MXPA06000479A

MXPA06000479A - Productos aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y utilizacion.

Info

Publication number: MXPA06000479A
Application number: MXPA06000479A
Authority: MX
Inventors: Fabienne Thompson
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2006-04-05
Also published as: KR20060041274A; JP2006528615A; WO2005009947A2; AR045083A1; IL173205A0; WO2005009947A3; FR2857966A1; TW200524907A; US20050020593A1; BRPI0412254A; CN1826319A; AU2004259112A1; CA2533494A1; EP1651602A2

Abstract

Productos aril-heteroaromaticos, composiciones que los contienen y utilizacion. La presente invencion se refiere especialmente a nuevos productos aril-heteroaromaticos que presentan una actividad anticancerigena, y en particular una actividad inhibidora de la polimerizacion de la tubulina.

Description

PRODUCTOS ARIL-HETEROAROMATICOS, COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN Y UTILIZACIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos, particularmente nuevos productos aril-heteroaromáticos, composiciones que los contienen y su utilización como medicamentos. Más particularmente, la invención se refiere, según un primer aspecto, a nuevos productos aril-heteroaromáticos que presentan una actividad anticancerosa, y en particular una actividad inhibidora de la polimerización de tubulina. Los productos aril-heteroaromáticos bicíclicos en cuestión aquí responden a la fórmula general (I) siguiente: (I) Algunos productos aril-heteroaromáticos bicíclicos que responden a la fórmula general (I) son conocidos: El documento BE 849627 (Hoechst) reivindica derivados de 2-amino-3-carboindoles que tienen actividad sobre la circulación cardíaca. No se presenta ni sugiere ningún ejemplo de producto en el que R2 = 4-(aril/heteroaril)piperidin¡lo y R1 = arilo/heteroarilo. El documento WO 03/037862 (Nippon Shinyaku) reivindica la preparación de derivados de amidas de indol, pirrolo[2,3-£>]pir¡dina, pirroIo[3,2- 6]p¡ridina, pirrolo[2,3-6]pirazina y otros azaindazoles útiles como antagonistas de TGF-ß (factor-ß de crecimiento transformante). Estos productos se utilizan para el tratamiento de la osteoporosis. Los productos divulgados por el documento de patente WO 03/037862 no forman parte de la invención. El documento WO 01/43746 (Nippon Shinyaku) (equivalente al documento EP 1243268) reivindica la utilización de Índoles sustituidos con amidas para el tratamiento de nefritis. No se reivindica una utilización de estos productos en oncología, ni se menciona. Todos los productos descritos en el documento WO 01/43746 ya se habían divulgado en el WO 00/44743, a continuación en la presente memoria. El documento WO 00/44743 (Nippon Shinyaku) (equivalente al documento EP 1156045) reivindica antagonistas e inhibidores de producción de TGF-ß, útiles para el tratamiento de la osteoporosis o del prurito, que comprenden derivados de indol-3-il-carboxamidas conocidos y nuevos. No se reivindica ni se menciona una utilización de estos productos en oncología. El documento EP 624584 (Daichi) reivindica derivados de piperazina útiles como inhibidores de calmodulina, para el tratamiento de enfermedades tales como isquemia, hipoxia, o ciertas enfermedades ligadas al sistema nervioso central. El documento EP 1314733 (Aventis) reivindica especialmente índoles sustituidos en posición 2 con una N-carbonilpiperazina, para una utilización en el ámbito cardio-vascular. Se reivindica una utilización en oncología, aunque no se presenta ninguna demostración de la actividad anticancerosa. En los ejemplos del documento EP 1314733: cuando G es piperidina, R1 no es nunca arilo, sino alquilo sustituido con arilo o heteroarilo. Sin embargo, los productos según la invención, descritos más adelante, no pueden tener sustituyente R1 que sea alquilo sustituido con arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, so pena de pérdida de actividad biológica. Los productos según la invención tienen un sustituyente R1 que es exclusivamente arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido. Esta observación se aplica mutatis mutandis al sustituyente R2. Ahora bien, de manera sorprendente, se ha encontrado que los productos que responden a la fórmula general (I) siguiente presentan una actividad inhibidora de la polimerización de tubulina importante: (I) en la que: 1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y pueden ser N, C ó CR4 ; o (¡i) A, B, U, pueden ser N, C ó CR4 ; V y W son CH2, X se elige entre S, SO y S02 ; e Y es una unión ; 2) L-G-R1 se escoge entre y 3) E es CR4, N, NR4 o S; 4) R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; 5) L se selecciona en el grupo constituido por C=0, C=S y C=N(R7); 6) R3 se selecciona