,64 (t, 2H, J = 7,8. Hz), 3,24 (quarteio, 2H, J = 6,6 Hz), 3,48 (quarteto, 2H, J = 6,6 Hz), 4,21. (t, 1H, J = 6,3 Hz),' 6,29 (s, 1H) , 7,22 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,1 Hz). 1-21 . RMN de. (CDCI3) δ ppm: .0,91 (t, 3H> J = 7,2
Hz) , .1,23 (s, 9H), . 1,30-1,42 (m, 2H) , 1,50-2,02 (m, 10H) , 2,30-2,42 (m, 1H) , 2,57 (r, 2H, J =. 8,1 Hz), 3,10 (s lg, \ 1H) , 3,57 (s lg, 1H)·, 7,12 (d, 2H, J = 8,4' Hz)., 7,41 (d, 2H, J = 7,8 Hz). 192 1-22
pf: 78-79°C .. RMN. de 2Η (CDC13) δ ppro: 0,91 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1, 30-1,40 (m, 2H) , , 1,'40 (s, 9H) , 1,50-1,65 (m, 4Ή) , .1,70 -1,98 (m, 8Ή) , 2,30- -2,40 (m, 1H), 2,57 (t, 2Ή IS1 .3,58- 3,7 C (m, 1H) ,. 4,16 (d, 1H, J '= 9,3 Hz.) , .. (τη, 3H) , 7,4 0 (d, 2H, J = 8,1 Hz). 1-23 ·. RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,2. Hz) , 1,21 (s, SH) , ' 1,21-1, 41 :(m, 4H) , 1,51-1,64 , (m, 4 H) , / 1, 86-2., 0Í; (m, 4H) , 2,12-2,25 (m, 1H) , 2,56 (t, 2H, J. - 7,5
Hz) , 2,37-2,96 (m, 1H), i- 3,00-3, 12 . (m, ÍH) , 3,23-3,34 (m 1Ή) , 3,67-3,75 -1H) , 7;, 11 ; (d, 2K, J “ B/l Hz), 7,40 (d, 2H, J - 8,'4 Hz) 1-24 RMN de XH (CDCI3) .õ ppm : 0,91 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,25 -1, 37 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, . 48-1 , 65 (m, 6H ) / 1, 90 (d, 2H, J = 11, 7 Hz), 2,02 (d, 2H, J = 11, .7 Hz), 2 , 12- 2,24 (m, 1H) , 2,56 (t, 2H, J = = 7, 5 Hz) r 3, 04 (t, 2H, J = 6,3. Hz) , 4,31 (t, 1H, J = 5,7 Hz) , 7, 11 (d, 2H, J = ' 8,1 Hz)',. 7,42 . (d, ; 2H, J = 8 ,4 Hz). ..1-25 193
pf.: 232-233°C RMN de 1 H (CDC13) δ ppm : 0 ,9i (t/ 3H, J = 7,! Hz).', . 1, 23 -1,40 (m, 4H) , 1,40.. (s, 9H) L, 51- 1,76 (m, 4H) 2,01- -2, 2 6 (m, 5H)., 2,56 (t, 2H ,: j; = 7 ,5 Hz)., 3,22 -3,38 (m 1H) , 3t; 79 , (ά, ; 1H, J = 9,3 Hz) ' 7' 11 (d, 2H, J ’ = 8,7 Hz)· 7,17 (s , 1H) , 7,40 (d, 2 h, J = 8,4 Hz) 1-26 RMN de ΧΗ (CDC13) ò ppm: 0,51 (t, 3H, J = 7,2
Hz),)1, 22 ' {s, 9H)’, Γ, 28'-1,4O (m, 2.3) , 1,52-1, 62 (m, 2Ή) , 1,85-1, -96 : 1H) , " 2,00-2,14 (m, 1H) , 2,38-2,53 (m, : 2H) , 2-,56 (t, 2H, J - 7,5 Hz), 3,22-3,37 (rr., 3H) , 7,11 (d, 2H, J =8,4 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,15 (s, 1H). 1-27 RKK cio XH (CDC13) 5 pprn: 0,91 (t, 3H, J,= 7,2
Hz), 1,30-1,40 (m, ‘ 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,52-1,61 (m, 2H) , 1,95 (quinteto, 2H, J-= 6,3 Hz), 2,50 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,31 (quarteto, 2H, J ='6,0 Hz),, 4,30-4,36 (m, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,65 (s, 1H). 1-28 RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 0,91 (t, 3H, .J = 7,2 Hz), 1,21 (s, 9H) , 1, 30-1, 62 (m, ,8H) ,2,08 (d, II 11,1 Hz), 2,56 (t, 2H, J =7,8 Hz), 3,04 (d, 1H, J = 4,8 Hz) , 194 3,20-3,30- (m,· 1H) , 4, 65-4,76 (m, 1H) , 6,57 (s, 1H) , 7,10 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 8,1 Hz). 1-29 RMN- de ΧΗ (CDClj.) o ppm: 0,91 (t., 3H, J = 7,2 Hz)., 1,23- 1,62 ' {m; 8H), 1,40 (s, 9H), 2,12 (d, 4H, J = 14, 4 Hz) , 2,56 (tf 2H, J =7,3 Hz), 3,28-3,40 (m, III) , 3., 90 (s, 1H) , Ch O 1 -4,73 (ι:ι, 1H) , 6,57 (s, 1H);, 7, 10 (d, 2K, J 8,”4 • v N tu '7,25 (d, ' 2H, ' J = 8,4 Hz) . . . 1-30 RMN ' de 1 H (CDCI3) "δ. . ppm : 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Ή z j , i·; ,26- -1,39 (m, 2H) , ' 1, 51- 1, 64 , (m, ,4.H ),. 1,72- 1,81 (m. 2 H) , 2, ,34 2H,. J. = 6 r 9 Hz) , 2, 56 (t, 2H, J . = 7,8 Hz) , 2., 95- -3, 01 .(m, 2H.) , 4,8 4 (t., 1H , J = 5,7Hz), 6, 99- -7,12 (m, 6H) , 7, r 19: -7,2.4 (m, 1H), '7, 30 . (s, 1H) ,· 7,38- 7,43 (m, 4H)·., 7,79- (d, 2H, J = 8,7 Hz) 1-31 RMN de lH' (CDCI3) δ ppm : 0. ,92 .(t, 3H, J = = 7,5 Hz) , 1, 21 .(s, 9H) / 1,28-1, 62 (m, 8H) '2 , 07-2 ,14 (m, 4H) , 2,64 (t , 2H, J = 7 ,8 Hz), 3, r 11 (d, 1H, J- = = '5,1 Hz) , 3, 20 (s IS, 1H) , 3,90- -4,04 (m, 1H), '6/ 06-6, 14 (m, 1H ) 7,21 (t , 2H, J = 8,1 Hz), 1 67 (t , 2H, J = 8,4 Hz). 1-32 195 RMN de (CDC13) δ ppm: 0,92.(t, 3H, J :
Hz) , 1,27-1, 65 (m,. 8H) , 1,40 (s, 9H) , 2,10-2,23 (m, 2,65 (t, 2H, J = 7,5 Hz) , 3,23-3,35 (m, 1H) , 3,49 (s, 3, 88-4,02 (m, 1H)', 5,84-5, 92 (m, 1H), 7,13 (t, 2H, J Hz) , 7,65 (ç, 2H, J = 8,1 Hz). 1-33 RMN de 1H (CDC.I3) δ ppm: 0,94 ít, 3H, J >
Hz), 1,30-1,42 {m, 2H)-f.-1,32 (s, 9H),. 1, 57-1,66 {m, 2 >6.7 (c, 2H, ,J = 7,8 Hz), 5,61 (s, 11·.] , 6, 93 (d, 2H 8,7 Hz), 7,25 (d, 211, J = 8,4 Hz), 7,49 (d, 2H, 7
Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,22 (s, 1H). 1-34 RMN de XH (CD3OD) δ. ppm: 0,95' (t, 3H,· J =
Hz)., 1,35 (s, 9H) , 1,35-1, 44 ..(m, 2H) , 1,57-1,69 (m, 2,69 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 7,28-7,33 (m, 4H) , 7,56 (d,' = 9,0 Hz),. 7,83 (d, 2H, J = 8,4 Hz) . 1-36 RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 0,92 (t, 3H, J =
Hz), 1,31-1,70 (m, 11H) , 1., 39 {s, 9H) , 1, 75-1,85 (m, 2, 65 (t, 2H, J = 8,1 Hz) ,. 3,13 (t, 2H, J = 6,6 Hz) , (t, 2H, J = 7,2 Hz), 4,10 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 6,21 (t J = 5,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,67 (d, 2H, J Hz) . - 7,2 4H) , 1H) , = 8,4 7,2 2 H) , = = 9,0
= .7,5 2H) , 2H, J = 7,5 1H) , 3,40 , 1H, - 196 - 1-37 RMN de 1H {CDCI3} δ ppm: 0,92 (t, 3H, J Hz) , 0, 95 -1,10' (m, 2H) , 1,31-1, 4 0 (rri, 2H) ,' 1 ,39 (s, 1,55 -1, 63 (m, 4H) , 1 :,80-1,9.2 (m, 4H) , . 2,65 (t, 2H , J Hz) , 3, Q3; (t, 2H, J- .= 6,6 Hz) , 3,31 (t, 2H, . J = 6, 4,0 6 (t f 1H, . J = 6, 0 Hz), 6,22 (t, 1H, J = 6 ,0 Hz) (d, 2H, 'J = 8. r 4 Hz) , 7,67 (d, 2H , J - 8,1 . Hz) , “ 7,5 9H) , = 7,8 Hz) , 7,23 1-39
= .,7,2/ 1H) , - 9,3 2H, J -1, 96 3,60-1H) , 1,40 -3,13 . RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,13 (t, 3H, J Hz), 1,39 (s, 9H) , 1,23-1,9'/ (m, 8H) , 2,27-2,38 (m, 3,29-3,35 (m, 4H) , 3, 60-3,70 '{m, 1H} , -1,32 (d, 1H, ,J Hz), 6,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,22 (s, 1H) , 7,31 (d, = 9,0 Hz). . . . 1-40. RMN ' de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,38 (s, 9H) , 1,68 (m, 8H), 2,30-2,40 (m, 1H), 3,11 (t, 4H, . J = 4,8 Hz),. 3,72 (m, 1H) , 3,86 (t, 4H, J = 4,8 Hz) , 4,51' (s lg, 6,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,42- (d, 2H, J = 8,7 Hz).. ' 1-41 pf: >27 8 °C (dec.) RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18-1,40 (m, 2H) , (s, 9H), 1, 62-1, 75 (m, 2H) , . 2,01-2,27 (m, 5H) ,- 3,10 197 (m, 4H) r 3,22- 3,38 (m, 1H), 3/ 72 (d, r ÍH, J = 9,3 Hz) , 3 , 85- 3,88 (m 1 4H) , 6,87 (d,'2H, J = = ( 9,0 HZ) , 7, 10 (s, ÍH) , 7,40 (d, 2H, ,j '= 9. 0 Hz) 1-42 - , RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: . 1,40 . (s , 9H) , 1,61- 1,97 (m, 8H) t 2,16 (s, 3H), 2, 33- 2, 43 (m, ÍH) , 3,60· -3,70 (m, 1H) , 4, 66 (.s lg, " 1H) , 7,12 (d / ÍH, J = 8, 7 Hz), 7,4 6- •7,50 (m, ÍH) r 7,62 (s, H ), 7,75- 7,78 (m, ÍH) , '' 7, 86-7,91 (m,- 2H) . 1-43 RMN de 1H (CDC13) - δ ppm: 1,40 (s , . 9h), 1, 62- 2,00 {m,' . 8H) r 1,87 ' ( s r 3H)., 2, 3 6- 2, 47 (m, ÍH) , 3,24 (s, 3H)·, 3,64 -3;f 74 (m, 1H) , 4,87 (s 1c [r ÍH) ,· 7, 13 (d, 2H, J = 9,.0 Hz) , 7, 64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7 r 81 (s, H) . 1-44 pf23õ-236°C . ............ . ...... RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,13 (t, 6H, J = 6,9
Hz), 1,18-1,33. (m, ,2H) , .1,40 (s, 9H) , 1,60-1,77 (m, 2H) , 2,00-2,26 (m, 5H), 3,28-3,35 (m, 4H), 3,73' (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6, 60-6, 70 (m, 2H) , 7,03 (s Ig, 1H), 7,31 (d, 2H, J = 7,8 Hz). I-'4'5 198 pf: >268 °C' (dec.) RMN de (CDC13) δ pprti: 1,2 0-1,34 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) ( , .1,56-1,76 (m, , 8H> , 2,00-2, 26 (m, 5H) , 3,06- -3.,14 (m, 4H) , 3,24-3,36 (m, 1H) , 3,72 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 6, 90 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,09 (s,. 1H) ,. '7,36 (d, 2H, J = ; 8,7
Hz) . 1-46 pf: > 272°C (dec.) RMN de . (DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (s,' 3H) , 1,31- 1,59 (m, 7H), 1,87-2,00 (m, 4H), 2,23-2,34 (m, 1H), 3,00- 3.16 {ra, 1H) , 4,35-4,45 (m, 2H) ·, 6,81 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7.16 (t,‘ 1H, J = 7,2 Hz), 7,43 (t, 1H, J = 8,4 Hz),.7,52-7,58 (m/3H), 8,04 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 8,43 (s, 1H) . 1-47 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,20-1,36 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1,62-1, 77' (m, 2H) , 1,98-2,32 (m, 5H), 3,31-3,40 (m, 111) , 3,62 (d , 1H,. J = 9, 0 Hz) , 7,08 (s, 1H) , 7,29 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9,0 Hz) . ' 1-48 RMN de 2H (CDC13) δ ppm: 1,22-1,36 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 62-1,77 (ία, 2H),' 2,00-2,31 (m, 5H) , 3,24-3,40 199 (m, 1H), 3,62 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,01 (t, 2H,' J = 8,7
Hz), 7,09 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 2H). 1-4 9 pf: 270 °G (decf)· RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,2 0. -1,36 (m, 2H), 1,40 (Ξ,. 9H) 1,61-1,77 (m, 2H) ,. 1,95-2,30 (m, 9H) , 3,17-3,38 fm, 5H) ,· 3,67 (d, 1H, J = 9,3 Hz)., 6, 50. (d, 2H , J = 9,0 Hz) , 6, 97 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J = 9,0 Hz) 1 1-50 .
pf: 252-263 C RMN de '‘'Η (CDC13) -δ· ppm: 1,21-1,37 (m, 2H) , 1,40 (s., 9H), 1,62-1,78 (m, ,2H):, 1,98-2,32 (m, 5H) , 3,26-3,40 (m, 1H) , 3,68 (d, 1H,· J =.:9, 6 Hz) , 6, 94-7, 02 (m, 4H) , 7,08 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,13 (s, 1H) , 7,31 (t, 2H, J = 7,5
Hz), 7,46 (d, 2H, J = 9,0 Hz). 1-51. pf: 2 7 8-2 7 9 ° C . RMN de λη (CDC13) δ ppm: 1,02 (d; 6H, J = 6,9 Hz), 1,35 (s, 9H) , 1,39-1,71 (m, 6H) , . 1,90-2,09 (m, 2H) , 3,16-3,30 (m, 1H), 3,46 (d, 1H,.J = 9,0 Hz),_ 4,92-5,01 (m. 2 00 1Η) , 6,91-6,95. (m, 2H),. 7, 00-7,07 (m, 3H) , 7,13-7,16 (m, 2H} , 7,30-7,36 (m, 2H.) . 1-52
pf: 276-277 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1,20-1, 36 (m, 2H) , 1,40 (S, 9H), 1,60-1,78 (m, 2H) λ 1 , 98-2,30 (m, 5H) , 2,36 (s 3H), 2,58 (t, 4H, J = .4,5 Hz) , . 3,17 ' (t, 4H, ,J - 4,5’ Hz) 3,21-3,40. (m, 11-1) , 3,64 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 6,88 (d,. _ 2H, = 9,0 Hz), 7,01 (s, 1H), 7,37 (d, 2H, J = 9,0 Hz). ' 1-53
pf: > 300°C RMN de .1 H (DMSO- d6) 5 ppm: 1 .20 -1. 54 . (m, 4H) , 1. .27 (s, 9H) , 1.73· -1.88 (m( . 2H) , 1- 89-2 . 01 (m , 2.H) , 2.13- 2. .25 (m, 1H) , 2.98· -3.12 (m, . 1H) , 3. 15-3. 31 (m , 8H), 6.76- 6. .84 (m, 2H) , 6.93 CM T3- J = 9.0 Hz) , 6. 99 (d, 2H , J = 8 . .. 1 Hz) , 7.24 .(d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.46 (d, 2H, J = 9.0
Hz), 9.60 (s, 1H) . 1-54. pf: > 215 0C (dec.) RMN de ‘‘Ή (DMSO-dg) ' δ ppm: 1.27 (s, 9H) , 1.27- 2.00 (m, 18H), 2.14-2.26 (m, 1H), 2.53-2.84 . (m, 4H), 2.86- 201 3.30 (m, 2H) , 3.46-3.54 (m, 1H) , 3.62-3.74 (m, 2H), 6.78 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.87 (d, 2H, J ='7.8 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.7 Hz),' 9.58 (s, 1H). 1-55 pf: > 29C °C (dec.} RMN de {CDC13) δ ppm: 1,,23-1, 40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1, 60-1, 76 (ία,: 2H) , 2, 02-2, 27 (m, 5H.) , 3,20 (t, 4H, J - 5,4 Hz), 3,21-3,32, (m, 1H) , 3,67 (d, :1H, J = 9,3 Hz), 3,98 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 6,52 (t, 1K, J = 4,8 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,0 6 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H, J - 8,7
Hz) , 8,33 (d, 2H, ,T - 4,8 Hz) . 1-56 pf: > 232 °C (dec.) RKK áe :H {DMSO-dç) 5 ppm': 1,27 (s, 9H), 1,27- 1,48 (ui, 4H) , 1,80-1, 99 ' (m, 4H) , 2,14-2,25 (m, 1H) , 3,04-3,24 (m, 8H) , 3,68- (s, 3H) , 3,76 (s, 3H), 6, 44-6,47 (m, 1H) , 6, 66 (s, 1H):, 6,76-6, 84 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H, J =.8,4 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,4 Hz),. 9,6.1 (s, 1H) . 1-57 pf: 284-285°C (dec.) 202 202 7,2 1H) , (m, 4,19 (d, 1,47 3,40 2H, RMN de 2Η (CDC13) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J =
Hz), 1,40 (s, 9H) , 1,61-2,24 (m, 9H), 2,35-2,49 (m, 2,76 {t, 2H, J = 10,2 Hz), 3,04-3,15 (ra, 2H), 3,20-3,36 1H) , 3,55-3,59 (m, 2H)', 3,87 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 4,12-{m, 2H), 6,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 2,-79 (s, 1H) , 7,40 2H, J = 8,7 Hz), 1-58 pf: > 299°C (dec.) RMN' de "H {CDCI3) δ ppm: 1,26 -1,33 (m, 2H), (s, 9H) , 1,56- -2,42 (m, 19H) I 2,73-2,81 {m, 4H) , 3,16- (m, 4H) , 3, 64 (d, 1H, J = 9, 6 Hz), 6, 87 (d, 2H, J = Hz) , 7,04 (s, 1H) , 7,37 (d,. 2H , J = 9,0 Hz) . 1,40 3,26 8,7 1-59 pf: > 270°C (dec.) RMN de (CDC13) δ ppm: 1,26-1,47 (m, 2H) , (s, 9H) , 1, 60-1,80 (m, 4H) , 2,01-2,32 (m, 5H) , 3,28- (m, 3H), 3,62-3,74 (m, 3H), 5,74-5,96 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz) , 7,13 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H, J = 9,0 Hz) . 1-60 pf: 247-250°C (dec.) 203 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1 ,20 -1,37 (m, 2H) , 1, 40 (s, 9H) , 1,60- -1,7 8 (m, 2H) , 1,98-2, 33 (m, 5H) , 2, 93- -3, 03 (m, 2H) , 3,22- 3,40 (m, 1H), 3,52 (t, 2H , J = 6, 0 Hz) , 3, 62 (d, 1H, J = 8 ,4 Hz), 4,36 (s, 2H), 6, 93 (d, 2H, J = = 8 ,7 Hz) ; 7, 00 (s, 1H) , 7,11-7,22 (m, 4H) , 7 ,39 (d, 2H , J = = 8 f 7 Hz)'. 1-61 -
pf: 280-281°C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,21-1,38 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,64-1,'80 (m, 2H) , 2,02-2,33 (m, 5H) , 3,24-3, 40 (m, 1H) , 3,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,33 (t, 2H, J = 2,1 Hz) , 7,04 (t, 2H, J = 2,1 Hz) , 7,14 (s, 1H) , 7,34' (d, 2H, J = '9,0 Hz), 7,56 (d, 2H, J = .9,0 Hz). 1-62 pf: 2 60-262 °C" RMN de (CDCI3) δ ppm: 1,22 -1,39 (m, 2H) ,' 1,41 (s, 9H) , 1, 64-1,82 (m, 2H) , 2,02-2,35 (m, 5H), 3,24-3,40 (m, 1H) , 3,62 (d, 1H, .J = 9,6 Hz) , 7, 31 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,51 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz) . 1-63
pf: 248 °C - 204 - RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,20- -1,38 {m, 2H) , 1, 40 (s, 9H) , 1, 61- -lr 78 (m, 2H) , 1,98- -2,32 (m, 5H) , 3,22- -3, 45 (m, .1H) , 3,64 (d, , 1H, J = 9,3 Hz) , 7,11 (s, 1H) , 7,37- -7, 46 (m, 4H) . 1-64 pf: 272-275°C (dec.) ' RMN de ΧΗ (DMSO-de) δ ppm: 1,20-1,53 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,75-1., 88 (m, 2H) , 1, 88-2,00 . (m, 2H) , 2,11- 2,24 (m, 1H), 2,96-3,12 (if, 1H) , 5,96 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J = 8,7 Hz j , 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 1,8, -8,4 Hz), 7,29 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,70 (s, 1H) . 1-65
Pf: 293-296°C (dec.) RMN de ^ (DMSO-de) δ ppm: . 1, 20- 1,7 0 ' (m, 10Η) , 1, 27 (s, 9H) , 1,79-2,038 (m, 4H) , 2,18-2 ,33 (m, 1H), 2,98- 3, 30 (m, 5H) , 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) ,· '6, 97 (d, 2H, J = 8, 1 Hz) , 7,43- -7,57 (m, 4H), 7 , 62' (d, 2H, J = = 8,1 Hz); 9, 82 (s, 1H) .
1-66 pf: > 300°C 205 RMN de 1H (DMSO-d6} 5 ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,27- 1,53 (m, 4H) , 1,86-1,99 (m, 4H) , 2,22-2, 34 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 3,00-3,14 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,47-7,50 (m, 1H) , 7,69-7,76 (m, 1H), 10,27 (s, 1H) . 1-67 pf: 248-249°C , ' .RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm: 1,20-1,54 (m, 4H)., 1,27 (s, 9H) , . 1,77-1/ 90. (m, 2H) , 1,90-2,02 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,17-2,32 (m, 1H), 2,96-3,13 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J ='8,7 Hz), 7,12-7,30 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,8.8 (s, 1H) . '
1-68 pf: > 300°C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm: 1, 20-1,54 (m, 4H), 1,27 (s, 9H) , 1,77-1,89 {m, . 2H) , 1, 89-2,03 (m, 2H) , 2,00 (s, 3H) , 2,14-2,28 (m, , 1H) , 2,95-3,13 (m, 1H)., 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,40-7,54 (m, 4H)V 9,72 (s, 1H) , 9,83 (s, 1H) . 1-69 .
pf: 199-201°C 206 206 1,27 2, 30 1Η, 1H, 1,26 2,22 J = Hz) , RMN de (DMSO-dg). δ ppm: 1, 21- -1,53 (m, 4H), (s, 9H) , 1,76-1,89 (m, 2H) , 1,89- 2,02 (m, 2H), 2,13- (m, 1H) , 2,85 (s, 6H) , 2, 94-3,14 (m, 1H) , 6,40 (dd, •q1 H 8,4 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,90. (d, = 8,4 Hz), 7,05 (t, 2H, J = .8,.4 ;Hz) , 9,60 (s, 1H) . 1-7 0 1,27 2,29 J = Ί Hz) , 1H) . pf: 227- 230 °c RMN dè fH (DMSO-dg) δ ppm: , 1 ,22- 1,52 (m, 4H) , (s , 9H), 1,72-1, ,87 (m, 2H), 1,87 -2, 01 (m, 2H) , 2 ,12- (m , 1H) , 2,96 -3, 12 (m, 1H), . 5,00 (3, 2H) , 6,22 (d, 1H, /5' Hz) , 6, 66 (d. 1H , J = 7,5 Hz):, 6, 78 (d, 1H, J = 9,0 6, 86· (d, 1H, "J = = ' 7, 5 Hz),' 6. ,89.-6, 95' (m, 1H), 9,46 (s, 1-71 .
pf: 270-272°C RMN de 1H (DMSO-dg) δ ppm: 1,22-1,52 (m, 4H) , (s, 9H), 1,73-1,86 (m, 2H) , 1,88-2,00 (m, 2H), 2,08- (m, 1H), 2,95-3,11 (m, 1-H) , 4,80 (s, 2H) , 6,47 (d, 2H, ,4 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,4 9,35 (s, 1H). 1-72
pf: 2 62-2 63 °C -. .207 - .RMN. de λΚ (CDCls) δ ppm: . 1 .,25 (d, 6H, J = .6,3 Hz) , 1, .17- -1,42 : (m. , 2H) , -1,4.C ) (s, 9H) , 1,60-1,78 (m, 2H) , 1,98- -2, 43 (m, 7H) , 35 20-3,4 3 tm, -3H) , 3,-67 (d, 1H, .. J = ..9,-6 Hz) , 3, 74- -3,86 (m, 2H) , 6,8 6 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , 7., 04 (s, 1H) , 7, 38·. (d, 2H, . .J = 9,0 Hz.) * ··
1-73 pf: 218-219°C RMN de ^ (CD3OD) δ ppm: 1, 36 (s, 9H) , 1,36-1,69 (m, 4H) , 1,45 (s, 9H), 1, 88- 2,02 (m, 3H), 2,06-2 , 30 (m 4H) , 3,05- -3,44 ..(m, 3H), 3, 4 6- -3., 5 6 (m, 1H),, 4,16-4 ,26 (m 1H) , 6,51 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,30 (d, 2H, J = 8,7 Hz) . 1-74 ...... ' - - pf: . 2-95.-2 96 °C (dec.) : RMN de Hd (CD3OD) 5 ppm: 1,3.6 (s, 9H) ,. 1,36-1,67 (m, 4H) , 1,92-2,13 (m, 4H) , 2,26-2,40 (m, 2H) , 2,62-2,75 (m, 1H) , 3,16-3,25' (m, 1H) ,· 3·, 58-3, 98 (m, 4H) , 4,16-4,25 (m, , 1H) , 7,20-7,30 ' (m, 2H), 7,62 (d, 2H, J = .9, 0 Hz) . 1-75 ' . .
pf: 250-251°C RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,55 (m, 4H) , '1,27 (s, 9H)., 1, 78-1,90 (m, 2H) , 1, 90-2,02 (m, 2H) , 2,15- - .208 2,28 (m, 1H), 2,98-3,14 (m, 1H), 3,06 (t , 2H, J- = 00 Hz) 3,87 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,67 (dd, 1H, J = 1,5, 7,2 Hz) O co! ** (d, 1H, J = 8,4 Hz)., 6, 94-7,05 (m, 2H) , 7,12· -7,19 (itl 1H) , 7,16 (d, 2H, J = 9,3 Hz),. 7,57 (d, 2H, J = 9,3 Hz) 9,73 (s, 1H) . 1-76
pf: 2 65-266 °C RMN de dl (DMSO-d6) δ ppm: 1,23-1,58 ' (m, 4H) , 1,23 (s, 9H) , 1,83-2,04 (rri, 4H), 2,20-2,36 (m, 1H), 2,97- 3,15 (m, 1H), 6,67 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 6,82 {d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,07-7,22 (m, 2H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,50 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , 7,58 (d, 1H, J = 3, 0 Hz), 7,64 (d, 1H,' J = 7,5 Hz), 7,79 (d, 2H, J - 9,0 Hz), 10,02 (s, 1H) ' 1-77. ,...''.....
pf: ' 281°C RMN de 1H (DMSO.-d6) δ ppm: 1,21-1,56.' (m, 4H) , 1,27 (s, 9H), 1,80-2,03 (m, 4H)., 2,18-2,31 (m,. 1H) , 2,97- 3,14 (m, 1H) , 6,51 (d.d, 1H, J = 2,1, 2,7. Hz.) , 6, 81 (d, 1H J = 9,0. . Hz) , 7, 67-7,78 ·' f-m, 5H)-, 8,41 (d, IH, J = 2,1 Hz) 9,96 (s, 1H) . 1-7 8 pf.: > 300°C (dec. ) 209 RMN de (DMSO-de) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,27- 1,52 (m, 4H) , ' 1, 74-2. r 0 4 (m, 7H), 2,10- -2,25 (m, 2H) , 2,96- 3,20 (m, 2H) , 3, 48-3 ,58 (m( , 1H), 3,75 -3,84 (m, 1H) ,- 6,39 (d, 2H, J = 8 ,4 Hz) , 6y r 7 9 (d, 1H, J i = 8,4 Hz) , 7, 02 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , v, 36 (d, II 00 l·-1 Hz) , 9,48' (s, 1H) . 1-79 pf: 248-250°C (dec. )' . RMN de 1H (IjMSO-dg) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,27- 1,54 (m, 4Ή)., 1, 85-1,99 (m, 4H) , 2,24-2,33 . (m, lH),-3,00-3,1-4 '(m, 1H), 6,,82 (d, 1H, J = 8,7 Hz),. 7,77 (d, 2H, J -8,4 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,4 Hz). 1-80 . - pf:-'. > 3 00°C, RMN de 1H (DMSO-de) δ ppm: 1,22-1,58 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,80-2, 03 (m, 4Η) , 2,18-2,32 (m, ' 1H) , 2, 98- 3,14 (m, 1H) , 6,80 (d , 1H, J = 8, 7 Hz) , 7/35-7,50. (m, 2H) , 7,99 (s, 1H.) , 8,11 (s, 1H) , 9,79 (s, 1H) , 12,94 (s, 1H) . 1-81
pf: 261-262 °C RMN de (DMSO-de) δ ppm: 1,21-1,57 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,78-2,02 (m, 4H) , . 2,17-2,30 (m, 1H) , 2,96- 210 3,16 (m, 1H) , 6,34 (s, 1H) , 6,80. (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,14-7,32 (m, 3H), 7,85 <s, 1H), 9,58 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). 1-8.2 RMN de *H (CDC13) δ ppm: 0,86 (s, 18H), 1,24-1,37 (m, 2H) , 1,37 (s, . 9H) , 1, 56-1,74 (ra, 2H) , 1,95-2,19 (m, 5H) , 3,18-3,32 (m, 1H), 3,44 (t, 4Ή, J = 6,3 Hz), 3,70 (t, 4H, J = 6,3 Hz), 4,39 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,59 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,43 (s, 1H). 1-83
pf: 264-265°C RMN de ^ (DMSO-d6; ) δ ppm: 1,27 (S, 9H), 1, ,27- 1,52 (m, , 4H) , 1,78-1 , 88 (m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H) , 2, , 14- 2,26 (m, f 1H), 2,96-3 , 14 {m, 1H) , 6,72-6,82 (m, 2H), ( 5,99 (t,· 4H, J = 7, 8 Hz) , 7; 18 . tt, 2H, J = 7,5 Hz) , '7·, f46 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 8 ,00 (s, 1H) , '9, 65 í s, 1H). ... . 1-84 pf: 257°C (dec..) RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ ppm: 1,23-1,57 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,83-2,03 (m, '4.H), 2,23-2,35 (m, 1H) , 2,98- 3,15 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,34 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9,21 (s, 1H) , 10,20 (s, III) . 211 1-85
pf: 256-258 °C RMN de lH (DMSO-d6) δ ppra: 1,22-1,53 (m, 4H) , 1,26 (s, 9H) , 1,79-2,01 {m, 4H) , 2,25 (s,. 3H) , 2,28-2,42 (m, TH) , 2, 97-3,02 (m, 1H.) , 6,71 (d, 1H, J= 0,9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 8,1 Hz), .11,91 (s, 1H) .
