TW200524907A - Aryl-heteroaromatic products, compositions comprising them and use - Google Patents

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Alain Le-Brun
Fabienne Thompson
Gilles Tiraboschi
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Description

Α7 Β7 200524907 五、發明說明（1) 發明所屬之技術領域 本發明係關於新穎化學化合物，特別是新穎芳基_雜芳基 產物，關於包含其之組合物及其作為醫藥產物之用途。 更具體言之，根據一項特點，本發明係關於呈現抗癌活性 及特別是呈現導管素聚合相關抑制活性之新穎芳基_雜芳 基產物。 I 4 與本文有關之雙壞方基·•雜芳基產物係相當於下式(I) · (R3)n
,B-L 心A V 或 (R3)4 TS-R2 G—R1 R2 R1 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
IB (Ο 先前技術 已知一些相當於式(I)之雙環芳基-雜芳基產物 BE 849627 (Hoechst)主張對心臟血液循環具有活性之厶 胺基-3-羰基吲哚衍生物。其無呈現或建議一 R2=4_(芳基/ 雜芳基)喻°定基且Rl =芳基/雜芳基之產物實例。 WO 03/037862 (Nippon Shinyaku)主張可用作 TGF_p(轉化 生長因子-β)拮抗劑之吲哚醯胺衍生物及吡咯[2,3j]n比啶衍 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 a7 ΒΊ 五、發明說明（2) 生物的製法。這些產物對治療骨質疏鬆症是有用的。wo 03/037862所揭示的產物不是本發明一部分。 WO 01M3746 (Nippon Shinyaku)(等於 ΕΡ 12432ό8)主張經 醯胺取代之吲哚在治療腎炎方面的用途。其無主張或提及 這些產物在腫瘤學方面的用途。WO 01/43746中所描述之 所有產物皆已揭示於下，WO 00/44743中。 WO 00/44743 (Nippon Shinyaku)(等於 EP 1156045)主張可 用於治療骨質疏鬆症或搔癢症並包含已知及新穎吲哚_3_基 甲醯胺衍生物之TGF-β製造之拮抗劑及抑制劑。無主張及 提及這些產物在腫瘤學方面的用途。 EP 624584 (Daichi)主張可用作治療如缺血、缺氧或某些 中樞神經系統相關疾病等疾病之鈣調素抑制劑的哌畊衍生 物0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EP 1314733 (Aventis)特別主張用於心血管領域之2_位置 經N-羰基哌畊取代的吲哚。雖然無呈現抗癌活性的實 證，但主張其在腫瘤學方面的用途。在Ep 1314733的實 例中，當G為哌啶時，R1絕不是芳基，而是經芳基或雜 芳基取代之烷基。但是，描述於下之根據本發明產物無法 具有取代基R1而無生物活性損失，其中該R1是經芳基 或雜芳基取代之烷基，而該芳基或雜芳基係視情況經取代 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公羞） 200524907 A7 B7 五、發明說明（3) 的。根據本發明產物具有一取代基R1，其被限定為視情 況經取代之烷基或雜芳基。將此說明可比照應用在取代基 R2上。 發明内容 現在，已驚訝地發現相當於下式⑴之產物可以消旋形態、 富含一對映異構物、富含一非對映異構物、其互變異構 物、其前驅藥及其醫藥上可接受鹽類呈現極大的導管素聚 合相關抑制活性： (R3)n ye' —Η υ-
：β—L R2 G—R1 ΙΑ X〜w•卜 υ<Ε·、 或（R3)nl Ύ
IB R1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 其中： 1) (i)A、B、U、V、W、X、Y 可為 N、C 或 CR4 ; 或 (ii)A、B、U 可為 N、C 或 CR4 ; V 與 W 是 CH2，X係選自S、SO及S02 ; Y是一個鍵； R5 2) L-G-Rl係選自
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） R5
R1 R6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524907 ____B7 五、發明說明（〇 3) E 是 CR4、N、NR4 或 S ; 4) R1及R2係獨立地選自芳基、雜芳基、經取代之 芳基及經取代之雜芳基組成之群； 5) L係選自C=0、C=S及C=N(R7)組成之群； 6) R3 係選自 i 素、CF3、CN、N02、（Ci-Q)烧基、 (Ci-C3)烯基、（CrC3)炔基、〇-r7、S-R7、s〇_ R7、SQ2-(R7)、N(R7)(R8)、-素、c〇-〇R7、 CO-N(R7)(R8)、S02-N(R7)(R8)、NR7-CO-R8 及 NR7-S〇2_(CrC3)烧基組成之群； 7) n=0、l、2或3,應了解當n大於"夺，基團幻 可為相同或不同，而且當η=2^χ# γ不同時 被R3取代； 8) R4係選自Η與(CVC3)烷基組成之群； 9) R5及R6係獨立地選自η與(CrC姐基組成之 1〇) R7及R8係獨立地選自H、（Ci_c樵基及經取代 之(C1-C3)燒基組成之群；
200524907 a7 ------B7 五、發明說明（5 ) 其附帶條件是式(I)產物不是下列化合物（視情況成鹽的）之
其中： (i)Rl係選自口比。定-2-基及經取代之口比口定-2-基，各視情 況呈N-氧化物形態； R2係選自噻吩·2_基、吡啶_2·基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、經至少一個選自F、OH、CF3、Me、OMe 及N〇2之取代基取代的苯基，其中當R2是吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基時，R2可能以N-氧化物形 態存在； R4係選自甲基、2-氟乙基及乙基； 經 濟 部 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 T及U係獨立地選自Η、曱基、C1及F ;或不然 (ii)Rl係選自π比n定-3-基及吼咬-4-基’ R2係選自噻吩-2-基及苯基 製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 Α7 Β7 五、發明說明（6 R4係選自甲基及2-氟乙基； τ及u係獨立地選自H、甲基、Ci及F (m)Rl是位置處經四唑基或醯胺取代基取代之咄 咬_2_基’其中該四唑基或醢胺係視情況經取代的； R2是苯基； R4是甲基；τ是5_甲基；U是H; (iv)Rl是5-位置處經CH2CONH2或醯胺取代之吡n井-2-基’其中该CH2CONH2或醢胺係視情況經取代的； R2是苯基； 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 R4是甲基；τ是選自5·曱基、5-氣、5-氟及5-溴；U 是Η ;
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524907 A7 B7 五、發明說明（7) 其中： η是2或3 ;
Het是4-甲基噻唑-5-基或咪唑-1-基； R2是苯基； R4是曱基； T、Q及Z係獨立地選自N及CH，而且R14是Η或 甲基；其中： 當Τ為Ν時，Q與Ζ為CH而且R14為Η; 當Q為Ν，而且Τ與Ζ為CH時，R14為Η或甲 基； 而且 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 當Τ為CH時，R14為Η。 式(I)之產物中以 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 200524907 A7 B7 五、發明說明（〇 (R3)rr U:
：B-L 或（R3)n_ •B—R2 \ NA G—R1 \ R2 R1
IA
IB (I) R5