en el grupo constituido por halógeno, CF3, CN, N02, alqu¡lo(C1-C3), alquenilo(C1-C3), alquinilo(C1-C3), 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 y NR7-S02-alquilo(C1-C3); 7) n = 0, 1 , 2 3, bien entendido que cuando n es superior a 1 , los radicales R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n = 2, X e Y no están simultáneamente sustituidos con R3; 8) R4 se selecciona en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3); 9) R5 y R6 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3); 10) R7 y R8 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H, alquilo(C1-C3) y alquilo(C1-C3) sustituido; en forma racémica, enriquecida en un enantiómero, enriquecida en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales aceptables farmacéuticamente, a reserva de que el producto de fórmula (I) uno de los compuestos siguientes (opcionalmente salificados): que: (i) R1 se escoge entre pirid-2-ilo o pirid-2-ilo sistituido, cada uno opcionalmente en forma de N-óxido; R2 se escoge entre tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, fenilo, fenllo sustituido con al menos un sustituyente escogido entre F, OH, CF3, Me, Orne, N02, en el que cuando R2 es pirid- 2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, R2 puede estar presente en forma de N-óxido; R4 se escoge entre metilo, 2-fluoroetilo o etilo; T y U se escogen independientemente entre H, metilo, CI o F; (ii) R1 se escoge entre pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, R2 se escoge entre tien-2-ilo y fenilo, R4 se escoge entre metilo o 2-fluoroetilo; T y U se escogen independientemente entre H, metilo, CI o F. (iii) R1 es pirid-2-ilo sustituido en posición 5 por un sustituyente tetrazolilo o amida, opcionalmente sustituidos ; R2 es fenilo ; R4 es metilo ; T es 5-metilo ; U es H ; (¡v) R1 es pirazin-2-ilo sustituido en posición 5 por CH2CONH2 o amida opcionalmente sustituida ; R2 es fenilo ; R4 es metilo ; T se elige entre 5-metil, 5-cloro, 5-fluoro y 5-bromo ; U es H ; en el que : n es 2 ó 3 ; Het es 4-metil-t¡azol-5-ilo ó imidazol-1 -ilo ; R2 es fenilo ; R4 es metilo ; T, Q, y Z se eligen independientemente entre N y CH, y R14 es H ó metilo ; en el que : cuando T es N, entonces Q y Z son CH y R14 es H ; cuando Q es N, y T y Z son CH, entonces R14 es H o metilo ; y cuando T es CH, entonces R14 es H. Se prefieren productos de fórmula general (I) (I) la que L-G-R1 se escoge entre L Se prefieren productos de fórmula general (IA) para los que: A es N, B es C y E es CR4 siendo R4, H. Se prefieren productos de fórmula general (IB) para los que: A es C, B es N y E es NR4 siendo R4, H. Productos de fórmula general (I), para los que : U = N ; A, B = C ; E = CH ; V y W son CH2, X es S02 ; e Y es una unión . Puede escogerse un sustituyente R1 preferido entre fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical escogido entre halógeno, CF3, CN, N02, alquilo(C1-C3), O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R1 1), NH-CO-R10 en los que R10 y R11 se escogen independientemente entre H, alqu¡lo(C1-C3), alqu¡lo(C1-C3) halogenado, alquilo(C1-C3)-OH, alquilo(C1-C3)-NH2, alquilo(C1-C3)-COOH, alquilo(C1-C3)-OCH3, alquilo(C1-C3)- NHCH3, piridilo o piridilo sustituido con. al menos un radical escogido entre halógeno, alquilo(C1-C3), 0-R12, S-R12, N(R12)(R13) en los que R12 y R13 se escogen independientemente entre H y alquilo(C1-C3). Más preferentemente, R1 será fenilo sustituido en 3 con halógeno o alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3), amino(C1-C3), CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH o NH-CO-CH3; o 3-piridilo; 2- o 3-piridilo sustituido con halógeno, alquilo(C1-C3) o alcoxi(C1-C3). Cuando R1 es fenilo sustituido, pueden escogerse combinaciones preferidas de sustitución entre fenilo 2,3-disustituido, fenilo 2,5-disustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 3,5-disustituido o fenilo 3,4-disustituido, más preferentemente entre fenilo 3-sustituido, fenilo. 3,5-disustituido o fenilo 3,4-disustituido. Cuando R1 es 2-piridilo, se escogen sustituciones preferidas entre 2-piridilo 4- o 6-sustituido o 2-piridilo 4,6-disustituido. Cuando R1 es 3-piridilo, son sustituciones preferidas 3-piridilo 2-o 5-sustituido. Muy preferentemente, R1 es fenilo sustituido en posición 3 con un radical cloro o un radical ciano o un radical carboxamido o un radical metanol, o en posiciones 3 y 5 con dos radicales metoxi. Puede escogerse un sustituyente R2 preferido entre fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical escogido entre halógeno, alquilo, O-R10, S-R10 o N(R10)(R11), en los que R10 y R1 1 se escogen independientemente entre H, alquilo, alquilo halogenado; o 3-piridilo.