1-86 pf: 228-230 °C RMN de ΧΗ (CD3OD) δ ppm: 1,36 (s, 9H), 1,36-1,48 1,55-1,70 (m, 2H) , 1,87-1,98 (m. 2H), 2,08-2,17 (m, 2H)·, 2,20-2,32 ..'(m, 1H) , 3,15-3,27. (m, 1H) , 3,50 '('t, 4H, J = 5,7 Hz), 3,69 .(t, 4H, J = 5,7 Ήζ) , 6,72 (d, 2H, J = 9,0 Hz)., 7,29-7,33 (m, 2H) . 1-87 .pf: 183-184°C . RMN de 1H (DMSO- dg) δ ppm: 1, 27 (s, 9H) , 1,27- 1, 48 (na, 4H) , 1,73-1, 89 (iti , 4H), 1,90- -2, , 00 -(m, - 2H) , 2,16- 2, 28 (m, 1H) , 2,2 8 (t , 2H, J = 7 ,5 Hz) f 2,51-2, 54 (m, 2H) , 2, 97- •3,13 (m, 1H),'3, 58 (s, 3H) , 6,79 (d , 1H, J = 8,7 Hz) , 7, 08 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,49 (d, 2H J = 8, 4 Hz)., 9,73 (s, 1H). 212 1-88
pf: 217-218°C RMN de lE (CD3OD) δ ppm:' 1,36 (s, 9H) , 1,36-1,46 (m, 2H) , 1,55-1, 69 (m, 2H) , 1,83-2,00. (m, 4H) , 2,07-2,18 (m, 2H) ,.-2,26-2,36 (m, 3H)., .2,61 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,14-3,26 (m, 1H) , 7,13 (d, 2H, J - 8,1 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 8,1 Hz) . 1-89 RMN de 1E' (CDC13) δ ppm: 0,08 (d, 6H, J = 3,3
Hz) , 0,88 (s, SH) , __ 1,21-1,36 2H) , ...1, 39 .. (s, 9H) 1,61- 1,.74 (m, 2H) , • .1,88- -2,23 (m, 6H) , 3,06—3 , 11 (m, . 1H) , 3,24- 3,7 4 (m, 4H) , 3,92 (d, 1H, J ~ 9, .6 Hz), 4,48-4, .56' (m. 1H) , 6,47 (d, 2H, J = 9 ',0 Hz), 7; r 17 ' (s, 1H), 7,32 (d, 2H , J.= 9,0 Hz). 1-90 pf: amdrfo RMN de . :H (CD?OD) δ ppm: 1,36 (s, 9H) , 1,36-1,47 (m, 2H) , 1,56 -1,7 0 (m, 3H) , . 1,88-2,30 (m, 6H) , 3,05-3,49 (m, 5H) , 4,50 (s lg,. 1H) , 6, 50 (d, 2H, . J = 9,0 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) . 1-91 213
... pf: 10 b-10 6 ° C J =' 7.3 .51-1.59 1H, J .= J = 7.8 8.6 Hz), , 1H) . RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0.92 (t, 3H,
Hz), 1.25-1.27 (m, 2H) , 1.36 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1 (m, 2H) , 2.56 (t, .2H, J = 7.8 Hz), 3.27 (septeto, 6.9 Hz), 7:. 12 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.32 (t, 1H,
Hz), 7.45 (d Ig, 1H, J = 7.8 Hz), 7.53 (d, 2H, J = 7.58 '(d, 1H, J = .7.8.Hz), 7.71-7.72 (m, 2H) , 8.27(s 1-92 pf: 163-164 °C - RMN d,e. ΧΗ {CDC13.) .5 ppm: 0'93 3H, Hz}', 1, 32 -1,39 i (m , 2K) 1, 55-1 ., 65 (m, 2H) , 1,87 1,95 (s t 3H), 2,60 (t, 2H, ' J = = ' 7,6 Hz) , 7,07 (d, co ^ Hz) r 7,18 (d, 2H, J = .8,5 Hz) , 7,54 (d , 2K, Hz) , 7, 91 (s Ig, 1H) , '8,18 . (d. 2H, J ,=' í 3,4- hz)·, ; 1H) . 1-93 pf: 173° C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0, 93 . (t, 3H, Hz) , i·, 32- -1,40 (m, 2H) , 1,39 (d , 6H, J = 6 i,9 Hz), : (m, 2H) f 2,60 (t, 2H, J = ' 7,8' Hz) 3,13 (septeto, 6, 9 Hz) r 4,39 (d, 2H, J - 6,3 Hz) , 4,45 (t , 1H, Hz) , '7, 18 (d, 2H, J' = 8,7 Hz) , 7,46 (d, 2H, J = J = 7,3 !s, 3H), 2H, ' J = J = 8,5 5,77 (s, J = 7,3 .55-1,62 1H, J = J = 6,3 ’, 7 Hz), 214 .7,54 (d, 2H, J = 8,7 Hz)., 7,80 (s, 1H) , 7,85 (d, 2H, J = 8,7 Hz). 1-94
pf: 159-160cC RMN de {CDC13} δ ppm: 0,93 (t, 3H,. J = 7,3
Hz) , 1, 32-1,39 (m, 2H) , 1, 54- -1,.80 (m, 2H) , 1,79 (s, 3H), 1,80 (s , 3H), 2 :, 60t , 2H, J = 7,7 Hz) , 3 ,18 (s, 3H) , 7,18 (d, 2H, J = .8,5 Hz), 7,30 (d, 2H, J = 8, 8, Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 1] ,70 (s lg, 1H) , 7,84 (d r 2H, J = 8,8 Hz) , 8,77 (s, - 1H) . 1-95
pf: 177-178°C RMN de .½ (CDGI3) -5 ppm: 0,94 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 1,31-1,48 (m, 8H), 1, 54-1, 66 (m, 2B), 2,55 (s, 3H) , 2,62 (t, 2H, J "= 7,6 Hz),· 3,92 {septeto, 1H, J - 6,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J =-8,45 Hz}., 7,74 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 9,01 (s Ig, 1H), 9,17 (s,.1H). 1-96
pf: 220-223°C RMN de {CDCI3) δ ppm: 0,93 (t,. 3H, J = 7,3
Hz), 1,28-1,42 (m, 2H) , 1,50 (d, 6H, J.= 6,8 Hz), 1.,54-1,65 -.215 - -.215 - (m, 2H) r 2, 62 (t, 2H, J = 7,6 7,1 Hz) r 7,20 (d , 2H, J = = 8, Hz> , ' 7, 71 (s lg, 1H), 8,51 (s 1-97 pf: 195 -197 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ Hz) ,. 0, 94 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , (m, 2H) T 1,66- 1,78 (m, 2H) , 2, {s ig, 2H), 3, 98 (septeto, 1H, = ' 8 ,5 Hz) , 7, 63 (d, 2H, J = 8 í (s lg, 1H) . 5 Hz), 4,08 (septeto, 1H, J = ,5 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,5 lg, 1H), 8,95 (s, 1H). ppm: 0,91 (t, 3H, J - 7,6 1,32-1,44 (m, 6H), 1,54-1,64 62 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,86 J = 7,1. Hz) , 7,19 (d, 2H, J 4 Hz) , 8,72 (s lg, 1H) , '8,81 1-98
pf:: 216-218 °C RMN de 1H (CDCI3+CD3OD) δ ppm: 0,93 (t, 3H, J = 7,4 Hz) , 1,29- 1,40.(m, 2H) , 11 43 (d, 2H, J = 6 ,9 Hz)·, 1, ,51- 1, 63 (m , 2H) , 2,60 (t, , 2H( r J = = 7, 8 Hz) , 3,65 (septeto; . 1H, J = 6,9 Hz) , 7 ,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7, 22 (d , 1H, J - 8,8 Hz) ,. 7, 55 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 8 ,18 (dd , 1H, J' = 8,8, 2,4 Hz) , •8, 63 (d, 1H, J = 2,4. Hz) . 1-99
pf: 201-202 °C 216 RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0, r 93 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , r 1., 22- -1, 40 (m, 2H), 1,49 (d , -2H, J - 7,1 Hz) , 1,51- -1, 63 (m, 2H) r 2,5 9 (t, 2H, J = 7, 7 Hz) , 4, 22 (septeto , 1H, J = 7,1 Hz) r 7,1.6 (d, 2H, J = 8 ,4 Hz) , 7 ,4l· (s lg, 1H) , 7,52 (d, 2H, j = 8, 4 Hz) , 8,10 (s lg, ih) f 8,: 13 (d, 1H , J = = 2,2 Hz) ( 8, 61 (s lg, 1H). 1-100' pf: 160-162 °C λ RMN de (CDC13) δ ppm: 0,93 ' (t, 3H, J = 7,3
Hz), 1,22-1,42 (m,.2H), 1,4-5 (d, 2H, J = 6,9 Hz), 1,51-1, 63 (m, 2H) , 2,61 (t, 2H, J = 7,8 Hz) , .3,37 (septeto, . 1H, J = 6,9 Hz), 6,89 (s lg, 1H) , 7,13 (d, 2H, J '= 8,4. Hz), 7,65. (d, 2H, J '= .8.,4 Hz), 7,80 (dd, 1H, J = 8,4, 2,4 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,45 (d, 1H, J= 2,4 Hz), 9,-75 (s lg, 1H) .
Ι-1Ό1, 1-214 pf: 192-194°C RMN de XH (CDC13) 5 ppm: 0,93 (t, 3H, J - 7,3
Hz) , 1,27-1,41 (m, 2H) , 1,35 (s, 9H), 1, 50-1, 66 (m, 2H) , 2,60 (t, 2H, J = 7, '6 Hz) , 5,58 (s lg, 1H), 7,07 (d, 2H, J. = 8,5 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,52 (d, 2H, J = * 8,5
Hz), 7,71 (s lg, 1H), 7,79 (d, 2H, J = 8,5 Hz). 1-102 217 pf: . 216-217 °C . RMN de (CDC13) 5 ppm: 0,93 (t, 3H, J = 7,3
Hz), 1,26-1,42 (m, 2H) , 1,45 (s, 9H) , .1,7 0-1,83 (m, 2H) , 2,60 (t, · 2H, J = 7,7 Hz) ,' 6,42 (s lg, 1H) , 7,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,5 Hz), '7,51. (d, 2H, J = 8,5
Hz), 7,68 (s lg, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,5 Hz). 1-103 RMN de ' *H (CDC13) δ ppm: . 0, 91 (t, 3H, J = . 7 ,3 Hz) , • 1, 28 -1,36 (m, 2H) ,. 1,32 (d, 6H, J = 6 '/9 Hz) , 1 ,49- 1, 59 (m, 2H) I 2,54 <t, 2H, J =7, 7 Hz) , 3,23 . (septeto, iH,; J = 6, 9 Hz) I 3,46 (s, 3H) , 6,76 (s lg, IH) , 6,91 (d, 2H, J = 8,2 Hz) t 6, 99 (d, 2.H, J = 8 /8 Hz)·, ..7., 03 (d, 2H, J = 8 ,2 Hz ) , v, 25 (d,. 2H, J = 8,8 Hz)
Ι-1Ό4 pf: 182-183°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,93 (t, 3H, J = 7,3
Hz) , 1, 28-1 ,40 (m , 2H) , 1,51-1, 63 (m, 2H) , 1,64- -1,88 . (m, 4H) , i,. 90-2 ,23 (m, 4H) , 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 3,39 (m, 1H) , 6, 1.6 ( s lg, 1H), 7 ,07 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,16 (d, 2H, J. = 8,5 Hz) , 7 ,52 (d , 2Ή, J = 8,5 Hz), 7, 74 (s !g 1H) , 7,77 (d , 2H, r J = 8 ,5 Hz) 1-105 218
pf: 190—191°C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,93 (t, 3H, J = 7,3
Hz) , 1, 28- 1—1 1—1 1 (m , 2H) , 1,52-1, , 69 (m, 4H) , 1,75- -1,90. (m 2H) , 1, 92- 2,0 7' (m, 4H) , 2,58 (t, 2Ή, J = 7,6 Hz) , 3,59 {m 1H) , 6, 53 (s lg, 1H), 7 ,18 (d, 2H, J = 8-, 5 Hz.) , 7,31 .<d 2H, J = '8, 5 Hz) , 7 ,52 (d , 2H, J = 8,5 Hz') , 7, 67. (s ig, 1H) 7,84 (d , 2H, J = 8 ,5 Hz)
1-106 pf: 194-197°C RMN de (CDCls) δ ppm: 0,93 (t,· 3H, J = 7,3
Hz), 1,22-1,41 (m, 2.H) , 1, 53-1,65 (m, 2H) , 1.,90 (s, 6H), 2,60 {t, 2H·,· J = 7,8 Hz), 6,86 (s lg, l.H) , 7,18 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,43 (c, 2H, J = 8,5 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,5 Hz), '/,71 (s lg, 1H) , 7,8 4 (d, 2H, J = 8,5 Hz), Λ. 1-107
pf: 211-212°C RMN de -1¾ (CDCI3) ;δ ppm: 0,93 (t, 3H, . J = '7,3 hz) ; . 1,24- -1, 4 0 (m,^2H), 1, 5 0- 1,62 (m, ·" 2H) , 2,60 (t, 211, ‘J = '7 ,.6 Hz) , 6> 1.9 (s lg, iH), ; 7, .17 ('d, 2H, ' J = . •3, 5 .Hz) ,. 7,.18 (d, 2H, J = 8, 5 Hz) , 7,51 (d, . 2H, J = 8,5 Hz) , 7,66 (s ig, 1H) , 7,86 (d, 2H, ' J. = 8,5 Hz) Λ 1-108 219
pf: 298-300 °C RMN de 1 H (DMSO-de) .5 ppm: O LD O (t, 3H, J = 7,3 Hz) , 1,22-1,39 (m, 2H), 1,48-1,60 . (m, 2 H) , 2,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,12 (d, 2H, J - '8,5
Hz), 7,64 (d, .2H, J = 8,5 Hz), 7,69 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 9, 80 (s, 1H). i-i09 ; , ,
·. pf: 122-123°C RMN de 1H (CDC13) '5 ppm: O CD O (t, 3H, J = 7,4 Hz) , 0, 97 (t, 3H, J = 7,7 Hz), 1,26- •1,38 (m, 2H) , 1,30 (s, 6H) , : i, 50- -1,66 (m, 4H) , 1,72-1, 83 (m; ; 4H) , 2 > 34 (t( r 2H, J = 7,1 Hz) f 2, 55 (t, 2H, J = 7,6 Hz) , 3,19 (q , 1H, J = 6,0 Hz) , 4, 60 . (s lg, 1H) , 7,08 (d, 2H, J. = .8 ,5, Hz) , 7,42' (d, 2H, J = 8, r5 Hz ) , 7 , 85.· (s, 1H).'
1-110 pf: 10 9-110 ° C RMN de 2H (CDCls) δ ppm: 0,91 (t, 3H, J = 7,;4
Hz) , 1, 10 (d, 6H, J = 6,7 Hz) , 1 ,29 -1,38 (m, 2H) , 1,55 (s, 9H) , 1, 60 -1,70 (m, 2H), ,: L, 7 8 -1,! 39 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,39 (t r . 2Η, ' J ~ 7, 0 Hz) ( ’ 2/ 57 (t, 2H, ; J = 7,7 Hz) , 2,90 (d, 2H, j = 6 , 6 Hz)., 3,16 (s lg, 1H) , 4, 24 (s ig,' 1H) , 7,12 (d, 2H, j = 8 ,5 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8, 5 Hz) - 220 - ! 1-111
pf: 64—65°C RMN de •’Ή, (CDCI3.) δ ppm: 0 ,91 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , .1, 02 (t, 3H, J··: = 7,5 Hz) , , 1,35 (d, 3H, J = 6,7 Hz) , 1,26. -1, 38 (m, 2H) , 1 ,48-1,69 (m, 5H) , r 1, 76-1, 87 (m, 2H), 2,04 . (m , 1H), 2,38 (t , 2H, J= 7 ,3 Hz) , .2,56 (t, 2H j = :. 7^6 Hz) , 2, 91 (m, 1H), '3, 16 (s lg, 2H), 4 ,42 (s lg, 1H) , 7,11 (d, 2H, J = 8, r 5 Hz), 7,42 (d, ; 2H, J = 8,5 Hz) ,. 7, 47 . (s lg, 1H) . 1-112 ; . pf: 75-80°C ' RMN de -¾ (CDC13) δ ppm: 1,36 (s, 9Π) , 1,52-1,62 (m, 2H), 1,67-1,76 (m, 2H},'2,22 (t, 2H, J.= 7,4 Hz), 3,16 (q, 2H, J = 6,-3 Hz),. 3,78 (s, 3H), 4,33 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 4,62 (s lg, 1H) , 6,20 (s lç, 1H) , 6,85 (d, 2H, ,J = 8,8 Hz), 7,19 (d, 2H, J - 8,8 Hz) ..
I 1-113
pf: 125-126°C ! j RMN de ^H, (CDC13) δ ppm: 1,38 (s, 9H) , 1,62-1,7.0 | (mi, 2H) , 1,76-1,88 (m,. 2H) , 2,46 (t, 2H, J= 7,4 Hz), 3,22 (q, 2H, J'= 6,1 Hz), 4,22 (t, . 1H, J = 6,1 Hz), 7,24 (dd, 221 1Η, J = 8,9, . 2,3 Hz) , 7,36 (d, 1H, J = 2,3 Hz)-7, 65 (slg, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 8,9 Hz). .
1-114 pf: 8 9-91°C RMN de XH (CDC13) δ ppm: .0,92 (t, 3H, J. = 7,0
Hz), 1,06 (d, 6H, J = 7,0 Hz), 1,36 (m 1H), '1,50-1,72 (m ,SH)3 1, 94-2,06 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,60 (t,. 2H,. J = 7,1' Hz)', 2,84 (t, 2H, J = 7,7 Hz').., 2,93 (d, 2H, J - 6,3 Hz), 3,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,30 (s lg, 1H) , 7,19 (d, 2H, J =. 8,5 Hz), 7,63 (d, 2H,' J = 8,5 Hz),· 9,15 )s Ια, 1H) . 1-115
pf: 94-95 °C RMN de ΧΗ (CDC13) . 5 ppm: 0,92 (t, .. 3H, J = 7,5
Hz), 1,03 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,23-1,40 (m ,5H), 1,42-1,65 (m, 6H) , 1,75' {m, 1H) , 2,02 (m, 1H) , 2,24 (t, 2H, J = 7,0
Hz), 2,59 (t, 2II, J =" 8,01 Hz) , 2,90 (m, 1H) , 3,14 (ς, 2H, J = 6,6 Hz), 4,20 (iri, Ih) , 4,40 (d, 2H, J = 5,4 Hz)', 5,70 (s lg, 1H) , 7,14 (d, 2H, J = 3,1 Rz) , 7,13 (d, 2H, J = 8.1
Hz) .
1-116 pf: 8 9-91°C - 222 - RMN de ’Ή (CDCI3) δ ppm: 0,97 (t, 3H, J· = 7,3 Hz) , 1,02 (t, 3H, J = 7,5 Hz) , 1,35' (d, 3H, J = 7,0 Hz) , 1,4 0 -1,-90 {m , OH) , , 2,04 (m ,1H), 2,37 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,90 (m, 1-H) , 3,17 (q, 2H, J = 6, 6 Hz) , 3, 93 (t, 2H, J = 6, 6 Hz) , 4,32 (m, 1H) , 6,84 (d, 2H, J - 9,0 Hz) , 7,31 (s ig , 1H) , 7,40 Cd, 2H, J = 9,0 Hz). 1-117
pf: 110-111°C ,RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1,.02- (t, 3H, J = 7,5
Hz), 1,34 (d, 3H, J = 6,6' Hz), 1,45-1,70 (m ,3H)', 1,75-1,85 (m, :2H) , 2,05 (m ,1H), 2,36 (t, -2H, J = 7,5 Hz), 2,90 (m, .ÍH.) , 3,16. (q, 2H, J = .6,6 Hz), 3,7.8 (s, 3H) , 4,50 (m, 1H) ,' 6,84 (d, 2H, J = -6,8 Hz) , 7,42 (d, 2H, J = 6, 8 Hz) , 7,48 (s lg, 1H). 1-118.
pf: 113-115 °C RMN de ΧΗ (CDCls) δ ppm: 0, 92 (t, 3H, J = : 7 ,0 Hz) , 1, 20 -1,34 {m , 1H)., 1,37 (d, 6H, J = 7, 0 Hz) , 1,48- -1,. 70 (m, 3H) f 2,43 (q, 2H, J = 6 ,6 Hz), 2,58 (t, 2H, J = = 7 ,7 Hz) , 3, 10- -3,31 ' (m, OH) , 4,75 (m, 1H) , . 6, 04 (d, 1H, .J = .15 ,.o Hz) , 6, 77 ' (dt, 1H, ' J = 7,7, 15,0 Hz) , 7,14 (d, 2H , J = = 8 ,4 Hz) , 7,. 55 (d, 2H, J = 8 ,4 Hz) , 7,85 (s lg, 1H) . 1-119 223
pf: 139-140°C - RMN de 1H (CDC13) δ ppm: .1,19' (s, 9H) , 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,18 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 3,03. (q, 2H, J = 6,3 Hz) , 4,09 (t, 1H, J = 5,9 Hz) , 6,85 (d lg, 1H, J = 8,0 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,0 Hz),’ 7,16 (d lg, 1H, J = 8,0), 7,48 (s lg, 1H), 7,57 (s lg, 1H). 1-120
pf: 183 °C RMN de Λη (CDCI3) δ ppm: : 0,91 (t, 3H, J = 1,3 Hz) , 1,20- -1,58 (m, 6H) , 1,40 (s, 9H), 2,07· (dd, iH, J = 12, 9, 3,1 Hz) , 2,52 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,95 (dd f. 2H, J = 11, 5, 2,5 Hz) , 3,46 (m, 1H) , 3,8.8- -4,07 (m, 3H) , 6,47 (s, 1H) , 7,08 (d, ; 2H, J = 8, 5 Hz) , 7,22 (d, 2H, J = 8, 5 Hz) 1-121
pf: 163-166°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,51 (t, 3H, J = 7,3
Hz) , 1,32-1, 62 (m, 6H) , 1 ,45 (s, 9H) , 1,95-2, ,07 (m, 3H) 2,20 (m,. 1H) f 2) ,46 (td, 1H, Γ J = 10, 4, 3, 7 Hz) , 2,37 (t, . 2H J = 7,6 Hz) , 3, .43· (d lg, 2.H, J = 10,4 Hz)',· 4 ,80 (s, 1H) 7,12 íd, 2H, J = 8 ,4 Hz), 7, 14 (s , 1H) , 7,39 (d, 2H, J. : 00 · Hz) . 1-122 224
pf: 166-18 9 ° C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,91 (t, 3H, . J . = 7,5
Hz), 1,25- -1, 41 {m , 2H) , 1, 42 (s, 9H) , 1,50-1,62 (m 1,78-1,95 (m ,4H), 2,00-2,20 {m ,6H), 2,57 (t, 2H, J Hz), 3,99 (s lg, 1H), 7,10 (s ig, 1H), 7,12 (d, 2H, J H.z) , 7,41 (d, 2H, J = 6, 5 Hz) . 1-123
pf: 197-198 °C RMN de 1H (CDC13)· δ ppr.i: 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,24-1,40 (m , 2H) , 1,39 (s:, 9H), 1, 50-1, 70 (m ,2H), 1,99 (s lg , 12H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5.Hz), 3,47 (s Ig, 1H), 7,10 (s, 1H) , 7,11 (d, 2H„ J = 8,5 Hz), 7,38 (d, 2H, J = 8,5 Hz). :1-124:
pf: 258-260°C . RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1, 20-1,40 (m, 2H) , .1,41 (s, 9H) , 1,62-1, 81 (m, 2H) ,. 2,03-2,35 (m, 5H) , 2,37 (s, 3H) , 2,71 (s, 3R) , 3,32 (m, 1H) , 3,,64 (d,. 1H, J = 8,4 Hz) ,
7,08 (s; lg, 1H) , 7,24 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 7,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,77 (s, 1H) , 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,14 (m., 1H) . 1-125 225
pf29-7-299°C RMN' de ^ (DMSO-de) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,28- 1,56 . (m, 4H)', 1,80-2, ,01 (m, 4H) , 2,47 (m, 1H) , 2,76 ( Dy 1—1 m 1H) , 3, 05 (m, 2H), 6, 78 (d, ' 1H, J = 9, 0 Hz) , 7, 23 (d, 1H, J = 9, 0 Hz) , 7,4.6 (dd, 1H, J = = 2,0, 9,0 Hz) , 8,03 (d, 1H , J = 2,0 Hz) . 1-126-
pf: 198-199 °C RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1 CO 1 1,39 (m, 2H) , . 1,40 (s,. 9H) t 1,6.0 -1,79' (m, 2H) , 1,98-2, ,35 (m, 5H), 3,30 (m, 1H) , 3, 67 (d, : 1H, J· 9,6 Hz) , 5,89' (tt, 1H.,. J = 3,0, 50,0 Hz) , 6, 97 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,2.1 (S, 1H) , 7,30,7,40 (m, 2H) , 7, 55 (s, 1H) , ; 1-127
pf: 262-264°C RMN de .¾ (CDC13) δ ppm: 1,20-1,39 (m, 2H), 1,41 ,(s',' -9H) , 1, 60-1, 80 (m, 2H) , 2,00-2,36' (m, . 5H) , 2,57 (s, 3H) , 3,33 (m, 1H) , 3,,62 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,28 (s lg, 1H) , T, 62' (d,. 2Η, J = 8,7 Hz) , 7,94 (d, 2H, J - 8,7 Hz) .
1-128 pf: 252-254 °C 226 RMN de 1H·. (CDC13) δ ppm: 1,18-1,39 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,58-1, 79 {m, 2H) , 1,99-2,30 (m, 5H), .2,46 (s, 3H), 3,32 (m, 1H) , 3,,64 (irt, 1H), 7,11 (3 Ig, 1H) , 7,23 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , 7,44 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
1-12 9 pf: > 300°C RMN de XH (CDCI3+CD3OD) δ. ρρτά: 1 ,30 -1,45 (m, 2H), 1, 42 (s, 9H) , 1, 70-1,88 (m, 2H) , 2,10-2, 37 (m, 4H) , 2,52 (m, 1H) , 3,34 . (m, 1H), 7 ,4 3- 7,54' (m, 3H) , 7, 82 (d, 1H, .J = 6,7 Hz) , 7,88 (d, 1H, J = 8„ 5 -Hz) , 1, 98-8 /07 ' (m, 2H) , 8,44 (s, 1H) , 8,4 6 (s, 1H) .
1-130 pf: 123-124 °C
RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,18 -1,34 {m, 2H) , 1,40 :(s, 9H), 1, 62 -1,7 5 (m, 2H) , .2,00-2,28 (m, 5Η) , 3,31 (m, 1H), 3,61 (d, 1H, J =9,5 Hz), 5,59 (s, 1H) , 7,17 (s, 1H), 7,30-7,37 (m, 6H), 1- /41 (d, 1H, J =-.8,5- Hz) , 7,84 (d, 1H, J = 2,1 Hz} . 1-131.
pf: 2 02-2 04 °C 227 RMN de XH (CDCI3.) δ ppm: 1,27- -1, 38 (m, 2H) , 1, 38 (S, 9H) , 1,62 -1,75 (m, 2H) , 1,97-2,04 {m , 2H), 2,18- -2, 27 (m, 3H) , 3,2 6 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 4, 62 (d , 1H , J' = - 7 , 9 Hz) , 7-, 12 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,40 (t f 1H, J = 7,8 Hz) , 7,51 (s r 3H) , 7,61 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7, 71 (s, 1H) , 8, 21 (s'ig, 1H). 1-132
pf*·. 236-237 °C RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,23-1,43 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1, 6.6-1, 80 (m, 2H) , 2,08-2, 12 (m, 2H), 2,23-2,31 (m, 3H) , 3,34 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J = = 9, 5 Hz) , 4,02 , (s, 3H) , 7,30 í td, 1H, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,36 (s, 1H) , 7, 33 (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,53 (d Ig, LH, J = 7,3 Hz), 7,84 (d lg, 1H, J = 7,3 Hz), 8,05 (s, 1H), 8,73 (s, 1H).