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L-G-R1為選自 者為佳。 式(ΙΑ)產物中以A為N，B為C而且E為CR4者為佳， 其中R4是H 〇 式(IB)產物中以A為C，B為N而且E為NR4者為佳， 其中R4是Η。 式(I)產物中以 U=N ; A，B=C ; E=CH ; V 與 W 為 CH2，X 為S〇2 ;而且γ為一個鍵者為佳。 較佳取代基R1可選自苯基、經至少一個基團取代之苯 基，其中該基團係選自鹵素、CF3、CN、Ν〇2、（CrC3)烷 基、O-R10、S-R10、N(R10)(R11)、CO-O-RIO、CO- •10·
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524907 A7 __B7 五、發明說明（Ο N(R10)(R11)及NH-CO-R10，其中Ri〇及R11係獨立地選 自Η、（CVC3)烷基、鹵化(CrC3)烷基、（CrC3)烷基-OH、 (CrC3)烷基-NH2、（CrC3)烷基-COOH、（CrC3)烷基-OCH3、（C1-C3)烧基-NHCH3、吼唆基及經至少一個選自鹵 素、（C「C3)烷基、O-Rl2、S-R12 及 N(R12)(R13)之基團取 代的吡啶基，其中R12及R13係獨立地選自Η及(CrC3) 烧基。 更佳地，R1將為3-位置處經鹵素或(Cl_C3)烷基、（CrC3) 烧氧基、（Ci-C3)胺基、CONH2、CO-NH_(CH2)2-OH 或 ΝΗ· CO-CH3取代的苯基；或3-吼咬基；經鹵素、（crc3)烧基 或(CrC3)烷氧基取代之2-吡啶基或3-吡唆基。 當R1是經取代苯基時，較佳取代組合可選自2,3_經雙取 代之苯基、2,5-經雙取代之苯基、3-經取代之苯基、3,孓經 雙取代之苯基及3,4-經雙取代之苯基，更佳係選自經取 代之苯基、3,5-經雙取代之苯基及3,4-經雙取代之苯基。 當R1是2-吡啶基時，較佳取代係選自4_經取代之2_吡啶 基或6-經取代之2-吡啶基及4,6-經雙取代之2_吡啶某。 當R1是3-吼咬基時’較佳取代係2'經取代之3·吼咬基或 5-經取代之3-吡啶基。 -11-
經濟部智慧財產局具工消费合作社印製 200524907 A7 _______ B7 五、發明說明（10) 極佳係R1是3-位置處經氯基或氰基或甲醯胺基或甲醇基 取代或3-位置及5_位置處經兩個甲氧基取代之苯基。 較佳取代基R2可選自苯基、經至少一個選自函素、烷 基、O-R10、S-Rl〇、N(R1〇)(RU)之基團取代的苯基，其 中R10及R11係獨立地選自Η、烷基及齒化烷基；或3-吡啶基。 根據第二項特點，本發明係關於包含根據其第一項特點之 產物與醫藥上可接受賦形劑組合之醫藥組合物。 較佳係將根據本發明產物用作抑制導管素聚合之試劑、抑 制腫瘤細胞增生之試劑、用於促進源自血管組織之細胞叢 的分解或用於製造用於治療病理狀況，較佳係治療癌症之 醫藥產物。 一般’本發明係關於下式(I)產物： 其中： (R3)n
kB-L IA G—R1 R2 或 (I) 12- (R3)n
；B-R2 V (B R1
'G 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907
五、發明說明（11 或
(ii)A、Β、υ 可為 N、c 或 CR CH2，X係選自S、SO及S02 ; γ B與w為 個鍵； 2) L-G-R1 係選
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3) E 是 CR4、N、NR4 或 S ; 4) R1及R2係獨立地選自芳基、雜 芳基及經取代之雜芳基組成之群取代之 5) L係選自〇〇、C=S及C=N(R7)組成之群· 6) R3 係選自鹵素、CF3、CN、N02、（Cl<：3)烧基、 (C1-C3)稀基、（C1-C3)快基、0-以7、8-1^7、80«· R7、S02-(R7)、N(R7)(R8)、齒素、CO-OR7、 CO-N(R7)(R8)、S02-N(R7)(R8)、NR7-CO-R8 及 烷基組成之群； 7) n=0、卜2或3，應了解當η大於1時，基團R3 可為相同或不同，而且當η=2時，X與γ不同時 被R3取代； -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 200524907
8) R4係選自η與(CrC3)烷基組成之群； 9) R5及R6係獨立地選自η與(CrC3)烷基組成之 群； 10) R7及R8係獨立地選自H、（CrC3)烷基及經取代 之(Ci-C3)烷基組成之群； 以消旋形態、富含一對映異構物、富含一非對映異構物、 其互變異構物、其前驅藥及其醫藥上可接受鹽在下列方面 之用途： ⑴作為抑制導管素聚合之試劑， (ii)作為抑制腫瘤細胞增生之試劑， (iii) 用於促進源自血管組織之細胞叢的分解，及/或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (iv) 用於治療癌症。 一般，根據本發明L為C(0)之式(iAa)、（lab)、（Iba)或 (IBb)的產物可根據流程丨，藉由式(IIA)或(ΠΒ)之羧基官能 基的鄰位經彡基或雜芳基取代之雜彡基幾酸分別與式(他) -14- 本紙張尺度適用尹國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（13) 之哌畊衍生物或ι，2,3,6·獨氫吡啶衍生物(mb)偶合製得， 其中式(IIA)或(IIB)中的 A、B、U、V、W、X、Υ、E 及 R2係如上所定義般，而且式(Ilia)或(mb)中的R1係如上 所定義般·
瀹程1 式(IIA)或(IIB)之雜芳基羧酸是可由商業公司讀得或可根據 熟諳此技者已知一般合成方法獲得，其中式(IIA)或(IIB)中 的A、B、U、V'W、X、Y、E及R2係如上所定義般。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(Ilia)之Μ衍生物是可由商業公㈣得或可根據熟諸此 技者已知慣用方法雙，其中式(·中的R1，及R6 係如上所定義般。 在這些方法中’本發明全文中特佳係根據流程皿·芳基 (雜芳基)化4-氮上帶有保護基之哌畊： 土 -15- A7 B7 200524907 五、發明說明（Η) PG之分解
Pg^Boc, Ac, Cbzf Bn,etc. 流程2 一般屬於Hartwig/BUchwald型之芳基(雜芳基)化哌畊的反 應可根據所Me汉 CT^m· Leii·，11，i375(2〇〇1)或在 〇2细·，10, 3817(2002)中所述條件進行。 當R5及R6代表氫原子時，另一種合成芳基(雜芳基)哌畊 的方法係根據流程3由芳基(雜芳基)胺與雙(2-羥基-或2-鹵乙基)胺在大於l〇〇-12〇°C之溫度下反應所組成，其在本 發明全文中是特別有利的： OH(Hal). R1 一 NH。
NH R1 — N NH (Ilia) OH(Hai) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程3 特佳係在微波存在下办”仇28，1175( 1998)或在 办⑽1价，38，6875(1997)中所述條件下進行該反 應0 16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公t) A7 B7
200524907 1，2,3，6-四氫吡啶衍生物(mb)是可由商業公司購得或可根 據熟諳此技者已知之慣用方法製得，其中（Inb)中的ri、 R5及R6為如上所定義般。 在這些方法中，特佳係根據流程4,有機金屬絲(雜芳基） 衍生物如有機鎮衍生物、有機鐘衍生物或有機鈽衍生物^ 氮原子經保護基取代之哌啶-4_酮衍生物的作用。 -R4-=M-B1* 0=< N-GP- HO Pg =： Boc. Ac, Cbz, Bn, etc. M = MgCl(Br), CeCl2, etc. N_GP n-^gP (Hlb) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 流程4 特別可在乂 CTzem·，38, 1998(1995)或 EP 306764 或 /·