Según un segundo aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un producto según su primer aspecto, en combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente. Un producto según la invención puede utilizarse ventajosamente como agente que inhibe la polimerización de tubulina, como agente que inhibe la proliferación de células tumorales, para favorecer la desagregación de una masa de células procedentes de un tejido vascular, o para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico, de preferencia cáncer. De manera general, la invención se refiere a la utilización de un producto de fórmula general (I) siguiente: (I) en la que: 1) (i) A, B, U, V, W, X, Y pueden ser N, C ó CR4 ; ó (ii) A, B, U, pueden ser N, C ó CR4 ; V y W son CH2, X se elige entre S, SO y SO2 ; e Y es una unión 2) L-G-R1 se escoge entre 3) E es CR4, , NR4 o S; 4) R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por arilo, heteroarilo, arilo sustituido y heteroarilo sustituido; 5) L se selecciona en el grupo constituido por C=0, C=S y C=N(R7); 6) R3 se selecciona en el grupo constituido por halógeno, CF3, CN, N02, alquilo(C1-C3), alquenilo(C1-C3), alquinilo(C1-C3), 0-R7, S- R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halógeno, CO-OR7, CO- N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 y NR7-S02-alquilo(C1- C3); 7) n = 0, 1 , 2, 3, bien entendido que cuando n es superior a 1 , los radicales R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n = 2, X e Y no están simultáneamente sustituidos con R3; 8) R4 se selecciona en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3); 9) R5 y R6 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3); 10) R7 y R8 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H, alquilo(C1-C3) y alquilo(C1-C3) sustituido; en forma racémica, enriquecida en un enantiómero, enriquecida en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales aceptables farmacéuticamente, como agente inhibidor de la polimerización de tubulina, como agente inhibidor de la proliferación de células tumorales, para favorecer la desagregación de masas de células procedentes de un tejido vascular y/o para tratar el cáncer. manera general, pueden prepararse productos de fórmula general (lAa), (lab), (Iba) o (IBb) según la invención en los que L es C(O) por acoplamiento de un ácido heteroarilcarboxílico sustituido en orto de la función carboxílica con un radical arilo o heteroarilo, de fórmula general (HA) o (IIB), en los que A, B, U, V, W, X, Y, E y R2 se definen tal como anteriormente, con, respectivamente, un derivado de piperazina de fórmula general (Illa) o un derivado de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (Illb), en los que R1 se define tal como anteriormente según el esquema 1 : Esquema 1 Los ácidos heteroarilcarboxílicos de fórmula general (HA) o (IIB) en los que A, B, U, V, W, X, Y, E y R2 son comerciales o pueden obtenerse según métodos generales de síntesis conocidos por el experto en la materia. Los derivados de piperazina de fórmula general (Illa) en los que R1 , R5 y R6 se definen como anteriormente son comerciales o se preparan según métodos clásicos conocidos por el. experto en la materia. Entre estos métodos, es particularmente ventajosa en el marco de la invención la N1-aril(heteroaril)ación, según el esquema 2, de piperazinas portadoras de un grupo protector en el nitrógeno 4: GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...

Esquema 2 La reacción de aril(heteroaril)ación de las piperazinas, generalmente de tipo Hartwig/Büchwald, puede efectuarse operando en las condiciones descritas en Biorg. Med. Chem. Lett, 11 , 1375 (2001) o en Biorg. Med. Chem., 10, 3817 (2002). Otro método de síntesis de aril(heteroaril)piperazinas, particularmente ventajoso en el marco de la invención, cuando R5 y R6 representan átomos de hidrógeno, consiste en la reacción de una aril(heteroaril)amina con una bis(2-hidroxi- o 2-haloetil)amina, a una temperatura superior a 100-120°C según el esquema 3: OH(Hal) R1 -NH2 + NH ^ R1_N (ina) OH(Hal) Esquema 3 Es particularmente ventajoso operar en presencia de microondas en las condiciones descritas en Synth. Comm., 28, 1175 (1998) o en Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997). Los derivados de 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (lllb) en los que R1 , R5 y R6 se definen como anteriormente son comerciales o se preparan según métodos clásicos conocidos por el experto en la materia. Entre estos métodos, es particularmente ventajosa la acción, según el esquema 4, de un derivado organometálico de arilo(heteroarilo), tal como uno organomagnésico, uno de organolitio o uno organocérico, sobre un derivado de piperidin-4-ona cuyo átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo protector.