1-133 pf: 198-200 °C RMN de . ΧΗ (GDCI3) δ ppm: . 0,93 (t, 3H, J = 7,3 Hz) , 0,97 (t, 3Ε, J = 6,7 Hz), 1/18-1,81 (m, 7H) , 1,3 9 (s, 9H) , 1,98 -2,05 (m, 2H) , 2,21-2,24 (mp 3H) , 3,29 . (m, 1H) , 4, 00 (dd, 1H, J.= 10 ,7, 6,7 Hz) , 4,09 (dd, 1H ,.J -10,7, 6,1 Hz)., 4,27 (d, 1H, J = 9,8 Hz) , 6,37 (d, 1H, J = 15,9 Hz) , 7,4 7 (d, . 2H, J. = 8, 5 Hz) , 7,59 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7, 62 (d, 1H, J = 15,9 Hz) , 7,83 (s lg, 1H). 228 1-134 pf: 212-213 °C. RMN de ΧΗ (CDCla) δ ppm: 1,21-1,32 (m, 2H) , 1,39 (S, 9H) f 1, 59 -1,73 (m, 2H), 1, 99-2,04 (m, 2H), 2,10-2,26 (m, 3H) r 3,26 (m, 1H), 3,72' (d, 1H, J = : 9, 6 Hz) , 6,74 (m, 1H) , 7, 02 (d, 2H, J = 7,4 Hz), 7,11 (t , 1H, J = 7,4 Hz) ., 7,13 -Ί, 19 (m> 2H), 7,22 -7,2 6 (m, • 2H) ,' 7, 34 Çt, 2H , J = 7,4 Hz) . 1-135
pf: 234-236°C RMN. de 1H (DMSO-dg)· δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,2 8- 1,55' (m, . 4H) , 1,81-2,05 (m, 4H) , 2,26 (m, 1H), 2,98-3,20 (m, 2Hj , 6,78 (d; 1H, J - 9,0 Hz), 7,31. (t, 1H, . J = 7,5
Hz), 7,54-7,72 (m, 5H), 7,94 (s Ig, 1H). :1-136
pf: > 300°C RMN de 1H (DlMSO-d5) δ ppm: 1, 28 (s, 9H) , 1,29- 1,59 (m, . 4H) , 1,81-2,02 (m, 4H) , .2, 27 (m, 1H) , 3,0 6 ' (m, 1H) , 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz),7,38 (t, 1H, j' = 7,2 Hz) , 7,48- (t, 2H, J = 7,2. Hz) , 7,62-7,81 (m, 10H) , 9,93 (s lg, 1H) . 229
1-137 pf: 291-292 °C RMN de XH (CDCl3) δ ppm: 1,25-1,39 (m, 2H) , 1,41 {s, 9H) , 1,61-1,80 (m, 2H) , 2,01-2,36 (m, 5H) , '3,32 (m, 1H) , 3,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,20 (s Ig, 1H), 7,53-7,74 (m, 3 H} . ' 1-138
pf: 259-262 °C RMN de 1H ' (CD3OD) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 1,40-1,80 (rn, 4H) , 2,00-2,30 (m, 4H) , . 2,45 . (m, ; 1H) , 3,00 . (s, 3H),
3,15-3,30 (m, 2H) , 7,90 (d, 1H, . J = 8,4 Hz) , 8,12 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 8,39 (d, 1H, J = 9,0' Hz) , 8,72 (s, 1H) , 8,92 (d, 1H, J =8,4 Hz), 10,4 (s, 1H). .
1-139 pf: 265-268 °C RMN de (CDCI3) δ ppm: 1, 25-1,40 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 168-1 ,81 (m, 2H) , 2,05-2, 10 (m,. 2H) , 2,23-2,37 (m, 3H) , ; 3,32 (m, 1H) f 4, 27 (d, 1H, J - 9 ,1 Hz) , 7,53 (t, 1H, J = 7, .9 Hz) , 7,63 (td, 1H, J = 7,9, 1,4 Hz), 7, 77 (d, 1H, J = 7,9 Hz), .8,03 (d, 1H , J = 7,9 Hz) > 8 ,37 (s Ig, 1H) , 8,85-, 8,86 (m, 2H). 230
1-14 0 pf: 258-2 6.0 °C RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,40 (m, 2H), 1, 41 (s, 9H) F 1,52 -1, 85' (m, 2H) , 2.,03-2,35 (m, 5H) , 3,34. (m, 1H) , 3, 75. (m., 1H) , 7 ,35-7,66 (τα, 3H) , 8,05 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 8, 11 (d, 1H, J - 9,0 Hz),.8,40 (s lg, 1H), 8,83 (s, 1H) . 1-141
pfí 205· 2C6°C RMN de ΧΗ (CDCl3l· δ ppm: 1,20-1, 37 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), . 1,43-1,62 (m, 2H) , 1,90-2,01 (m, 2H), , 2,02-2,23 (m, 3.H) , 3,27 (ία, 1H) , 3, 63 (d, 1H, J = = 9, 6 Hz), 3,70 (s, 3H) , 6,64 (d, .1H, J = 8,8 Hz), 7,28-7,41 . (m, 5H) , 7,45 (s lg, 1H) , 8,26 (d, 1H,· J = 8,8 Hz).' 1-142 pf: 277-280 °C . RMN de ^ - (CDCI3) δ ppm: 0,23- -0,34 (m, 2H) , 1,34 (s, 9H) , 1,34 -1,55 (m, 5H), 1,7 6- -1,80. (m, 2H), 2,97 (m, 1H) , 3,31 (d, 1H, J = 9,6 Hz) ,7,18 (s, 1H), 7,50 -7,59 (m, 4H) , 7,77 (dd , 1H, J. = 7,4/ 1,0 Hz) , 7,91- -7, 98 (m, 2H) , 8,39 (dd, 1H, J =' 7, 4, 1,9 Hz) 231 1-143
pf: 202-203°C . RMN de 1H . (CDC13) δ ppm: 1,23-1,40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,57-1,71 (m, 2H) , 2,05-2,10 (m, 2H) , 2,18-2,28 (m, 3H) , 3,31 (m., 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H), 4,05 (d, 1H, J. =. 9.,5. Hz) , 8,15 (s, 1H) , 9,56 (s, 1H) .
1-144 pf: 177-178°C RMN de (CDCI3} δ ppm: 1 r 27- 1/39 (m, 2H) , 1, 40 (3, 9H) V h 65 -1, 7 9 (m, 2H) , 2, O.4-2, 07 (m,· 2H) , 2,12- -2, 34 (m, 3H) , 3,22 (m, .· 1H) , 3, 93 (d, 1H, J .= .9,1 Hz) , 6,90· -7, 03 (m,. 3H) , 7,25 (m, 1H) , 7,7.7 (dd, 1H, J = 4> 9, 1,7 Hz) , 7, 81 (s ig, 1H), 8, 72 (dd, 1H, J = 7, 8, 1, 5 Hz) ..
1-145 pf: > 300°C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm : ' 1, 30 . (s, 9H) , 1 η—1 .1,7 0 (m,· 4H) , 2, 05- 2,19 (m, 4H) , 2, r 73 (m, 1H) , ' 3, 18 (m, 1H) , 6,86 (d, 1H, J = 8, 8 Hz) , 7, 62 (t, . 2H , J = 8, 5 Hz) , 7,8 6 (t, 2H, J = 8, 5 Hz) , 7,89 (d, 2H,_ J = 8,5 Hz) , 8,16 (d,'. 2H, J = . δ, 5 Hz) . 1-146 232
pf: 240-242°C RMN de (DMSO-de) δ PPm: . 1:26- 1,53 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1, 74-1,83 (m, 2H) , 1, 90 -1, 97 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 6,59 (s ig; r 1H) , 6,74 -6,79 (m, 3H) , 7,74 (s, 1H) , 10, 32 (s., 1H.) , 12 ,80 (s, 1H) . 1-147
Pf = 167 -169 °C RMN de ΧΗ (CDCI3) δ ppm:.1 , 05- -1,28 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,47 -1,' 70 (m, 2H) , , 1,.80-2, 00 (m, 3H) , 2,13- 2,25 (m, ' 2H) , 2,75 (t, 2H, J = 6, ,9 Hz), 3 , 24 (m, 3,49 (dt, 2H, J = : 6,3, .6, 9 Hz), 3,58 (d, .. 1H, J = = 8,7 Hz) , : 3,87. (s, 6H) , 5, 40 (s !g, 1H} , 6,71 (m, 2.H) , 6, 82 (d, 1H , J = ' 8,7
Hz) . - 1-148 ' _ pf: 171-172 °C . RMN de .½ (CDC13) δ ppm: 1,16-1,38 (m, 2H) , 1,39 ('s, 9H) , ·. 1,50-1,7 9 . (m, 4H) , 1,85-2,02 (m, 3H) , 2,15-2,30 (m, 2H), 2,35-2,56 (m, 6H) , 3,25 (m, 1H), 3,33 (q, 2H, J = 6,0 Hz).," 3,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 3,72 (t, 4H, J = 4,6
Hz) , 6,77 (s lg, 1H) . 1-149 233 RMN de αΗ (CDCla) 5 ppm: 1,20-1,36 (ffi, 2H) , 1,28 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,39 (s, 9H), 1,45-1,70 (m, 2H), 1,85-2,30 (m, 7H) ,· 2,43 (s, 3H) , 3,05-3,42 . (m,, 3H)', 3, 46-3,80 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,40-7,52 (m, 3H), 8,18 (s lg, 1H). 1-150
. pf: 203-204 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ'ρρια: 1,15-1,37 (m, 2H) , 1,39 (S, 9H) , 1,42- -1,70 (m, 2H) , 1,85 -2,29 (m, 5H), 2,76 (t, 2H, J "= 6, 0 Hz) , 3,26 (m, 1H) ,. 3,49 . (q, 2H, J = 6, 0 Hz) , 3, 61 (m, . 1H) , 4,03 .(s,. 2H) , 5-, 88 ' (s ' ig, 1H), 7,15 (dá, 1H, J = 7,0, . 8,8 Hz.)., 7,30- -7,35 (m, 2H) . 1-151
pf: 181-183 °C RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,15-1,30 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) , 1,45-1,64 (m, 2H) , 1,88-2 ,05 (m, 3H) , 2,15.-2,25 (m, -2H), , 2,69 (c, 2H, J.....= . 5, 0 Hz.) , 3,28 (m. 1H) , 3,47 (q, 2H, J, = - 6, 0 Hz) , 3,58 . (d, 1H, J - 9,9 Hz) , 3,87 . (s, 2H) ,. 5,83 (s lg, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,20 (m, 2H) . 1-152
pf: 222-224 °C 234 RMN de λΗ (C.DCI3) δ ppm: 1 ,16- 1,37 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) , 1,49-1, 70 (m, 2E) , 1,90-2 ,25 .(m, 5H) , 3,26 (m, 1H) ( , 3,36 (t, 2H, J = 6,4 Hz) , 3, 66 (dt , 3H., J = 6,0, 6, 4 Hz.) , r .5,87 (t, 1H, . -J' = 6,0 Hz) , 7,58 (s, 1H) , 7,68 (dd, 1H, J = 7,0, 8,5 Hz), 7, 83 (dd, 1H, J = 7,0, 8,5 Hz) , 8,19 (t, 2H, J. = 8 ,5 Hz) . 1-153 .
pf207-209°G RMN ' de ’ 1H (CDC13) δ ppm: 1,05-1,25 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,40-2,03 (rn, 10H) , 2,05-2,25 (η, 2H) , 2,58 (s, 3H) , 2,7 6 (m, 1H) , 3,05-3,35 (m, 2H) , 3,97 .{d, 1H, J = 9,5 Hz), 4,94 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 8,42 (d, 1H, ,J = 5,5 Hz), 8,97 (d, 1H, J =' 5,5 Hz) . 1-154 .·
pf: 184-185°C RMN de (CDCI3) δ, ppm: 1,05-1,25·· (m, 2H) , 1,37 (s, 9H) , 1,.50-1,69- (rn, 2H)., , 1,85-2,05. (m, 3H) , 2,10-2,21 (m, 2H) , 3,24 (m, 1H) , 3.,64 (m, 1H) , 4,87 (s, 1H) , 4,88 (s, 1H) , 5,67 (s lg, 1H), 7,42 (d, 2H, J = 5,5 Hz),’ 7,52 (m, 2H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,95 (d, 1H, J =.7,0 Hz). 1-155 .
... pf: 20 8-213°C 235 RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1,26 (s, 9H) , 1,27- 1,50 (m, 4H}, . 1,75-2,00 (m, 4H)., 2,16 (m, 1H) , 2,81 (s 3H) , 3,02 (m, 1H)., 6,79 (d, 1H, J = = 8,5 Hz) , 10,00 (s, 1H) 10,66 (s, 1H). 1-156 pf: 256-257° C RMN de . 1H (CDCI3) δ ppm: 1,20- -1, 39 . (m, 2H) , 1, 41 (s, 9H) , 1, 60 -1,81 (m, 2H), 2, 01-2, 35 (m f 5H) r '2, 69 (t, 2H, J = 6,0 Hz) , 3,11 (t, 2H, J = ; 6,0 Hz) , 3,30 (m, 1H) , 3,61 (d, 1H, J "= 9,3 Hz), '7,21 (d 1H, J = 8,0' Hz) , . 7,31 (s; 1H) ( 7,70 (d, 1H, J = ' 8,0.. Hz) , 7, 99 (s, 1H) . 1-157
pf: 269-271°C RMN de ^H (CDC13) δ ppm: 1,20-1,45 (m, 2H) , 1,41 (s. 9H) , 1, 70· -1, 90 (m, 2H), 2, 10-2, 45 (m, 5H),. 3,37 (m, 1H) , 3,68 (m, 1H) , 7 ,45 (dd, 1H, r J.-= 4,0, .8, 0 , Hz) , 7,53 (s lg' 1H) , 7,72 . (t, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,83 (d , 1H, J = 8,0 Hz) , 8,02 (d, 1H, J .= 8,0 Hz.) , 8,18 (d, 1H, J = 8,0 Hz)., 8,93 (d, 1H, J = 4, 0 Hz ) . 1-158·
pf: 253-255 °C 236 RMN de ‘ή (CDC13) δ ppm: 1, 20-1,40 {m, 2H) , 1,42 (s, . 9H) , 1, 60-1,90 (m, 2H} , 2,06-2,50 (m, 5H} , 2,72 (s, 3H), 3,33 (m, 1H) , 3,78 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,62-7,80 (m, 2H) , 7,94 (s Ig, 1H) , 8.,05 (d, 1H,. J = 8,5 Hz), 8,20 (s, 1H). 1-15 9
pf: 253-255°C RMN de; 1H (CDC13) δ ppm: 1,20-1,39 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H.) r 1,60 -1,80 (m, 2H) , 1,98- 2,30 (m, 5H) , .2 ,71 ' (s, 3H) , 3, 31 {m,· 1H) , 3, 68'· (d, 1H,· J = 9,0 Hz) , . 7, 41 (s lg, 1H) , 7, 61 . (d, 2 H, J = 9,0 Hz) , 7,70 (d, 2H, J = 9' fo Hz) φ ‘ 1-160
p.f: 211-212 °C RMN de ' :H ÍCDCI3) δ ppm r 20- -1,32 (m, 2H) , 1,39 '.(t , 3H, J =. 7 ,0 .Hz) , 1,40 (s,. 9.H) , - 1, 55- 1,7 9 (m, 2H) , 1,98- 2, 35 (m, 5H) , 3 ,31 Cm, 1H), 3 , 65 (d, 1H , J = 9.,5 Hz) , 4,03 (q , 2H, J = 7 ,0 Hz) , 6,64. (d, .ÍH, J = 8, 0 Hz) , 6, 92 (d , 1H, j = 8,0. Hz) , 7, 10 (S, 1H), 7, 19 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,30 (s ig, 1H).
1-161 pf: 202-203°C 237 RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 0,96 (t, 1H, J = 7,3
Hz) , 1, 29-1,39 (m, 2H) , 1 ,40 (s, 9H) , 1, ,41- -1,58 (m, 2H) , 1,60 -1·, 00 0 ·> 1,98-2 ,31 (m, 5H) , 3, 31 (m,' 1H), 3,66 (d, 1H,. J = 8,5 Hz) , 3, 96 (t, 2H, J = 6, . 4 Hz) , '6, 64 (d, . 1H, J = 8,0 Hz), 6, 90 (d, IR, J - 8,0 Hz), 7 ,11 (s, 1H) , 7,19 (t, 1H, J ·=..8,Ό Hz) , 7, 31 (s ig, 1H).
1-162 pf: 177-180 °C RMN. de 'ή (CDC13) δ ppm: 1,18-1,38 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H) ,- 1, 59 -1,78 . (m, 2 H) , , 1,95-2,05 ,(m,. 2H) , 2, 07-2,25 (m, 3H) , 3,26 (m, 1H) , 3, 4 6 (s, 3H), 4, 17 (d, 1H,. J =9,5 Hz) , 5,15 (s, 2H) ,. 6,77 (d, 1H, J = 8,0 Hz) , 7,10-7,23 (m, 2H) , 7,34, (s, 1H) , 7,58 (s, 1H) . . 1-163 '
pf: 175-178°C RMN de 1H (DMSO-de) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,28- 1,50 (m, 4H) , 1,78-2,00 (m, 4H) , 2,22 (m, 1H)., .2,96-3,15 (m, 2H) , 6,67 (zn, 1H) , 6,79 (d, 1H,. J - 8,5 Hz), 7,18 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 9,81 (s, 1H). 1-164
pf: 232-233"C 238 RMN 1—1 (D T3 (CDC.I3) δ ppm: 0,97. {t, 3H, J = 7,3 Hz) , 1 , 22- -1,30 (m, 2H) , 1, 4 0 .(s, 9H), 1 ,44- 1,51 (m, 2H) , 1, 67 -i, 77 (m, 4H) / 2,02- 2,24 (m, 5H), 3, 22 (m, 1H) , 3,62 (d, 1H, J = 9, 6 Hz) , . 4,25 (t# 2H, J = 6,8 Hz) , 6,71 {d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 7,01 (s Ig, ' 1H), • 7,91 (dd, 1H, J = 8,4, 3-,-3 Hz) , 8, 08 (d, 1H,. J = 3,3 Hz) . 1-165
pf: 139-200cC RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 0, 96 (t / 3H, ... J = 7,4 HZ) , ' i, 24- -1,50 (m, 4H), 1, 40 (s, 9H), 1 , 67 -1,-76 (m, 3H) , 2,03 -2, 0 8 (m, 2H) , 2,24-2,; 35. (m, 3H) , 3, ,29 (m, 1H) , 3,76 (d, 1H, J = 9, 1 Hz) /'3,91 (t, 2H, J = =. 6 Hz) , 6, 41 (dd, 1H, J. = = 8 ,8, . 2 !, 5 Hz), 6 ,55 (d / 1H, J = 2,5 Hz), 6, 82· (d,‘ 1H, J = 8,8 Hz.) , 7,43 (s, 1H) , 8,35 (s, 1H) .
1-166 pf: 215-218 °C ,¾. (CDÇI3+CD3OD)· δ ppm: 0, 97 (t , 3H ,' J = 7, 4 Hz) , 1,24 -1, 40 (m, 4H) , 1, 39 (s; , 9H), 1 /42 -1 > 50 (m, 2H) , 1,54- 1,72 (m, 2H) , 1,76- 1, 82 (m.. r 2H), . 1 ,91· -2 ,00 (m, 2H) , 2,06- 2,22 (m, 3H) , 3,24 (m , 1H), 4,00 (t , 2H, J = 6, 6 Hz) 6,78 (d, 1H, J N Ή CO V 00 II r 6/98 ' (dd, 1H, J = 8,8, 2,' 5 Hz) , 7, OS (d, 1H, : J = 8 ,8 Hz). 1-167 239 -
pf: 212-213°C ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,96 (t, 3H, J= 7,5 Hz), .1,26- 1,34 (m, 2H), 1, 40 (s, 9.H), 1, 45-: L, 50 (m, 2H) > «—1 1 00 v t—I ,77 (m, 4H) , 2,03-2, 08 (m, 2H), 2, . 17 (na, 1H) , 2,26 -2,29 (m, 2H) , 3,29 (m, 1H) , 3 , 60 (d, ,1H, J = 9,0 Hz) , 4,25 (t, 2H , ' J ^ 6, 8 Hz.) , 6.,-71 (d, 1H, J = 8,4 Hz) / Ί' 01 (s lg, 1H) , 7 ,91 (dd, 1H, J = 8,4, 3, 3 Hz ;), 8,08· (d, 1H, J = 3., 3 Hz) .
1-168 pf: 230-232 °C RMN de ^ (CDCI3) δ ppm: 1,22-1,35 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1,63-1,77 - (m, 2H) , 2, 03-2,08 (iri, 2H) , :2,15-2,29.
Cm, 3H) , 3,31 (m, 1H) , 3,63 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 9,4 Hz), 7,10 {d Ig, 2H, J = 7,4 Hz), 7,12 (s Iç, 15), 7,18 U, 1H, J ..= 7,4 Hz), 7,36 (t lg, 2H, J = 7,4 Hz), 8,09-8,15 (m, 2H) . 1-169 ;
pf: 159-160 °C .RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 0,97 (t, 3H , J = 7,3) , 1, ,20- -1,35 (na, 2B) ·, .1,40 (s, 9H), 1,37-1, 49 (m, 2H), 1, 61- 1, -78 (m, 4H) , .2,. 05-2,08 (m , 2H), 2,23-2 , 26 (m , 2H), 2,36 (£ 3, . 3H) , 2,97 (s ig, ih) f 3,32 (m, 1-H) , 3, 86 (s lg, 1H) , 4, . 30 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 6, 25 (s, 1H) , 7 ,92 (s lg, 1H), 240 1-170
pf: 180-181°C RMN de XH (CDC13) δ ppm: 0,88-0,89 , (m, 2H) , 1,35 (s, 9H) , 1,42-1,60 (m, 2H) , 1,86-1, 90 (m, 2H) , 2,04-2,09 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) ,. 2,91 (m, 1H) , 3,20 (m,.lH), 3,63 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,38 '(s, 1H), 7,15 (m, 2H) , 7,28 (m,. 1H) , 7,45 (ir, 2H) , 7,84 (s Ig, 1H) . 1-171
pf: 173-174 ° C RMN. de ~H . (CDC13) . δ ppm: 0,98 (t, 3H, J - '7,5 HZ)·, 1,29; -1,40 (m, 2H) , . 1,40 (s, 9H) / 1,55 (m, 2H) , :1, 62- 1,83 (m, 4H) , 2,09 -2,12. (m, 2H) / 2, 24- -2,32 (m, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3, 63. (d, 1H, J = 9 ,5 Hz), 3, 99 (t, 2H, . J. - 6,4 Hz) , 7,22 (dd, 1H, J = 9 ,4/ 2,7 Hz) , 7 ,66 (d, 1H, J = 2,7 HZ) , 8,63 (d, 1H, J = 9,4 Hz) 10 r 17 (s , 1H) - 1-172
pf: 238-242 °C RMN de ^H-NMF {CDC13) δ ppm: . 0,96 (t, ; 3H, J = 7,3 Hz), 1,23-1,52 (m, 4H) , 1,40 (s, 9H) ,. 1,61-1,78 (m, 4H) , 2,05-2,28 (m, 5.H) , 3,30 (m, 1H) , 3.,66 (d, 1H, J ='9,4 Hz), 3,84 (s Ig, 2H) , 3,90 (t, , 2H, J = 6, 4 Hz) , 6,32-6,35 (m, 2H) , 6,9.6 (s Ig, 1H) , 6.,9.7 (d, 1H, J ='9,4 Hz). 241
1-173 pf: .165-166°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1 ,23 -i, 26 (m, 2H) , 1 ,40 {S, 9H) , 1, 67 -i, 72 (m, 2H) 2,01-2, . 06 (m 7 2H) , 2,11-2 ,28 (m, 3H) , 3, 31 (m, 1H), 3,60 ( s, 2H)', 3, 69 (s, 3H) , 4,02 (s i—1 1H)., 7/01 (d 7 1H, J = 8, r0 Hz), .7, 25 (t, 1H, J =·. 8,0 Hz.) , . 7,43 (d, 1H,. . J = 8; , 0 Hz·), /7,49 (s lg, 1H), 7, 51 (s ig/ 1Ή) , ..... 1-174 pf: 264-265°C· RMN de ΧΗ (CDCI3+CD3OD) δ - PP^ 1, 26 -I7 29 (m, 2H), 1, 39 (s, 9H), . 1,62- -1,69 (m, 2H) , 1 ,96- -2,00 (m, 211) ,. 2,18- 2, 21 (m, 3H) , 3,25 (m, 1H) , 3, 58 :(s , 2H) , 7, 01 (d, 1H, J = 7, 5 Hz) , 7,2 6 (t, 1H, J =. .7,5 Hz) , 7, 42 {s lg , 1H), 7,50 (d V 1H, J = 7, 5 Hz) 9
1-175 pf: 90-94 °C RMN .. de .½-. ..ÍCDCla) δ ppm: 1, 1.6- 1,23 (m, " 2H) f. 1,37 (s, 9H) r 1,44 -1,56 (m,. 2H) , 1,73- -1,85 (m, 3H) , 2,11- 2,15 (m, 2H). r 3,57 (t, 2H, J =, 6,4 Hz) / 3 ,21 (m, 1H), • 3, 58 (m, 2H) , 3, 84 (d, 1H, J = 9,3. Hz), 5, ,56 (s fg, 1H) , 7, 01 (s, 1H), · 7, 11 (t, ih/ j = 7,5 Hz), 7, .21 (t, . 1H, , J = = .7, 5 Hz) , 242 7,38 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,59 (d, 1H, J= 7,5 Hz), 8,24 (s lg, 1H). 1-176 :
pf: 116-118 °C RMN de ΧΗ {CDC13) δ ppm: 1,18-1,38 (m, 2H),1,40 (s, 9H) ,. 1,60-1,79 (m, 2H) , 1,95-2,30 (m, 5H) , ; 3,30 (m, 1H-). , 3,,69 (m, 1H), . 3,80 (s, 3H) , 4,64. (s, 2H) / 6, 67 (d, 1H, J =-8,-'0 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,15-7,24 (r, 2H) , 7,32 (a lg, 1H). ' 1-177 . .