Mec/· Chem·，28, 311(1985)中所述條件下進行該反應。 s R5與R6代表氫原子時，在本發明全文中特佳係根據 流程5，N_Boc-l，2,3,6-四氫吡啶·4_硼酸之頻那醇(pinac〇1) S曰與芳基或雜芳基齒化物，較佳係漠化物或蛾化物在 化的心办⑽[⑽，41，3705(2000)中所述條件下進行Suzuki 型偶合：應了解Boc保護基可被任何其他與該反應條件相 容之保護基取代，而且該頻那醇硼酸酯也可被任何其他與 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) "' A7 B7 200524907 五、發明說明 該等條件相容之硼衍生物、酸或酯取代。
(Hlb) 流程5 一般，根據本發明L為C(S)之式(IAa)、（IAb)、（IBa)或 (IBb)產物可藉任一熟諳此技者已知之還原方法分別硫化l 為C(O)之式(IAa)、（IAb)、（IBa)或(IBb)的化合物製得。 在本發明全文中，特佳係利用Lawesson試劑進行硫化， 該反應係根據Bw//. 如/容· 87, 293(1978)進行。 一般，根據本發明L為C(NH)之式(Ia)(Ib)產物可由衍生自 式(II)產物之腈利用各種熟諳此技者已知方法製得。一般 必須以氣化鋁活化反應性不高的腈，此反應係根據乂 C/zem· 1947,1110進行；或以碘化亞銅活化反應性不 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 高之腈，此反應係根據 34, 6395(1993)進 行；或在與該哌畊或1，2,3,6-四氫吡啶或哌啶衍生物反應 前，藉將腈轉化成亞胺醚的方式活化反應性不高之腈，此 反應係根據五wr· / Med 24, 427(1989)進行0 一般，根據本發明L為C(NR7)之式(la)產物可利用各種熟 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524907 五、發明說明（1〇 諳此技者已知方法由L為C(O)及/或C(S)之式(la)產物製 得，其中R7係與氫原子相同或不同。在本發明全文中’ 當L是C(O)時，特佳係依序與草醯氣，然後與胺R7-NH2 反應，此反應係根據户从j· C7^m·，58, 117(1984)進行，而 且當L為C(S)時，特佳係先與甲基碘反應，然後與胺R7-NH2 反應，此反應係根據五wr· / C7zem·，12, 365(1977) 進行。 在本發明全文中，更特別且極佳係根據本發明產物亦可根 據反應流程6在一固相上製得：
流程6 所呈現的一般合成方法，特別是這些流程1至6中所述方 法不3限制意味地說明本發明化合物之可能製法。可使用 許夕其他a成途從，特別是這些a Katritsky等人所著嫁 合#環/6學(Pergamon出版社）中所描述的方法。
-19-
A7 B7 200524907 五、發明說明（18) 實施方法 下列實例不含限制意味地說明本發明產物。各種產物係如 實例中所述般或在下面所述一般條件下藉由LC/MS進行 純化： LC/MS之純化： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 利用Waters FractionLynx系統之LC/MS純化產物，其中 該FractionLynx系統係由Waters 600型梯度泵浦、Waters 515型再生泵浦、Waters試劑控制稀釋泵浦、Waters 2700 型自動注入器、兩個Rheodyne LabPro型閥、Waters 996 型二極體陣列偵測器、Waters ZMD型質譜儀及Gilson 204 型分液收集器組成的。該系統係由Waters FractionLynx軟 體控制。分離係交替地在兩個Waters對稱管柱（C18， 5μΜ，19x50釐米，目錄參考編號186000210)上進行，一 個管柱係以含有0.07%(體積/體積）三氟乙酸之95/5(體積/ 體積）水/乙腈混合物進行再生，而另一個管柱係用於分 離。利用從5至95%含有0.7%(體積/體積)三氟乙酸之乙 腈溶於含有0.07%(體積/體積)之水的線性梯度方式1〇毫 升/分鐘之流速沖提管柱。在分離管柱出口處，千分之一 的流出物係藉由LC Packing Accurate構件分離，利用甲醇 以0.5毫升/分鐘的流率稀釋之並將其運送至偵測器，其中 75%的比例係送至二極體陣列偵測器，而剩餘25%係送至 質譜儀。剩餘流出物(999/1000)係運送至分液收集器，其 中只要FractionLynx軟體無偵測到預期產物的質量，則丟 -20- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公t ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524907 α7 Β7 五、發明說明（19) 棄該流體。將預期產物的分子式輸入該Fracti〇nLynx軟 體，當偵測到^質量信號係相當於離參[M+H]+及/或 [M+Na]+時，其開始收集產物。在某些检況下，視分析 LC/MS結果而定，偵測到相當於[m+2H]++之濃離子時，也 將相當於算得分子質量一半(MW/2)的值輸入FractionLynx 軟體中。在這些條件下，當偵測到離子[M+2H广及/或 [M+Na+H广之質量信號時，也開始收集。將產物收集在已 稱重玻璃管中。收集後，在Savant AES 2000及Genevac HT 8離心蒸發器中蒸發溶劑並藉稱量溶劑蒸發後的管重 可測；得產物質量。 LC/MS分析係在連接HP 1100裝置之Micromass LCT型裝 置上進行。大量產物係4 200-600毫微米波長範圍利用 HP G1315A二極體陣列偵測器及sedex 65光散射偵測器 進行測量。在180至800之波長範圍内取得質量光譜。利 用Micromass MassLynx軟體分析數據。分離係在Hypersil BDS C18 ’ 3微米（5〇χ4·6釐米）管柱上藉以3·5分鐘的時間 1毫升/分鐘的流速，從5至90%包含0.05%(體積/體積)三 氟乙酸(TFA)之乙腈溶於包含〇 〇5%(體積/體積)TFA之水 的線性梯度提方式進行。總分析時間，包括重新平衡管 柱的時間為V7V分鐘。 實例1 : [4-(3-氣苯基)哌畊-卜基^卜苯基二；!!^吲哚_2_基）甲 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱）
100524907 A7 … B7
五、發明說明（2〇 酮 ' ' νΛ · ·" ·'; · ' 在氬氣壓力下，將217微升草醯氯與數滴二甲基甲職~ 序加入 25毫升三頸燒中5·〇 克 胺依
Pharmazie(2002)57，238-42 製得之 1-苯基，呼_2 课 μ心竣酸滚於 4:· 10毫升二氣甲烷之溶液裏，並在週遭溫度下進行搜掉 時。將因此獲得之溶液移入一滴液漏斗中並在氩氣壓2小 將其逐滴加入已冷卻至〇°C之431毫克i_(3_氣笨基^底3 溶於5毫升二氣甲烷所形成的溶液中，其中該二氣甲^ = 含355微升二乙基胺。在週遭溫度下授拌2〇小時後力 入20毫升水並藉沈降分離有機相，以水清洗之，以硫^ 鎂乾燥之並在低壓下濃縮之。殘留物係藉自曱醇與 (20-80體積比）之混合物中再結晶以純化之。因此獲得4〇〇 毫克白色結晶形態之[4_(3·氣苯基）喻σ井基](1_苯基,口朵_ 2-基）甲酮，其特徵如下
熔點(Kofler 座)=168°C "H NMR 光譜（400MHz，d6-(CD3)2SO，在 經濟部，智慧財產局員工消費合作社印製 353K之溫度下’ δ以ppm表示）： 3.08(mt:4H) ; 3.61(t，J=5Hz:4H) ; 6.82(dd，J=8 及 1·5Ηζ:1Η) ； 6.86(dd，J=8 及 2Ηζ:1Η); 6.91(mt:2H);從 7.20 至 7.35(mt:3H) ; 7.35(寬 d，J=8Hz:lH);從 7·40 至 7.50(mt:3H) ; 7.59(寬 t，J=7.5Hz:2H) ; 7.74(d，J=8Hz:lH)。 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x297公釐） 200524907 五、發明說明（21) 實例2 · 氣笨基)料小基](1-苯基十坐_3·基)甲酮