GP = Boc, Ac, Cbz, Bn .... ('"b) M = MgCI(Br), CeCI2... Esquema 4 Se puede funcionar en particular en las condiciones descritas en J. Med. Chem., 38, 1998 (1995) o en el documento EP 306764 o en J. Med. Chem., 28, 311 (1985). Cuando R5 y R6 representan átomos de hidrógeno, es particularmente ventajoso en el marco de la invención el acoplamiento de tipo Suzuki del éster pinacólico de ácido N-Boc 1 ,2,3,6-tetrahidropiridil-4-borónico con un halogenuro, preferiblemente un bromuro o un yoduro, de arilo o heteroarilo, en las condiciones descritas en Tetrahedron Lett, 41 , 3705 (2000), según el esquema 5: se entiende que el grupo protector Boc puede sustituirse por cualquier otro grupo protector compatible con las condiciones de la reacción y que puede sustituirse igualmente el éster borónico de pinacol por cualquier otro derivado borónico, ácido o éster, compatible con dichas condiciones.

Esquema 5 De manera general, pueden prepararse productos de fórmula general (lAa), (lAb), (IBa) o (IBb) según la invención en los que L es C(S) por tionación de un compuesto de fórmula general respectivamente (lAa), (lAb), (IBa) o (IBb), en el que L es C(O), por uno cualquiera de los métodos de reducción conocidos por el experto en la materia. Es particularmente ventajoso en el marco de la invención efectuar la tionación con ayuda del reactivo de Lawesson, operando según Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978). De manera general, pueden prepararse productos de fórmula general (la) o (Ib) según la invención en los que L es C(NH) a partir de nitrilos derivados de productos de fórmula general (II), utilizando diversos métodos conocidos por el experto en la materia. Es necesario generalmente activar el nitrilo, poco reactivo, con cloruro de aluminio, operando según J. Chem. Soc. 1947, 1110, o con yoduro cuproso, operando según Tetrahedron Lett, 34, 6395 (1993), o transformando nitrilo en ¡minoéter previamente a la reacción con el derivado de piperazina, o 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina o piperidina, operando según Eur. J. Med. Chem., 24, 427 (1989). De manera general, pueden prepararse productos de fórmula " general (la) según la invención en los que L es C(NR7), siendo R7 igual o diferente al átomo de hidrógeno, a partir de productos de fórmula general (la) en los que L es C(O) y/o C(S), utilizando diversos métodos conocidos por el experto en la materia. En el marco de la invención, cuando L es C(O), es particularmente ventajoso hacer reaccionar sucesivamente el cloruro de oxalilo, y después una amina R7-NH2, operando según Pol. J. Chem. , 58, 1 7 (1984) y, en el caso de que L sea C(S), es particularmente ventajoso hacer reaccionar primero yoduro de metilo, y después una amina R7-NH2, operando según Eur. J. Med. Chem., 12, 365 (1977). De manera más específica y más particularmente ventajosa en el marco de la invención, pueden prepararse igualmente productos según la invención en fase sólida, según el esquema de reacción 6: Esquema 6 Los métodos generales de síntesis presentados, en particular los descritos en los esquemas 1 a 6, ilustran, a título no limitativo, las preparaciones posibles de los compuestos de la invención. Pueden utilizarse numerosas otras vías de síntesis, en particular las descritas en: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, por A. . atritsky et al. (Pergamon Press); Los siguientes ejemplos ilustran, a título no limitativo, prductos de la invención. Los diversos productos se purifican como se describe en los ejemplos o por LC/MS en las condiciones generales descritas a continuación: Purificación por LC/MS: Los productos se purificaron por LC/MS utilizando un sistema Waters FractionsLynx compuesto de una bomba de gradiente Waters modelo 600, una bomba de regeneración Waters modelo 515, una bomba de dilución Waters Reagent Manager, un autoinyector Waters modelo 2700, dos válvulas Rheodyne modelo LabPro, un detector de barra de diodos Waters modelo 996, un espectrómetro de masa Waters modelo ZMD y un colector de fracciones Gilson modelo 204. El sistema estaba controlado por el logicial Waters FractionLynx. La separación se efectuó alternativamente en dos columnas Waters Symmetry (Ci8, 5 µ?, 19 x 50 mm, referencia de catálogo 186000210), estando una columna en curso de regeneración por una mezcla agua/acetonitrilo 95/5 (v/v) que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético, mientras que la otra columna está en curso de separación. La elución de las columnas se efectuó utilizando un gradiente lineal del 5 al 95% de acetonitrilo que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético en agua que contiene 0,07% (v/v) de ácido trifluoroacético, con un caudal de 10 ml/min. A la salida de la columna de separación, se separa una milésima del efluente por un LC Packing Accurate, diluido con alcohol metílico con un caudal de 0,5 ml/min y enviado hacia los detectores, a razón del 75% hacia el detector de barra de diodos, y el 25% restante hacia el espectrómetro de masa. El resto del efluente (999/1000) se envía hacia el colector de fracciones donde se elimina el flujo mientras que la masa del producto esperado no es detectada por el logicial FractionLynx. Las fórmulas moleculares de los productos esperados se proporcionan al logicial FractionLynx, que inicia la recogida del producto cuando la señal de masa detectada corresponde al ion [M+H]+ y/o al [M+Na]+. En ciertos casos, dependiendo de los resultados de la LC/MS analítica, cuando se detecta un ion intenso correspondiente a [M+2H]+, el valor correspondiente a la mitad de la masa molecular calculada (Pm/2) se proporciona también al logicial FractionLynx. En estas condiciones, se inicia también la recogida cuando se detectan la señal de masa del ion [M+2H]++ y/o [M+Na+H]++. Ls productos se recogen en tubo de vidrio tarado. Después de la recogida, se evaporan los disolventes en un eyaporador centrífugo Savant AES 2000 o Genevac HT8 y se determinan las masas de productos por pesada de los tubos después de evaporar los disolventes. Los análisis LC/MS se realizaron en un aparato Micromass modelo LCT conectado a un aparato HP 1100. La abundancia de productos se midió con ayuda de un detector de barra de diodos HP G1315A en una gama de onda de 200-600 nm y un detector de dispersión de luz Sedex 65. La adquisición de espectros de masas Mass spectra se realizó en una gama de 180 a 800. Los datos se analizaron utilizando el logicial Micromass MassLynx. La separación se efectuó en una columna Hypersil BDS C 8, 3 µ?? (50 x 4;6 mm), eluyendo mediante un gradiente lineal del 5 al 90% de.acetonitrilo que contenía 0,05% (v/v) de ácido trifluoroacético (TFA) en agua que contenía 0,05% (v/v) de TFA en 3,5 min con un caudal de 1 ml/min. El tiempo total de análisis, incluyendo el período de reequilibración de la columna, es de 7 min. Ejemplo 1 : [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(1-fenil-1-H-indol-2-il)metanona En un matraz de tres bocas de 25 mi, bajo atmósfera de argón, se añaden sucesivamente 217 µ? de cloruro de oxalilo y algunas gotas de dimetilformamida a una solución de 0,5 g de ácido 1-fenilindol-2-carboxílico, que puede prepararse según Pharmazie (2002) 57, 238-42, en 10 mi de diclorometano, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución así obtenida se transfiere a una ampolla de vaciado, y se adiciona, gota a gota, a una solución enfriada a 0°C bajo atmósfera de argón, de 431 mg de 1-(3-clorofenil)piperazina en 5 mi de diclorometano que contiene 355 µ? de trietilamina. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, se añaden 20 mi de agua, se decanta la fase orgánica, se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por recristalización en una mezcla de metanol y etanol (20-80 en volumen). Se obtienen así 400 mg de [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(1-fenilindol-2-il)metanona, en forma de cristales blancos, cuyas características son las siguientes: - punto de fusión (Kofler) = 68°C. - espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 353K, d en ppm): 3,08 (mt: 4H); 3,61 (t, J = 5 Hz: 4H); 6,82 (dd, J = 8 y 1 ,5 Hz: 1 H); 6,86 (dd, J = 8 y 2 Hz: 1 H); 6,91 (mt: 2H); de 7,20 a 7,35 (mt: 3H); 7,35 (d ancho, J = 8 Hz: 1 H); de 7,40 a 7,50 (mt: 3H); 7,59 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,74 (d, J = 8 Hz: H). Ejemplo 2: [4-(3-clorofenil)piperazin-1-¡l]-(1-fenilindazol-3-il)me-tanona Etapa 1 : En un matraz de 25 mi, se disuelven 114 mg de éster metílico de ácido 2-fenil-2-H-indazol-3-carboxílico, que puede prepararse según Acta Chem. Scand. (1999), 53, 814-23, en 5 mi de etanol, y se añaden 0,94 mi de una solución 1 M de hidróxido sódico, y se agita después 21 horas a 60°C. Después de concentrar bajo presión reducida, se absorbe el medio de reacción en 3,5 mi de agua, se añaden 1 ,5 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y se deja cristalizar durante 3 horas. Se secan los cristales, se lavan 3 veces con 1 mi de agua y se secan bajo vacío a 50°C. Se obtienen así 00 mg de ácido 2-fenil-2-H-indazol-3-carboxílico, en forma de un sólido blanco, que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 mi, bajo atmósfera de argón, se añaden 44,3 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 2,8 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) a una solución de 50 mg de ácido 2-fenil-2-H-indazol-3-carboxílico en 5 mi de diclorometano. Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 45,4 mg de l-tS-clorofenitypiperazina, y se agita después esta mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. El medio dé reacción se diluye con 15 mi de diclorometano y 5 mi de. agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra bajo presión reducida. El residuo aceitoso obtenido se recristaliza en 5 mi de óxido de dietilo. Se obtienen así 50,5 mg de [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(2-fenil-2H-indazol-3-il)metanona, en forma de cristales blancos cuyas características son las siguientes: - punto de fusión (Kofler): 181 °C. Ejemplo 3: [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-(2-fenil-2-H- ¡ndazol-3-il)metanona Se funciona como en la etapa 2 del ejemplo 2, pero a partir de 50 mg de ácido 2-fenil-2-H-indazol-3-carboxílico en 5 mi de diclorometano, 44,3 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), 2,8 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 51 ,3 mg de 1-(3,5-dimetoxifenil)piperaz¡na durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de purificar por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 µ??) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (98-2 en volumen), se obtienen 85 mg de [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-(2-fenil-2-H-indazol-3-il)metanona, en forma de un merengue blanco cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 442 (M+). - espectro de R N 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 373K, d en ppm): 3,04 (mf: 4H); 3,57 (mf: 4H); 3,74 (s: 6H); de 6,00 a 6,10 (mt: 3H); 7,04 (t ancho, J = 7,5 Hz: H); 7,39 (dd ancho, J = 8 y 7,5 Hz: 1 H); 7,45 (t ancho, J = 7,5 Hz: ÍH); 7,51 (t ancho, J = 7,¾ Hz: 2H); 7,66 (d ancho, J = 8 Hz: 1 H); 7,82 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 8,74 (d, J = 7,5 Hz: 1 H). Ejemplo 4: [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(2-fen¡lbenzo[b]tiofen-3- ¡I)metanona. Se funciona como en la etapa 2 del ejemplo 2, pero a partir de 100 mg de ácido 2-fen¡Ibenzo[b]tiofeno-3-carboxílico, que puede prepararse según Monatsch Chem. (1969), 100, 899-904, en 20 mi de diclorometano, 82,9 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida (EDCI), 10,6 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 77,3 mg de 1-(3-clorofenil)piperazina durante 24 horas a temperatura ambiente. Después de purificar por cromatografía rápida en gel de sílice (63-21 ?µ??) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80-20 en volumen), se obtienen 110 mg de [4-(3-clorofenil)piperaz¡n-1-il]-(2-fenilbenzo[b]tiofen-3-il)metanona, en forma de un merengue blanco cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 432 (M+). - espectro de R N H (300 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm): a temperatura ambiente, se observa una mezcla de rotámeros: 2,43 (mt: 1 H); 2,97 (mt: 1 H); de 3,00 a 3,20 (mt: 2H); de 3,15 a 3,45 (mt: 2H); 3,79 (mt: 1 H); 3,90 (mt: 1 H); de 6,75 a 6,85 (mt: 2H); 6,87 (t, J = 2 Hz: 1 H); 7,20 (t, J = 8 Hz: 1 H); de 7,40 a 7,55 (mt: 3H); 7,53 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,63 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,70 (mt: 1 H); 8,09 (mt: 1 H). Ejemplo 5: [4-(3,5-d¡metoxífenil)p¡peraz¡n-1 -il]-(8-fenilindolizin-i- ¡l)metanona Etapa 1 : En un matraz de 25 mi, se disuelven 359 mg de éster etílico de ácido 8-fenilindolizina-1-carboxílico en 15 mi de etanol, y se añaden 6,7 mi de una solución de hidróxido sódico 1 M, y se agita depués 21 horas a reflujo. Después de concentrar bajo presión reducida, se absorbe el medio de reacción en 40 mi de agua, y se añaden 1,7 mi de una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 M. Se extrae el precipitado formado con 3 veces 25 mi de acetato de etilo, se seca después sobre sulfato magnésico y se concentra bajo vacío. Se obtienen así 143 mg de ácido 8-fenilindolizina-1-carboxílico, en forma de un merengue blanco caqui, utilizado tal cual en la etapa siguiente. Etapa 2: En un matraz de tres bocas de 25 mi, bajo atmósfera de argón, se añaden 102,2 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 13,1 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) a una solución de 115 mg de ácido 8-fenilindolizina-1-carboxílico en 10 mi de diclorometano. Después de 10 minutos de agitación a temperatura ambiente, se añaden 107,7 mg de 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina, y se agita después esta mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con 15 mi de diclorometano y 5 mi de agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 µ?t?) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (80-20 en volumen). Se obtienen así 117 mg de [4-(3,5- dimetoxifenil)piperazin-1-il]-(8-fenilindolizih-Í-il)metanona, en forma de un < sólido beige cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 441 (M+). - espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a una temperatura de 373K, d en ppm): 3,04 (mf: 4H); 3,57 (mf: 4H); 3,74 (s: 6H); de 6,00 a 6,10 (mt: 3H); 7,04 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,39 (dd ancho, J = 8 y 7,5 Hz: 1H); 7,45 (t ancho, J = 7,5 Hz: 1 H); 7,51 (t ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 7,66 (d ancho, J = 8 Hz: 1H); 7,82 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 8,74 (d, J = 7,5 Hz: 1 H). Ejemplo 6: [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(8-feniIindolizin-1-il)me-tanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero a partir de 115 mg de ácido 8-fenilindolizina-1-carboxílico, 102,2 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), 13,1 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 95,3 mg de 1-(3-clorofen¡l)piperazina en 15 mi de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 pm) eluyendo con una mezcla de ciciohexano y acetato de etilo (80-20 en volumen), 117 mg de [4-(3-clorofenlI)piperazin-1-il]-(8-fenilindolizin-1-il)metanona en forma de un sólido amarillo pálido cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 415 (M+).