pf: 219-220°C RMN , de XH (DMSO-dfc·) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1, 28- 1, 50 (nv 4H) , 1,75-2,01 (m, 4H) , 2,18-2,30 (m, 1H) ./ 2, 95- 3, 15 (m, 2H) ,· .4,61 (s, 2H), '6, 56 (m,· 1H), 6, 80 (d, 1H, J = 8, 5 Hz) , 7,16 (m, 2H), 7,28 (s lg , 1H) , 9., 87. (s ig/ 1H) . 1-178
'pf: 17 0-17 3s C RMN de rH (CDC13) 5' ppm: 1,18-1,39 (m, 2H) , 1,4 0 (s, 9H) , 1, 50-1, 80 (m, 2Ή) , 1,90-2,33 (m, 5H) , 2,36 (s, 6H) , 2,75 (t, 2H, J= 5,5 Hz), 3,30 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 243 4,08 (t, 2H, J. = 5,5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8·, 0 Hz), 6,94 (d, ' 1H, J = 7,5 Hz) , 7,15-7,23 (m, 2H) , 7,33 (s lg, 1H) . 1-179
pf: 191-193°C RMN de ,αΗ (CDCla) δ ppm: 1,20· -1,39 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H), 1,58 -í, 8 0 . (iri, 2H) , 1,98- 2,32 (m, 5H) , 3,30 (m, 1H) , 3,70 (d, 1H, J = 9, 5' Hz) , 4,77 -.(5./ 2H) , '6,73 (d, 1H, J = 8, ,0 Hz) , 7, 04 (d, . ' -1H , J = 8,0 Hz) , · 7,20- -7,31 (m, . 2H) 7,48 (s lg,' 1H)
1-180 pf: 174-1-7 6'· C ,· RMN.de αΗ (CDCla) δ ppm: 1,10-1,30 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,45-1,65 (m, 2H) , 1,81-2,02 (m, 3H),. 2,1.5-2,30 (m, 2H) , 2,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,25 (m, 1H), 3,37 (dt, 2H, J = 5,5, 6,5 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 3,71 (s, 2H),'5,73 (s lg, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H). . 1-181
pf: 176-178°C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,15-1,30 (m, 2H), 1,39 (s, 9H) , 1, 45-1, 70 (m, 6H) , 1,85-2,01 (m, 3Η) , 2,15-2,28 (rrt, 2H) , 2,63 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 3,25 (dt, 2H, J = 6,0, 244 7,0 Hz), 3,27 (m, 1H) , 3,63 (m, 1H),' 5,.35 (s lg, (m, 3H) , 7,29 (rn; 2II) . 1H) , 7.,17 X-182
pf: 152-154 °C RMN de 1H (GDC13) δ ppm: 1,1.5-1,30 (m, (s,: 9H) , .1,45-1,65 (m,.. 2H) , 1,85-2,05. (m,. 3H) , (m, 2H), 3,25 (m, 1H;, 3,45 (dt, 2H, J= 5,0,.5,0 (t, 2H, J = .5,0' Hz),. 3,60 (m, 1H),..4,51 (s, 2H) lg, 1H), 7,29-7,40 (m, 5H). 2H) , 1,3 9 2,09-2,25 Hz), 3,55 , 5,81 (s '1-183 . pf: 203-211°C RMN de 1H. (CDCI3) δ ppm:' 1,20-1,31" (m, (s, 9H) , 1,62-1,68 (m, 2H) , 1,98-2,25 (m, . 5H) , 1H), 3,57 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 5,7 6 (s lg, 1H) , 7,37 (dd, 1H, J= 8,4, 2,0 Hz), (m, 2H) , 7,69 (s lg, 1H) , 7,78-7,83 (m,. 3H) . 2H) ,; 1,39 3,30 (m, 5,8 Hz)', 7,46-7,52
1-184 . pf: 180-182 °C RMN . de 1H {CDÇI3)· δ ppm: 1,22-1,37 (m, (s> 9.H) , 1, 60-1, 69 (m, 2H) , 2,05-2,09 (m, 2H) , (m, ,3H) , 3,45 (m, 1H) , 3,64 (d, 1H, J = = 9, 6 Hz) , 2H), 1,40 2,21-2,27 4,77 (d, 245 2Η, J = 4,9 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,46 (slg, 1H), 7,61 (t,' 1H, .J =7,7 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 7,87 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 8,20 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 8,24 (d, 1H, J= 8,6 Hz) . . . 1-185
pf: 260-261°C RMN de % (CDCl3) δ ppra: 1,22-1,32 (m, 2H) , 1,39 (s, 9H)., 1, 60-1,70 ' (m, -2H) , 1,97-2,01 (m, 2H) , 2,11 (m, 1H), 2,21-2,24 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,61 (d, 1H, J - 9,3 Hz),4,95 (d, 2H, J= 6,0 Hz), 5,85 (s lg, 1H), 7,33 (d, 1H, J= 4,8 Hz), 7,62 (dd, 1H, J= 8,4, 6,9 Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 8,1, -6,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J - 8.,1 Hz), 8,20 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 3,42 (d, 1H, 3 = 4,8 Hz) . 1-18 6
pf: 231-233°G RMN de 1H ÍCDC13) δ ppm: 1,23-1,40 {m, 2H.) , 1,40 (s, 9H) , 1,62-1, 76 (m, 2H) , 2,04-2,10 (r:., 2H) , 2,22-2,32 (rri, 3H) , 3,3'C (m, 1H) 3, .95 (d, 1H, J = 9.,3 Hz), 5,04 (d, 2H, J = .4,1 Hz) , 7,61 (d, 1H, J = 5,8 Hz) , 7, 63 (s lg, 1H) , 7,65 (dd, 1H, J =. 8,2, 6,9 .Hz) , 7,73 (dd, 1H, J= 8,5, 6,9 Hz), -7,86 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 8,10 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 8,42 (d, 1H, J = 5,8 Hz)'.· 1-187 246
pf; 184-187 °C RMN de I: H- (CDC13) δ ppm: 0,97 (t, 3H, J : = 7,3 Hz) , 1,18 ' —1,30 (m, 2H) , 1,39 . (s, 9H), 1,42-1,65 (m, 4H) , 1,70 -1,80 (m, 2H) , 1,94-2,08 (τη, 3H) , 2,18-2,26 (m, 2H) , 3,2 9 (m, 1H) , 3, 61 (d, 1H, J = 9,5 Hz) , 3,93 (t, 2H , J..= 6, 4 Hz) , 4,39 (d, 2H, J = 5,5 H.z) , 5, 67 (s lg, 1H) , 6,79- 6,83 (m, 3H) , 7,23 (t, 1H, J = 7,6 Hz) . ' 1-188
pf: 224-22 6°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1,16-1,31. {m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1, 55-1,7 0 (m, 2H) , 1, 92-2,07 (m, 3R) , 2,17-2,23 (m, 2H) , 3,21 (m, . 1H) , 3,81 (s, 3H)·, 3,83 (s, 6H), 4,05 (d, 1H, J = 9,8 Hz},. 4,34 (d, '2H, J = 5,8 Hz) , 5,96 [s lg, 1Ή) , 6, 47' ís, 2H) . , . 1-189
pf: 217-218 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1, 15-1,30 (m, 2.H) , 1,37 (s, 9H) , 1,52 -i, 66 . (m, 2H) , 1, 90-2, 06 (m, 3H) , 2,13- 2,20 (m, 2H) , 2,93 (s , 6H), 3,24 (m, 1H), 3,94 (d, 1H , J = 9,5 Hz) , ; '4,. 30 (d, 2H / J = 5,5 Hz), 5,73 (s lg, 1H) , 6, 69 (d, 2H, j = 8,9 Hz) 7,12 (d, 2H, J. - 8,9 Hz).. 1-190 247 pf: sólido'amorfo RMN de % (CDCI3) δ ppm: 1,17-1,32 (m, 2H) , 1,39 (s, . 9H) , 1,54-1, 72 (m, 2H) , 1,96-2,13 {m, 3H) , 2,18-2,27 (m, 2H) , 3,30 (m,ÍH), 3.,63 (d, 1H, J=9,2 Hz), 4,51 '(d, 2H, J = 5,8 Hz), 5,82 (s lg, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 8,5.Hz), 8,02 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , .8,64 (s, ΊΗ) . 1-191
. pf: 126-128°C RMN de 1 H (CDC13) δ ppm: 0, , 97, . (t, 3H, J = 7,4 Hz), 1, 10- -1,28 . (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) , 1, ,42 — 1,8 6 {m. 9H) , 2,0 6 -2, 18 (m, 2H) , 3,22 (m, 1H), 3,95 (t, 2H, . J ' = 4,5-' Hz) , 4-, 16 (s lg, 1H), 4 ,85 {s , 2H), 6,82-6, 95 (m, 3H) , 7,26 ' (t; 1H, J = 7, 8 Hz)., 8, 54 (s lg,· 1H) . . 1-192
pf: 178-181°C RMN d.e 1H (CDCI3) δ ppm : 0, , 96 . (t, 3H, J = 7,3 Hz) , 1, . 18· -1,52 ! (m, 4H) , 1 ,39 . (s, 9H) , , 1,58-1,76 (m, 4H) , 1,92 ~2, 00 (m, 2H) , 2,02-2, 29 (m, 3H)., 3,28', (m, 1H) , 3,78, (d, 1H, J - 9, 5 Hz) , 3,89 (t, 2H, J = 6, 6 Hz) , 6, 00 .( !s lg, 1H) , 6, 78 (s, 4H), 7 ,35 (s ig. 1H) . 1-193 - 248 - pf: 187-188 °C RMN de ‘‘H . (CDCl3+CD3OD) δ ppiti: 1,21-1,40 (m, 2H) 1,38 (s, ,9H) , 1,52- -1, 6.9 {m, 2H) , 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,02 2,20 (m, 3H) , 3,22 (m, 1H), 3,75 (s, 3H) , 6,79 (s, 4H) 1-194 25,1 -253 °C RMN de (DMSO-d6) δ ppm: . 1,27 (s, 9H) , 1,24- 1,50 (m, . 4H) , 1,. 72-1,83 (m, 2H) / 1, 91-1,99 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) ,. 3,02 (m, 1H), 3,82 (s, 3H) , '6,79 (d, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,01 (d, 2H; r J;= 8,8 Hz), 7.,85 (d, 2H, J = 8,8 Hz) , 9,72 (s lg, 1H), 8,64 (s lg, 1H). 1-195
pf:. 183-185 °C RMN de ΧΗ (GDC13) δ ppm: 1,22-1,37 (m, 2H) , 1,40 (Sr 9H) , 1, 58-1,75 ,(m, 2H) , 2,05-2,10 (m, 2H) , 2,20-2,30 (m, 3H) , 3,32 (m, 1H), 3,70 (s,. 2H) , 3,73 (s, 3H) , 6,79 (s, 1H), 8,83 (s lg, 1H). 1-196
pf:. 185-187 °C 249 RMN de λΗ. (CDC13) δ ppm: 1,20-1,39 (s, 9H), 1,44 (t, 6H, J = 7,0 Hz),'1,60-1,80 2,35 (m, 5H) , 3,30 (m, 1H), 3, 62 (d, 1H, J = (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,09 (q, 2H, J = 7,0 1H), 7,02 (s, 1H), 7,36 (s, 1H) . 1-197
pf: 211-213°C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,20-1,40 (s, 9H) , 1, 60-1, 80 (m, 2H) , 2,00-2,36 (m, 3H) , 3,32 (m, 1H) , 3,64 {d, 1H, J = 9,2 Hz) , 7,43 ít, 1H, J= 7,5 Hz), 7,69 (d, 1H, J = {d, 1H, J = 7,5 Hz), 8,02 (s, 1H). ' ' 1-198 '
pf: 268-269cC RMN de lll- (CDC13; δ ppm: 1,20-1,39 (s, 9H) , 1, 42-2,32 (ra, 7H) , 2,90-3,10 (m,. 1H)., 3,68 (d, 1Ή, J = 8,8 Hz), 6,59 (s, 1H}., =8,7 Hz), 7,59 (d, 1H, J =8,7 Hz), 7,77 (s
1-199 pf: 221-224°C
1-200 pf: 237-2400C
1-201 pf':. 87-90°C (m, 2H) , .1,4 0 (m, 2H), 1,95-8,9 Hz) , 4,06 Hz) , 6,0 8 (s, (ra, 2R) , 1,41 5H) , 2,61. (s, 7,28 (s, 1H),. 7,5 Hz), 7,85 (m, 2H) , 1,40 4H) , 3,30 (m, 7,18 (d, 1H, J lg, 1H) . . 250 1-202. pf.: 222-223 °C 1-2.03 pf: 255-257°C 1-204 pf: 234—236°C 1-205 pf: 2 08-210°C 1-206 pf: 217-218°C 1-207 pf: 275-279°C 1-208 pf:, 248-250°C 1-209 pf: 256-258°C 1-210 pf: 270-271°C 1-211 pf; 219-220 0 C 1-212 pf: 260-261°C 1-213 pf: >300 °C 1-214
.pf: 206-207°C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,93 {t, 3H, J = 7,4
Hz) , 1,30-1,42 (m, 2H) , 1,49 (d, 6H, J= 6,9. Hz), 1,53-1,65 251- (m., 2H) , 2,61 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 4,15 (septeto, 1H 6,9 . Hz) , . 7,04 (d, 1H, J = 8,2. Hz), 7.,20 (d, 2H, . J Hz) , 7, 51 (d, 2H, J - 8,2 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 8,8 8,18 (s. ,.1H), 10,55 (s, , 1H) . J = 8,2 Hz) , 1-215 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 0,93 (t,. . 3H, J = Hz) , 1, 30-1,41 (m, 2H) , 1,52- 1,63 ím, 2H), 1 ,95 '(s,' 2,61 . (t , 2H, J = 7,8 Hz) 6,99 (s' lg , 1H), 7,20 (d, 2H ,8,5 Hz) , 7,65 (d,. 2H, J ='8,5 Hz) , 7,93 . (dd, 1H/ ' J = 2,5 Hz) , 8,2 8 (d, 1H, J = 8, 5 Hz} , 8,55 (d, 1H, J = Hz) ,. 9, 76 (s · Ig, 1H) . 7,3 6H) , J = 8,5, 2/5.
Ia—1
pf: 221-224°C . RMN de {CDC13}' (s, 9H), 1, 62-1,77 (m, 2H), J = 4,8 Hz.)., 3,21-3,38 (m, 6, 64-6, 32 (m,. 2H) , 7,11) (s, 7,45 (s, 1Ή).
Ia-3
pf ; 8 7- 9C 0C δ ppm: 1/ 19-1 ,38 (m, 2H).,. 2,00-2, 31 (m, 5H) , 3, . 18 (t 1H) , 3, 85 (t, 4H, J = 4,8 1H), 7 ,20 (t, 1H, J = 7,8 .1,40 4H, Hz) , Hz) , 6,3 1-, 8 8 RMN de 1H' (CDCI3) δ ppm: 1,25 (d,' 6Ή, J = Hz), 1,37 {d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,59-1,70 {.m, 2H)·, 1,76- 252 (m, 2H) , 2,32; -2,42 (m, 4H), 3,11-3,23.(m, 3H) , 3,39 (d, 2.Β, J = 10,8 Hz) , 3,74-3,86 (m, 2H), 4,34 (t, 1Ή, J = 9,0 Hz) , co . (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,30 (s, 1H), 7,40 (d, 2H, J = 9,0 Hz). : 'Ia-4· '
' pf: 233-234 °C RMN de !H (CDC13) δ pprn: 1,25 (d, 6H, J. = 6,3
Hz},· 1,40 (s, 9H)·, 1, 26-1,37 (m, 2H) , 1,62-1,7 8 .(m, 2H) , 2,00-2,.22 (m, 5H) , 2,42 (t,‘ 2H, J = 11,7 Hz) , 3,20-3,40 (m, 1H) , 3,46 (d, 2H,: J = 10,5 Hz), 3,67 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 3,72-3,84 (m, 2H) , . 6, 62-6, 76 (m, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 7,18 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,42 (s, 1H}.
Ia-5 pf: 125-126°'C . RMN de ^ (CDC13) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J = 6,3 Hz); 1,40 (s, 9H) , 1,59-1, 70 (m, 2H) , 1,77-1,84 (m, 2H) , 2,30-2,46 (m, 4.H) , 3,24 (q, 2H, J = 6,6 Hz), 3,38 (d,. 2H, J =11,7 Hz), 3,74-3,88 (m, 2H), 4,08 (t, 1H, J =5,7 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,30 (s, 1H) , .7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz)·.
Ia-6
pf: 229-230°C 253 RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J - 6,3 Hz), 1,26-1, 34 (m, 2H) , 1,39 (d, ÊH, J = 6,9 Hz), 1,61-1,77 (m, 2H), 1,98-1,26 (m, (quinteto, 1H, J = .6,6 Hz), J = 11,4 Hz) , 3,74-3,92 (m, 6,96 -6,71 (m, 2H), 7,05 (s Hz) . Ia—7 pf: 253-2545C RMN de lH'(DMSO) (s, 9H.) , 1,77 -2,07. (m, 4H) (m, 1H) , 6,78 (d, 1H, J = Hz) , 7,27 (t> 2H, J = 6, 6 9,78 (s, 1H) . Ia-8 pf: 257-258 °C RMN de ΧΗ (DMSO) (s, 9H), 1,77 -1,88 (m, 2H) (m, 1H):, 2,23 (s, 3H), 2,92 00 · Hz) , 7,07 (d, 2H, J = Hz), 9,68 (s, 1H). H), 2,32- -2,46 (m, 2H), 3,15 3,22-3,35 (m, 1H) , 3,39 (d, 2H, 2H), 3,88 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , ig, 1H) , 7,39 (d, 2H, J = 9,3 ppm: 1,24-1,60 (m, 4H), 1,27 2,16-2,34 (m, 1H), 2,97-3,15 ,2 Hz) , 7,01 (t, 1H, J = 6,0 :') , 7,58 (d, 2H, J = 7,5 Hz) , > ppm: 1,22-1,54 (m, 4H), 1,27 1,88-2,00 (m, 2H), 2,16-2,34 3,14 (m, 1H), 6.,77 (d, 1H, J = 3,4 Hz) / 7,46 {d, 2H, J - 8,1
Ia-9 254
pf: 231-232 °C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: : .1, 21 (t, 3H, . J · = 7,5 Hz} , 1,22- -1,38 (m, 2H) , 1, 40 (s, 9H) , .1,62- -1,78 (m t 2H) , 1., 98 -2,31 (m, 5H) , : >, 61 (q, 2H( Γ J = = 7, 5 Hz) , 3,24 -3, 38 (m, 1H) , 3,70 (d, 1H, J = 9, 9 Hz) , 7,11 (5, 1H) , 7,14 (d, 2H, J - 8, 7 Hz) , 7, 40 (d, 2H, j = 8,7 Hz) * Ia- 10 . pf: 233-234 °C RMN de 1H (CDC13) δ Ppm: : 0, 96 (t, 3H, J = 7,2 Hz) , 1,20- -1,37 (m, 2H) , 1/ 40 (S/ 9H) , 1.,56- -1,78 (m r 4H) , 1, 98 -2,32 (m, .5H), ; - λ 54 : (t, 2H, . J = = 7, 2 Hz) , 3,23· -3, 39 (m, 1H) , 3,66 (d,' 1H, J = 9, 6 Hz) , 7,08 (S/ 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) , 7, 39 (d,. 2H, J = 8,4 : Hz} ,m
Ia—11
pf·: 243-244°C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J = .6,9) , 1,22-1,77 (m,- 4H) , 1,40 (s, 9H),2, 01-2,30 (m, 5H) , 2,83- 2,92. (m, 1H) , 3,2 4 -3,40 (m, 1H), 3 ,66-3,69 (rti, 1H) , . 7,09 (s, ÍH}·, 7,17 (d, 2H, . J = 8,4 Hz), 7,41 (d , 2H,' J = 8,1
Hz) .
Ia—12 255
pf: 246-247°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ· ppm: 0,80 (t,' 3H, J 7,5) 1,20 (d, 3H, J - 7,2), 1, 26-1, 77. (m, 6H) , 1,40 (s, 9H) 2,01-2,27 (m, 5H) , 2,51-2, 60 (m, 1H) , 3,20-3,38 (m, 1H) 3,64-3,69 (m, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz) 7,,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz),. Ia-13'
pf: 27 8-27 9 °C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1,22- -1,52 (m, 4H), 1,29 "(s, 9H) , 1,40' (s, 9H) , 1,61-1,77 (rr., 2H) , 2,02-2,30 (m, 5H) , 3,20-3,38 (m, .. 1H) , 3,66-3,69 : (m, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 7,33 (d, 2H, · J = 9, 0 Hz) , 7,42 (d,. 2H, J =8,7 Hz).
Ia-14
pf: 2 63-264 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,24-1,51 (m, 4H), 1,27 (s, 9H) , 1, 82 -1, 99 (m, 4H), 2,19-2,28 (m, 1H) , 2,98-3,12 (m, . 1H) , . d -J co . (d,. 1H, J = 8 ,7 Hz) , 7,33 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,61 (d, ' 2H, J = 9-, 0 Hz). 9,94 (s, 1H) .
Ia-15
pf: 209-210 °C 256 RMN de XH (CDCÍ3) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J = 6,3 Hz) , 1,40 . (s, 9H) , 1,70-1, 98 (m, 8H) , 2,19-2,38 (m, 3H) , 3,39. (d, 2H, J = 11,7 Hz), 3,58-3, 92 (m, 3H) , . 4,12-4,2 6 (m, 1H),, 6, 82-6, 96 (m, 2H.) , 7,10 (Ig, 1H) , 7,41 (d, 2H, J = 8,1 hz) .
Ia-16
' pf: 238-240°C RMN de :H (DMSO) δ ppm: 1,22-1,52 (m, 4H) , 1,27 "(s, 9H), 1,81 -1,84 (m, 2H) , 1,93-1, 97 (m, 2H) , 2 ,16- 2,23 (m, . 1H) , 2,95- -3,12 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 6,77 (d, 1H, J - co Hz) , 6, 85 (d, 2H, J - 9, 0 -Hz), .7,48 (d, 2H, J '= 9,3 Hz ) , . 9,64 (s, 1H) .
Ia-17 '
pf.: 245-246°C RMN de lH (DMSO) δ ppm: 1,22-1,52 (m, 4H) , 1,27. (s, 9H), 1,83-1,87 (m, 2H) ,.1,94-1,99 (m, 2H) , 2,20- 2,28 (m, 1H) , 2,98-3,12 (m, 1H), 6,7-8 (d, 1H, J = = 8,7 Hz) , 7,28 (d, 2H, J - 8,7 Hz) , 7,69 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 9, 64 (s, 1H).
Ia-18
pf: 240-241°C
257 RMN de (CDC13) δ ppm: 1,22-1,78 (m, 4H), 1,40 (s, 9H) , 2,05-2,33 <m, 5H} , 3,22-3,44 (m, 1H) , 3,64-3,67 (m, 1H), 6,61 (s, 1H) 6,-69-6,77 (m, 2H) .
Ia-19
pf: 240-241 C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,24-1,77 (m, 4H) , 1, 40 (S, 9H) , 2,05-2,30 (m, 5H) , 3, 22-3,38 , (m, 1H), 3,70-3,74 (m, 1H) . 1H) , 7,00-7,15 {m, 3H) , 7,36 . (s, 1H) , 8,29-8,34 (m,
Ia-20
pf: 239-240 °C RMN de lH (CDC13) δ ppm: 1,24· -1,78 (m,/ 4H), 1,40 (s, 9H), 2,02-2,30 (m, 5H) , .3,22-3, 40 (m, ih) 3,63-3,66 (m, 1H) 6,89-6,84 (m, 1H) , 7,10-7,17 (m, 2H) , 7,22-7,34 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H) .
Ia-21
pf: 259-260°C RMN de ΧΗ (CDC13/DMS0) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J = 6,0 Hz), 1,22-1,44 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1,60-1,78 (m, 2H), 1,87-2,03 (m, 2H), 2,08-2,29 (m, 3H), 2,39 (t, 2H, J= 10,2 Hz), 3,14-3,32 (m, 1H) , 3,19 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 258 3,77-3,93 (tti, 2H} , 5,33 (d, 1H, J = 9,0 Hz), JFH, HH = 8,1, 8,1 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 7,Ê 1H, JFH = 14,7 Hz), 8,86 (s, 1H).
Ia-22
pf: 234-235°C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,20 (d Hz), 1,22-1,44 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,54 1,94-2,32 (m, 5H), 2,27 (s, 3H), 2,39 (t, 2H,
2,87 (d, 2H, J = 11,4 Hz), 3,20-3,40 (m, 1H), 2H) , 3,91 (d, 1H, J = 9,3 Hz),, 6,93 (d, 1H 7,21 (s lg, 1H), 7,27 (s lg, 1H) , 7,36' (s lg,
Ia-23
pf: 195-196°C RMN de 2Η (CDC13) δ ppm: 1,20-1,44 (s, 9H) , 1, 59-1, 76 (m,' 2H) , 2,03-2,14 (m, (πι, 3H) , 3,20-3,40 (m, 1H) , 3,64 (s, 1H, J = 7,24 (m, 1H) , 7,44 (s lg, 1H), 7,52-7,63 (m, 1H, J = 8,7 Hz) .
Ia-24
pf: 209-210 °C 6,84 (dd, 1H, Hz), 7,49 (d, , 6H, J = 5,7 -1,76 (m, 2H) , , J = 10,8 Hz) , , 3,76-3,92 (m, , J = 8,1 Hz) , 1H) . (m, 4H), 1,41 2H") , 2,15-2,33 9,0 Hz), 7,19-2H) , 8,17 (d, 259 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 1,22-1,39 (m, 2H) , 1,56 (s, 9H), 1,61-1,78 (m, 2H) , 2,00-2,12 (m, 2H) , 2,17-2,33 (m, 3H) , 3,24-3,39 (m, 1H) ,. 3,67 (d, 1H, J = 9,6 Hz) , 6,90- 7,01 (m, 1H) , 7,21; (s, 1H) , 7,95-8, 06 (m, 1H) . .
Ia-25 pf: 278 -281°C RMN de (DMSO- dg) δ ppm: 1,10 (d , 6H, J = 6,3 Hz) , 1,27 (s, 9H), 1,28-1 , 55 (m, 4H), 1, 78- 2,0 0 (m, 4H) , 2,11 -2,26 (m, 1H) * 2 ,31 (t , 2H J = 11,1 Hz), 3,00- -3,10 (m, 1H) 3,08 (d, 1H, J = 10,8 Hz) , 3, 67-3,80 (m, 2H) , 6,78 (d, 1H, J = 8, ,1 Hz), 7,08 (d, 1H, J = .9,0 Hz) f 7, .41 (dd, 1H, J - 2, 4, 8,7 Hz) , 7 r 78 (d, 1H, J = 8 'í 7 Hz) , 9,85 (s, 1H) .
Ia-26
pf: 253-255°C RMN de λΕ (DMSO-dg) δ ppm: 1,13 (d, 6H, J =; 6,0
Hz) , 1,27 (s, 9H) , 1,28-1,52 (m, 4H) ,· 1, 78-2,00 {m, 4H) , 2,21 (t, 2H, J= 11,1 Hz}, 2,26-2,36 (m, 1H),'2,96-3,10 (m, 1H) , 3,56 (d, 1H,. J = 12,3 Hz) , . 3,60-3,72 (m, 2H) , 6,66-6,84 (m, 4H)., 7,47 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 9,28 (s, 1H) .
Ia-27
pf: 223-22 6 °C i 2 60. RMN de ^ (DMSO-de) δ ppm: 1,09 (d, 6H, J = 6,3
Hz), 1,27 (s, 9H), 1,28-1, 54 (m, ' 4H) , 1,77-2,01 (m, 4H) , 2.32 (t, 2H, J = 11,1 Hz), 2,32-2,42 (m, 1H), 2,90 (d, 1H, J = 11,4 Hz), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,76-3,92 (m, 2H), 6,78- 6,98 (m, 3H), 7,68 (dd, 1H, J= 3,3, 8,7 Hz), 8,84 (s, 1H).
Ia-28 ί
pf: 237-233 °C RMN de 2H (CDC13) δ ppm: 1,22-1,44 (m, 2H) , 1,25 (d, 6H, J= 6,3 Hz), 1,40 (s, 9H), .1,61-1,79 (m, 2H), 2,05- i 2.32 (m, 5H), 2,21 (s, 3H) , 2,38 (t, 2H, J. = 10,2 Hz), 3,22-3,42 (m, 1H), 3,40 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,65 (d, 1H, J. = 9,3 Hz), 3,72-3,90 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 2H), 6,81 (s Ig, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Ia-29
Pf: 208- 209 °C RMN de XH (CDC13) δ ppm.: 1 ,22 (d, 6H, J = 6, 0 Hz) , 1,23- . O T—f , 2H) , 1,40·' (s, 9H) , 1, 60- 1,78. (m, 2H) , 2,00- -2,16 (m, 2H) , 2,14- 2,33 (m J 3H), 2,45 (t , 2H, .J = 11,1 Hz) , 3,21 (d, 2H, J = 10 ,8 Hz), 3,24-3 , 38 ím, 1H) , .3,.63 (d. 1H, . J = 9 ,3 Hz), 3,80-3 ., 94 (Itl, , 2H), 5,33 (d , 1H, J - 9, 0 Hz) , 6,66· (dd, 1H, JFH, HH = 6, 6, 6,6 Hz) , 7,: 16 (s ig* 1H) , 7,89 (dd, 1H, JFH, HH = 9,0, 9, 0 Hz) .
Ia-30
I 261
pf: 284-287 °C RMN de 1 H (DMSO-ds) δ ppm: 1 O 00 α , 6H, J — 6, 0 Hz) , 1,26 (s, 9H) , 1,28-1,53 (m, 4H) , 1, 82- 2,22 (m t 4H) , 2, 25 -2,39 (m, 1H) , 2,78 (t, 2H , J = 10, 5 Hz) , 2,97- -3, 14 (m, 1H) , 3,18 (d, 2H, J = 11,4 Hz) , 3, 65-3, 7 6 (m, 2H), 6, 79 (d, 1H, J = 8, 7 Hz), 9 ,75 (s, 1H).
Ia-31
pf: 200-201°C RMN de ΧΗ (CDC13) δ ppm: 1,22 -1,40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) ·, '1,62-1,76 (m, 2H) , 2,04-2,32 (m, 5H) , 3,22-3,40 (in, 1H) , 3,62-3,66 (m, 1H) , 7,22-7,24 (m, 1H) , 7,38-7,38 (m, 1H) , 7,60 (s, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H).
Ia-32 pf: 260-261°C RMN de 1H (CDCls/DMSO) δ ppm: 1, 25 -1, , 42 (m, 2H) , 1, 38 (s. 9H) , 1, 64 (q, 2H, J = 13, 5 Hz) , 1, 95 (d, 2H , J 12 ,3 Hz) , 2, 16 (d, 2H, ' J = 10,5 Hz), ' 2, 18- -2, 32 (m, 1H) , 3, 14- 3,30 (m, 1Ή), 5 ,53 (d, 1H, . J. = - 9,-0. Hz) , 7,- 31- (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 3, 46 (dd, 1H, J. - 2,4, 8 ,7 Hz), 7, 90 (d , 1H , J = 2,1 Hz) , 9,35 (s, 1H) .
Ia-33 262
pf: 227 °C RMN de ΧΗ (DMSO-dg) δ ppm. : 1, 27 (s, 9H) , 1,30- 1,56 (m, 4H) , 1,78- 2,01 (m, 2H), 2, 12-2,36 (m, 2H) , 2,96- 3, 13 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) , 6, ,11 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,7 Hz),. 7,06 (dd, 1H, J = 2,4, 8.7 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 9,65 (s, 1H) -
Ia· 35
pf: 214-216"C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1,23-1,38 (m, 2H), 1,40 (s, 9H) , 1, 6a-l, 7 6 (m, 2H) ,2,00-2,12 (m, 2H) , 2,20-2,32 {m, 3H) , 3,24-3,39 (m, 1H), 3,68' (d, 1H, J = = 9,0 Hz) ,- 6, 77 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,00 (dd, 1H, J = 2,4, 8,7 Hz), 7,77 (s, 1H) , 8,45 (d, 1H, J = 2 ,4 Hz).
Ia-3 6 pf: 241-242°C RMN de 1H (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1,25-1,42 (m, 2H) 1,37 (s, 9H), 1, 62 (q, 2H, J = !1, 7 Hz.) , 1,93 (d, 2H, J 12,0 Hz) , 2,12 (d, 2H, J = 10 ,8 Hz) , ' 2,16-2,30 '(m, l.H) 3,12' -3,28 (m, 1H) , 3,84 (s, 3 H} ,. 6,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,8 9 (dd, 1H, JFH, HH = 9,3, 9,3 Hz) , 7,24 (d, 1H, J - 8,7 Hz) , 7,55 (d, 1H, JFH = 13, 5 Hz) , 9,32 (s, 1H) .
Ia-37 263
pf·: 2 4 8 -2 4 9 ° C RMN de 1H (CDC13) c 5. ppiri: 0 ,60-0,73 (m, 1H) , , 0 ,91 (d r 6H, J = 6,6), 1,12-1,40 (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) , 1, 54- 1, 88 (m, 5H) , 1, 98- -2,29 (m, 7H), 3,22-3,37 (m, 1H) , 3, 51- 3, 54 (ia, 2H) , 3,72 (d, 1H, J. = 9,6), 6,88 {d, 1H, J = 8, 7), 7, 06 (s, 1H) , 7,35 (d, 1H, J = 9,0)..
Ia-38 pf : 237-238 °C RMN de (CDC13) δ ppm : 1,01 (d, 6H-, J = 6, 6) , 1, 20 -1,40 (m, 2H) [; 1, 40· (s, 9H) , 1,60-1,74 (m, 4H) , 1, 99- 2, 28 (m, 7H) , 2 ,; 69- 2,82 (m, 2H) , 3,02-3,14 (m, 2H) , 3, 20- 3, 38 (m, 1H) , 3, 80- -3,90 (m, 1H), 6, 83-6, 86 (m, 2H) , 7 ,14 (s T 1H) , 7,34 (d, 1H, J = 8, 4) .
Ia-39
pf:'234-235 °C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 1 ,20 -1,36 (m, 2H), 1,40 (s, 9H)., 1,60 -1,77 (m, 2H) , 1, 90-2, .32 (m, 5H) 3,21-3·, 39 (m, 1H) , 3, 65 (d, 1H, J = 9, 6 Hz) , 6, 87 {d, 1H, J = 8,7 Hz) , . 7,04 (s, 1H), 7,37 (dd, 1H, J = 2,7, 8,7 Hz) , 7,56 (d, 1H, J = 2,7 Hz) .
Ia-40 264
pf: 257-258 °C RMN de XH (DMSO-ds) δ ppm: 1,14 (d, 6H, J = 6,0
Hz), 1,27 (s, 9H) , 1,28-1,53 (m, 4H) , 1,78-2,00 (m, 4H) , 2,13-2,256 (m, 1H), 2,30 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 2,97-3,12 (m, 1H) , 3,53-3,67 (m, 2H), 4,01 (d, 1H, J = 12,3 Hz) , 6,80 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz) , 7,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 8,27 (s, 1H) , 9,66 (s, 1H) . Ia-41
pf: 245-246°C RMN de ; ΧΗ . (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1,25 CM 1 (m, 2H) 1,37· (s, 9H) , 1, 62 (q/ 2H, J =' 12 , 6 Hz) ,· i>. 94 (d, 2H, J ;= 11,1 Hz) , 2,13 (d, 2Hj J = 11, 1 Hz) , 2,18- -2,35 (m, 1H) , 3,11- -3,2 9 (m, !H) , 6,07 (d , 1H, J = 8,1 Hz) > 6, 95- -7,06 (m, 1H) , 7,14 -7,27 (m,. 1H) , 7, 44 (d, 1H, J = = 7,2 Hz)., 7,7 9 is, 1H), 9,48 (s, 1H).
Ia-43
pf: 294-295 °C ' RMN de· 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26 {s, 9H)', 1,28-1,53 (m, 4H) , 1,76-1,87 (m, 2H) , 1,89-2,00 (m, 2H) , 2,13-2,25 (m, ÍH)), 2,96-3,10 (m, 5H) , 3, 52-3, 60 (m, 4H) , 6,78 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9,59 (s, 1H). 265
Ia-44 pf: 250-252 °Ç RMN de 1H (CDCI3) δ ppm: 1,13 (d, 6H, J -.6,3 Hz), 1,21-1,38 (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,63-1,80 (m, 2H) , 1,93 (t, 2H, J= 10,8 Hz), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,16-2,32 (m, 3H), 3,24-3,39 (m, 1H) , 3, 54 (d, 2H, J = 10,2 Hz) , 3,64-3,78. (m, 3H) , 7,47 (s, 1H) , 7,69 (d, 2H, J. = 9,0 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 9,0 Hz).