ZiJ 】將 毫克可根據 Acta Chem. Scand.(1999)，53, 814-23製知之2-笨基郊令坐-3-叛酸曱醋溶於25毫升圓 底^〇瓶中5毫升乙醇裏並加人毫升1M氫氧化納溶 液’然後在6Gt下進行祕21小時。在減下濃縮後， 反應介質溶解於3·5亳升水巾，加人15毫升水性1M氫 氣酸溶^並令混合物結晶3小時。過渡乾燥結晶，以1毫 升的水清洗3次並在真空中5〇〇c下乾燥。因此獲得ι〇〇毫 克白色固體形態之笨基-2H斗坐-3·叛酸，將其用於下一 階段。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 賴2 ·在氬氣壓力下將44.3毫克i-(3-二甲基胺基丙基)_ 3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)及2·8毫克卜羥基苯并三唑 水合物(ΗΟΒΤ)加入25毫升三頸燒瓶中5〇毫克苯基_ 2Η·吲唑_3_羧酸溶於5毫升二氣甲烷之溶液裏。在週遭溫 度下攪拌10分鐘後，加入45.4毫克卜(3_氣苯基)哌畊， 然後此反應混合物在週遭溫度下授拌24小時。以15毫升 一氣甲烷及5毫升水稀釋反應介質。以水清洗有機相，以 硫8欠鎂乾燥之並在低壓下濃縮之。所獲得之油狀殘留物係 自5毫升乙醚中再結晶出來。因此獲得5〇·5毫克白色結晶 形態之[4-(3-氯苯基)哌畊-1-基](2-笨基，唑各基）甲酮，其 特徵如下： -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（22 )
-熔點(Kofler 座)=181°C 實例3: [4-(3,5-二曱基苯基)喊畊_1_基](2_苯基引嗤· 3-基）甲酮 此程序係如實例2之階段2般進行，但利用50毫克2-苯 基-2H-吲唑_3_羧酸溶於5毫升二氣甲烷、44.3毫克1-(3-二曱基胺基丙基)-3_乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、2.8亳克 1-羥基笨并三唑水合物(HOBT)及51·3毫克1-(3,5·二甲氧 基苯基)哌畊在週遭溫度下24小時。藉由快速色層分析法 在矽膠(70-230網目）上以二氯甲烷及乙醇(98-2體積比）之 混合物進行沖提純化後，獲得85毫克白色泡洙形態之[4-(3,5-二甲氧基苯基）喻啡-基](2-苯基-2Η-沔丨唑-3-基）甲 酮，其特徵如下： -質譜(EI)=m/z=442(M+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 - 4 NMR 光譜（400MHz，d6-(CD3)2SO，在 373K之溫度下，δ以ppm表示）·· 3.04(未解析 波峰:4H) ; 3.57(未解析波峰:4H) ; 3.74(s:6H); 從6·00至6.10(未解析波峰:3H) ; 7.04(寬 t，J=7.5Hz:lH) ; 7·39(寬 dd，J=8 及 7.5Ηζ:1Η); 7.45(寬 t，J=7.5Hz:lH) ; 7.51(寬 t，J=7.5Hz:2H); 7.66(寬 d，J=8Hz:lH) ; 7·82(寬 d，J=7.5Hz:2H); -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（23 ) 8.74(d，J=7.5Hz:lH)。 實例4: [4-(3-氣苯基)唆畊-1-基](2_苯基苯并[b]噻吩|基） 甲酮 此程序係如實例2之階段2般進行，但利用1〇〇毫克可根 據 Monatsch Chem.(1969)，/⑽，899-904 製得之 2-苯基苯并 [b]噻吩-3-羧酸溶於20毫升二氣甲烷、82.9毫克1_(3_二甲 基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、10.6毫克1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)及77.3毫克1-(3-氣苯基)哌0井 在週遭溫度下24小時。藉由快速色層分析法在石夕膠(7〇_ 230網目）上以環己烷及乙酸乙酯（80-20體積比）之混合物 進行沖提純化後，獲得110毫克白色泡沫形態之[4-(3-氣 苯基)哌畊-1-基](2-苯基苯并[b]噻吩-3-基）甲酮，其特徵如 下： -質譜(EI):m/z=432(M+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一1H NMR 光譜（300MHz，d6-(CD3)2SO，δ 以 ppm表示）：在週遭溫度下，觀察到旋轉異構 物之混合物：2.43(mt:lH) ; 2.97(mt:lH);從 3·00 至 3.20(mt:2H);從 3.15 至 3.45(mt:2H); 3.79(mt:lH) ； 3.90(mt:lH)；從 6.75 至 6.85(mt:2H) ； 6.87(t,J=2Hz:lH) ; 7.20(t，J=8Hz:lH);從 7·40 至 7.55(mt:3H); -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（24 ) 7.53(寬 t，J=7.5Hz:2H) ; 7·63(寬 d，J=7.5Hz:2H) ; 7.70(mt:lH) ; 8·〇9(ηη··ιΗ)。 實例5 · [4-(3,5-一甲氧基笨基底σ井-i-基]笨基，嗪 基）甲酮 ' 階段I ·將359毫克8·本基ρ引σ秦小幾酸乙醋溶於2$毫升 圓底燒瓶中15毫升乙醇裏並加入6.7毫升1Μ氫氧化鈉 溶液，然後在進行回流加熱攪拌21小時。在低壓下濃縮 後，反應介質溶解於40毫升水中，加入1/7毫升水性 氫氣酸溶液。以3倍25毫升乙酸乙酯萃取所形成之沉澱 物並以硫酸鎂乾燥之，然後在真空中進行濃縮。因此獲得 143毫克卡其色-米褐色泡沫形態之8_苯基吲啳羧酸， 將其用於下一階段。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 it-段2 :在氬氣壓力下將102.2毫克1-(3-二甲基胺基丙 基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)& 131毫克^羥基苯并 三嗤水合物(HOBT)加入25毫升三頸燒瓶中115毫克8-苯 基吲嗉-1-羧酸溶於10毫升二氣甲烷之溶液裏。在週遭溫 度下攪拌10分鐘後，加入107.7毫克1-(3,5-二甲氧基苯 基)°底畊，然後此反應混合物在週遭溫度下攪拌24小時。 以15毫升二氣甲烷及5毫升水稀釋反應介質。以水清洗 有機相’以硫酸鎂乾燥之並在低壓下濃縮之。殘留物係藉 由快速色層分析法在矽膠(70-230網目）上以環己烷及乙酸 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200524907 a7 B7 五、發明說明（25) 乙酯（80-20體積比）之混合物進行沖提純化。因此獲得117 毫克米褐色固體形態之[4-(3,5-二甲氧基苯基)旅„井+基](心 苯基吲嗉-1-基）曱酮，其特徵如下： -質譜(El) : m/z=441(；M+；) -1H NMR 光譜（4〇〇MHz，d6 (CD3)2S〇，在 373K之溫度下，δ以ppm奉示）：3 〇4(未解析 波峰:4H) ; 3·57(未解析波峰:4H) ; 3.74(s:6H); 從 6·00 至 6.1〇(mt:3H) ； 7.04(寬 t，J=7.5Hz:lH); 7·39(寬 dd，J=8 及 7 5Hz:1h); 7.45(¾ U=7.5Hz:lH) ； 7.51(¾ t,J=7.5Hz:2H)； 7.66(1, d,J=8Hz:lH) ; 7.82(¾ d,J=7.5Hz:2H)； 8.74(d，J=7.5Hz:lH)。 實例6 : [4-(3-氯苯基)哌畊-1_基](8-苯基吲嗉小基）甲嗣 此程序係如實例5之階段2般進行，但利用U5毫克8_苯 基吲嗉-1-羧酸、1〇2·2毫克1-(3-二甲基胺基丙基乙基 碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、13.1毫克1-羥基苯并三唑水合物 (HOBT)及95.3毫克1-(3_氣苯基Km井溶於15毫升二氣甲 烧中；藉由快速色層分析法在矽膠(70-230網目）上以環己 烷及乙酸乙酯（80-20體積比)之混合物進行沖提純化後，獲 得117毫克淡黃色固體形態之[4-(3-氯笨基)呢呼基](8_ 苯基吲嗪-1-基）曱酮，其特徵如下： & -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' -----