Ejemplo 7: [4-(3-carboxamidofenil)piperazin-1 -il]-(1 -fenil-1 -H- indol-2-il)metanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero, a partir de 237 mg de ácido 1 -fenil-1 H-indol-carboxílico, 211 mg de clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 13 mg de hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (HOBT) y 306 mg de diclorhidrato de 1-(3- carboxamidofenil)piperazina en 15 mi de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 pm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (97,5-2,5 en volumen), 250 mg de [4-(3-carboxamidofenil)piperazin-1-il]-(1 -fenil-1 -H-indol-2-il)metanona en forma de un sólido blanco cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 424 (M+). Ejemplo 8: [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-¡l]-(1-fenil-1-H-indol-2-¡l)metanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero a partir de 237 mg de ácido 1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico, 211 mg de clorhidrato de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodümida (EDCI), 13 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 244 mg de 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina en 15 mi de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 pm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (98,5-1 ,5 en volumen), seguida de recristalización en 10 mi de óxido de dietilo, 350 mg de [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-(1-fenil-1-H-indol-2-il)metanona en forma de cristales blancos cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 441 (M+). - punto de fusión (Kofler) = 146°C. Ejemplo 9: [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1 -il]-(5-metoxi-1 -fenil-1 -H-indol-2-¡l)metanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero a partir de 267 mg de ácido 5-metox¡-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico, 211 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 13 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 244 mg de 1-(3,5-dimetoxifenil)piperazina en 15 mi de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 pm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (98,5-1,5 en volumen), seguida de recristalización en 15 mi de óxido de dietilo, 400 mg de [4-(3,5-dimetoxifenil)piperazin-1-il]-(5-metoxi-1-fenil-1-H-¡ndol-2-¡l)metanona en forma de cristales beige claro cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 471 (M+). - punto de fusión (Kofler) = 165°C. Ejemplo 10: [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(5-metoxi-1-fenil-1-H-indol-2-il)metanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero a partir de 267 mg de ácido 5-metoxi-1 -fenil-1 H-indol-2-carboxílico, 211 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 13 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 216 mg de 1-(3-clorofenil)piperazina en 15 mi de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 µ??) eluyendo con una mezcla de diclorometano y etanol (98,5-1 ,5 en volumen), seguida de recristalización en 15 mi de óxido de dietilo, 450 mg de [4-(3-clorofen¡l)piperaz¡n-1-il]-(5-metoxi-1-fenil-1-H-indol-2-¡Ometanona en forma de cristales beige cuyas características son las siguientes: . - espectro de masa (El): m/z = 445 (M+). - punto de fusión (Kofler) = 125°C. Ejemplo 1 : [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(5-cloro-3-fenil-1-H-indol-2-il)metanona Operando como en la etapa 2 del ejemplo 5, pero a partir de 100 mg de ácido 5-cloro-3-fenil-1H-¡ndol-2-carboxílico, 77 mg de clorhidrato de 1-(3-dimet¡laminoprop¡l)-3-etilcarbodüm¡da (EDCI), 54 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y 73 mg de 1-(3-clorofenil)piperazina en 15 ml de diclorometano, se obtienen, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (63-210 µ??) eluyendo con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (50-50 en volumen), seguida de cristalización en 3 mi de óxido de diisopropilo, 110 mg de [4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-(5-cloro-3-fenil-1-H-indol-2-il)metanona en forma de un sólido beige cuyas características son las siguientes: - espectro de masa (El): m/z = 450 (M+). - punto de fusión (Kofler) = 188°C. Ejemplo 12 : [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -ilJ-(2-fenil-irnida- zo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metanona A una disolución de 500 mg de ácido 2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridina-3-carboxílico, que puede prepararse según J. oí Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, en 70 mi de diclorometano se añaden 466 mg de 1-(3,5-d¡metoxi-fen¡l)piperazina, 443 mg de 1-(3-d¡metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 312 mg de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtendo se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 pm) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99/1 en volumen), obteniendo así 632 mg de [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -ij]-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metanona en forma de un merengue blanco cuya característica es la siguiente : - Espectro de masa (El) : m/z = 442 (M+) Ejemplo 13: 3-[4-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]p¡ridina-3-carbon¡l)-pipera-zin-1-il]-benzamida A una disolución de 100 mg de ácido 2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-carboxílico, que puede prepararse según J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, en 30 mi de diclorometano se añaden 117 mg de diclorhidrato de 1 -(3-carboxamido-fenil)-piperazina en presencia de177 pl de trietilamina, 88,6 mg de 1-(3-dimet¡laminopropiI)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 62,4 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyéndo con una mezcla de diclorometano y metanol (98/2 en volumen), obteniendo así 180 mg de 3-[4-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]p¡ridina-3-carbonil)-p¡perazin-1-il]-benzamida, en forma de un polvo blanco cuya característica es la siguiente : - Espectro de masa (El) : m/z = 425 (M+) Ejemplo 14 : [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperaz¡n-1-¡l]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-il)-metanona Operando como en el ejemplo 5, pero a partir de una parte de 50 mg de ácido 5-fen¡l- H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-carboxílico, que puede prepararse según Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, y de 136 mg de 1 -(3,5-dimetoxi-fenil)piperazina en 20 mi de diclorometano, en presencia de 129 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 91 mg de hidrato de -hidroxibenzotriazol (HOBT), con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y metanol (99/1 en volumen), 126 mg de [4-(3,5-dimetox¡-fenil)-piperazín-1-il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-il)-metanona, en forma de un polvo blanco, cuyas características son las siguientes : - Espectro de masa (El) : m/z = 449 (M+) - Punto de fusión (Kofler) : 98°C Ejemplo 15 : [4-(3-cianofenil-piperazin-1-il]-(5-fenil- H-pirrolo[ ,2- c]t¡azol-6-¡l)-metanona Operando como en el ejemplo 5, pero a partir de una parte de 150 mg de ácido 5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-carboxílico, que puede prepararse según Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, y de 159 mg de clorhidrato de1-(3-cianofenil)piperaz¡na en 15 mi de diclorometano, en presencia de 129 mg de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI), 190 µ? de trietilamina y 91 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y acetato de etilo (80/20 en volumen), 185 mg de [4-(3-c¡anofeml)-piperazin-1-il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazo!-6-il)-metanona, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes : - Espectro de masa (El) : m/z = 414 (M+) Ejemplo 16 : [4-(3-carboxamidofenil)-piperazin-1-il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-il)-metanona Operando como en el ejemplo 5, pero a partir de una parte de 150 mg de ácido 5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-carboxílico, que puede prepararse según Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, y de 170 mg de clorhidrato de1-(3-carboxamidofenil)piperazina en 20 mi de diclorometano, en presencia de 129 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümidá (EDCI) ), 190 µ? de trietilamina y 91 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con acetato de etilo seguido de recristalización en el óxido de düsopropilo, 40 mg de [4-(3-carboxamidofenil)-piperazin-1 -il]-(5-fenil-1 H-pirro!o[1 ,2-c]tiazol-6-il)-metanona, en forma de un polvo beige cuyas características son las siguientes : - Espectro de masa (El) : m/z = 432 (M+) Ejemplo 17: [4-(3-Hidrox¡metil-fenil)-piperazin-1-il]-(5-metil-2-fe-nil-2H-pirazol-3-il)-metanona Etapa 1 : A una disolución de 850 mg de éster tert-butílico de ácido 4-(3-hídrox¡metil-fenil)-piperazin-1 -carboxílico, que puede prepararse según la patente WO 00/015609, en 4 mi de dioxano, se añaden gota a gota 3,6 mi de una disolución de ácido clorhídrico 4N en el dioxano. Después de 20 horas de reacción, el precipitado formado se filtra y a continuación se lava con 20 mi de éter de petróleo. Se obtienen así 770 mg de clorhidrato de [3-(piperazin-1-il)-fenil]-metanol, en forma de un sólido marrón amorfo cuyas características son las siguientes : Espectro de masa (El) : m/z = 192 (M+) Etapa 2 : Se opera como en el ejemploe 5, pero a partir de una parte de 150 mg de ácido 5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-carboxílico, que puede prepararse según Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, y de 162 mg de clorhidrato de [3-(piperazin-1-il)-fenil]-metanol en 20 mi de diclorometano, en presencia de 129 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiímida (EDCI) ), 190 pl de trietilamina y 91 mg de hidrato de 1-hidroxlbenzotriazoI (HOBT), con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se obtiene, después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con una mezcla de clorometano y de metanol (97,5/2,5 en volumen) a continuación recristalización en el óxido de diisopropilo, 165 mg de [4-(3-hidroximetíl-feniI)-piperazin-1-il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-il)-metanona, en forma de un polvo blanco cuyas características son las siguientes : Espectro de masa (El) : m/z = 419 (M+) Ejemplo 18 : [4-(3,5-dimetox¡-fen¡l)-piperízin-1-il]-(5-feniI-1 H-pirro-lof1 ,2-c1tiazoldiox¡-6-il)-metanona y Ejemplo 19 : [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazoloxi-6-il)-metanona Etapa 1 : 277 mg de ácido 5-feniI-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazol-6-carboxílico, que puede prepararse según Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, se ponen en suspensión en 10 mi de metanol a 0°C, a continuación se añaden 1 ,13 g de oxono disueltos en 5 mi de agua y se agita 20 horas a temperatura ambiente. Se añaden entonces 50 mi de agua y se extrae la fase 3 veces con 50 mi de acetato de etilo. Después de secado sobre sulfato de sodio y de concentración a presión reducida, se obtienen 250 mg de una mezcla equimolecular de ácido 5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazoldioxi-6-carboxílico y de ácido 5-feni(- H-pirroIo[1 ,2-c]tiazoloxí-6-carboxílico, utilizado tal cuai en la etapa siguiente. Etapa 2 : Operando como en el ejemplo 5, pero a partir de una parte de 240 mg de una mezcla equimolecular de ácido 5-fenil-1 H-plrrolo[1 ,2- c]tiazoldiox¡-6-carboxíl¡co y de ácido 5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazoloxi-6-carboxílico, obtenido en la etapa anterior y de 192 mg de 1 -(3,5-dimetoxi-fenil)piperazina en 20 mi de diclorometano, en presencia de 182 mg de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 128 mg de hidrato de -hidroxibenzotriazol (HOBT), con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de purificación por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (98/2 en volumen), se obtienen al recoger la primera fracción eluida 111 mg de [4-(3,5-dimetoxi-fenil)-piperazin-1-il]-(5-fenil-1 H-pirroIo[1 ,2-c]tiazoldioxi-6-il)-metanona, en forma de un merengue naranja cuyas características son las siguientes : - Espectro de masa (El) : m/z = 481 (M+) Y al recoger la segunda fracción eluida, se obtienen 1 0 mg de [4-(3,5-d¡metoxi-fenil)-piperazin-1 -il]-(5-fenil-1 H-pirrolo[1 ,2-c]tiazoloxi-6-il)-metanona, en forma de un merengue rosa-naranja, cuyas características son las siguientes: - Espectro de masas (El) : m/z = 465 (M+) Ejemplo 20 : [4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1 -il]-(2-fenil-imida-zo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metanona A una disolución de 274 mg de ácido 2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin- 3-carboxílico, que puede prepararse según J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, en 25 mi de diclorometano se añaden 265 mg de clorhidrato de 1 -(3-hidroximetil-fenil)piperazina, que puede prepararse como en la etapa 1 del ejemplo 17, 211 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodümida (EDCl), 465 µ( de tríetilamina y 148 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 uM) eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (99/1 en volumen), obteniendo así, 155 mg de [4-(3-hidroximetil-fenil)-piperazin-1-il]-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metanona en forma de un merengue blanco, cuya característica es la siguiente : Espectro de masa (El) : m/z = 412 (M+) Ejemplo 21 : [4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)-metanona A una disolución de 275 mg de ácido 2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridín-3-carboxílico, que puede prepararse según J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, en 25 mi de diclorometano se añaden 260 mg de clorhidrato de1-(3-cianofenil)piperazina, 211 mg de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl), 309 µ? de trietilamina y 148 mg de hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT). Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía rápida en gel de sílice (60; 30-75 µ?) eluyendo con una mezcla de diclorometano y de metanol (99/1 en volumen), obteniendo así 280 mg de [4-(3-cianofenil)-piperazin-1-il]-(2-fenil-imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)- metanona en forma de un merengue blanco cuya característica es la siguiente : - Espectro de masa (El) : m/z = 407 (M+) Evaluación de la inhibición de la polimerización de tubulina La tubulina se purifica a partir de cerebros de cerdo según métodos publicados (Shelanski et al., 1973, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten et al., 1975, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862). Brevemente, los cerebros se trituran y centrifugan en un tampón de extracción. La tubulina, contenida en el sobrenadante del extracto, experimenta dos ciclos sucesivos de polimerización a 37°C y despolimerización a 4°C, antes de separarse de las MAPs (Proteínas Asociadas a Microtúbulo) por cromatografía en columna de fosfocelulosa P1 1 (Whatman). La tubulina aislada así tiene una pureza de más dei 95%. Se conserva en tampón denominado RB/2 30% de glicerol, cuya composición es MES-NaOH [ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico] 50 mM, pH 6,8; MgCi2 0,25 mM; EGTA 0,5 mM; glicerol 30% (v/v), GTP (5'-trifosfato de guanosina) 0,2 mM. La polimerización de tubulina en microtúbulos es seguida por turbidimetría como sigue: se ajusta la tubulina en una concentración de 10 µ? (1 mg/ml) en el tampón RB/2 30% de glicerol al que se añaden GTP 1 mM y MgCI2 6 mM. La polimerización se inicia por un aumento de la temperatura de 6°C a 37°C en una cuba de 1 cm de recorrido óptico, puesta en un espectrofotómetro UVIKON 931 (Kontron) equipado con un portacuba termostatado. El aumento de la turbidez de la solución se sigue a 350 nm. Se ponen los productos en solución a 10 mM en DIVISO y se añaden a concentraciones variables (0,5 a 10 µ?) a la solución de tubulina antes de la polimerización. La Cl50 se define como la concentración de producto que inhibe un 50% la velocidad de polimerización. Se considera como muy activo un producto cuya Cl50 es inferior o igual a 25 µ?. Un producto según la invención podrá utilizarse para inhibir la proliferación de células tumorales ¡n vitro. Ensayo que permite determinar la inhibición de la proliferación del linaje tumoral humano de colon HCT116 Se evalúa la proliferación de células HCT1 16 midiendo la incorporación de [1 C]-timidina de la manera siguiente. Las células HCT116 (procedentes de la ATCC) se cultivan en un medio DMEM (Gibco) que contiene 10% de suero de ternero fetal y antibióticos (penicilina 1 %, estreptomicina 1 %), Para efectuar el ensayo de proliferación, se siembran las células en micropiacas cytostar de 96 pocilios (Amersham), a razón de 5.000 células por pocilio. Se añaden seguidamente [14C]-t¡midina (0,1 pCI/pocillo) y los productos a evaluar. Se utilizan concentraciones variables de productos hasta 10 µ?, el DMSO(disolvente utilizado para solubilizar los productos) no debe exceder 0,5% en el medio. Se mide 48 horas después de incubación a 37°C la radioactividad incorporada a las células por cuenta de la placa en un contador TRI-LUX (Wallac). La Cl50 se define como la concentración de producto que disminuye un 50% la radioactividad con relación a un testigo no tratado. Se considera que un producto cuya CI50 es inferior a 10 µ? es citotóxico.