Ia-45
pf: 193°C RMN de 1H CDMSO-d6) δ ppm: 1, 10 (t, 6H, J = 7,2 Hz) , 1,2 6 (s, 9H) , 1,28-1,52 (m, 4H) , 1,75-1,86 (m, 2H) , 1,89-2,01 (m, 2H) , 2,10-2,22 (m, 1H)., 2,96-3,10 (m, 1H) , 3,30-3,52 (m, 12H) , 6, 60 (d, 2H-, J = 9, 0 Hz) , 6, 80 {d, 1H, J - 9,0 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9,46 (s, 1H).
Ia-4 6
pf'> 30 0 0C RMN de 1H (DMSO-dg) δ ppm: 1,28 (s, 9HJ ,' 1,28-1, 58 (m, 4H) , 1,83-2,04 (m, 4H) , 2,23-2,36 (m, 1H) , 2,46 (s, 3H) ,. 3,00-3,14 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J ='8,7 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,78 (d, 2H,. J = 8,7 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 266 8,4 : Hz) , 7,91 (s, 1H) 8,00 (d, 2H, J = = 8, 7 Hz), 10,13 í (s, 1H) . Ia- 47 pf: 236-237 °C RMN de (CDCI3) δ ppm : 0, 97 (d, 6H, J = 6,6 Hz) , 1, 01 (d, 6H, J = 6, 6 Hz) , 1, 20-1 .,37 (m, , 2H), 1 ,40 (s, 9H) , 1, 60 -1,84 (m, 3H) , 1,97-2, 31 (m, 5H) , 2 , 50 (t, 1H, J = 10,8 Hz) , 2,78 ί (dt, 1H, J = 3, ,3, 11, ,4 Hz), 3, 25-3. ,38 (m, 1H) , 3,45 (d, 1H, J = 11 ,4 Hz), 3, ,75 (dt, 1H , J = 2, 4, 11,4 Hz) , 4,02 (dt., 1H, J = 2 ,4, 11, 4 Hz) , 6,: 38 (d, 2H, ' J = 9,0 Hz) , 7,05 (s, 1H) , 7,39 (d, 2H, J = 9 ,0 Hz).
Ia-48
pf: 228-229°C RMN de XH (CDCI3) δ ppm: 0,88 (t, 6H, J = '1 ,2 Hz) 1, 19- -1,45 (m, 4H) , 1, 40 (s, 9H) , 1,4 5- -1,76 (m, 4H) , 1,76 1, 92 (m, 1H) , 1,96- "2, 30 (m, 5H) , 2, 66- -3,20 (m, 3H) , 3,20 3, 40 (m, 1H) , 3,7 8 (d, 1H, J = 9, 3 Hz) , 3,82 (s, 1H) , 6,62' 6, 98 (m, 2H) , 7,09 (s lg, 1H) , 7, 37 (d, 2H, J = 7 ,8 Hz) „
Ia-49
pf: 262-263°C 267 RMN de 1H (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J = 5,7 Hz), 1,26-1,34 (m, 2H) , 1,37 (d, 6H, J= 5,4 Hz), 1,52-1,76 (m, 2H) , 1,85-2,03- (m, 2H), 2, 03-2,30 (m, 3H), 2,30-2,53 (m, 2H) , 3, 02-3,33 (m, 4H) , 3, 75-3,98 (m, 2H),.5,70 (s lg, 1H) , 6,73-6, 98 {m, 1H) , 7,1-4-7,25 (m, 1H) , 7,52 {d, 1H, JFH = 13,5 Hz), 8,86 (s lg, 1H).
Ia-5 0 pf: 2.32-2333 C ,
RMN de *Η (CDCI3) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,22-1,37 (m, 2H), 1,38 (d, 6Ή, J= 6,9 Hz), 1,68 (q, 2H, J =.12,6 Hz), 1,98-2,26 (m, 5H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (t, 2H, J. = 10,2 Hz), 2,88 (d, 2H, J = 11,1 Hz), 3,15 (septeto, 1H, J = 6,6 Hz), 3,21-3,37 (m, 1H), 3,77-3,92 (m, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 7,8 Hz.) , 6, 88-7,06 {m, 3H) , 7,35 (s, 1H) .
Ia-51
pf: 211-212°C RMN.de ^ (CDCI3) δ ppm: 1,20-1,42 (m, 2H) , 1,26, {d, 6H,. J = 6,3 Hz), 1,38 (d, 6H, J = 6,9 Hz)', 1, 62-1,78 (m, 2H) , 1,99-2,28 (m, 5H) , 2,49 (dd, 2H, J = 10,5, 10,5
Hz), 3,17 (quinteto, 1H, J = 6,9 Hz), 3,20-3,38 (m, 1H) , 3,66-3, 99 (m, 2H) , 3,90-4,01 (m, 3H), 6,62 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,06 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J= 2,4, 9,0 Hz), 8,09 (d, 1H, J = 2,4 Hz). l 268
Ia-52
pf: 247-24 9°C RMN de 1 H (CDC13) δ ppm: 1, 21- 1,36 ím, 2H) , 1,40 9H) 1,62-1,78 (m, 2H) , 1, 98-2,32 (m, 5H) , - 2,55 (t, 4H, 6, 0 Hz), 3,23 -3,38 (m, 1H), 3,55 (t , 4H, J = 6,0 Hz)', (d, . 1H, J = 9,6 Hz), 6, 94 (d, 2H, J = 9, 0 Hz), 7,10 IH)., 7,42 (d, 1H, J = 9 , 0 Hz) .
I i I
Id-53
pf: 234-235°G RMN de (CDC13) δ ppm: 1,22-1,38- (m, 2H) , 1,41 (s, 9H) 1, 64-1, 80 (m, 2H), 2,00-2,32 (m, 5H), 3,25-3,40 (m, 1H), 3,73 (d, 1H, J = .9,3 Hz) ,. 7, 43 (s, 1H) , 7,48 (t, 2Br J = 7,5 Hz), 7,55-7,66 (m, 3H), 7,68-7,89 (m, 4H) .
Ea -54
pf: 235-236°C RMN de (CDCls) δ ppm: 1, 24- -1, 39 (m, 2H) , 1,25 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,39 (d, 6H, J 6, 9 Hz ) , 1, 60- 1,80 (m, 2H) , 2,00-2-, 28 (m, 5H) ,2,21 (a, 3H) , 3, 38 (t , 2H, J = 10, 8 Hz) , 3,15 (septeto, 1H, J = 6, r 3 Hz) , 3,23- -3,38 (m, 1H) , 3,40 (d, 2H , J = 11,7 Hz), 3,72- 3,88 (m, 2H) , 3,87 (d, t—1 J = 9,3 Hz) , 6,78-6,86 (m, 3H), 7, 50 (d, 1H, J = 9,6
Hz) . 269
Ia-55 pf: 185-186 °C RMN de (CDC13) δ ppm : -1, 14 (d, 6H, J = 6 , 3· Hz) , 1,22 -1, 38 (m, 2H) , 1 ,41 (s, 9H) , 1 ,62- 1,78. (m, r 2H) , 2, 02 (t, 2H, J = 10 ,5 Hz) , 2, 02-2 ,10 (m, 2H) , 2, 16- 2, 31 (m, 3H) , 3,24 -3, 39 (m, 1H) , 3, 56 (d, 2H, J = 9,3 Hz) , 3, 63- •3,80 (rn, 3H) , 7, ,46 (dd, 1H, J = 1,5, 8,1 Hz) , 7, 51 (t f 1H, J = 8,1 Hz}., 7, , 63 (s, 1H) , 7, 81 (t, 1H, J = 1,8 Hz) , 1, 98 (dt, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz).
Ia-56
pf: 229-230°C RMN de ^-H. (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,28-1,54 (m, 4H) , 1,38 (s,. 6H),, 1,78-1,84 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H) , 2,15 -2,30 (m, 1H) , . 2,97-3,13 (m, 1H) , 4, 90 (s, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,34 (d,: 2H, J = 8,7 Hz), 7,48 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 9,72 (s, 1H). ' Ia-57
pf: 211-212 °C RMN de XH (CDCl3/DMSO) δ ppm: 1,24-1,40 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H), 1, 57-1, 74 (m, 2H) , 1,91 (s, 3H) , 1,92-2,01 (m, 2H), 2,12-2,24 (m, 2H) , 2,51 (s Ig, 1H), 3,18-3,33 (m, 270 1Η), 4,96 (d, 1H, J = 9,3 Hz), 7,16-7,53 (m, 9H), 7,41 (s, 1H) .
Ia-58
pf: 298-299 °C RMN de. 1H {DMS0-d6) δ ppm: 1,24 (s, 9H) , 1,27 (s, 9H) , 1,28-1,54 (m, 4H) 1,75-2,02 (m, 4H), 2,14-2,28 (m, 1H), 2,97-3,11 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H, J= 8,4 Hz.)", 7,18 (d, 2H, J =. 9,0 Hz), 7,48- (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9,46 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) ..
Ia-5 9
pf: 253-254 °C RMN de 1H (CDC13) δ ppm:· 1,22-1, 40 {m, 2H) , 1,41 (s, 9H) , 1,65-1,81 (m, 2H) , 2,04-2,16 (m, 2H) , 2,22-2,36 (m, 2H) , 3,24-3,41 (m, 1H} 3,74 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,40-7,54 (m, -3H), 7,88-8,01 (πι, 3H) , 8,66 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 9,57 (d, 1H, J = 1,2 Hz).
Ia-60 pf:. 213-214 °C . RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1, 32- -1, 50 (m, 2H), 1,35 (5, 9H) , 1, 52- -i, 70 (m, 2H) , 1,88-2,00 (m, 2H) , 2,04- 2,16 (m, 2H) , 2,22 -2, 38 (m, 1H) , 2,65 (s,: 3H) , 2,99 -3,15 (m,
I 271 1Η) , 6,46 (d, 1H, J = 9,3 Hz) , 7,28 (d, 1H, J = 9,0 Hz) , 7,81 (s, IR), 8,20 (s, 1H},8,47 (s, 1H), 9,89 (s, 1H).
Ia-61
pf: 27 4-275 °C RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1 r 27 (s, 1H)., 1,28-1,58 (m, 4H) , .1,84-2, 08 (m, 4H) , 2,22-2 ,40 . (m, 1H) , 2,99-3,15 (m, 1H) , 3,01 (s , 3H) , 6, 81 (d, ' ΓΗ, J = = 8, 1 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,84 (d, 2Η, J = 8,4 Hz) , 8,18 (s, 1H), 10,43 (s, 1H).
Ia-62
pf: 235-236°C RMN de 1H (CDC.l3) δ ppm: .1,22-1,39 (m, 2Η) , 1,41 (s, 3H) , 1,66-1,80 (m, 2H) , 2,01-2,12 (m, 2H) , 2,14-2,22 (m, 1H) , 2,23-2,34 (m, 2H) , 3,24-3,42 (m, 1H) , '3,69 (d, 1H, J =9,5 Hz), 6,44 '{d, 1H,· J = 9,3 Hz), 7,27 (s lg, 1H) , 7,28· (d, 1H, J- = 9,3 Hz) , 7,37 (dd, 1H, J= 2,4, 9,0 Hz), 7,68 (d, 1H, J =9,6 Hz), 8,04 (d, 1H, J -= 2,4 Hz) .
Ia-62
pf: 27 7-27 3 'C RMN de 1H- (DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,28-1,54 (m, 4H) , 1, 77-2,02 (m, 4H) , 2,15-2,29 (m, 1H) , 2,90 (s, 272 3Η) , 2,96-3,13 {m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,54 (d, 2H, J = 9,0 H.z), 9,50 (s, 1H) , 9,81 (s, 1H).
Ia-6 4
pf: 259-260 °C RMN de 1H (DMSO-ds) õ ppm: 1,26 (s, 9H), 1,26-1,50. (m, 4H), 1,74 -1, 99 (m, : 4H)., 2 ,10-2 ,25 (m, 1H) , 2,95-3,10 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz)., 6,97 (d, 2H, • J = 9,0. Hz) , • 7,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,50· -7,71 (m, 5H), 9,73 (s,. 1H) , 10,05 (s, 1H) .
Ia-65
pf: 292-293°C RMN de XH (DMSO-de) δ ppm: 1,27 (s , 9H), 1, 28- 1, 54 (m, 4H) , 1,62 -i, 72 (m, 2H) , 1,77-1 ,87 (m, 2H)> 1, 91- 2,10 (m, 4H) , 2,13 -2, 25 (m, 1H) , 2,98-3 ,12 . (m, 1H) , 3, 41- 3,52 (m, 2H) , 5,09 (s f 1H), 6,79 (d, 1H, J = 9, 0 Hz), 6 ,91 , (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7, 37 (d, 2H, J = 9, 0 Hz )·, 7,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,51 (d, . "2H, J = 9, 0 Hz) , 9 ,56 (s, 1H) .
Ia-66 pf > 300°C 273 273 (m, (m, 7,97 RMN de ΧΗ (DMSO-d5) δ ppm: : 1,27 (s, 9H) , r 1 f 28-1,58 4H) , 1, 85 -2, 02 (m, 4H) , 2,40- -2,52 (m, 1H) , .3, 00-3,16 1H) , 6, 81 (d. , 1H, J = 9,0 Hz) , 7,50-7,58 (m, 3H) > O 1 (m, 2H) , 12, . 58 (s, 1H) .
Ia-67
pf: 199-200°C de 1H (DMSO-dg) δ ppm: 1,14 (d, 6H, J = = .6,3 9H) , 1,31-1,48 (m, 4H) , 1, 76-1, , 8.8 (m, 2H) ,
Hz) , 2,17 (d, 4,02 (d, 1H) , (t, 2H, J.'= 11,1 Hz), 2,82 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 3,46 2H, J = 11,4 Hz), 3,20-3,36 (m, 1H) , .3, 62-3,74 (m, 2H), (d, 2H, J - 12,9 Hz),. 6,83 (d, 2H, J. = 9,0 Hz), 6,89 1H, J = 8,7 Hz)', 7,28 (d, ' 2H, J = 9,0 .Hz), 8,27 (s,
Ia-68
pf: 237-239°C RMN de 1H (CDC13/DMS0) δ ppm: 1,40 (s, 9H) , 1,49- 1,65 3,36 J = Hz), Hz) , (m, 2H), 1, 99 -2, 10 (m, 2H) , 2,95. (t, 2H, 3,52 (m, 1H) , 4, 17 (d, 1H, J = 12,9 Hz) , ,7 Hz), 6 ,39 (d, 1H, J = 9, 6 Hz), 7,21 (d 7,5.1 (dd, 1H, .· J = 2,4, 9,3 Hz) , 7,72 (d, J = 11,1 Hz), 5,84 (d, -1H, , 1H, J = .9,3' 1H, J = 9, 9 7,85 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 8,04 (s, 1H) ..
Ia-69 274
pf: 259-260°C RMN' de 2H (DMSO) δ ppm:' 1,25-1,55 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,82- -2,05 (ra, 4H), 2, 22-2,36 (m, 1H) , 2,98-3,17 (m, 1H) , 4,16 (s, 3H), 6,8 0 (d, 1H, J - 8,4 Hz) , 7,77-7,87 (m, 4H) , 10,16 (s, 1H).
Ia-70
pf:' 259-260 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,28 (.s, 9H) , 1,36-1, .56 (m, 2H) , 1,80-1,92 (m, 2H) , 2,86-3,02 (m, 2H) , 3,36-3,52 (m, ; 1H) , 4,04-4,20 (m, 2H), 6 ,92 (d, 1H,· J = 7,5 Hz), 7,38- 7,58 (m, 3H) , 8,00 -8,14 . (m, 2H) , . 8,'90 . (s> 1H) , 9,08 (s, 1H), 9,63 (s, 1H).
Ia-71 pf : 228 -.229°C RMN de ^ (CDCI3/DMSO) δ ppm : 1,27· -1,42 (m, 2H) 1, 38 (s, 9H) , 1,57- -1,75 (m, 2H) , i ,90- -2,02 (m, 2H) , 2 ,12 2, 34 (m, 3H) , 3,14- 3,32 (m, 1H) , 5, 37 (d, 1H , J = 9, 3 Hz) 7, 38- -7,43 (m, 3H) , 7,46- (d, 2H, J = = 8' 7 Hz) , 7,51 -7,60 (m 2H) , 7,68 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , 9 ,33 (s, 1H) .
Ia-75
pf: 169-17 0 °C 275 RMN de XH (CDC13) δ ppm: 0,58 CM r- O 1 (m, 1H) , 0,80 (d, 3H, J = 6,6 Hz) • ·** O ÍD ifs (d, 3H, J = 6, 0 Hz), 1,14-1,35 (m, 3H) , 1,39 ( s, 9H), 1, 48-1,66 (m, 2H) , 1,74-2,06 (m, 5H) , 2, 06-2,44 (m. 6H), , 3, 18-3,35 (m, IH) , 3,64-3,74 (m, 1Η) , 4,46-4, 60 '(m, 1H) , . 6, 98-7,38 (m, 5H) . Ia-76
pf: 236-237°C RMN de (CDC13/DMS0) õ ppm: 1,27-1, 42 (m, 2H:) , 1, 38 (d, 6H, J = 6,6 Hz) , 1, 60-1 ,78 (m, 2H) , 1, . 94-2,06 (m, 2H) , 2,12 -2, 30 (m, 3H) , 3, 0 6, 3,34 (m, 2H) , 5, 10 (s lg. IH) , 6,41 (d, 1H, , J = 9,9 Hz), 7 , 25 (d, IH, J = 8, 4 Hz) , 7,48 (dd, IH,' J = = 2, A, 8,7 Hz)' 7 ',68 (d, IH, J = 9, 9 Hz) , 8,12 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,88 (s ig, IH) .
Ia-77
pf: 117 -1Γ8 0 C RMN de 2Η (CDC13)'"5 ppm: 1,38 (d, 6H, J = 6,9 Hz) , 1,65 (quinteto, 2H, J = 5,4 Hz) , , 1,75-1, 91 (m, 2H) , 2,42 {t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,10-3,24 (m, 3H) , 4,77 (s lg, 1H) , 6,41 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 7,18-7,26 {m, 1H), 7,48 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 8,01 (s, 1H) , 8,23 (s lg, 1H).
Ia-78 276
pf: 133-139°C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,41 . (s, 9H) , 1,64 (quinteto, 2H, J = 6,6 Hz)., 1,84 (quinteto, 2H, J = 7,3
Hz) , 2, 42 (t,. 2H, J = 7, 5 Hz) , 3,26 (q, 2H, J = 6,5 Hz) , 4,59 (s Ig, 1H), 6 ,41 (d, 1H, J = = 9,3 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,49 (dd, 1H, J = 2,4, 9, 0 Hz), 7, 67 (d, 1H, J. = 9,9 Hz) , 8,03 (d, 1H, J = 2,4 Hz) , 8,28 (s ig, 1H) .
Ia-79 pf: 289-290 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,24-1, 63 (m, 4H) , 1,28 (s, 9H) , 1,84-2,08 (m, 4H) , 2,24-2,41 (m, 1H)', 3,00-3,16 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,36-7,60 (m, 5H), 7,86-7,99 (m, 2H), 8,28 (s, 1H), 10,50 (s, 1H).
Ia-6 0
pf: 239-240 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,22 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 1.23- 1,40 (m, 2H) , 1, 40-1,59 (m, 2H) , 1, 83-2,04 (m, 4H) , 2.23- 2,39 (m, 1H), 2,98-3,23 (m, 2H) , 7,00 (d, . 1H, J - 7,8
Hz), 7,36-7,59 (m, 5H) , 7., 85-7,97· (m, 2H) , 8,29 (s, 1H) , 10,50 (s, 1H).
Ia-81 - 277 -
pf:. 205-.206°C RMN de :H (CDCls/DMSO) δ ppm: 1,40 (s, 9H), 1,66 (quinteto, 2H,. J = 7,0 Hz), 1,85 (quinteto, 2H, J - 7,2 Hz), 2,45 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,24 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 5,17 (s lg, 1H), 7,36-7,54 (m, 5H) , 7,85 (d, 1H, J = 8,4
Hz), 8,07 (dd, 1H, J =1,8, 8,1 Hz), 8,23 (d, 1H, J = 1,8
Hz), 9,61 (s, 1H).
Ia-82 .
pf: 216-217 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ ppm: 1,14 (d, 6H, J = 6,3
Hz), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1, 22-1,53 (m, 4H) , 1,76-1, 98' (m, 2H) , 2,21 (t, 2H, J = 10,8 Hz), 2,22-2,36 (m, 1H) , 2.96- 3,20 (m, 2H), 3,57 (d, 2H, J= 12,0 Hz), 3,60-3,74 (m, 1H) , 6, 66-6,85 (m, 2H) , 6,98' (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,47 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 9,30- (s., 1H) . Ià-83
. pf: 118 -119 ° C RMN de ΧΗ (DMSO-ds) δ ppm: 1,41 (d, 6H,. J = 6,3
Hz), 1,26 (s,' 9.H) , 1,40-1, 67 (m, 4H) , '2,17-2,36 (m, 3H) , 2.97- 3,10 (m, 2H) , 3,57 (d,. 2H, J= 12,0 Hz), 3,61-3,74 (m, 1H) , 6, 67-6, 92 (m, 3H) , 7,48 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 9,37 (s, 1H) . 278
Ia-8 4
pf: 265-267 °C RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ
Hz) , 1,20 -1,57 (m , 4H) , 1,60 -2 4H) , 3,40- -3,52 {m, 2H), 5,09 (s Hz) , 6, 98 (d, 1H, J = 7,5 Hz)., 7,42 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7, 51 (s,. 1H) . ppm: 1,21 (d, 6H, J - 6,6 30 (m, 9H), 2 , 99 -3,20 (m, 1H) , 6,91 (d, 2H 1- J.= : .8,7' 7,37 (d, 2H, . J = 8,7 Hz) , (d, co II K C\| ,7 Hz) , 9,56
Ia-85
pf: 185-186°C XH (DMSO- -d6) δ ppm: 1, 26 ( s, 9H), 1,42-1,72 {m, 6H) , 1, 96-2,10 (m, 2H) , 2,26 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,96- 3,12 (m, 4H) , 3,41- 3,52 {m, 2H), 5,09 (sr 1H), 6, 88 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 6,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,37 (d , 2H, J = 8,7 Hz) , 7, 43 (d, 2H, j = 9,0 Hz), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 9, 63 (s , 1H) .
Ia-86
pf: 162-164 °C RMN' de 2H (DMSO-dg) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J = 6, 6 Hz) , 1, 41- -1,73 (m, 6H) , 1,96-2,10 (m, 2H) , 2,26 (t, 2H, J = 7,2 Hz)', 2,91- -3,20 (m, 5H) , 3,42-3, 52 (m, 2H) , 5,09 (s, 1H) , 6.,92 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 279 7,37 (d, 2H, J ^ 8,7 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,52 (d, 2H, J =8,7 Hz), 9,64 (s, 1H).
Ia-8 7
pf: 245-247 °C RMN de 1H (DMSO-dg) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,22-1,58 (m, 4H) , 1,81 -2, 02 (m, 4H), 2,22,2,36 (ra, 1H) , 3,00-3,20 (m/ 2H) , : 3,01 (s, 3H) , 6, 99 (d, 1H, J' = 3,4 Hz) , 7,75-7,88 (m, 2H) , 8,19 (d, 1H, J= 1,2 Hz), 10,43 (s, 1H) .
Ia-8 8 '
' pf: 208-209 °C . RMN de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz) , 1,22-1,55 {m, 4H), 1,75 -1,98 (m, 4H) , 2,11-2,24 (m, 1H) , 2,98-3,20 (m, 2H) , 5,96 (s, 2H), 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 6,91-7,03 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 1, ,8 Hz), 9,72 (s, 1H) .
Ia-89
pf: 142-143 °C
RMN de XH (DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (s, 9H), 1,40-1,66 (m, 4H) , 2,26 (t, 2Η, J = 7,5 Hz) , 3,02 (q, 2H, J = 6,6 Hz) , 5,96 (s, 2H) , 6,82 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,88 (t, 1H,' J 280 = 8,4 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 1.,8, 8,4 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 9,78 (s, 1H).
Ia-9 O pf: 100°C. RMN de λΗ (DMSO-ds) Õpprn: 1,20 (d, 6H, J = 6,9
Hz), 1,40-1,66 (m, 4H), 2,26 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,89-2,99 (m, 2H) , 3,13 (quinteto, 1H, J = 6,6 Hz), 5,96 (s, 2H) , 6,83 (d, 1H, J = .8,1 Hz), 6,91-7,02 (m, 2H) , 7,30 (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 9,78. (s, 1H) . . Ia-91
pf: 18 9-190 °C RMN . de 1H (DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (s, 9H) , 1,43-1,71 (m, 4H), 2,40 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,97-3,09 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H) , 6, 85-6, 93 (m, 1H) ,. 7,76-7,88 (m, 2H) , 8,20 (d, 1H, J = 1,2 Hz), 10,49 (s, 1H).
Ia-104
pf: 2 3 8-2 410 C RMN de ^ (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 4H) , r 1, 8-2,0 (m, 4H) , 2,50 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 6,55 (s í<3r 1H) , 6,79 (d, 1H, CM 00 7,15 (t, 1H, J= 4,8) , 8,64 (d, 2H, J= 4,8) . 281
Ia-105
pf: 232-234°C XH (DMSO) δ ppm: 1,26 (s, 9H) , 1,2-1,5, (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,55 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 6,77 (d, 1H, J=8,7), 9,92 (s, 2H), 10,93 (s, 1H). la-10 δ
pf: 226-228°C RMN de λΕ (DMSO) δ ppm: 1,28 ¢3/ 9H), 1,22-1,58 (m, 4H) , 1,82-2,04 (m, 4H) f 2,29 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H), 6,79- (d, 1H, J = 8, 7 Hz) , 7, 6 1 (dd, 1H, J = 1,8 Hz, 8,7
Hz), 8,04 (d, 1H, J,= 8,7 Hz), 8,48 (d, 1H, 2,1 Hz), 9,35 (s, 1H), 10,05 {s, 1H). . -.'Ia-107
.pf: 282-283 °C RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1,22-1,57 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1, 80-2,04 (m, 4H) , 2,27 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 6,81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,32 (m, 1H) , 7,44 (t , 2H, J = 7,5 Hz) , 7,57-7,72 (m, 6H), 9,91 (s, 1H).
Ia-108
pf: 191-192 °C 282 RMN de .XH (DMSO) δ ppm: 1,24- -1,58 (m, 4H) , 1,28 (s, 9H), 1,86-2, 04 (m, 4H) , 2,70 (m, 1H) , 3,08 {rti, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63-7,79 (m, 2H) , 8,31 (d, 1H, J = 7,2 Hz) ., 10,27 (s, 1H) .
Ia-109
pf: 283-285 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,24- -1,-60 (m, 4H) , 1,28 (s. 9H), 1,87 -2,04 (m, 4H) , 2,42 (m, 1H) , 3,09 (m, 1H) , 3,87 (s, 2 H) , 6, 82 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,28 -7,43 i (m, 3H) , 7,60 (d, 2H, J - 7 ,8 Hz), 7, 68 (d , 1H, J = 7,2 Hz) ,. 7,8 9, (d, 1H, J = 7, 5 Hz) , .9,48 (s, 1H) . Iá-110
pf: 263-265°C RMN de (DMSO) 5 ppm: 1,24-1,54 (m, 4H) , 1,27 (S, 9H), 1,76-1,87 (m, 2H) , 1,.89-2,01 (m, 2H) , 2 ,17 (m, 1H) , , 3,04 (m, 1H), 4,01 (s, 4H) , 6,01 (s, , 2H) ,' 6,44 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,77 (d, 1H, J =8,7 Hz), 7, ,39 (d, 2H, J *= 9,0
Hz), 9,44 (s, 1H).
Ia-111
pf: 239-241°C 283 RMN de 'h (DMSO) δ ppm: 1,24- 1,54 (m, 4H), 1,27 (s, 9H) , 1,62-1, 76 (m, 4H) r '1, 80- •2,02 (m, 4H) , 2,30 (m, 1H) , 2, 47-2,59 (m, 2H), 2, 66 -2, 76 (m, 2H) , 6, 08 (m, 1H) , 6, 79 (d , 1H, J = 9, 0 Hz), 5, 88 (d , 1H, J = 6,9' Hz) , 7,02 (t, 1H, J = 7,5 Hz) , 7,13 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 8,98 (s, 1H) .
Ia-124
pf: 247-249°C RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1,15 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 1,30 (s, 9H) , 2,15-2,26 (m, 2H) , 3,48-3,57' (m, . 2H) , 3,63- 3,76 (m, 2H) , 6,92 (d, 2H, J ='8,7 Hz) , 7,59' (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38 (d, 2H, J =9,0 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 9,92 (s lg, 1H), 9,98 (s lg, 1H).
Ia-125
pf: 228-232°C RMN de *H (DMSO) δ ppm: 1,30 (s, 9H), 1,95-2,08 (m, 2H), 2,77-2,89 (m, 4H), 7,17 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,39 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,42-7,48 (m, 1H) , 7,64 (s lg, 1H) , 7,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 9,99 (s lg, 2H) .
Ia-126
pf: 244-246°C 284 RMN de. αΗ (DMSO) δ ppm: 1,31 2H, J = 8,4 Hz), 7,81 (dd, 1H, J = 2,1 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 9,0 J = 2,1 Hz), 9,29 (s, 1H) , 10,05 (s lg, 1H) .
Ia-127
pf: 238-239°C . RMN de (DMSO) δ ppm:. 1,30 ( (m, 4H.) , 6,81 (d, 1H, J. = 8,4 Hz), 7,16
Hz, ,9,0 Hz) , 7,34-7,42 (m, 3H), 7,85 (d, 9,94 (s lg, 1H), 9,99 (s lg, 1H).
Ia-128 pf: 286-287 °C ' RMN de aH (DMSO) δ ppm: 1,31 2H, J = 8,7 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,7 Hz), 7,99 (d, 2H, J. = 8,7 Hz), 10,05 (s lg, 1H) .
Ia-129
pf: 232-234°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,25 (1H, m), 3,07 (s, 9H), 7,42 (d, Hz, 8,7 Hz), 7,93 Hz), 8,66 (d, 1H, 1H) , 10,39 (s lg,' s, 9H)., 4,18-4,27 (dd, 1H, J = 2,7 2H, J = 8,4 Hz) ,. (s, 9H), 7,41 (d, , 7,91 (d, 2H,; J = (s lg, 1H), 10,44 9H), 1,3-1,5 (m, (m, 1H), 6,80 (d, 285 1Η, J=9,0), 7,37 (d, 1H, J= 8,1), 7,53 (t, 1H, J=8,l), 7,75 (t, 1H, J= 8,1), 8,12 s, 1H), 10,16 (s, 1H).