A7 B7 200524907 五、發明說明（26) 一質譜(El) : m/z=415(M+) 實例7: [4-(3-甲醯胺基苯基)哌畊-1-基](卜苯基-1H-吲哚- 2- 基）甲酮 此程序係藉由如實例5之階段2般進行，但利用237毫克 1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸、211毫克1-(3-二甲基胺基丙基)- 3- 乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、13毫克1·羥基苯并三唑水 合物(HOBT)及306毫克1-(3-甲醯胺基苯基)哌畊二鹽酸溶 於15毫升二氣甲烷中；藉由快速色層分析法在矽膠(70-230網目；以二氯甲烷及乙醇(97.5-2.5體積比）之混合物進 行沖提)上純化後，獲得250毫克白色固體形態之[4-(3-甲 醢胺基苯基）哌畊-1-基](1-苯基-1H-吲哚-2-基）甲酮，其特 徵如下： -質譜(EI):m/z=424(M+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例8: [4-(3,5-二甲氧基苯基)哌畊-1-基](1-苯基-111_吲 σ朵-2-基）曱酮 此程序係藉由如實例5之階段2般進行，但利用237毫克 卜苯基_1Η-吲哚-2-羧酸、211毫克1-(3-二甲基胺基丙基)_ 3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、13毫克1-羥基苯并三唑水 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（27 ) 合物(HOBT)及244毫克1-(3,5_二甲氧基苯基)喊畊溶於ls 毫升二氣曱烷中；藉由快速色層分析法在矽膠(7〇_23〇 _ 目）上以二氣甲烷及乙醇(98·5·1·5體積比）之混合物進行沖 提純化，接著自10毫升乙醚中再結晶後，獲得350毫克 白色結晶形態之[4-(3,5-二甲氧基苯基）哌畊小基]⑴笨基^ 1Η-吲哚-2-基）甲酮，其特徵如下： -質譜(El) : m/z=441(M+)
-溶點(Kofler 座)=146°C 實例9: [4-(3,5-二甲氧基苯基)嗓畊-1-基](5_曱氧基+笨 基-1H_吲ti朵-2-基）甲酮 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製 藉如實例5之階段2般進行此程序，但利用267毫克5_甲 氧基-1-苯基-1H-吲哚-2-羧酸、211毫克1-(3-二甲基胺美 丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、13毫克1_羥基苯并 三唾水合物(H0BT)及244毫克1-(3,5_二甲氧基笨喻呼 溶於15毫升二氣甲烷中；藉由快速色層分析法在石夕膠(7〇_ 23〇網目）上以二氣甲烷及乙醇(98.5-1.5體積比）之混合物 進行沖提純化，接著自15毫升乙醚中再結晶後，獲得4〇〇 毫克淡米褐色結晶形態之[4-(3,5-二甲氧基笨基）呢咕^一 基](5_曱氧基-1-苯基-1H-吲哚_2·基）甲酮，其特徵如下· -質譜(El) : m/z=471(M+)
A7 B7 200524907 五、發明說明（28 )
-熔點(Kofler 座)=165°C 實例10: [4·(3-氯苯基)哌畊-1-基](5_甲氧基小苯基-1H- 吲哚-2-基）甲酮 藉如實例5之階段2般進行程序，但利用267毫克5-甲氧 基-1-苯基-1Η-吲鳴-2-羧酸、211毫克卜(3-二甲基胺基丙 基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、13毫克卜羥基苯并三 唑水合物(HOBT)及216毫克1_(3_氣苯基)哌4溶於15毫 升二氣曱烷中；藉由快速色層分析法在矽膠(70-230網目） 上以二氣甲烷及乙醇(98·5-1.5體積比）之混合物進行沖提 純化，接著自15毫升乙醚中再結晶後，獲得450毫克米 褐色結晶形態之[4-(3_氣苯基)π底畊-丨-基](5_甲氧基-1-苯基-出_吲哚_2_基）甲酮，其特徵如下·· -質譜(EI):m/z=445(M+)
-溶點(Kofler 座)=125°C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
實例11 : [4_(3_氯苯基)哌畊-1-基](5-氯-3·苯基-1HH 2-基）甲酮 藉如實例5之階段2般進行程序，但利用1〇〇毫克5_氣·3_ 苯基-1H·吲哚-2-羧酸、77毫克1-(3-二甲基胺基丙基)_3•乙 基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、54毫克1-羥基苯并三唑水人 -30- 200524907 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（29 ) 物(HOBT)及73毫克M3_氣苯基)哌啩溶於15毫 炫中；藉由快速色層分析法在雜(7G_23()網目）上以产己 烧及乙酸乙醋(5〇-5〇體積比}之混合物進行沖提純化，‘ 二二==丙中再結晶後，獲得U〇毫克米褐色固 體形態之[4-(3-氯苯基)„底〇井·μ基](5如苯基_ih令朵_2_ 基）甲_，其特徵如下： -質譜(El) : m/z=450(M+)
-熔點(Kofler 座)=188°C 實例12: [4-(3,5-二曱氧基苯基)唆啡+基](2_苯基味嗤 [l，2_a]吡咬-3-基）甲酮 將466毫克l-(3,5-二甲氧基苯基)喻畊、443毫克1(3_二 甲基胺基丙基)-3•乙基碳二醯亞胺(EDCI)及312毫克1-羥 基笨并三唑水合物(HOBT)加入500毫克可根據雜環允學 勒办(79吵，2印认以75-50製得之2-苯基咪唑[l，2-a]吡咬-3·幾酸溶於70毫升二氣甲烧之溶液中。在週遭溫度下授 拌20小時後，以水清洗反應混合物，以硫酸鎂乾燥之並 在低壓下濃縮之。所獲得之殘留物係藉由快速色層分析法 在矽膠(60 ; 30_75μΜ)上以二氯甲烷及甲醇(99/1體積比）之 現合物進行沖提純化；因此獲得632毫克白色泡沫形態之 [4-(3,5-二甲氧基苯基)哌畊-1-基；](2-苯基咪唑[l，2-a]吡啶-3-基）甲_，其特徵如下： -31- 紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公f )
200524907 … Β7 五、發明說明（3〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -質譜(EI):m/z=442(M+)。 實例13 : 3-[4-(2•苯基咪唑[l，2_a]吡啶-3-羰基)哌畊-1-基] 苯甲醯胺 在177微升三乙基胺、88.6毫克1-(3-二甲基胺基丙基>3-乙基碳二醯亞胺(EDCI)及62.4毫克1-羥基苯并三唑水合 物(HOBT)的存在下，將117毫克1-(3-甲醯胺基苯基)哌畊 二塾後加尺毫先巧敢樣雜環化學期刊（1989)，26(6)， 7<?75-洲製得之2-苯基咪唑[l，2-a]吡啶-3·羧酸溶於30毫升 二氣甲烷之溶液中。在週遭溫度下攪拌20小時後，以水 清洗反應混合物，以硫酸鎮乾燥之並在低壓下濃縮之。所 得殘留物係藉由快速色層分析法在碎膠(6〇 ; 30-75μΜ)上 以一風*甲烧及曱醉(98/2體積比）之混合物進行沖提純化， 因此獲得180毫克白色粉末形態之3-[4-(2-笨基咪嗤[ny 吡啶-3-羰基)哌畊-1-基]苯甲醯胺，其特徵如下·· -質譜(EI):m/z=425(M+)。 實例14 : [4-(3,5-二曱氧基苯基撖和·基]&苯基.吡 略[1，2-<^]嗔嗤-6-基）甲嗣 此程序係如實例5般進行，但首先在129亳克1β(3_二甲某 •32-