Resultados biológicos no determinado

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Un producto que responde a la fórmula general (I) siguiente: (I) la que:

1) (i) A, B, U, V, W, X, Y pueden ser N, C ó CR4 ; ó (ii) A, B, U, pueden ser N, C ó CR4 ; V y W son CH2, X se elige entre S, SO y SO2 ; e Y es una unión ;

2) L-G-R1 se escoge entre 3) E es CR4, N, NR4 o S; 4) R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido; 5) L se selecciona en el grupo constituido por C=0, C=S, C=N(R7); 6) R3 se selecciona en el grupo constituido por halógeno, CF3, CN, N02, alquilo(C1-C3), alquenilo(C1 -C3), alquinilo(C1 -C3), 0-R7, S-R7, S0-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halógeno, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 y NR7-S02-alquilo(C1-C3); 7) n = 0, 1 , 2, 3, bien entendido que cuando n es superior a 1 , los radicales R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n = 2, X e Y no están simultáneamente sustituidos con R3; 8) R4 se selecciona en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3); 9) R5 y R6 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H y alquilo(C1 -C3); 10) R7 y R8 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H, alquilo(C1-C3) y alquilo(C1-C3) sustituido; en forma racémica, enriquecida en un enantiómero, enriquecida en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales aceptables farmacéuticamente, a reserva de que el producto de fórmula (I) no sea uno de los compuestos siguientes (opcionalmente salificados): R1 se escoge entre pirid-2-ilo o pirid-2-iIo sustituido, cada uno opcionalmente en forma de N-óxido; R2 se escoge entre tien-2-ilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, fenilo, fenilo sustituido con al menos un sustituyente escogido entre F, OH, CF3, Me, Orne, N02, en el que cuando R2 es pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo, R2 puede esiar presente en forma de N-óxido; R4 se escoge entre metilo, 2-fluoroet¡lo o etilo; T y U se escogen independientemente entre H, metilo, Cl, F; R1 se escoge entre pirid-3-ilo o pirid-4-ilo; R2 se escoge entre tien-2-ilo o fenilo; R4 se escoge entre metilo o 2-fluoroetilo; T y U se escogen independientemente entre H, metilo, Cl, F. R1 es pirid-2-ilo sustituido en posición 5 por un sustituyente tetrazolilo o amida, opcionalmente sustituidos; R2 es fenilo; R4 es metilo; T es 5-metilo; U es H; R1 es pirazin-2-ilo sustituido en posición 5 por CH2CONH2 o amida opcionalmente sustituida; R2 es fenilo; R4 es metilo; T se elige entre 5-metil, 5-cioro, 5-fluoro y 5-bromo; U es H; en el que n es 2 ó 3 ; Het es 4-metil-tiazol-5-ilo ó imidazol-1 -ilo ; R2 es fenilo ; R4 es metilo ; T, Q, y Z se eligen independientemente entre N y CH, y R14 es H ó metilo ; en el que : cuando T es N, entonces Q y Z son CH y R14 es H ; cuando Q es N, y T y Z son CH, entonces R14 es H ó metilo ; y cuando T es CH, enotnces R14 es H. 2.- Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque L-G-R1 es 3. - Un producto de fórmula general (IA) según la reivindicación 1 , caracterizado porque A = N, B = C, y E = CR4 con R4 = H. 4. - Un producto de fórmula general (IB) según la reivindicación 1 , caracterizado porque A = C, B = N y E = NR4 con R4 = H. 5 - Producto de fórmula general (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque U = N ; A, B = C ; E = CH ; V y W son CH2, X es S02 ; e Y es una unión . 6. Un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque R1 se escoge entre: (i) fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical escogido entre halógeno, CF3, CN, N02, alquilo(C1 -C3), O-R10, S-R10, N(R10)(R1 1 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 en el que R10 y R1 1 se escogen independientemente entre H, aIquilo(C1 -C3), alquilo(C1 -C3) halogenado, alquilo(C1-C3)-OH, alquiIo(C1 -C3)-NH2, alquilo(C1-C3)- COOH, alquilo(C1-C3)-OCH3, alquilo(C1-C3)-NHCH3, y (ii) piridilo, piridilo sustituido con al menos un radical escogido entre halógeno, alquilo(C1 -C3), 0-R12, S-R12, N(R12)(R13), en el que R12 y R13 se escogen independientemente entre H y alquilo(C1-C3). 7. - Un producto según la reivindicación 6, caracterizado porque R1 se escoge entre: (i) fenilo sustituido en 3 con un sustituyente escogido entre halógeno, alquilo(C1 -C3), alcoxi(C1-C3), amino(C1-C3), CONH2, CO-NH-(CH2)2- OH o NH-CO-CH3, y (ii) 3-piridilo, o (iii)2- o 3-piridilo sustituido con halógeno, alquilo(C1-C3) o alcoxi(C1 - C3). 8. - Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se escoge entre fenilo 2,3-disustituido, fenilo 2,5-disustituido, fenilo 3- sustituido, fenilo 3,5-disustituido, fenilo 3,4-disustituido, fenilo 3-sustituido, fenilo 3,5-disustituido, fenilo 3,4-disustituido. 9. - Un producto según la reivindicación 8, caracterizado porque R1 se escoge entre fenilo 3-sustituido, fenilo 3,5-disustituido o fenilo 3,4-disustituido. 10. - Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se escoge entre 2-piridilo, 2-piridilo 4-sustituido, 2-piridilo 6-sustituido o 2-piridilo 4,6-disustituido. 11. - Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 se escoge entre 3-piridilo, 3-piridilo 2-sustituido o 3-piridilo 5-sust¡tuido. 12. - Un producto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en posición 3 con un radical cloro o un radical ciano o un radical carboxamido o un radical metanol o en posiciones 3 y 5 con dos radicales metoxi. 13.- Un producto según la reivindicación 9, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido en posición 3 por un radical CONH2. 14. - Un producto según la reivindicación 1 , caracterizado porque R2 se escoge entre 3-piridilo, fenilo, fenilo sustituido con al menos un radical escogido entre halógeno, alquilo, O-R10, S-R10 o N(R10)(R11 ), en el que R10 y R1 1 se escogen independientemente entre H, alquilo o alquilo halogenado. 15. - Una composición farmacéutica que comprende un producto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en combinación con un excipiente aceptable farmacéuticamente. 16.- La utilización de un producto de fórmula general (I) siguiente: (I) en la que: 1) (i) A, B, U, V, W, X, Y pueden ser N, C ó CR4 ; o (ii) A, B, U, pueden ser N, C ó CR4 ; V y W son CH2, X se elige entre S, SO y S02 ; e Y es una unión ; 2) L-G-R1 se escoge entre

3) E es CR4, N, NR4 o S;

4) R1 y R2 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por arilo, heteroarilo, arilo sustituido, heteroarilo sustituido;

5) L se selecciona en el grupo constituido por C=0, C=S, C=N(R7);

6) R3 se selecciona en el grupo constituido por halógeno, CF3, CN, N02, alquilo(C1 -C3), alquenilo(C1-C3), alquinilo(C1-C3), 0-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R

7), N(R7)(R

8), halógeno, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02- N(R7)(R8), NR7-CO-R8 y NR7-S02-alquilo(C1-C3); 7) n = 0, 1 , 2, 3, bien entendido que cuando n es superior a 1 , los radicales R3 pueden ser idénticos o diferentes, y cuando n = 2, X e Y no están simultáneamente sustituidos con R3; 8) R4 se selecciona en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3);

9) R5 y R6 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H y alquilo(C1-C3);

10) R7 y R8 se seleccionan independientemente en el grupo constituido por H, alquilo(C1-C3) y alquilo(C1-C3) sustituido; en forma racémica, enriquecida en un enantiómero, enriquecida en un diastereoisómero, sus tautómeros, sus profármacos y sus sales aceptables farmacéuticamente como agente inhibidor de la polimerización de tubulina. 17. - La utilización según la reivindicación 16, como agente inhibidor de la proliferación de células tumorales. 18. - La utilización según la reivindicación 15 o la reivindicación 16, para favorecer la desagregación de masas de células procedentes de un tejido vascular. 19. - La utilización según la reivindicación 16, para tratar el cáncer. 20.- La utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, como agente inhibidor de la polimerización de tubulina. 21.- La utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, como agente inhibidor de la proliferación de células tumorales. 22. - La utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para favorecer la desagregación de masas de células procedentes de un tejido vascular. 23. - La utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para la fabricación de un medicamento útil para tratar un estado patológico. 24. - La utilización según la reivindicación 23, en la que el estado patológico es el cáncer.