Ia-130
pf: 274-277 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,27 (s-. 9H) , 1,23- -1, 58 (m, - 4H) , 1,81 -2,03 (m, 4H) , 2,28 (m, 1H) , 3 , 07 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,36 (dd, 1H, J 0, 9 Hz, 5,7 Hz) , 7, 43' (dd, r 1H, J = 2,1 Hz, 8, 7 Hz), 7, • (d , 1H, J = 5,4 Hz) , 7,7 8 (d, 1H, J = 8,7 Hz) ,, 8,40 (d r 1H, 1,8 Hz) , 9,97 (s lg, 1.4) .
Ia-131
pf: 259-260°C RMN de 1H- (DMSO) δ ppm: 1, 31 (s, 9H) , 7,40 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,66 {d, 1H, J = '5,1 Hz), 7,67 (dd, 1H, J - 1,8 Hz, 8,7 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,92. (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,50 (s, 1H) , 10,03 (s lg, 1H), 10,27 (s lg, 1H). .
Ia-132
pf: 265-266°C RMN de *Η (DMSO) δ ppm: 1,17 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,31 (s, 9H), 4,10 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 3H), 7,54 {d, 1H, 286 J = 7,5 Hz) , 7,87-7,97 (m, 3H) , 8,15 (s lg, 1H), 8,20 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 10,03 {s lg, 1H), 10,25 {s lg, 1H). . Ia-133
pf: 249-250°C RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1,31 (s, 9H) , 7,41 (d,
2H, J = 8,7 Hz), ,7,45 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,67 (dd, 1H, J
= 1,8 Hz, 8,7 Hz), 7,76 (d, 1H,' J = 5,4 Hz), 7,92 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,95 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,39 (d, 1H, J - 1,8
Hz), 10,02 (s lg, 1H), 10,23 (s lg, 1H). ,Ia-134
pf: 305-30 6°C RMN de '"H (DMSO) δ ppm: 1,25' (m, 2H) , 1,25 (s, 9H) , 1, 52 (m, 2H) , -1,82 (m, 2H,), 1,94 (m, 2H) , 2,13 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 6,00 (d, 1H, J= 8,1) , 6, , 74 Cd, 1H, J= 8,4), 7,3-7,5 (m, . 6H) , 7,85. (d, 2H, J=7,5), 8,31 (d, 1H, J=8,4).
Ia-135
, pf: 220-222°C 1,27 (s,. 9H) , 1,3-1,5 ( 1H) , 3,03 (m, 1H) , 6, 80 RMN de 1H . (DMSO) δ ppm: m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,37 (m, 287 (d, 1H, J-8 , 7) , 7,04 (m, 1H) , 7,29 (m, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 9,60 (s, 1H) .
Ia-136 pf: 263-264 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,27 ( s, 9H) . Γ 1, 3-1, 5 (m, 4H) 0 Cs3 1 co 1 1 (m, 4H) , 2,20 ( m, 1H) , 3, 03 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, V. co II 6,87 (m, 1H), 7,31 (m, 2H) , 10,21 (s, 1Ή) .
Ia-137 pf: 260-262°C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,3-1,5 '( m, 4H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,30 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, d II 00 % 1j> 13 (t, 2H, i—1 fc·. CO II d 7,31 (m, 1H) , 9,52 (s, 1H) .
Ia-138
pf: 270-273°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,3-1,5 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 6,79 (d, 1H, J=9,0), 7,31 (m, 2H), 7,80 (m, 1H) , 10,05 (s, 1H) .
Ia-139 288
pf: 267-270°C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,30 (s, 9H) , 4,05 (s, 4H) , 6,04 (s, 2H) , 6,51 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,34 (d, .2H, . J - 8,4 Hz), 7,54 (d,. 2H, J = 8,4 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 8,4 •Hz) , ,9,82 (s lg, 1H) , 9, 97 (s lg, 1H) .
Ia-140
pf: 227-229 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,22 (d, ' 6H, J = 6, 6 Hz) , 1,20- -1,57 (m 4H), 1,80-2, .01 (m, 4H) , 2,27 . (m, 1H) , 2, 95- 3,22 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 7,65 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,80 (d, 2H, J - 8,4 Hz) , 10 ,18 ( s lg, 1H) -Ia-141
pf: 205-207 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz) , 1, 20- -1,55 (m, 4H)., 1,75· -2, 05 (m, 6H) , 21 (m, 1H), 2,72- 2, 85 (m, 4H) , 2., 93· -3,20 (m , 2H), 6, 98 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7, 10 (d, 1H, J . = 8,1 ' Hz) , 7,26 (dd, 1H, J = 2 ,1 Hz, 8,1 Hz) , 7,51 (s, 1H) , 9, 67 (s lg, 1H)
Ia-Í.4 2
pf: 295-296°C 289 RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1,15 (d, 6H,J=6,6)', 1,27 (s, 9H) , 1,3-1,5 (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,27 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H),‘ 4,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=8,7), 7,64 (d, 2H, J=8,7) , 7,79 (d, 2H, .J=8,7), 8,06 (d, 1H, J=7,5), 10,01 (s, 1H) .
Ia-143
pf: 146-147 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,26 (s, 9H), 1,5-1,7 (m, 4H), 2,36 (t, 2H,'J=7,8), 3,03 (q, 2H, J=6,3), 6,89 (t, 1H, J=6,3), 7,66 (d, 2H, J=8,4), 7,80(d, 2H, J=8,4), 10,25 (s, 1H) *
Ia-144
pf: 138-140°C RMN de .¾ (DMSO) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J=6,0), 1,4- 1,7 (m, 4H), 2,37 (t, 2H, J=7,5), 2,96 (q, 2H, J=6,3), 3,14 (m, 1H) , 6,99 (t, 1H, J=5,4), 7,66 (d, 2H, J=7,8),.7,81 (d, 2H, J=7,8), 10,26 (s, 1H).
Ia-145
pf: 134-136°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,26 (s, 9H) , 1,39 (m, 2H) , 1,4-1,7 (m, 4H) , 2,28 (t, 2H, J=7,2), 2,79 (m, 4H) , 290 3,02 (q, 2H, J=7,2), 6,88 (t, 1H, J=6,0), 7,10 {t, 1H, J= 6,0), 7,51 (s, 1H), 9,73 (s, 1H).
Ia-146
pf: 135-137 °C RMN de (DMSO) 5 ppm: 1,20 (d, 6H, J=6,6), 1,4- 1.7 (m, 4H) , 1,99 (m, 2H) , 2,28 (t, 2H,· J=7,2) , 2,79 (m, 4H) , 2,94 (q, 2H,. . J=6,3) , . 3,13 (m, 1H) , 6,98 (t, 1H, J=6,9), 7,10 (d, 2H, J=8,l), 7,26 (d, 2H, J=8,l), 7,51 (s, 1H), 9,73 (s, 1H). ' Ia-147
pf: 206-207 °C RMN de aH (DMSO) δ ppm: 1,2 9 (s, 9H) , 4,54 (d, 2H, J = 5,7 Hz) , 7,35 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,52 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 7, 69 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,83 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 9,02. (t, 1H, J = 5,7 Hz), 9,97 (s lg, 1H).
Ia-148
pf: 250-251°C RMN de % (DMSO) δ ppm: 1,30 (s, 9H) , 7,18 (t, 2H, J = 9,3 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,76 (dd, 2H, J =5,1 Hz, 9,3 Hz), 7,88 (d, 2H, J =9,0 Hz), 10,02 (s lg, 1H), 10,17 (s lg, 1H). 291
Ia-149
pf: 220-222 °C RMN de XH (DMSO) δ ppm: 1 , 30 (s, 9H) , 3, 74 (s, 6,92 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38 (d, 2H, J = = 9, 0 Hz) , (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 9,99 <s, 2H).
Ia-150
pf: 264-266°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1, 31- (s, 9H) , 1,66-1 ,76 (m, 4H) , 2,57- -2,66 (m, 2H) 7 2,71-2, . 80 (m, 2H) , 6, 98 (m, 1H) , 7,06- -7,16 (m, 2H) , 7,38 (d, 2H, J = = 9, 0 Hz) , 7,90 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 9,60 (s, 1H) , 9,99 (s, 1H). Ia-151
pf: 235-236°C RMN de 1H ' (DMSO) δ ppm: 1, 03-1, 39 (m, 5H) , 1,27 (s, 9H) , 1,55- -1,87 (m, 5H) , 3,73 (m, 1H) , 7,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz ) , 7,76 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,01 (d, 1H, J = 7,8 Hz) , 9, 90 (s, 1H) .
Ia-152
pf: 244-246°C 2 92 RMN de % (DMSO) δ ppm: 0,50-0,72 (m, 4H) , 1,27' {s, 9H) , 2,81 (m, 1H) , 7,31 (d, 2H, J = 8,7 Hz} , 7,7 3 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 4,2 Hz), 9,9.1 (slg, 1H) .
Ia-153
pf > 300 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,06 (m, 6H) , 1,27 (s, 9H) , 1,2-1,5 ’ (m, 4Ή) , 1,8-2,0 {m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 2,7. (m, 1H) , 3,05 (m, 1H), 3,51 (m, 4H), 4,30 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J=8,4), 7,34 (d, 2H, J=8,4), 7,65. (d; 2H, J=8,4}, 10,01 (s, 1H) . .
Ia-154
pf: 247-249°C RMN de ^ (DMSO) δ ppm: 1,05 (m, 6H) , 1,27 (s, 9H} , r 1, 2-1,5 (m, 4H) , 1, 8-2,0 (m, 4H) , 2, 23 (m, 1Ή) , 2,77 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 3, .52 (m, 4H) , 4, , 33 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H, J=9 ,0), 7,03 (d, 1H, J=7,8) , 7 , 35 (t, 1H, . J= 7,8) , 7,59 (d, 1H, c-i II -J co , 68 (s, 1H) , 9 , 96 (s, 1H) 9
Ia-155 pf: 258-259 °C - RMN de 2H (DMSO) δ ppm: 1,25 (m, 2H) , 1,50 (m,2H), 1,86 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 2,28 (m , 1H), 2,93 (s, 293 3H),.3,10 (m, 1Η), 7,02 (d, 1H, J=7,5), 7,65- (d, 2H, J=8, 4) , 7,80 (d, 2H, J=8,4), 10,20 (s, 1H).
Ia-156
pf: 250-253°C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1, 28 (m, 2H) , 1,50 (m, 2H)', 1,82 (m, 2H) , 2,00 (m,. 4H) , 2,22 (m, 1H) , 2,79 (m, 4H), 2,92 (s, 3H) , 3,11 (m, 1H) , 7, 01 (d, 1H,· J= (.>!)., 7,26 (d, 1H, J=8,l), 7,51 (s, 1H), 9,68 (s, 1H).
Ia-1.57
pf : .259-262 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm : 1 ,13 (d , 6H, . J=6, 0) , 1,25 (m, 2H), : L, 50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H) , 1,95 (m, 2H) , 2,17 (m, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 3,10 (m, 1H) , 3, 70 (m, 2H) , 3,68 (m, 2H) , 6,86 (d, 2H J=9 ,3), 7,00 (d, . 1Ή, , J=7, 2) , 7,43 (d, 2H, J=9, 3), 9, ,58 . (s, 1H) .
Ia-158
pf: 29.8-300 °C RMN de XH (DMSO) δ ppm: 1,31 (s, 9H) , 7,30-7,50 (m, 5H), 7,63-7, 71 (m, 4H) , 7,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,91 (d, 2H, J= 9,0 Hz), 10,03 (s lg, 1H) , 10,22 (s lg, 1H). 294
Ia-159
pf: 278-281°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 0,74-1,87 (m, 20H) , 1,29 (s, 9H), 3,76 (m, 1H) , 7,32 (d, 2H, J ="8,4 Hz), 7,75 (d, 2H, J = 8,7 Hz}, 7,75 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,90 (s lg, 1H).
Ia-160
pf: 227-228°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,22-1,55 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H), 1,80-2,02. (m, 4H) , 2,23 (m, 1H) , 3,0 6 (m, 1H) , 6,78' (d, 1H, J. = 8 j .7 Hz), 7,45 (t , 1H, J =' 9,9 Hz) , 7,82 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H, J = 2,4 Hz , 6,3 Hz), 7 10, 17' (s lg, 1H) .
Ia-161
pf: 259-260°C RMN de XH (DMSO) δ ppm: 1,22-1,54 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,78 -2,01 (m, 4H) , 2,16 (s,. 3H) , 2,21 (m, . 1H) , 3,05 (m, 1H) , 6,77 (d, 1H, J = 8,4 Hz)', 7,12 -7,21 (m, 2H) , 7,53 (m, 1H) , 9, 90 (s lg, 1H) . '
Ia-162 pf: 222-226°C 295 RMN de (DMSO) δ ppm: 1,15 (d, 6H,J = 6,3 1,26 (d, 6H, J= 6,9 Hz), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,31 (m, 3,48-3,58 (m, 2H) , 3, 63-3,76 (m,' 2H) , 6,92 (d, 2H, J H) , 7,32 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,59 (d, 2H, 9,0 Hz), (d, 2H, J =9,0 Hz), 9,92 (s, 1H), 10,13 (s lg, 1H).
Ia-163
pf: 197-200°C RMN de (DMSO) δ ppm:. 1,26 (d, 6H, J = 6,3 1,95-2,09 (m, 2Η) , 2,77-2,90 (m, 4H) , 3,32 (m, 1H) (d, 1H, J = 8,1· Hz), 7,32 (d, -2H, J = 8,7 Hz), 7,45 1H, J = 1,8 Hz, 8,1 Hz), 7,64 (s lg, 1H) , 7,90 (d, 2H, 8,7 Hz), 9,99 (s lg, 1H) , 10,13· (s lg, 1H) .
Ia-164
pf: 145-247 °C . RMN- de 1H (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,3-2,0 16H), 2,19 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 4,74 {m, 1H) , 6,79 1H, J=9,0}, 6,80 (d, 2H, J=9,0), 7,47 (d, 2H, J=9,0), (s, 1H) . .
Ia-165 -
pf > 300°C
Hz) , 1H) , 9,0 7,89
Hz) , 7,17 (dd, J = (m, (d, 9, 63 296 RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,03-2,02 (m, 18H), 1,27 (s, 9H), 2,26 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,63 (d, 2H, J = 9,0.Hz}, 7,78 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 10,00 (s lg, 1H)..
Ia-166
pf: 200-201°C RMN de % (DMSO) δ ppm: 1,03-2,02 (m, 18H), 1,27 (s, 9H) , 2,25 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 3,73 (m, 1H) , 6,7-8 (d, 1H, J = 8,7 Hz),· 7,33 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 8,1 Hz) , 7,76 (m, 1H) , 7,94 (m, 1H), 8,14 (d, 1H, J = 8,1
Hz), 9,92 (g·lg, 1H).
Ia-167
pf: 282-285 °C RMN de 2H (DMSO) δ ppm: 1,22-1,57 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) ,. 1,87-2,03 (m, 4H) , 2,49 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 6,83 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 13,20 (s lg, 1H).
Ia-168
pf: 120-124 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 0,94-1,66 (m, 14H), 1,27 (s, 9H), 0 co 1 1 -2,04 (m, 4H) , 2,25 (mlH), 2,92 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 6,78 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,42-7,53 s. CM à 7, 63 297 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,73 (m, 1H) , 8,17 (m, 1H) , 10,11 (s lg, 1H) . Ia- 169· pf: 256 -257 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 0,93-1,20 (m, 5H) , 1, 24- 1,64 (m, 9H) , 1, 27 (s, 9H) , 1, 80-2,02 (m, 4H) , 2,27 (m 1H) , 2,87 (m, 1H) MD O Γ0 (m, 1H) ,' 6,79 (d, 1H, J = 9,0 Hz) 7,48 (d, 1H, J = 7,2 .Hz), 7, 68-7,79 (m, 4H) , 10,17 (s lg, 1H) .
Ia-171
pf: 242-244°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm:. 1,27 (m, 12H) , . 1,45 (m, 4H) , 1> 90 (m, , 4H) , 2,25 (m, 1H) , 3,07 (m , 1H), 3, 67 (m, 2H) , 6, 77 (d, 1H, J= 0,7) , 6, 90 (d, 1H, J= = 7, 8), 7, 31 (t, 1H, J=7, 5) , 7, 53 (d, 1H, J=7,8), 7,59 (S,1H) , 9 ,89 (s , 1H) . Ia- 172
pf > 310°C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1,27 (m, 1-2 H) , 1,38 (m, 4H) , 1,84 (m, 2H) ,. 1, 97 (m, 2H) , 2,25 . (m, 1H) , 3,07 (m, 1Η) , 3, 66 (m, . 2H) , 6, 81 (d, 1H, J=8 ,7), 7,20 (d, 2H, J=6,7) , 7,61 (d,. 2H, J=8,7), 9,94 (s, 1H) . 298
Ia-173
pf: 279-281°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm:.1,27 (s, 9H) , 1,3-1,5 (m, 4H) , 1,83 (m, 6H) , 1,93 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,36 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,54 (m, 2H) , .6,79 (d, 1H, J=8,7), 7,16 (d, 2H, J=9,0), 7,56 (d, 2H, J=9.,\0), 9,83 (s, 1H) .
Ia-17 4
pf: 258-262 °C RMN de {DMSO) δ ppm: 0,29 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) , 1,20 (m, 1H) , 1,27 (s, ' 9 H), 1,3-1,5 (m, 4H) , 1,7- [\J ' o (m, 4H) , 2, 20 (m, 1H) , 3 ,05 (m, 1H) , .3,75 (d/ 2H,. J=6 ,9), 6,7 9 (d, 1H, J=9,0), 6, 83 (d, 2H, J= = 9,0), 7,46 (d, 2H, J=9, 0)', 9. , 64 (s, 1H) .
Ia-175
pf: 246-248 °C RMN de !H (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H), 1,3-2,0 (m, 18H) , 2,19 (m, 1H),' 3,04 (m, 1H) 4,23 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J=8., 7) , 6,84 (d, 2H, J=9,0), 7,45 (d, 2H, J=9,0), 9,64 (s, 1H) .
Ia-176 299
pf: 200-202 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,3-2 18H) , 2,21 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H) , 4,23 (m, 1H) , 6, 1H, J= 6, 9) , 6,80 (d, 1H, J=9,0), 7,0-7,2 (ra, 2H), 7, 1H), 9,74 (s, 1H) .
Ia-177
pf266-263°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,22-1, 56. (m, 4H) (s, 9H) , (m, 1H) , 1H) . , 0 (m, 57- (d, 28 (s, , 1,27 , 6,56 (s lg, 1, 79-2,02 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 3,05 (m, lH.) 6, 77-6, 84 (m, 2H) , 7,58-7,71 (m, 5H) , 9,92:
Ia-178
pf: 223-224 °C RMN de 'h (DMSO) δ ppm: 1,2 6-1,54 (m, 4H) (s, 9H) , 1,81-2 ,02 (m,4H), 2,45 (m, 1H), 3,06 (m, 1H) (d, 1H, J = 8, 7 Hz) , 8,15 (dd , 1H, J = 2,4 Hz, 9, 8,27 (d, 1H,. J = 9,0 Hz) , 8 ,70 (m, 1H) , 10,85 (s .lg,. , 1,27 , 6,80 0 Hz) , 1H) .
Xa-179
pf: 224-227 °C 300 RMN de lH (DMSO) δ ppm: 1,24-1,56 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H), 1,80-2,03 (m, 4H) , 2,27 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H, r- < co II Hz) , 6,90 (d, . 1H, J = 1,8 Hz) , . 7,72 7,84 (m, 4H) , 8,60 (d, , 1H, J = 1, 8 Hz) , 10,09 (s lg, 1H> .
Ia-100
pf: 226-227 °C RMN de τΕ (DMSO) δ ppm: 0,92 (d, 6B, J= 6,6 Hz), 1,26-1,55 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,80-2,03. (m, 4H) , 2,27 (m, 1H) , 3,05 (m, 1H), .3,20 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,42 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,67.-7,79 (m, 4H) , 10,19. (s lg, 1H) .
Ia-181
pf: 191-192 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 0, 95 (d, 6H, J = : 6,6 Hz) , 1,26 -i, 55 (m, 4H) , 1,27 (s, ' 9H) , 1,80 -2,03 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) r 3,06 (m, 1H), 3, 23 (m, 1H), 6 ,80 (d , 1H , J - 8,4 Hz) , 7, 41' -7,53 (m,. 2H) , 7 , 58 (d, 1H, J = 7,2 Hz) , 7,73 (m, 1H) , 8, 18 (m, 1H) , 10,13 (s .lg, 1H) .
Ia-182 pf: 192-193 °C 301 RMN de (DMSO) 2H) , 1,2- -1,5 (m, 5H) , 1,27 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H), 3,75 6, 79 (d, 1H, co II ,7), 7,0-7, (s, 1H) . ppm: 0,30 (m, 2H) , 0,55 (m, s, 1H), 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,20 (d, 2H, J=6,9), 6,58 {m, 1H) , {m, 2H), 7,31 (s, 1H) , 9,76
Ia-183
pf > 310 °C RMN de (DMSO) (m,4H), 1,82 (m, 2H), 1,97 1H) , 2,46 (t, 2H, J=7,8) , J=7,5), 6,79 (d, 1H, J=8,7),
Ia-184
ppm: 1,27 (s, 9H) , 1 í 3; -1,· , 2H), 2,04 (m, 2H) , 2,39 (m 3,07 (m, 1H) ,' 3,7 9 (t, 2H 7,56 (m, 4H), 9,80 (s, 1H).
pf: 281-283°C RMN de (DMSO) δ ppm: ' 1,24-1,57 (m, 4H) , 1,27 (s., 9H), 1,80-2,04 (m, 4H} , 2,27 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,33 (s, 1H) , 7,75 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 8,16 (s, 1H) , 10,09 (s lg, 1H).
Ia-185 pf: 226-227°C 302 RMN de 1H (DMSO) δ ppm: .1,24-1,58 {m, 10H) , 1,27 (s, 9H) , 1,81-2, 02 (m, 4H) , 2,28 (m, 1H) , 2,78- -2,88 (m 4H) , 3,06' (m, 1H) , 6,8 0 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7, 64 (d, 2H, , = 8,7 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 10,25 (s lg, 1H).
Ia- 18 6 ; Pf; '148 -150 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1,25- 1, 60 (m, 10H), 1,27 (s, 9H) , c\] 1 CM 00 1—1 03 (m, 4H) , 2,24 (m, 1H) , 2, 82-2,92 (m, 4H) , 3,06 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 8,L 1 Hz), 7, 36 (m, 1H), 7,55 (tr 1H, J = 7,8 Hz) , 7, 84 (m, 1H) , 8,06- (m, 1H) , 10,18 (s lg, 1H).
Ia-187
pf > 310°C
RMN de 1 Ή (DMSO). δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1, 36 (s, 9H) , 1, 43 (m, r 4H) , 1,85 (m , 2H), 1,93 (m, 2H) , 2, 27 (m,· 1H) , 3, 06 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J=8,7), 7,58 (s, 1H) , 7,62 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H, J=9,0) , 10,00 (s, 1H) . Ia- 188 pf: 285- 292°C RMN de (DMSO) δ ppm: .0,85 (t, 3H, J=7,5), 1,11 (d, 3H, J=6,3) , 1,26 (s, 9H) , 1,3-1,6 (m, 6H) , 1,85 (m, 303
1,95 (m, 2H) , 2,27 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 3,90 (m 6, 80 (d, 1H, J= CO II 7, 64 (d, 2H, J=8,7) , 7, 79 (d, 2H 2Η) , 1Η) , J=8, 7), 7,99 (d, 1H, J=8, 1) , 10,02 (s, 1H).
Ia-189
pf: 278-281°C RMN de λΗ (DMSO) δ ppm: 1,2 7 (s,. 9H) , 1,2-2,0 (m, 17H) 7 , 3 , 2,03 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J=8,4J,'7,1- (m, 3H) , 7,94 (s, 1H), 9,78 ' (m, 2H) . .
Ia-190
pf > 310°C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,1-2,0 (m, 17H) , 1,27 (s, 7,.48 9H) , 2,25 (m, 2H) , 3,03 (m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J=8,7) , (m, 4H), 9,71 (m, 2H).
Ia-191
pf: 275-277 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,16 (d, 6H, J.= 6,6 Hz), 1,31 (s, Hz) , (s, 9H), 4,09 (m, 1H), 7,41 (d, 2H, J =8,7 Hz), 7,84 4H) , 7,90 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 7,5 10,04 (s Ig, 1H), 10,30 (s lg, 1H).
Ia-192 304
pf: 204-205°C 1,20-1, 4Η), 2, (d, 1H, J = 7, í 8,7 Hz) RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,15 (d, , 6H, J = 6,6 Hz) , 56 (m, 4H) , 1,22 (d, 6H, j = 6,6 Hz) , 1,78-2,00 (m, 25 (m, 1H) , 2,98-3,22 (m , 2H), 4 , 06 (m, 1H) , 6, 99 J = 8, 1 Hz) , 7,34 (t, 1H, J = 8,1 Hz) , ' 7,46 (d, 1HV 3 Hz) , 7,7 5 (m 1H) , 7,96 (m, 1H), 8,17 (d, 1H, J = , 9,94 (s Ig , 1H) .
Ia-193
pf: 285-286°C 1,.20-1, 4H), 2, (d, 1H, J = 8,7 (d, 6H, 3,22 (rr (d, 1H, RMN. de 1H (DMSO) δ ppm: 1,15 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 56 (m, 4H), 1,22 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,79-2,00 (m, 26 (m, 1H), 2,97-3,20 (m, 2H) , 4,07 (m, 1H) , 6,99 J - 7,8 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,79 (d, 2H, Hz) , 8,0 6 (d, 1H, J = 7,5 Hz) , 10,02 (s Ig, 1H) .
Ia-194
pf: 248-250 °C RMN de 2H (DMSO). δ ppm: 1,22-1,57 (m, 4H) , 1,22 J = 6,6 Hz), 1,78-2,00 (m, 4H),"2,25 (m, 1H), 2,98-., 2H) , 6,56 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,99 J = 7,8 Hz), 7,58-7,71 (m, 5H), 9,92 (slg, 1H). I'a-195 305
pf: 271-275°C RMN de 1H {DMSO) δ ppm: 1, 27 (s , 9H) , 1,28- -1,56 (m, 4H) , 1,80 -2., 02 (m, 4H} , 2,25 (m, 1H) , 3,06 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 9, 0 Hz), 7, 57 (s, 1H) , 7, 62-7,74 (m, 4H) , 8,39 (s, 1H} , 9,99 (s lg, 1H) ¥
Ia-196
pf: 22 6-228 °C RMN de ΧΗ (ÇDC13) δ ppm: 0,30 (m, 2H) , 1,23 (d, 6H, J=6,9) , 1,2-2,0 (m, 4H) , 2,20 (m, 1H), . 3,10 (m, 2.H) , 3,76 (d, 2H, J=6, 9) , 6,83 (d, 2H, II. 00 6, 99 (d, 1H, J=8, 1) , 7,46 (d, 2H, J=8,7), 9,65 (s, 1H). Ia-197 ' .
pf : 173-175 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm :0,31 (m, 2H) , 0,56 (m, 2H) , 1,22 (d, 6H, J= =6,6), 1,2-1,5 (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,22 (m, 1H), 3,10 (m, 1H) , 3,76 (d, 1H, J-7,2) , 6, 58 (d, Ή τ—1 J=8,l), 7, 0-7,2 (m, 2H), 7,32 (s, 1H)-, 9,78 (s , 1H)
Ia-198
pf: 233-235°C 306 RMN de (DMSO) δ ppm: 1,25 (d, 6H, J=6, 9) , 1,2- 2,0 (m, 16H) , 2,19 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 4,73 (m, 1H) , 6, 80 (d, 2H, J=8, 7) , 6,98 (d, 1H, J= =7,8), 7,45 (d, 2H, J=a,7), 9,63 (s, 1H).
Ia 199
. pf: 185-186°C RMN de (DMSO) δ' ppm: 1,22 (d, 6H, J=6,9), 1,2- 2,0 (m, . 16H) , '2,22 (m, 1H) , 3,10 (m, 2H) , 4,73 . (m, ÍH) , 6,54 . (m i, 1H), 7,0-7,2 (m , 2H), 7,3 (s, 1H) , 9 ,75 ( s, 1H). Xa- 200 pf: 235-237 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1 ,27 (s, 9H), 1, 3-1,6 . (m, 6H) , 1, 8-2,0 (m, 6H) , 2, 20 (m, 1H) , 3, 05 (m, 1H) , 3,4 5 {m, 2H) , 3, 82 (m, 2H) , 4,47 (m, 1H), 6 ,79 (d, 1Ή , J=9 ,0) , 6,89 (d, 2H, J=9,0), 7,47 (d, 2H, J=9,0), 9,66 ( s, 1H) . Ia- 201 Pf: 300-301°C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1 ,15 (d, 6H, , J = 6, 6 Hz) , 1,26 -i, 56 (m, 4H), 1,27 (s, 9H) , 1,82 -2, 03 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 2,37 (m, 1H) , 3, r 06 (m, 1H) , 4, 07 (m, 1H) , 6, 81 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 8,4 Hz)., 7,62 (d, 1H, J = 307 8,4 Hz) , 7,68.. (s, 1H) , 8,09 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 9,22 (s lg, 1H).
Ia-202 .
pf: 269-270°C RMN de 2Η (DMSO) δ ppm: 1,25-1,26 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1, 80-2, 03 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 3,07 (m, 1H) , 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,11 (m, 1H) , 7,42 (d, 1H, J '= 3,6 Hz), 7,48 (rrt, 1H)·, 7,58 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 9,92 (s lg, 1H) .
Ia-203
pf: 271-273°C RMN de ^ (DMSO) δ ppm: 1,14-1,54' (m, 9H) , .1,26 (S, 9H), 1, 63 -1,88 (m, 7H) , 1,89- -2,01 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H), 2,42 .(nv 1H) , 3, 04 (m, 1H), 6, ,79 (d, 1H , J = 9,0 Hz) , 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 9,70 (s ig, 1H)· .Ia-2 04
pf: 250-251°C RMN de 1H- (DMSO) δ ppm: 1,22-1,39 (m, 2H) , 1,22 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,40-1,57 (m 2H) , 1,80-2,01 (m, 4H) , 2,28 (m, 1H), 2,98-3,21 (m, 2H), 7,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 308 308 7,34 (ί 8,7 Hz) 8Η), 1, (m, 2Η) J=9,0) , , 1Η) , 7,75 (d, 2Η, J = 9,0 Hz}, 7,91 (d, 2H, . J = , 8,17 (s, 1H), 10,10 (s lg, 1H).