200524907 a7 B7 五、發明說明（Μ) 胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)及91毫克1-經基 本并二σ坐水合物(HOBT)的存在下’利用150毫克可根據 #環(2㈨i丄55"队7料3-以57製得之5-苯基_1Η-吡咯 c]噻唑-6-羧酸及136毫克1-(3,5_二，氧基苯基)哌畊溶於 20毫升二氣甲烷中並在週遭溫度下攪拌24小時。藉由快 速色層分析法在石夕膠(60 ; 30-75μΜ)上以二氣甲烧及曱醇 (99/1體積比)之混合物進行沖提純化後，獲得126毫克白 色粉末形態之[4-(3,5_二甲氧基苯基)喻ti井_1_基](5-苯基]η_ 吡咯[l，2-c]噻唑-6-基）甲酮，其特徵如下： -質譜(EI):m/z=449(M+) -熔點(Kofler 座）：98°C。 實例15 ·· [4-(3-氰基苯基)唆畊-1-基](5-苯基-1H-吼咯 c]噻唾-6-基）甲酮 此程序係如實例5般進行，但首先在129毫克1_(3-二甲基 胺基丙基)-3·乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、190微升三乙基 胺及91毫克1-羥基苯并三唑水合物(H〇BT)的存在下，利 用150毫克可根據癬環(2㈨/人55(7φ, /料3-M57製得之5_ 苯基-1Η-吡咯[i，2-c]噻唑-6·羧酸及159毫克1-(3-氰基笨美) 喻畊鹽酸溶於15毫升二氯曱烷中並在週遭溫度下攪拌二 小時。藉由快速色層分析法在矽膠(6〇 ; 3〇-75μΜ)上以_ 氣甲烷及乙酸乙酯（80/20體積比）之混合物進行沖提純化 4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -33-
A7 B7 200524907 五、發明說明（32 ) 後，獲得185 $克白色粉末形態之[4_(3·氰基苯基)嗓。井-1· 基](5-苯基-111_吼洛[仏小塞嗤冬基）甲嗣，其特徵如下·· —質譜(EI) ·· m/z=414(M+)。 實例16: [4分甲醯胺基苯基K终1-基](5-苯基-1H-啦各 Π，2-ο]ϋ塞唾-6_基）甲_ 此程序係如貫例5般進行，但首先在129毫克^(3_二甲基 胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸⑽⑼、19〇微升三乙基 胺及91笔克1_羥基苯并三唑水合物(h〇bt)的存在下，利 用150毫克可根據癬環口㈨从乃"从製得之5_ 苯基-1Η-吼嘻[ΐ，2-φ塞唾冬致酸及17〇毫克吩甲醯胺基 苯基)喻啡鹽酸溶於20 ί升二氣曱烧中並在週遭溫度下授 摔24小時。藉由快速色層分析法在矽膠(60 ; 30_75μίνΐ)上 以乙酸乙Ϊ旨進行沖提純化，然後自二異丙基醚中再結晶 後’獲知40毫克米褐色粉末形態之[4_(3•甲醯胺基苯基)嗓 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 。井小基](5-苯基-1Η_吡嘻[以外塞嗤·6_基）甲酮，其特徵如 下： 一質譜(El) : m/z=432(M+)。 實例17: [4_(3_經基甲基苯基)喻哨]基](5_甲基_2_苯基_ 2H-吼唑-3-基）甲_
本紙張尺度剌巾_家標準(οϊί^^Τ210χ297公爱） 200524907 α7 Β7 五、發明說明（33 ) 賊_1 :將3·6毫升溶於二噁烷之4N氫氣酸溶液舉滴加入 850毫克可根據專利w〇 00/015609獲得之4-(3·羥基曱基 苯基）哌畊-1-羧酸第三丁酯溶於4毫升二噁烷之溶液中。 反應20小時後，過濾所形成之沉澱物，然後以2〇毫升石 油醚清洗之。因此獲得770毫克非晶質褐色固體形態之[3-(旅畊基)苯基]甲醇鹽酸，其特徵如下： -質譜(El) : m/z=192(M+)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 度:此程序係如實例5般進行，但首先在129毫克1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸(EDCI)、190 微升三乙基胺及91毫克1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)的 存在下，利用150毫克可根據灕環⑺入55〈7从/从?-7557製传之5-苯基-1Η-Ϊ1比洛[1,2-c]11 塞吐-6-缓酸及162毫克 [3-(喻畊_1_基)苯基]甲醇鹽酸溶於2〇毫升二氣甲烷中並在 週遭溫度下攪拌24小時。藉由快速色層分析法在矽膠 (6〇 ; 3〇_75μΜ)上以二氣甲烷與甲醇(97·5/2·5體積比）之混 合物進行沖提純化，然後自二異丙基醚中再結晶後，獲得 165毫克白色粉末形態之[4-(3-羥基甲基苯基)哌畊小基 苯基-1Η-吡咯[i，2-c]噻唑-6-基）甲酮，其特徵如下： -質譜(EI)=m/z=419(M+)。 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐) Α7 Β7 200524907 五、發明說明（34) 實例is: [4-(3,5-二曱氧基苯基)唆畊+基](5·笨基_lH吡 咯[l，2-c]噻唑二氧-6-基）甲酮及實例19 : [4-(3,5_二甲氧基 苯基)哌畊-1-基](5·苯基_1H-。比洛[l，2-c]噻唑氧基）甲嗣 m」L··在〇°C下將277毫克可根據癬環人5叩队 7私3-7557製得之5-苯基_1H-吡咯[l，2-c]噻唑·&羧酸懸浮 於10毫升甲醇中，然後加入1.13克溶於5毫升水之過硫 酸氫鉀製劑（oxone)中並在週遭溫度下攪拌混合物2〇小 時。然後加入50毫升的水，並以5〇毫升乙酸乙酯萃取該 相3次。經硫酸鈉乾燥並在低壓下濃縮後，獲得25()毫克 5-苯基_1H-吡咯[l，2_c]嗔唑二氧基-6_羧酸與5_苯基]吼 咯[l，2-c]噻唑氧基-6-羧酸之等分子混合物，此混合物係用 於下一個步驟中。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 mil 2 ：此程序係如實例5般進行，但首先在182毫克N (3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二酿亞胺鹽酸(EDCI)及128 毫克1-經基苯并三嗤水合物(HOBT)的存在下，利用240 毫克先刖步驟所獲付之5-本基-1H-0比洛[1，2-c]嗔β坐二氧基_ 6-羧酸與5-苯基-1Η-吡咯[l，2-c]噻唑氧基-6-羧酸之等分子 混合物及192毫克1-(3,5-二甲氧基苯基)哌畊溶於20毫升 二氣曱烷中並在週遭溫度下攪拌24小時。藉由快速色層 分析法在石夕膠(60 ; 30-75μΜ)上以二氣甲烧與甲醇(98/2體 積比）之混合物進行沖提純化後，藉由回收該第一流出液 可獲得111毫克橘色泡沫形態之[4-(3,5-二甲氧基苯基)哌 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） Z00524907 A7 B7 五、發明說明 35 畊-1-基]〇苯基-1H-吡咯[l，2-c]噻唑, 徵如下： -質譜(El) ·· m/z=481(M+); 氧-6-基）甲酮，其特 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 並藉回收第二流錄獲得11G毫克橘色.粉紅色泡沐形態 之[4-(3,5-二甲氧基苯基)味0井小基](5_苯基_lH吼哈[i 2 c] 嗔嗤氧_6_基）曱酮，其特徵如下-質譜(EI):m/z=465(M+); 實例20: [4_(3_羥基甲基苯基)哌畊-丨·基]2_笨基咪唑[^2— a]吡啶-3-基）甲酮 將265毫克可如實例17之階段丨般製得之丨_(3_羥基甲基 苯基)哌畊鹽酸、211毫克1-(3·二甲基胺基丙基乙基碳 二醯亞胺(EDCI)、465微升三乙基胺及148毫克μ羥基苯 并二唑水合物(HOBT)加入一 274毫克可根據礙環允爹游 涔(7P吻，％间，卯製得之2-苯基咪啥[Ha]吡啶_3_ 羧酸溶於25毫升二氣甲烷的溶液中。在週遭溫度下攪拌 20小時後，以水清洗反應混合物，以硫酸鎂乾燥之並在低 壓下濃縮之。所得殘留物係藉由快速色層分析法在矽膠 (60 ; 30-75μΜ)上以二氣曱烷與曱醇(99/1體積比)之混合物 進行沖提純化；因此獲得155毫克自色泡沫形態之[4-(3- -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） 4 訂 200524907 at _ B7 五、發明說明（36) 經基甲基苯基）哌畊_1_基]2_苯基咪唑n，2_a]吡啶_3_基）甲 酮，其特徵如下： -質譜(EI):m/z=412(M+)。 實例21 : H-O氰基苯基)唆畊_1_基](2-苯基咪唑[l，2-a]吼 啶_3_基）甲酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將260毫克丨心-氰基苯基)哌畊鹽酸、211毫克1-(3-二甲 基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺(EDCI)、309微升三乙基胺 及丨48毫克1-羥基苯并三唑水合物(H〇BT)加入一 275毫 九1旅壤雜環化學期刊（1989)，26(6), 1875-80 %锝之H 基咪嗤[l，2_a]吡啶-3-羧酸溶於25毫升二氣甲烷的溶液 中。在週遭溫度下攪拌20小時後，以水清洗反應混合 物’以硫酸鎂乾燥之並在低壓下濃縮之。所得殘留物係藉 由快速色層分析法在矽膠(60 ; 30-75μΜ)上以二氣甲烷與 甲醇(99/1體積比）之混合物進行沖提純化；因此獲得280 毫克白色泡沫形態之[4-(3-氰基苯基)哌畊-1-基](2-苯基咪 唑[l，2-a]吡啶-3-基）甲酮，其特徵如下： -質譜(El) : m/z=407(M+)。 毁食·1ΐ1素聚合之抑击|丨作用 導管素係根據公開方法(Shelanski等人1973 ，Proc· Natl. -38- 本紙張尺度適財_家標準(CNS)A4規格（210 x297公釐） A7 B7 200524907 五、發明說明（37)
Acad. Sci. USA J 70， 765-768，Weingarten 等人， 1975，Proc· Natl. Acad. Sci. USA，72， 1858-1862)由豬 腦純化得到。簡言之，磨碎該腦並在萃取緩衝液中離心 之。利用在磷纖維素P11管柱(Whatman)上進行色層分析 以與MAPS(微管結合蛋白）分離之前，令存在於萃取上澄 清液中之導管素進行兩個包含37°C聚合及4°C解聚合之連 續循環。因此分離出來的導管素的純度超過95%。將其储 存在已知為RB/2 30%甘油之緩衝液中，其組合物是5〇 mM MES-NaOH[2-(N-嗎福咁基）乙烷磺酸]，ΡΗ 6·8 ; 〇·25 mM MgCl2 ; 0·5 mM EGTA ; 30%(體積/體積）甘油，〇2 mMGTP(烏苷5’-三磷酸鹽）。 導管素聚合成微管係如下藉由比濁法進行監測：在RB/2 30¾甘油緩衝液中將導管素的濃度調整至ι〇μΜ(1毫克/毫 升），對其加入1 mM GTP及6 mM MgCl2。聚合作用係藉 由將光徑長度為1厘米之比色槽的溫度從6°C增加至37。(： 的方式開啟，其中該比色槽係置於裝有一恆溫調節比色槽 固定器之Uvikon931分光光度計(Kontron)中。以350亳微 米追蹤該溶液濁度的增加。 聚合前，將產物以10 mM溶於DMSO中並以可變濃度 (〇·5至ΙΟμΜ)加入該導管素溶液中。IC%值係定義為呈現 50%聚合率之產物濃度。IC%值小於或等於25微米之產物 被視為活性非常高。 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）
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五、發明說明（π 200524907 根據本發明產物可用於抑制活體外腫瘤細胞之增生。 HCT116細胞增生係依下列方式藉由測量[%】胸腺癌咬之 摻入進行評估。HCTU6細胞（自八丁⑽係在鹽⑽培養 基(Gibco)中培養，其中該培養基包含1〇%胎兒小牛血清及 抗生素(1°/。盤尼西林，1%鏈黴素）。為進行增生分析，將細 胞以每井5000個細胞的速率接種在96井eyt〇star多孔盤 (Amersham)中。然後加入欲評估之[hc]胸腺嘧啶(〇1μα/ 井）及產物。產物係使用高達1〇μΜ之可變濃度； DMS0(用於溶解該產物之溶劑)在培養基中應超過〇.5%。 在37°C下培養48小時後，藉於Tri_Lux計數器（Wallac)中 計算該等盤的方式測量摻入該等細胞之放射性。IC5G值係 定義為相較於未經治療的控制組，可降低放射性50%之產 物濃度。IC5G值小於1〇μΜ之產物被視為對細胞有害的。 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0-.4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524907 A7 B7 五、發明說明（39) 生物結果 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -41- ! 實例 編號 結構 導管素聚合 之抑制作用 Κ：50(μΜ) HCT116 增生之抑 制作用 IC5〇(mM) 1 0.8 0.076 2 0。 0.8 0.006 3 0 0.5 0.0098 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 4 Q rN^c, 1.1 0.99 « 5 1.5 6 务οα。 1.3 ϋ® • 7 广Ρν" .〇>/>〇 ό。 0.9 S_: ί IB 8 α>ρ ό。 1.1 • 200524907
-43- 200524907
-44- A7 B7 200524907 五、發明說明k( 40) m 4上、- :3,301 画 識 國 發:两-: 画議 m 画 0¾ m n.d.:未測得 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 五、發明說明（40) 圖式簡單說明 無 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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Claims (1)

  1. 7 Q 4 5 8 8 8 8 A BCD 六、申請專利範圍 .一種相當於下式(I)之產物： (R^)n—Μ B-L 或 (WW.¥ 八V，、A Y, B-R2 R2 G-R1 L- R1 G IA IB (I) 其中： 1) (i)A、B、U、V、W、X、Y 可為 N、C 或 CR4 ; 或 (ii)A、B、U 可為 N、C 或 CR4 ; V 與 W 是 CH2，X係選自s、so及so2; Y是一個鍵； R5
    ,R1 R5
    R1 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2) L-G-Rl係選自 3) E 是 CR4、N、NR4 或 S ; 4) R1及R2係獨立地選自芳基、雜芳基、經取代之 芳基及經取代之雜芳基組成之群； 5) L係選自C=0、C=S及C=N(R7)組成之群； -47- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 6) R3 係選自鹵素、CF3、CN、N02、（CrC3)烷基、 (CrC3)烯基、（CpCO炔基、0_R7、S-R7、SO-R7、S02-(R7)、N(R7)(R8)、齒素、CO-OR7、 CO_N(R7)(R8)、SOrN(R7)(R8)、NR7-CO-R8 及 NRT-SOHCVQ)烷基組成之群； 7) n=0、1、2或3，應了解當n大於i時，基團R3 可為相同或不同，而且當n=2時，X與γ不同時 被R3取代； …選自―成之群； 9) R5及R6係獨立地選自H與((^)烧基組成之 群； 1〇) R7及R8係獨立地選自H、（CrC姐基及經取代 之(C1-C3)烧基組成之群； ，形態、富含一對映異構物、富 其互變異構物、其前驅藥及其醫藥上c、 條件是式(_不是下航蝴視収成=’—附帶 4 訂 -48· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(21〇:^^ 200524907 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： (i) Rl係選自吡啶-2-基及經取代之吡啶-2-基，各視情 況呈N-氧化物形態； R2係選自噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、苯基、經至少一個選自F、OH、CF3、Me、OMe 及N02之取代基取代的苯基，其中當R2為吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基時，R2可以N-氧化物形態 存在， R4係選自甲基、2-氟乙基及乙基； T及U係獨立地選自H、曱基、C1及F ;或不然 (ii) Rl係選自吡啶-3-基及吡啶-4-基， R2係選自噻吩-2-基及苯基 —49— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 8 8 8 A B c D .200524907 六、申請專利範圍 R4係選自曱基及2-氟乙基； T及U係獨立地選自H、曱基、C1及F ; (iii) R1是5-位置處經四唑基或醯胺取代基取代之吡 啶-2-基，其中該四唑基或醢胺係視情況經取代的； R2是苯基； R4是曱基；T是5-甲基；U是H; (iv) R1是5-位置處經CH2CONH2或醯胺取代之吡畊-2-基，其中該CH2CONH2或醯胺係視情況經取代的； R2是苯基； R4是甲基；T是選自5-甲基、5-氣、5-氟及5_漠；ϋ