Ia-205
pf: 239-2 40 °C 4Η), 1, 4Η) , 4 J=8,7) , RMN de 1H (DMSO} δ ppm: 1, . 27 (s, ' 9HJ , 1, .2-1, 5 (m, 5-2,0 (m, 5H), 2,08 (m, 2H), 3, ,05 (iti, 1H) , 3,80 (m, 95 (m, 1H), '6,79 (d, 1H, J =3,7), ' 6,83 (d, 2H, 7,48 {d, 2H, J=8,7), 9,66 (, s, 1H) .
Ia-206 pf: 236-238 °C ' RMN de 1H (DMSO) δ ppmi:l,27 (s, 9H) , 1,2-1,7 (m, 8-2,0 (m, 6H) , 2,18 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 3,3-3,6 , 3,85 (m, 3H) , 6, 80 (d, 1H, ' J=9,0) , 6,84 (d,.2H, 7,47 (d, 2H, J=9,0), 9,65 (s, 1H).
Ia-207
pf: 224-22 6 °C 4Η), 1, 1Η), 3, J=6,6) , (S,1H) , RMN de ^ (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1 ,2-1,5 (m, O CM 1 co (m, 4H) , 2,24 (m, 1H), 2, 39 (m, 2H) , 3,06 (m, 50 (t, 2H, J=7 ,5), 3, 70 (t, 2H, J=6,3), 6, 78 (d, 1H, 6, 83 (m, 1H) , 7,25 (m, 1H) , 7,27 (m, 1H), 7 ,54 9,61 (s, 1H} . 309
Ia-208
pf: 275-277 °C RMN de (DMSO) £ i ppm: 1 ,27 (s , 9H), 1, 3-1,5 (m, 4H) , 1,8- 2,0 (m, 4H) , 2,22 (m, 1H) , 2,38 (m, 2H), 3, 07 (m, 1H) , 3,47 (t, 2H, J= 6,9), 3; r 69 (t, 2H, J= 6,6) , 6,80 (d, 1H, J=8, 7) , 7 ,14 (d, 2H, J=8.,4) , 7,58 (d, 2H , J= 8,4) , 9,83 (s, 1H) . Ia- 209 pf 214 -215 °C RMN de 2H (DMSO) δ ppm: 1,26-1 ,56 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,80-2, 03 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H), 3,06 (m, 1H) , 6, 59 {m, 1H) , 6, 81 (d, 1H, J = 8, 4 Hz) , 6,86 (d, , 1H, J = 2,7 Hz) , 7,28-7, 40 (m, 2H) , 7,47 (m, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 9,91 ( s lg, 1H). Ia-, 210 pf: 272 -275 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,31 (s, 9H) , 6, 59 (m, í—1 6,87 (d, 1H , J = 3,3 Hz), 7, 41 (d, 2H, J = 8,7 HZ) , 7,68 fd, 2H, J = 8, 7 Hz), 7,72 (m , 1H) , 7,83 (d, 2H, J = 8,7 : Hz) , 7,90 (d, 2H , J = 8 ,7 Hz) , 10,03 (s lg, 1H), 10,22 (s lg, 1H) 310
Ia-211 pf: 251 -255 ) °c . RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,31 (s, 9H) , 7,36 (s, 1H) , 7,41 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,92- 8,00 (m, 4H) , 8, 19 (s, 1H), 10,06 (s ig/ 1H) , 10,38 (s lg, 1H).
Ia-212
pf: 241-24 4 °C RMN de 2H (DMSO) δ ppm: 1 ,30 (s > 9H) , 1,50- 1,78 (m, 6H) , 1,81- -1,97 (m, 2H) , 4, , 78 (m-, 1H), 6, 87 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,38 (d, 2H, J = 8, 7 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 9, 0 Hz) , , 7,87 (d, 2H, J = 8 ,7 Hz), 9,97 (s lg, 1H) , 9,99 (s 1H) .
. Ta-213 pf: 283-286°C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,31 (s, 9H) , 7,12 (dd, 1H, J = 3,6 Hz, 5,1 Hz), 7,41 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,46 (m, 1H) , 7,50 (dd, 1H, J. = 1,2' Hz, 5,1 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,82 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 10,03 (s lg, 1H), 10,22 (s lg, 1H). .
Ia-216 311
pf: 224-225 °C RMN de (CDC13) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J=6,9), 1,2-1,5 (m, 4H), 1,8-2,0 (m, 4H) , 2,45 (m, 1B) , 3,12 (m, 2H) , 6,99 (d, 1H, J=8, 1) , 8,15 (m, 1H) , 8,27 (d, 1H, J=9,0), 8,69 (s, 1H), 10,86 (s, 1H).
Ia-219
pf: 270-272 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1, 28 (s, 9H) , 1,34- 1,51 {m, 2H) , 1,80- -1,92 (m, 2H) , 2,83-2 ,97 {m, 2H) , 3,32 (m, 1H) , . 3, 99-4,12 (m 2H) , 6,92 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,57 (d, 2H, J = 8,7 Hz) , 7,68 (d,' 2H, J = 9,0· Hz) , 8,90 (s lg,. 1H) . Ia-220
pf: 187-189 °C RMN de ΧΗ (DMSO) δ ppm: 1, 28 (s, 9H) , 1,31-1 ,51 (m, 2H) , 1,78 O ΟΊ I—1 1 (m, 2H) , 2,78-2, . 93 (m, 2H) , 3,30 (m, 1H) , 3,97- i O KO (m, 2H), 6,90 (d, 1H, J = 8, 7 Hz), 7,06 (t, 2H, J = 9,0 Hz), 7,44 (dd, 2H, J = 4,8 Hz, 9,0 Hz), 8,53 (s lg, 1H).
Ia-221
pf: 2 60-2 62 °C 312 RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,12- -1,50 (m, 7H) , 1,28 Cs, 9H), 1,63 -1,90 (m, 7H) ,· 2,40 (m, 1H) , 2,76-2,91 (m, 2H), 3,28 (m, 1H) , 3,96-4,09 {m, 2H), 6 ,90 (d, 1H, J = 8,7
Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 8,40 (s lg, 1H).
.Ia-222 pf: 2 65-2 67 °C RMN de ^ (DMSO) δ. ppm: 1,23 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,31-1,48 (m, 2H) , . 1,77-1,90. (m, 2H) , 2,84-2,98 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H), 3,33 (m, 1H) , 3,96-4,10 (m, 2H), 7,11 (d,\lH, J = '7,8 Hz) , 7,57 (d, 2H, J. = '8,7 Hz)., 7, 67 (d, 2H,.J=8,4 Hz), 8,90 (s. lg, 1H) . . Ia-223 '
-pf·: 183-18 6°.C RMN de. 1H (DMSO) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J = 6, 9 Hz ) , 1,28 -1,47 (m, 2H) , 1,76-1,88 (m, 2H) , 2,80-3,16 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 3,32 (m, '1H), 3,94-4,07 . (m, 2H) , 7,00- 7,14 (m, 3H) , . 7,44 (dd, 2H, J - 4,8 Hz, 9 , 0 Hz) , 8,53 (s ig, 1H) .
Ia-224
. pf: 232-234 °C 313 RMN de ΧΗ (DMSO) δ pprn: 1,12-1,46 (m, 7H) , 1,23 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,63-1, 87. (m, 7H) , 2,40 (m, 1H) , 2,78- 2, 93 (m, 2H) , 3,15 (m, . 1H) , 3,31 (m, 1H) , 3,94-4,07 (m, 2H), 7,06 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7., 09 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 8,39 (s lg, 1H) . • Ia-225
. pf: 222-224 °C í ·· · ' í I RMN. de ^H (DMSO) δ pprn: 1,28 (s, 9H) , 1,30-1, 61 j . . (m, 4H), 1,77-1,98 (m, 4H) , 2, 66-2, 90 (m, 2H), 3,28 (m, ; . 1H), 3,40-3,50 (m, 2H)., 3, 79-3,88 (m, 2H) , 3,96-4,08 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 6,85 (d, 2H/J = 9,0 Hz), 6,91' (d, 1H, J! I - ; =9,0 Hz), 7,31 (d, 2H, J =9,3 Hz), 8,34 (s lg, 1H). .
' Ia-226 pf: 194-195°C j '
RMN de 1H (CDCI3/DMSO) δ ppm: 1,39. (d, 6H, . J = 7,2 Hz),. 1,66 (quinteto, 2H, J = 6,8 Hz), 1,87 (quinteto, 2H, J - 7, 7 Hz) f 2, ,47 (t, 2H, J = 7< ,5 Hz), 3,11-3,22 (m, 1H) , 3,21 (t, 2Η, J = 6, 2 Hz), 5, 00 (s lg, 1H)., 7,35- -7-,5 6 (m, 5H) , 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz) t 8,05 (dd, 1H, J = 1 r 8 / 8,1 Hz) , 8,20 (d, 1H, J =1,8 Hz), 9 ,24 (s, 1H) .
Ia-227 pf > 300°C 314 RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,22 (d, 6H, J = 6,3 Hz) , 1,20-1,40 (m, 4H) , 1,74-2,10 (m, 4H) , 2,20-2,40 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H), 3,00-3,30 (m, 2H), 6,25 (s, 1H) , 6,99 (s lg, 1H) , 7,43-7,57 (m, 1H) , 7,71 (d, l.H, J= 8,1 Hz), 7,76 (s, 1H), 10,27 (s, 1H).
Ia-228
pf: 168-169 °C RMN . de (DMSO) δ PPm : 1 ,26 (s, 9H) , 1, 4 9 (quinteto, 2H r J = 7,5 Hz) , 1, 64 (quinteto r 2H , J = . 7 ,4 Hz) , 2,38 (t, 2H, J = = 7,2 Hz) r 2 ,40 (s, 3H) , 3, 04 (q, 2H, J = 6, 5 Hz), 6, 25 (s, 1H), 6, 8 9 ft, 1H, J· = s, ,0 Hz ) , 7, 4 8 (dd. 1H, J = 1,8, 8, 4 Hz), 7 ,71 (d, 1H , J = 8 ,4 Hz) , • 7, 77 (d, 1H, J = 1, 8 Hz), 10,33 (s, 1H) .
Ia-229
pf: 174-175 °C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,21 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,42-1,56 (m, 2H) , 1, 56-1,70 (m, 2H) , 2,33-2,42 (m, 2H) , 2,40 (s, 3H), 2,90-3,02 {m, 2H) , 3,14 (septeto, 1H, J= 6,5 Hz), 6,26 (s, 1H), 6,99 (s lg, 1H) , .7,48 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,7 Hz), '7,77 (s, 1H) , 10,33 (s, 1H) .
Ia-230
pf: 19 4 -19 5 ° C 315 RMN de (DMSO)' δ ppm: 0,86 (d, 6H,.J = 6, 9 Hz)., 1,25- 1, 65 (m, 4H) , 1,27 (s, 9H) , 1,81-2,05 (m, 5H) , 2,23- 2,35 (m, 1H) , 2,99-3,15 (m, 1H) , 3,36 (d, 2H, J = 7, 2 Hz) , 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,87 (d, lHr J = 8,4 Hz), 8,19 (s, 1H) , 10,44 (s, 1H.) . Ia-231
pf : .221-222 ° C RMN de 1H (DMSO)' δ ppm:. 0,86 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,22-1,40 (m, 2H), 1,23 (d, 6H, J = 6,9 Hz), 1,40-1, 58 (m, 2H) , 1,82- -2,04 (m, 5H) , 2,22-2, 37 (m, 1H) , 3,00-3,16 (m, 1H) , 3,15 (septeto, ' 1H, J — 6,6 Hz) , 3,36 (d, 2H, J. = 7,5
Hz), 6,99 (d, 1H, 7,5 Hz), 7,80 (d,-lH, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,19 (s, 1H),10,45 (s,lH).
Ia-232 pf: 196-197 °C RMN de 1H (CDC13) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J'= 6,6 Hz), 1,42 (s, 1H) , 1 , 60 -i, 70 (m, 2H) ( , 1,88 ·. (quintetOo 2H, J' = 7,4 Hz) , 2,02- -2, 20 (m. 1H) , ; 2,46 (t, 2H, , J = 7,7.Hz), 3,29 (q? 2H, J = 6, . 1 Hz) , 3 r48 (d, 2H„ J = 7, 8 Hz) , 4,26 (t, 1H, j = 6, 0 HZ) , 7, 76 (d, 1H, J = 8 , 1 Hz.) , 7,90 (dd, 1H, J = 1,8, 8,1 Hz) , 8, 07 (d, 1H, J = 1, 5 Hz) , 8,39 (s, 1H).
Ia-233 316
pf: 151-152 °C RMN de 1 H (CDC13) δ ppm: 0,93 1 (d, 6H, J = 6,6 Hz) , 1,40 (d, 6H , J = 6, 6 Hz), 1 ,62- •1, 69 (m, - 2H) , 1, 88 (quinteto, 2H , J = = 7,3 Hz), 2,03-2 ,16 <m, 1H), 2,47 (t , 2H, J = 7,5 Hz), 3,21 (septeto, 1H, J = 6, 8 Hz) , 3, 23 (q, 2H, J = 6, 3 Hz) , 3, 48 (d, 2H, J = 7,5 Hz), .4,43 (t, 1H, J : = 6,0 Hz) , 7,76 (d, 1H, J =. 8,4 Hz), 7, 91 (dd, : 1H, J =.1,8 , 8,4 Hz)., 8,06 (d,· 1H, J =1,8 Hz), 8,36 (s, iH) .
Ia-234
pf: 219-220°C RMN de 4ί (DMSO- de) δ ppm: 1,28 (s, 9H) , 1,30- -1,50 (m, 2H) , 1,74-1,88 (m, 2H) , 2,83 (t, 2H, J = 11,1 Hz) , 3,20 -3,32 (m, III) , 3, 94- 4,07 (m, 2H), 5, 94 (s, 2H) , 6, 77 (d, 1H, J: = 8,8 Hz), r 6,82 (dd, 1H, J = 1,8, 8,7 Hz) , 6, 89 (d, 1H, J =8,7 Hz) r 7,11 (d> 1H,." J =1,8 Hz) , 8,38 (s, 1H) .
Ia-235
pf.: 280-282°C RMN de 2H (DMSO· -dg) 5 ppm: 1,27 (s, 9H), 1,26-1,57 (m, 4H) , 1,8 6- -2,03 (m, 4H), 2, 38- 2,50 (m, 1H) , 3,00-3,14 (m, 1H) , 6,81 (d, 1H, J = 8,4 Hz) , 7,29 (t, 1H, . J = 8,4 Hz) , 7, 43 (t, 1H, J = .7 ,5 Hz), '7, 73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,96 (d , 1H, J = 7, 5 Hz) , 12,27 (s, 1H) 317
Ia-237 . pf: 204-205°C RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1,23 (d, 6H, J = 6,6 Hz), 1,29-1,61 (m, 4H) , 1,75-1,98 (m, 4H) ,. 2,78-2,92 (m, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,29 (m, 1H) , 3,38-3, 51 (m, 2H), 3 00 1 3,89 (m, 2H) , 3,94- -4,0 6 (m, 2H) , 4,44 (m, 1H) , 6, 85; (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,10 (d, 1H, J = 7, 8 Hz) , 7,31 (d, 2H, J = 9,3
Hz) , 8,34 (s lg, 1H) . Ia-238 pf: 128-130 °C' RMN de 1H (DMSO) δ ppm : 1,26 (s, 9H) , 1,41-1, 53 (m, 2H) 1,55- -1, 68 (m, 2H) , 2, 44 {t, 2H, J = 7,2 Hz) , 2,98- 3,07 (m, 2H) , 6, 90 (t, ÍH, J ' = 6 ,0 Hz) , . 8,16 (dd,· 1H, J = 2,1 Hz, 8,7 Hz), 8 ,29 (d, 1H , J - 8,7 Hz) , 8,70 (m, 1H) , 10,91 (s lg, 1H) .
Ia-239 pf:· 25-6-258 °Ç RMN de ΧΗ (DMSO) δ PPm: 1,26- -1,53 (m, 4H) , ' 1,26 (s, 9H) , . 1,76· -2, 00 (m, 4 H) / 2,23 (s, 3H) , 2,39 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 6, 80 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,5.7 (dd , MH, J = 2,4 Hz, 8,4 Hz), 7, .97 (d, 1H , J = 8,4 Hz) , 8,12 (m, 1H) , 10,26 (s lg, 1H). 318
Ia-240
pf: 288-290 °C RMN de (DMSO) δ ppm: 1,26- -1,53 (m, 4H) , 1,27 ch . íO 1,78-1, 90 (m, 4H) , 2,40 (m, 1H) , . 3, 04 (m, 1H) , 6,81 (d, II H 8, 7 Hz), 7 , 07 (m, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 8,07 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 8,29 (m, 1H), 10,36 (s.lg, 1H).
Ia-241 pf: 249-250 °C : RMN de 1H (DMSO) δ ppm: 1, 28 (s, 9H) , 1, 34- 1,50 (m, 2H) , 1,7 9 -1,90 (m, 2H) , 2,74-2, , 98 (m, 2H)·, 3) r 32 (m, 1H) , r 4, 02-4,14 (m, 2H) , 6, 91 (d, 1Ή, J = ! 8, 4 Hz) , , 7 , 94 (d. 1H, J = = 9,0 Hz) , 8 yr 04 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, r .9,0 Hz ), 8,60 (s, 1H). , 9,76 (s lg , 1H)
Ia-242 i pf: 250-252 °C '
I ! | RMN de ^ (DMSO) δ ppm: 1,24 (s, 9H) , 1,27 (s, ! : 9H) , 1,24-1,54 (m, 4H) , 1, 76-1,88 (m, 2H) , 1,90-2,01 (m, ' 2H), 2,21 (m, 1H), 3,05 .(m, 1H) , 6,79 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 9,0 Hz) , 7,48 (d, 2H, J = .9,0 Hz) , 9,72 (s lg, 1H). 136-0290 319
pf: 250-252°C RMN de (DMSO) δ ppm:; 1,15 (d, 6H, . J = = 6, 6 Hz) , 1, 2 .8 {s, 9H) , 1 , 35 -1,52 (m / 2H) , 1,78-1,92 (m, 2H) t 2,20 (s,· 3H) , 2,81 -2 ,96 (m, 2H) , 3,: 33 (m, 1H) , 3,96 -4, 16 (m, 3H) , 6, 92 (d, 1H, - J - 8,7 Hz) , 7,27 (d, 1H, J = 8, 1 Hz) , 7,60 (m, 1H) , 7, 66 (m, 1H), 8,06 (d, 1H, J = 7,8. Hz) 8,14 (s lg, 1H) ψ
Ia-244
pf :· .211-213 °C RMN. de (DMSO) δ ppm: 1,29 (s, 9H) , 1, 35- 1,52 (m, 2H) , 1,81 -1, 93 (m, 2H) , 2, 8 3- 2,97 ’ (m, 2H) , 3 ,32 (m, 1H) , , 4,03- 4,14 (m, 2H) , 6,9.3 (d, 1H ,? = 8,7 Hz) , 7/ 55 (dd, 1H, J = ' 2 , 1 Hz, 9, 0 Hz) r 7,94 (d, III, J = 9,0 Hz ) , 8,29 (d, 1H, J =1,8 Hz) , 8,78 (s lg, 1H) ,. 9,19 (sy , 1H)
Ia-245
pf: 196-197 °C RMN de 2H . (DMSO) δ ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,2-1, 6 {m, 6H) , 1,8-2,0 {m, 6H) , . 2,23 (m, 1H) , 3, 05 (m, 1H) , 3,73 (m, 4h) , 4,99 {s, 1H) , 6,7 9 (d, 1H, J= =8,7), 7,13 (d, 1H, J=6, 8), 7,22 (t, 1H, J=6,8), 7, ,49 (d, 1H, J^6,8), 7,72 (s, 1H), 9,78 (s, 1H).
Ia-246 320
pf: 242-244°C RMN de ' (DMSO) δ ppm: 1 , 27 (s, 9H) , 1,2-1,5 (m, 4H) , , 1,65 (m, 4H) , 1.,8-2,0 {m, 4H) , 2, .23 (m, 1H), 2,71 (m, 1H) , , 3,06 (m, 1H) , 3,43 (m, 2H), 3, 93 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H, J=8, Γ7) f 6, 91 (d, 1H, J= 8,7) , 7,20 (t, 1H, J=7 ,5), 7,40 (d, 1H, J=7,5) , 7, r 53 (s, 1H), 9, 76 (s, 1H)
Ia-24 7 pf: 242 -245 °C RMN de ' (DMSO) δ. ppm: 1,27 (s, 9H) , 1,2- i,e (m 6H) , 1, 8-2 í',0 (m, 6H), 2,23 (m, 1H) , -3 , 05 (m, 1H), 3 r 7 4 (m 4H) , 4, 94 (S ig. 1H) , 6,7 9 (d, lh, J=8, 7) , 7,38 (d, 1H. J=8, 7) , 7, 52 (d, 1H, J=8,7) , .9,76 (s, 1H) . Ia~ 248 pf: 272 -274 °C RMN ; de : lH (CDC13)' δ i ppru: 1,27 (s, , 9H) , 1,2- l·,5 (m 4H) , 1, 62 (m, 4H) , 1,8-2,0 (m, 4H), . 2 ,22 (m, 1H) , 2 , 68 (m 1H) , 3, 05 (m, 1H) , 3,41 {m, 2H), 3,92 (m, 2H) , 6,79 (d, 1H J=9, 0) , 7, 15' (d, 2H, J=8,7), r 7,50 (d, 2H, J=8 ,7), 9 ,73 (s. 1H) .
Ia-249 pf: 174-176 °C Ia-250 pf: 255-257 °C Ia-252 pf: 249-251,°C Ia-253 pf: 120-121 °C 321
Ia-254 pf: 236-237 °c Ia-255 pf: 172-174 °C Ia-256 Pf: 257-259 °c Ia-257 pf: 179-180 pc Ia-258 pf: 227-229 °c Ia-259 pf: 135-136 °c
Experiência 1 Afinidade para o receptor Y5 de NPY
Clonou-se a sequência de cADN que codifica para um receptor humano Y5 de NPY (WO 96/16.542) no vector de expressão pME18S (Takebe et al., Mol. Cell. Biol. 8, 8957). Transfectou-se o vector de expressão obtido ' em células hospedeiras CHO utilizando um reagente Lipofect AMINE (Marca Registada, Gico BRL Co., Lda.), de acordo com um protocolo que integra instruções para se obterem as células que -expressam o receptor Y5 de NPY de um modo estável.
Incubaram-se as membranas preparadas a partir das células CHO expressando o receptor Y5 de NPY, o composto da .invenção presente e 30.000 cpm de.péptido YY-[125I]' (60 pM de concentração final: Amersham) , no tampão da experiência (tampão de HEPES-Hanks 20 mM contendo 0,1 % de álbumina de soro de bovino, pH 7,4)., a 25°C durante 2 horas, e depois filtrou-se a mistura através de um filtro em vidro GF/C tratado com polietilenoimina.. Depois de se lavar- o filtro em vidro com tampão Tris-HCl 50 mM (pH 7,4), mediu-se a radioactividade no'filtro com um.contador gama. Detectou-se a ligação não especifica na presença de 200 nM de péptido YY. Calculou-se a concentração do composto em teste que 322 inibia especificamente em 50 % a ligação do péptido YY (valor de IC50), (Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090 -2096 (1992)). Os resultados estão listados nas Tabelas 1 e 2.
Os compostos da invenção presente inibiam a ligação do péptido YY (homólogo da NPY) aos receptores Y5 de NPY. Por outras palavras, os compostos da invenção presente evidenciaram afinidade para o receptor Y5 de NPY.
Experiência 2 Actividade de produção de cAMP em
células CHO
Depois de se incubarem . células CHO que expressavam o. receptor Y5 de 'NPY humano na presença' de isobutilmetilxantina 2,5 mM (SIGMA) a 37 °C durante. 20 minutos, adicionou-s.e o composto .da invenção presente e incubou-se durante 5 minutos. Em seguida adicionaram-se '50 nM de NPY. e 10 μΜ de forscolina , (SIGMA) às células e inc.ubou-se durante mais 30 minutos. Terminada a reacção por adição de. HC1 1 N, mediu-se a quantidade de cAMP. no sobrenadante com o estojo EIA (Amersham LIFE SCIENCE). Considerou-se .que a actividade inibitória da NPY contra o CAMP estimulado' pela forscolina era 100 % e calcularam-se os valores das concentrações correspondentes a 50 % , de inibição (valor de IC50) dos compostos da invenção presente contra a actividade de NPY. Os resultados estão listados nas Tabelas 1 a 4. \ 323 Taiiela 1 Compo uad binding ICsníaM) cAMP I CsrtínM) 1-2 7.5 72 1-7 3 <10 Ml 1.3 5 1-18 4.4 29 1-20 7 21 1-22 8.6 51 1-24 9.6 71 1-25 0.6 2.6 1-41 5.3 38.2 1-44 1.0 13.4 1-45 1.2 27.9 1-46 0.8 10.5 1-47 0.6 14.9 1-49 0.4 8.1 1-50 0.3 8.4 1-53. 4.1 21 ' 1-55 9.0 40 1-57 4.8 .47 1-59 0.8. 35 1-60 0.69 18 1-61 0.26 5.3 1-62 0.58 16 1-63 1.3 50 1-64 2.2 80 1-65 1.8 72 1-66 1.5 30 1-67 2 17 1-69 3.8 13 1-72 2.3 2.1 J-75 0.55 3.4 1-76 0.61 5.5 1-77 1.8 28 1-79 0.59 25 1-83 0.61 29 1-84 1.3 25 1-86 3.4 100 1-87 0.66 21 1-90 2.8 50 1-92 7 61 1-101 3.9 38 Γ-102 1.7 14 1-106 6.4 ’ 29 1 324 . Tabela 2 1-109 1.2 3.2 1-163 2.3 83 Ι-ΠΟ 4.3 13.6 1-164 . 0.71 5.9 1-111 1.8 6.1 1-165 0.44 47 1-114 7 30 1-166 0.37 9.7 1-116 1.2 11 1-167 0.72 39 1-120 1.4 4.8 1-168 2.1 32 1-123 1.8 168 1-171 2.4 71 1-126 0.6 13.2 1-172 0.91 36 I-127 1.4 30.4 Τ-187 0.58 13 1-128 1.3 10.2 1-191 1.1 11 1-129 2.1 174 1-196 1.4 6.8 1-130 1.1 42,5 1-197 6.7 38 1-131 1.1 34.8 1-198 7.2 33 1-132 2.2 30.4 1-199 4.8 ’ 31 1-133 0,9 21.1 1-202 . 6.7 67 1-134 0.5 10.0 1-204 1.0 6.3 1-135 0.7 22.0 1-205 2.9 17 1-136 2.8 * 1-206 5.9 54 1-137 1.4 68.2 1-207 4.6 23 1-138 1.0 18.6 1-210 1.1 13 1-139 0.41 7.6 1-212 0.67 7,5 1-140 0.48 8.9 1-213 0.44 4.0 1-141 0.42 7.4 Ia-1 4.8 31 1-142 0.49 28 Ia-S 9.2 150 1-143 3.5 44 Ia-4 1.4 15 1-144 3.4 - 52 Ia-5 1.6 43 1-146 2.3 20 ía-6 2.4 23 1-147 7.1 63 Ia-8 2.9 34 1-149 0.83 15 Ia-9 0.94 11 1-150 0.17 5.2 Ia-10 0.47 2.7 1-151 0.17 2.6 Ia-11 0.64 7.2 1-152 0.88 46 Ia-12 0.94 5.5 1-153 1.7 29 Ia-13 1.5 3.3 Μ 54 1.1 11 Ia-14 4.8 28 1-156 0.81 17 Ia-16 0.1 1-160 0.61 8.8 ía-17 0.1 1.9 1-161 0.49 3.1 Ia-20 4.9 100 1-162 1.7 32 325 Tabela 3 Ia-21 3.4 35 Ia-22 3.1 38 Ia-24 5.2 74 Ia-25 1.1 18 Ia-26 1.9 Γ 27 Ia-28 5.2 130 Ia-29 1 7.3 Ia-30 2.6 25 Ia-31 3.8 11 Ia-32 0.52 6.7 Ia-33 1.8 64 Ia-35 1.8 - Ia-36 1.6 86 Ia-37 0.73 3.8 Ia-38 1 2.2 Ia-39 1.5 3.5 Ia-40 2.2 9.3 Ia-41 2.5 9 Ia-42 3.6 20 Ia-44 4.8 27 Ia-45 Γ 4.8 42 Ia-46 0.87 8.3 Ia-47 0.82 3.8 Ia-48 1.2 6.1 Ia-49 2.6 83 Ia-50 1.7 24 Ia-51 1.3 3.4 la-52 1.9 22 Ia-53 0.22 8.1 la-54 0.44 9 Ia-55 1.1 27 Ia-56 2.3 96 Ía-57 0.93 31 Ia-58 2.5 110 Ia-59 0.71 16 Ia-60 0.95 10 Ia-61 0.68 19 Ia-62 1.1 29 Ia-63 3.9 370 Ia-64 7.1 96 Ia-65 l.í Ί 11
Ia-66 0.59 3.2 Ia-67 6.3 75 Ia-68 9.5 180 Ia-69 2.7 33 Ia-70 1.5 31 Ia-71 1.3 12 Ia-76 2.2 - Ia-78 2 150 Ia-79 0.82 - Ia-80 0.44 3.0 ía-81 2.7 4.5 Ia-83 1.2 53 Ta-84 0.25 13 Ia-85 0.22 14 Ia-86 0.73 11 Ia-87 0.49 61 Ia-88 0.62~ 48 Ia-91 4 150 Ia-106 1.9 24 Ia-107 0.14 1.3 Ia-109 0.6 3.9 Ia-110 0.3 1.1 Ia-111 5.1 28 Ia-124 1.1 22 Ia-125 4.1 46 Ia-126 2.3 58 Ia-127 6.1 160 Ia-129 1.3 26 Ia-130 0.21 3 Ia-131 1.3 17 Ia-132 2.8 76 Ia-133 1.7 8.8 Ia-135 8.2 49 Ia-136 1.6 13 Ia-138 2.2 28 Ia-139 1.9 25 Ia-140 . 1 24 Ia-141 1 5.7 Ia-142 0.67 5.5 326
Tabela 4 326 Ia-143 7.8 39 Ia-144 6.1 57 Ia-145 7 86 Ia-146 9.9 79 Ia-168 0.71 1.7 Ia-160 0.76 140 Ia-161 1.9 18 Ia-163 7 400 Ia-164 0.38 4.7 Ia-168 0.95 13 Ia-169 1.9 88 Ia-Z73 6.9 140 Ia-174 0.35 5.4 Ia-175 0.49 9.2 Ia-176 0.63 5.1 Ia-177 0.49 7.5 Ia-178 4.6 16 Ia-179 0.89 19 Ia-180 1.9 11 Ia-181 7.7 25 Ia-182 0.24 2.1 Ia-183 1.9 7.8 Ia-184 0.38 - Ia-185 0.94 4.4 Ia-186 0.93 12 Ia-187 1.9 60‘ Ia-188 0.75 28 Ia-189 3.5 95 Ia-l9Õ 0.34 1000 Ia-191 ' 0.49 220 Ia-192 5.9 200 Ia-193 1.4 43 Ia-194 0.22 8.1 Ia-195 1.4 31 Ia-196 0.39 1.3 Ia-197 0.44 2.5 Ia-198 0.23 2.6 Ia-199 0.11 1.6 Ia-200 1.4 18 Ia-201 3.1 74 Ia-202 0.37 3.4
Ia-203 0.2 2.6 Ia-204 1 6.3 Ia-205 2.4 99 Ia-206 1.9 460 Ia-207 0.55 5.9 Ia-208 1.2 9.7 Ia-209 0.55 . I-a-210 2.8 99 Ia-211 4.8 240 Ia-212 0,52 2.6 Ia-213 0.91 28 Ia-219 2.5 28 Ia-221 0.47 1.5 Ta-222 3.7 18 Ia-224 0.1 1.2 Ia-225 3.4 20 Ia-226 0.37 21 Ia-227 0.59 - Ia-228 0.96 Ia-229 1.9 - Ia-230 0.32 - Ia-231 0.29 Ia-232 0.7 Ia-233 0.63 - Ia-235 5.5 Ia-237 1.1 15 Ia-241 1.9 - Ia-243 1.3 - Ia-246 0.26 20 Ia-247 0.79 31 Ia-248 0.27 17 Ia-250 1.9 - Ia-252 1.2 Ia-253 0.53 * Ia-254 2.0 - Ia-255 3.2 - Ia-256 5.7" - Ia-257 8.6 - Ia-258 1.8 ' -
Tal como se evidencia nas Tabelas l a 4, os compostos da: invenção presente apresentam activídade antagonista em relação ao receptor Y5 de NPY.