    製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524907 Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 其中= N是2或3 ; Het是4-甲基噻唑-5-基或咪唑-1·基； R2是苯基； R4是甲基； T、Q及Z係獨立地選自N及CH，而且R14是Η或 甲基；其中： 當Τ為Ν時，Q與Ζ為CH而且R14為Η; 當Q為Ν，而且Τ與Ζ為CH時，R14為Η或甲基； 而且 當Τ為CH時，R14為Η。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2·根據申請專利範圍第1項之產物，特徵在於L-G-R1
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 8 8 8 8 A B CD 200524907 六、申請專利範圍 3·根據申請專利範圍第1項之式(ιΑ)產物，特徵在於 A=N，B=C 且 E=CR4，其中 R4=H 〇 4·根據申請專利範圍第1項之式(IB)產物，特徵在於 A=C，B=N 且 E=NR4，其中 R4=H。 5·根據申請專利範圍第1項之式⑴產物，特徵在於 U=N ; A，B=C ; E=CH ; V 及 W 是 CH2 , X 是 S02 ;且 Y 是一個鍵。 6·根據申請專利範圍第1至5項中任一項之產物，特徵 在於R1係選自： 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 ⑴苯基、經至少一個基團取代之苯基，其中該基團係選 自鹵素、CF3、CN、N02、（crc3)烷基、O-RIO、S-R10、 N(R10)(R11)、CO-O-R10、CO-N(R10)(R11)及 NH-CO-R10，其中RIO及R11係獨立地選自Η、（CrC3)烷基、鹵 化(CrC3)烷基、（CrC3)烷基-OH、（CrC3)烷基-NH2、（Cr c3)烷基-COOH、（CrC3)烷基-0CH3、（CrC3)烷基-nhch3 及 (ii)吡啶基及經至少一個選自鹵素、（C1-C3)烷基、O R12、S_R12及N(R12)(R13)之基團取代的吡啶基，其中 R12及R13係獨立地選自Η及(CrC3)烷基。 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200524907 ^ C8 _____D8__ 六、申請專利範圍 7·根據申睛專利範圍第6項之產物，特徵在於ri係選 自： (i) 3_位置處係經選自自素、（crC3)烧基、（CrC3)院氧基、 (Ci-C3)胺基、CONH2、CO-NH-(CH2)2-OH、NH-CO-CH3 之 取代基取代的苯基及 (ii) 3-吡啶基或 (iii) 經鹵素、（CrC3)烧基或(CrQ)烧氧基取代之吡啶基 或3-吼咬基。 8·根據申請專利範圍第1項之產物，特徵在於ri係選自 2,3-經雙取代之苯基、2,5·經雙取代之苯基、3_經取代之苯 基、3,5-經雙取代之苯基、3,4-經雙取代之苯基、經取代 之苯基、3,5-經雙取代之苯基及3,4_經雙取代之苯基。 9·根據申睛專利範圍第8項之產物’特徵在於ri係選自 3-經取代之苯基、3,5_經雙取代之苯基及3斗經雙取代之 苯基。 經濟部智慧財產局貝工消费合作社印製 10·根據申請專利範圍第1項之產物，特徵在於R1係選自 2- 吡啶基，4-經取代之2-吡啶基、6-經取代之2_吡咬基及 4,6-經雙取代之2-吼咬基。 11·根據申請專利範圍第1項之產物，特徵在於R1係選自 3- 吼咬基、2-經取代之3-吼唆基及5-經取代之3_吼0定基。 “53- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524907
    經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 12·根據申請專利範圍第9項之產物，特徵在於R1是3_ 位置處經氣基或氰基或甲醯胺基或甲醇基取代或3_及5_位 置處經兩個甲氧基取代之苯基。 13·根據申請專利範圍第9項之產物，特徵在於Ri是3_ 位置處經CONH2基取代之苯基。 14.根據申请專利範圍第1項之產物，特徵在於係選自 韓 3-吼咬基、苯基及經至少一個選自鹵素、燒基、〇_尺1〇、 S-R10及N(R10)(R11)之基團取代的苯基，其中R10及 R11係獨立地選自Η、烷基及南化烷基。 t 15· —種醫藥組合物，其包含一根據先前申請專利範圍任 一項之產物以與醫藥上可接受賦形劑組合。 u 16· —種下式⑴之產物：
    其中： -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524907 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 1) ωΑ>Β^υ^γ. w>X> 或 c或CR4 ; V與W是 〜佃鍵； (ii)A、B、U 可為 N、C 或 CR4 CH2，X係選自s、s〇及s〇 2) L-G-Rl 係選 R6 及
    R1 經濟部^財產局員工消費合作社印製 3) E 是 CR4、N、NR4 或 S ; 4) 及R2係獨立地選自芳基、雜芳 _ 芳基及經取代之雜芳基組成之群；、經取代之 5) L係選自C=0、C=s及C=N(R7)組成之群. 6) R3 係選自 i 素、CF3、CN、N02、（crC3)烧基、 (Crc3)烯基、（CrCy 炔基、0-R7、S-R7、SO-R7、S0r(R7)、N(R7)(R8)、鹵素、CO-OR7、 CO_N(R7)(R8)、SOrN(R7)(R8)、NR7-CO-R8 及 NR7-SOr(CrC3)烷基組成之群； 7) n=〇、1、2或3，應了解當n大於1時，基團R3 可為相同或不同，而且當n=2時，X與Y不同時 一 55— 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200524907 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 被R3取代； 8) R4係選自Η與(CrC3)烷基組成之群；
    9) R5及R6係獨立地選自η與(CVc3)烧基 群； 1〇) R7及R8係獨立地選自H、（Ci_c3)院基及經取代 之(CrC3)烷基組成之群； 以消旋形態、富含一對映異構物、富含一非對映異構物、 其互變異構物、其前驅藥及其醫藥上可接受鹽作為抑制導 管素聚合之試劑的用途。 17·根據申請專利範圍第16項之用途，其係作為抑制腫瘤 細胞增生之試劑。 18·根據申請專利範圍第15或16項之用途，其係用於促 進源自血管組織之細胞叢的分解。 19·根據申請專利範圍第16項之用途，其係用於治療癌 症。 20. —種根據申請專利範圍第丨至14項中任一項之產物的 用途，其係作為抑制導管素聚合之試劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200524907 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 21. — 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、種根據申請專利範圍第U14項中任一項之產物的 用途’其係作為抑制腫瘤細胞增生之試劑。 22· -種根據中請專利範圍第i至14項中任_項之產物的 用途，其係用於促進源自血管組織之細胞叢的分解。 23· 一種根據申請專利範圍第1至14項中任一項之產物的 用途’其係用於製造治療病理狀況所用之醫藥產物。 24·根據申請專利範圍第21項之用途，其中該病理狀況是 癌症。 -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200524907
    (二)本代表圖之元件代表符號簡單說明： 無
    2-2
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