Experiência 3 327
Utilizando as membranas preparadas a partir de células humanas que expressavam Yl (de neuroblastoma humano, SK-N-MC) e as membranas preparadas a partir de células de expressão de Y2 (neuroblastoma humano, SMS-KAN), levou-se a cabo. a experiência de um modo semelhante ao utilizado na Experiência 1, para se determinar a afinidade em relação ao receptor Yl de NPY e em relação ao receptor Y2 de NPY. .
Os valores de IC 50 para a ligação ao receptor Yl de NPY e ao receptor· Y2, dos compostos 1-27, 1-32, 1-41, I-45, 1-46, 1-47, 1-48, 1-49, 1-59, 1-61, 1-63, 1-64, 1-66, 1-69, 1-72, 1-152, 1-154, 1-204, Ί-205, 1-212, Ia-3, Ia-5, Ia-6, Ia-12, Ia-16, Ia-17, Ia-20, Ia-21,' Ia-22, Ia-26, Ia-28, Ia-29, Ia-30, Ia-31, Ia-32, Ia-33., lã-37, Ia-39, Ia-40, Ia-50, Ia-51, .Ia-54, Ia-62, Ia-67, Ia-124, Ia-126, Ia-139,· Ia-140, Ia-142, Ia-178, .Ia-199 e Ia-200, foram de 100.000 nM ou maiores, e todos estes compostos eram selectivos em relação ao receptor Y5 de NPY. 328
Exemplo de Formulação 1 Comprimidos πιΖζίΑΤΖεΧΧίϊϊϊν’&ΪΧ'·'·-li; KAii-'*rài j í.......................................... Composto (I—1) 15 mg i Amido 15 mg I- Lactose i 15 mg ! Celulose Cristalina 1 19 mg | Poli(álcool vinílico} 1 3 mg ! 1 Água.destilada | 30 mL 1 Estearato de Cálcio r I..................................... 3 mg
Depois de se misturarem até à uniformidade todos os ingredientes acima excepto o estearato de cálcio, mói-se a mistura e granula-se, e seca-se para se obterem grânulos com dimensões adequadas. Depois de se adicionar estearato de cálcio aos grânulos, formam-se comprimidos por moldagem e compressão.
Exemplo de Formulação 2 Cápsulas
Composto (1-2) I- 1 10 mg Estearato de magnésio | 10 mg Lactose I 80 mg
Depois de se misturarem os ingredientes acima para se obterem pós ou grânulos, estes são utilizados como enchimento das cápsulas.
Exemplo de Formulação 3 Grânulos 329
Depois de se misturarem os ingredientes acima uniformemente, e de os enformar por moldagem sob compressão, mói-se o produto obtido, granula-se e peneira-se para se preparar um volume-adequado de grânulos.
Aplicabilidade Industrial
Tal como se mostrou nas Experiências acima, os compostos da invenção presente apresentam uma actividade antagonista em relação ao receptor Y5 de NPY. Os composto-s da invenção presente são portanto ' úteis- como agentes .contra a obesidade, e anoréxicos.
Lisboa, 9 de Outubro de 2008

Claims (23)

1 REIVINDICAÇÕES 1.. Utilização de um composto com a fórmula (I}: R1-S—N—X—Y—Z - (I) II u **.· .w (Ο) π R na qual R1 seja um alquilo · Ci-Cio substituído opcionalmente, ou um cicloalquilo Ç3-Ç8 substituído opcionalmente R2 seja hidrogénio Ou alquilo C1-C10, e R1 e R2 tomados em conjunto possam formar alquileno C1-C10, incluindo o caso em que . -R1 2 -S—N II I (O)n R seja
n seja 1 ou 2, X seja alquileno C1-C6 substituído opcionalmente, alcenileno C2-C6 substituído opcionalmenté, -CO-alquileno 2 Ci-Ce substituído opcionalmente, -CO-alcenileno C2-C6 substituído opcionalmente ou (Cf^R^p —(CR5R6)q* em que R3, R4, R5 e R6 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo Ci~Ci0, seja cicloalquileno C3-C8 'substituído opcionalmente,. cicloalcenileno G3-C8 substituído opcionalmente, bicicloalquileno . C3-C8· substituído opcionalmente, um grupo bivalente substituído opcionalmente e formado . excluindo um átomo de hidrogénio de fenilo, naftilo, antr.ilo, indenilo, acenaftiló, tetrahidronaftilo e fluorenilo,. arileno substituído opcionalmente ou heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente, e p.e q sejam cada um deles independentemente 0 ou 1, -NR2-X- possa ser
em que 3 seja piperídinadi-ílo, píperazínadi-ílo, piridinadi-ilo, pirazinadi-ilo, pirrolidinadi-ilo ou pirroledi-ilo e U seja uma ligação simples, alquileno Ci-C6 ou alcenileno Cr-Cg, Y seja OCONR7, CONR7, CSNR7, NR7CO ou NR7CS, R7 seja hidrogénio ou alquilo C1-C10,· e . Z seja alquilo C1-C10 substituído opcionalmente, alcenilo C2-C10 substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmenté, alcoxilo Ci-Cio substituído, opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente ou heterociclilo.. substituído opcionalmente,.· em. que o heterociclilo seja., seleccionado de entre heteroarilos com 5 ou com 6 membros, tais como pirrolílo,· imidazolilo, pirazol.il.o^ piridilo, piridazinilo, ' pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo e tienilo; heterociclilos fundidos constituídos por dois anéis tais como indplilo, isoindolilo, indazolilo, indolizinilo, indolinilo, ' isoindolinilo, quinolilo,' isoquinolilo/ cinolinilo, . ftalazinilo, quinazo.linilo, naftiridinilo, .quínoxalínilo, purinilo., pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo * benzoxadiazolilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo,. benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotieniio, benzotrÍazolilo, imidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pira.zinopirídazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, ' naftiridinilo,' 4 dihidropiridilo; e o heterociclo-di-ilo seja um grupo bivalente formado excluindo um hidrogénio dos heterociclilos acima, carbociclilo seja seleccionado . de entre çicloalquilo C3-C8 cicloalcenilo C3-Ce, bicicloalquilo .C3-Ce/ e arilo, tal como definidos acima, de um seu sal ou solvato : aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de' uma composição, farmacêutica a titulo de antagonista de receptor Y5 de NPY.
2, A utilização de acordo com a Reivindicação 1,. na qual R2. seja hidrogénio ou alquilo C1-C10, e Z seja alquilo C1-C10 substituído opcionalmente, alcenilo C2-C10 substituído opcionalmente, alcoxilo C1-Ç10 substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente, heterociclilo substituído opcionalmente ou amino substituído opcionalmente, desde que- R1 seja um alquilo em C3 a Cio substituído opcionalmente quando Z for amino-substituído opcionalmente, em que o carbociclilo e o heterociclilo sejam tal como se definiram acima, e os substituintes opcionais sejam tal como se definiram acima.
3. A utilização de acordo com a Reivindicação 1, na qual R1 seja alquilo C1-C10 substituído opcionalmente ou cicloalquilo C3-Ca substituído opcionalmente, X seja alquileno.
C2-C6 substituído opcionalmente, alcenileno C2-C6 substituído opcionalmente ou
5. A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações ,l ,a 4, a título de agente . contra a obesidade.
6. ' A utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, a título de agente anoréctico, em que os substituintes de "alquilo . Ci-Cio substituído opcionalmente" representado por Z sejam (1) halogéneo; (2) ciano; - δ (3) um dos grupos {i) a (xiv) seguintes que sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre um "grupo de substituintes β" definido adiante, (i} hidroxilo, (ii) alcoxilo C1-C10, (iii) mercapto, (iv) alquiltio ' C1-C10, (v) acilo, (vi) aciloxilo, (vii) carboxilo, (viii) alcoxicarbonilo C1-C10, (ix) imino, (x) carbamoilo, (xi)' tiocarbamoilo, (xii) alquilcarbamoílo C1-C10, (xiii) alquiltiocarbamoilo inferior,· (xiv) amino, (xv) alquilamino .· C1-C10 ou heterociclilcarbonilo; ou, (4) ura grupo-com a fórmula: —w—(C R10 R ’1) s na qual R10 e R11 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou alquilo Ci-Cio e em que quando este grupo tiver dois ou mais R10 e/ou dois ' ou mais R11, possam cada um dos R10 e/ou cada um dos R11 ser diferentes, W seja uma ligação simples, 0, S ou NR12, 7 R12 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, seja cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalcenilo, arilo ou heterociclilo, cada um dos: quais seja substituído opcionalmente. com um ou mais' substituintes seleccionados de entre um "conjunto de substituintes cx" definido adiante, e ' s seja um inteiro de entre 0 e 4- O "grupo de substituintes a" seja um grupo constituído por (1) halogéneo; (2) oxo; (3)' ciano; . (4) . nitro; (5)imino substituído opcionalmente com alquilo C1-C10 ou com hidroxilo; (6) os grupos {i) a (xxi) seguintes, que sejam substituídos opcionalmente comum ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes P, (i) hidroxilo; (ii) alquilo C1-C10, (iii) alcenilo C2-C3.0, (iv) alcoxilo Ci-Ciof (v) carboxilo; (vi) alcoxicarbonilo C1-C10, (vii) acilo; (viii) aciloxilo, {.ix) imino; (x) mercapto; ' (xi) alquiltio Cx-Cio, 8 (xii)carbamoílo, (xiii) alquilcarbartioílo Ci-Ciò, (xiv) . cicloalquilcarbamollo, (xv) . tiocarbamoilo; (xvi) alquiltiocarbamoílo Ci-C10r (xvii) alquilsulfinilo Ci-Cio, (xviii) alquilsulfonilo C1-C10, (xix) sulfamoílo, (xx) alquilsulf amoílo. C1-C10 e (xxí) cicloalquilsulfamoilo, ;(7) os., grupos (i) a (v) .seguintes,, que sejam substituídos opcionalmente com substituintes do grupo de substituintes β, com alquilo Ci“Cio, alcoxil Ci-Cio-alquilo C1-C10,. hidroxialquilo Cj.-Cio protegido opcionalmente, halogenoalquilo Ci~ Cio, alquilsulfonilo. .. inferior e/ou arilsulfcnilo, cicloalcenilo, (iii) amino e .(v) (1) cicioalquiio, (ii) cicloalcoxilo, . (iv) alquilenodioxilo; e (8) os grupos (i) a (xii) seguintes, que sejam substituídos opcionalmente com substituintes do grupo de substituintes β, com alquilo Ch-Cio, halogenoalquilo Cj-Cio e/ou oxo, (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fertoxilo, (iv) fenilalcoxilo C^-Cio, (v) feniltio, (vi) fenilalquiltio. Ci-Cio, (vii) fenílazo, (viii) 9 heterociclilo, (ix) heterocicliloxilo, (x) .heterocicliltio, (xi)heterociclilcarbonilo e' (xii) heterociclilsulfonilo; "o grupo de substituintes β" é um conjunto constituído por hidroxilo, mercapto, alcoxilo · C1-C10, alcenilo C2-C10, amino, alquilamino Ci-Cio, aicoxicarbonilo Ci-Cxo/ alquiltio C1-C10, acilo, carboxilo, aicoxicarbonilo C1-C10, carbamoílo, ciano, cicloalquilo, fenilo, fenoxilô, alquilfenilo C1-C10,·· alcoxifenilo C1-C10, halogenofenilo, naftilo e heterociclilo; : . os substituintes de "alquilo C1-C10 substituído opcionalmente" não representado por . Z são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo . de substituintes β; . os substituintes de "alcoxilo Οχ-Cio substituído opcionalmente" são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo de substituintes β; os substituintes de "cicloalquilo substituído opcíonalmente" são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo de substituintes β; os substituintes de "alcenilo inferior substituído opcionalmente" são halogéneo, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxilo, 10 alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, al.coxif enilo. inferior, naftilo· e/ou heterociclilo; os substituintes de "cicloalcenilo substituído opcionalmente" são um ou ma is. substituintes seleccionados de entre o grupode substituintes β; os substituintes . de "amino substituído opcionalmente" são' ' os substituintes do grupo de substituintes β, benzoílo substituído opcionalmente e/ou heterociclocarbonilo substituído opcionalmente, que podem ser. substituídos com. os substituintes do grupo de substituintes, α ou com . alquilo C1-C10 que pode ser .substituído com ura ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β; os termos "arilo substituído Opcionalmente" e "fenilo substituído opcionalmente" representados por Z incluem respectivamente os grupos "arilo" e "fenilo", que podem ser substituídos com os substituintes do grupo de substituintes α ou com alquilo C1-C10 que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes azos substituintes de "arilo substituído opcionalmente" e de "fenilo substituído opcionalmente" não representados por Z são um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β; 11 a expressão "carbociclilo substituído opcionalmente" inclui as expressões acima "cicloalquilo substituído opcionalmente", "cicloalcenilo substituído opcionalmente", "bicicloalquil.o substituído opcionalmente" e "arilo substituído opcionalmente"; os substituintes de "hetéroarilo substituído opcionalmente" são os mesmos .que para os "arilo substituído opcionalmente".acima. e um ou mais substituintes de entre os elementos do grupo de substituintes β são os substituintes de "alquileno C1-C6 substituído opcionalmente"., de- "àlceriileno C2-C6 substituído opcionalmente", de "cicloalquileno substituído opcionalmente", de "ciclohexxleno substituído opcionalmente", de "bicicloalquileno substituído opcionalmente", de "cicloalcenileno substituído opcionalmente", de "fenileno substituído opcionalmente", de "heterociclo-di-ilo substituído ' opcionalmente" e de "piperidinilêno substituído opcionalmente".
5 em que P e q sejam 0, -0- sej a um . cicloalquileno c3-c8 substituído opcionalmente, um cicloalcenileno C3-C3 substituído opcionalmente, um bicicloalquileno c5-c8 substituído opcionalmente, um arileno substituído opcionalmente ou um- heterociçlo-di-ilo substituído opcionalmente, e Z seja alquilo C1-C10 substituído opcionalmente., carbociclilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente,' em que o arileno, o heterociclo-di-ilo e o heterociclilo sejam tal como definidos acima. 4. 'A utilização de· acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, na qual R1 seja um· alquilo C3 a. CIO substituído . opcionalmente, em que os substituintes opcionais sejam tais como se definiram acima.
7. Um composto com a fórmula (I).: R1-S—N-X—Y—Z {!) II I, (O)n R . . em que X seja alquileno C2 'a C6 ou alcenileno C3 a C6, R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou cicloalquilo C5 a C6. substituído, opcionalmente e os outro 12 símbolos sejam tal como foram definidos na Reivindicação '1/ desde que Z não seja alquilfenilamino C1-C10, hidroxialqui!(C1-C10)fenilamino e acilfenilamino quando Y for NR7CO, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que os substituintes opcionais sejam definidos tal como acima.
8:. 0 composto descrito na Reivindicação 7, no qual Z seja alquilo. Ci-Cio substituído opcionalmenté.. ou fenilo substituído opcionalmente, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que os substituintés opcionais sejam definidos tal como acima.
9. Um composto com a fórmula (I): R1-S—N-X—Y—Z (í) I] (O)n R2 ^ na qual X seja
(CRsRs)q- t e —( A seja ' cicloalquileno C3-C6 substituído substituído opcionalmente, ciclõalcenileno 13 opcionalmente, bicicloalquileno C5-C8 substituído opcionalmente ou piperidinileno substituído opcionalmente, R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou cicloalquilo C5 a C6 substituído opcionalmente, e os outros símbolos sejam tal como se definiram na Reivindicação 1, os precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos aceitáveis dó ponto de vista farmacêutico, . em que òs substituintes opcionais sejam definidos tal como acima.
10. O composto descrito na Reivindicação 9 em que o —0— seja ciclohexileno substituído opcionalmente ou piperidinileno substituído opcionalmente e p e q sejam em simultâneo, 0, os' seus,, sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, ein que. os substituintes opcionais .sejam definidos tal como acima.
11. 0 composto descrito nas Reivindicações 9 ou 10, no qual . Y seja CONH, os precursores dos fármacos, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
12. 0 composto descrito em qualquer uma das Reivindicações 9 a 11, no qual Z seja. um alquilo C1-C10 substituído opcionalmente, um fenilo substituído opcionalmente, um piridilo substituído opcionalmente ou um benzopiranilo substituído opcionalmente, os precursores dos 14 fármacos, os seus sais e solvatos· aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que. os substituintes opcionais sejam definidos tal como acima.
13. Um composto com a 'fórmula (I): R1-S—N-X—Y—Z (f) II · (O)n R no qual X seja — (CFfFÔp—( A )—(CR^Re)q~ e -0“ seja heteroarileno, R1 seja um alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente ou um cicloalquilo C5 a C6 substituído opcionalmente e os outros símbolos- tenham os significados que lhes foram atribuídos na Reivindicação 1, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, em que . os' substituintes opcionais sejam definidos tal como acima.
14. 0 composto descrito na Reivindicação 13,. no qual 15 seja tiofenodl-ílo ou furanodi-ilo, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
15. Uma composição farmacêutica, que inclua um composto, descrito em qualquer uma das Reivindicações . 7 a 14, os seus sais e solvatos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
16. Um composto coma fórmula (I): R*-S—N—X—Y—2 (f) II 12 *\* - (0)n R . rio qual R1 seja alquilo Ci-Cio . substituído opcionalmente, ou cicloalquilo C3-C8 substituído opcionalmente, . R2 seja hidrogénio ou alquilo Ci-Cio, e R1 e R2 tomados em. conjunto possam formar alquileno C1-C6, incluindo o caso em que •R’-S-N— II 1, (O)n Rz seja 16 Ο
η sej a 1 ou 2, X seja alquileno Ci~C6 substituído opcionalmente, alcenileno. C2-C6 substituído opcionalmente, alquileno ~C0.^ Ci“C6 substituído 'opcionalmente, alcenileno “CO“C2“C6 substituído opcionalmente ou — A y~ (CPfR^q- em que R3, R4, R5e R6 . sejam cada um. deles independentemente hidrogénio ou alquilo Ch-Cio, seja cicloalquileno . c3-c8 substituído opcionalmente, cicloalcenileno G3-C8 substituído opcionalmente, bicicloalquileno Cs-Ce substituído opcionalmente seleccionado' de entre grupos bivalentes formados excluindo um hidrogénio de fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, indanilo, indenilo, bifenililo, acenaftilo, .tetrahidronaftilo e fluorenilo, arileno ou heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente, e p e q sejam ambos independentemente 0 ou 1, -NR2-X- possa ser 17 em que -O- seja' piperidina-di-ilo, piperazina-di-ilo, piridina-di-ilo, ' pirimidina-di-ilo, pirazinà-di-ilo, pírrolidina-di-ilo ou pirroledi-ilo e U seja uma ligação simples, alquileno Ci~C6 ou alcenileno C2-Cg, Y seja OCONR7, CONR7, GSNR7, NR7CO ou NR7CS, R7 seja hidrogénio ou alquilo C1-C10, e . Z seja alquilo Ci-Cio substituído opcionalmente, alcenilo C2-Cie substituído opcionalmente, amino substituído opcionalmente, aícoxilo Ca-C10 substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente óu heterociclilo substituído opcionalmente, em que o heterociclilo seja seleccionado de entre heteroarilos com 5 ou com 6 membros tais como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo e tienilo; heterociclilos fundidos constituídos por dois anéis tais como indolilo, isoindolilo, indazolilo, ' indolizinilo, indolinilo, isoindolinilo,, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, . quinazolinilo, naftiridinilo, 18 quinoxalinilo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, benzimidazolilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo benzoxadiazolilo, ' benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, triazoropiridilo, imidazotiazolilo, pirazinopiridazinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftiridinilo, dihidropiridilo; e o heterociclo-di-ilo seja um grupo bivalente. formado excluindo um hidrogénio dos heterociclilos acima, carbociclilo seja seleccionado de entre cicloalquilo C^-Cg cicloalcenilo Cg-Csr bicicloalquilo C3“Csf e arilo, tal como definidos acima,· de um seu sal ou solvato aceitável do ponto de vista farmacêutico, para a preparação de uma composição farmacêutica a título dé antagonista de receptor Y5 de NPY, em que os substituintes do "alquilo inferior substituído opcionalmente" representado por Z sejam (1) halogéneo;-..(2-) ciàno; (3) um dos grupos (i) a. (xiv) seguintes que sejam substituídos opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre um "grupo de substituintes β" definido adiante, (i) hidroxilo, (ii) alcoxilo Ci-Cio, (iii) mercapto, (iv) alquiltio Ci-C10, (v) acilo, (vi) aciloxilo, (vii) carboxilo, '(viii) : alcoxicarbonilo Ci-Cio, (ix) imino, (x) carbamoílo, (xi) tiocarbamoílo, (xii) alquilcarbamoílo Ci-Cio, (xiii) 19 19 aminò, ou alquiltiocarbamoílo inferior, (xiv) (xv) alquilâmino Cu-Cio heterociclilcarbonilo; òu, .(4-) um grupo com a fórmula: —W~(CR10rt?1)S-^T) na qual R10 . e R11 sejam cada um deles independentemente hidrogénio ou àlquilo C1-Ç10 e em que quando este grupo tiver .dois ou mais R10 e/ou dois ou mais R11, possam cada um dos R10 e/ou cada um. dos R11 ser diferentes, W seja. uma ligação simples, 0, S ou NR12, R12 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, seja cicloalquilo, bicicloalquilo, cicloalceniio, arilo ou heterociclilo, cada um dos quais seja substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados de entre um 20 "conjunto de substituintes a" definido adiante, e s seja um.inteiro de entre 0 e 4- 0 "grupo de substituintes a" seja um grupo constituído por (1) halogéneo; (2)' oxo; (3) ciano; (4) nitro; (5)imino substituído opcionaimente com '..alquilo Cx^Cig ou .com hidroxilo; (6.) os grupos (i) a (xxi) seguintes., que sejam substituídos opcionalmente comum ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de; substituintes β, (i) hidroxilo; (íi) alquilo Ci-C10, (i i i) alcenilo C2-Cio, (iv) alcoxilo Ci-Ci0, (v) carboxilo; (vi) alcoxicarbonilo Ci-Cio, (vii) acilo; (viii) aciloxilo, (ix) imino.; (x) mercapto; (xi) alquiltio Ci-Cio, (xii)carbamoílo, (xiii) alquilcarbamoílo Ci~ Cio, (xiv) çicloalquilcarbamoí lo, (xv) tiocarbamoílo; (xvi) alquiltiocarbamoilo Ci~ Cio, (xvii) alquilsulf inilo Ci-Cio, (xviii) alquilsulf onilo Ci-Cio, (xix) sulfamoílo, (xx) alquilsulf amoílo Cj-Cio e (xxi.) cicloalquilsulfamoílo, 21 (7-) os grupos (i) a (v) seguintes, que sejam substituídos opcionalmente com substituintes do grupo de substituintes β, com alquilo Ci^Cio, alcoxil Cx-Cio-alquilo C1-C10, hidroxialquilo Cq-Cio protegido opcionalmente, halogenoalquilo Ci-Cio, alquilsulfonilo inferior e/ou arilsulfonilo, cicloalcenilo, (iii) amino e (v) (1) cicloalquilo, ' (ii} cicloalcoxilo, (iv) alquilenodioxilo; . 3 (8) o.s grupos (,ij a (xiij seguintes, què sejam substituídos opcionalmente com substituintes do grupo de substituintes β, com alquilo Ci-Ci0, halogenoalquilo Ci-Cio e/ou oxo, (i) fenilo, (ii) naftilo, (iii) fenoxilo, (iv) fenilalcoxilo Ci-Ciõ, (v) feniltio, (vi) fenilalquiltio Ci-Cio, (vii) fenilazo, (viii) heterociclilo, (ix) heterocicliloxilo, (x) heterocicliltio-, (xi) heterocililcarbonilo e (xii) heterociclilsulfonilo; "o grupo de substituintes β" é um conjunto constituído por hidroxilo, mercapto, alcoxilo . Ci-Ci0, alcenilo C2-C10, amino, alquilamino Ci“Ci0, alcoxicarbonílo C1-C10, alquiltio C1-C10,' acilo, carboxilo, alcoxicarbonílo 22 Ci-Cio, carbamoilo, ciano, cicloalguilo, fenilo, 'fenoxilo, alquilfenilo C1-C10, alcoxifenilo Ci-Ci0, halogenofenilo, naftilo e heterociclilo; os substituintes -de "alquilo Ci-Cx0 substituído opcionalmente" não representado por Z : são um ou mâis substituintes seleccionados ' de ' entre o grupo de substituintes β; os substituintes de "alcoxilo Ci-C10 substituído opcíonalmente" são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo de substituintes β; os substituintes de "cicloalquilo .substituído opcionalmente" são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo de substituintes β; os substituintes de "alcenilo inferior substituído· opciònalménté" são halogéneo, alcoxilo inferior, amino, alquilamino inferior, alcoxicarbonilaird.no inferior, alquiltio inferior, acilo, carboxilo, alcoxicarbpnilo inferior, carbamoilo, ciano, cicloalquilo, fenilo, alquilfenilo inferior, alcoxifenilo inferior, naftilo e/ou heterociclilo; os substituintes de "cicloalcenilo substituído opcionalmente" são um ou mais substituintes seleccionados de entre o grupo de substituintes β; 23 os substituintes de "amino substituído opcionalmente" são os substituintes do. grupo de substituintes β, benzoilo substituído opcionalmente e/ou heteròciclocarbonilo substituído opcionalmente, que podem ser substituídos com os substituintes do grupo de substituintes α ou", com alquilo C1-C10 que pode ser substituído com um ou mais grupos seleccionados de.entre o grupo de substituintes β; os termos '· "arilo substituído opcionalmente" e "fenilo. substituído opcionalmente" representados por Z incluem respectivamente .os- grupos "arilo" e "fenilo", que podem ser substituídos com os substituintes do grupo de substituintes α . ou cóm .'alquilo1 C1-C10 que pode ser substituído com ;um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes a; os substituintes. de "arilo substituído opcionalmente" e de "fenilo substituído opcionalmente" não representados por Z são um ou mais grupos seleccionados de entre o grupo de substituintes β; a expressão "carbociclilo substituído opcionalmente" inclui as expressões acima "cicloalquilo substituído. opcionalmente", "cicloalcenilo substituído opcionalmente", "bicicloalquilo substituído opcionalmente" e "arilo substituído opcionalmente"; 24 os substituintes de "heteroaríló substituído opcionalmente" sâo.os mesmos que para os "arilo substituído opcionalmente" acima. e um ou mais substituintes de entre os elementos do grupo de .substituintes β. são os substituintes de "alquileno Ci-Cg substituído opcionalmente", de "alcenileno C2-C6 substituído opcionalmente", . de "cicloalquileno substituído opcionalmente",. de "ciclohexileno substituído opcionalmente", " de "bicicloalquileno substituído opcionalmente", de "cicloalcenileno substituído opcionalmente", de "fenileno substituído opcionalmente", de "heterociclo-di-ilo substituído· opcionalmente" e de "piperidinileno substituído opcionalmente"..
17. Composto de acordo com a' Reivindicação 16 nó qual R2 seja hidrogénio ou alquilo Ci-Cip e Z seja alquilo Ci-Cio substituído opcionalmente, alcenilo C2-Ci0 substituído opcionalmente, alcoxilo. Ci~Cio substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente, heterocicli.lo substituído opcionalmente ou amino. substituído opcionalmente, desde que R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente quando Z for amino substituído opcionalmente, e em que o carbociclilo e o heterociclilo sejam tal como se definiram acima e os substituintes opcionais sejam tal como se definiram acima.
.18. Composto de acordo com.a Reivindicação 16 no qual R1 seja ' alquilo Ci-Cio substituído opcionalmente ' ou 25 cicloalquilo C3-C8 substituído opcionalmente, X- seja alquileno C2-C6 substituído opcionalmente, alcenileno C2-Cs substituído opcionalmente ou — (CR^p—(2)— (CFPR^q- em que p e q sejam 0, seja substituído, opcionalmente cieloalquileno C3-C8 substituído opcionalmente, . cicloalcenileno C3-C8 substituído opcionalmente,. bicicloalquileno Cs-C8 substituído opcionalmente, arileno substituído opcionalmente ou heterociclo-di-ilo substituído opcionalmente, .e Z seja alquilo Ci-C10 substituído opcionalmente, carbociclilo substituído opcionalmente ou heterociclilo substituído opcionalmente, em que o arileno, o heterociclo-di-ilo e o heterociclilo sejam tal como... se definiram acima e os substituíntes opcionais sejam tal como se definiram acima.
19. Composto de acordo com· qualquer uma das Revindicações 16 a 18 no qual. R1 seja alquilo C3 a CIO substituído opcionalmente, em que os substituíntes opcionais sejam tal como se definiram acima.
20. . Composto de acordo com qualquer uma das 26 RevindicaçÕes 16 a 19 como agente contra.a obesidade.
21. Composto de acordo ' com qualquer uma das RevindicaçÕes 16 a. 19 como agente anoréxico.
22. Um composto com a fórmula:
no qual n seja 2.
23. Um composto com-a fórmula:
no qual R seja hidrogénio ou metilo. Lisboar 9 de Outubro de 2008
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