KR20060041274A - 아릴 헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물 및 이의용도 - Google Patents

아릴 헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물 및 이의용도 Download PDF

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파비엔느 똥송
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Abstract

본 발명은 아릴 헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 항암 활성 및, 특히 튜불린 중합 억제 활성을 갖는 신규한 아릴 헤테로방향족 생성물에 관한 것이다.
Figure 112006004994084-PCT00038
아릴헤테로방향족, 항암 활성, 튜불린 중합

Description

아릴 헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도{Aryl heteroaromatic products, compositions comprising the same and use thereof}
본 발명은 신규한 화학적 화합물, 특히 신규한 아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 포함하는 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 항암 활성, 특히 튜불린(tubulin) 중합에 대하여 억제 활성을 나타내는 신규한 아릴-헤테로방향족 생성물에 관한 것이다.
이에 관련된 비사이클릭(bicyclic) 아릴-헤테로방향족 생성물은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB에 상응한다.
Figure 112006004994084-PCT00001
Figure 112006004994084-PCT00002
화학식 IA 또는 화학식 IB에 상응하는 몇몇의 비사이클릭 아릴-헤테로방향족 생성물은 공지되어 있다:
BE 849627(Hoechst)은 심장 순환에 작용하는 2-아미노-3-카보닐인돌 유도체를 청구한다. R2 = 4-(아릴/헤테로아릴)피페리디닐이고, R1 = 아릴/헤테로아릴인 생성물의 예는 존재하지 않고 제시되지 않았다.
WO 03/037862(Nippon Shinyaku)는 TGF-β(transforming growth factor-β) 길항제로서 유용한 인돌 아미드 및 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[3,2-b]피리딘, 피롤로[2,3-b]피라진 및 다른 아자인돌의 유도체의 제조방법을 청구한다. 이들 생성물은 골다공증 치료에 유용하다. WO 03/037862에 기재된 생성물은 본 발명의 일부이다.
WO 01/43746(Nippon Shinyaku)(EP 1243268과 동일함)은 신장염을 치료하기 위한 아미드에 의해 치환된 인돌의 용도를 청구한다. 종양학에서 이러한 생성물의 용도는 청구되지 않았고, 언급되지 않았다. WO 01/43746에 언급된 모든 생성물은 이미 하기 WO 00/44743에 기재되어 있다.
WO 00/44743(Nippon Shinyaku)(EP 1156045와 동일함)은 공지되고 신규한 인돌-3-일카복스아미드 유도체를 포함하는 골다공증 또는 가려움증을 치료하는데 유용한 TGF-β의 생성을 위한 길항제 및 억제제를 청구한다. 종양학에서 이러한 생성물의 용도는 청구되지 않았고, 언급되지 않았다.
EP 624584(Daichi)는 허혈, 저산소증 또는 중추신경계통에 관련된 특정 질환과 같은 질환을 치료하기 위한 칼모듈린(calmodulin) 억제제로서 유용한 피페라진 유도체를 청구한다.
EP 1314733(Aventis)은 특히 심장혈관 분야에 사용하기 위한 2-위치에서 N- 카보닐피페라진에 의해 치환된 인돌을 청구한다. 항암 활성이 증명되지 않지만, 종양학적 용도를 청구한다. EP 1314733의 예에서, G가 피페리딘인 경우, R1은 아릴이 아니고, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬이다. 그러나, 하기한 본 발명에 따른 생성물은 생물학적 활성의 손상 없이는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬인 치환체 R1을 가질 수 없다. 본 발명에 따른 생성물은 배타적으로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 치환체 R1을 갖는다. 이러한 설명은 필요한 변경을 가하여 치환체 R2에 적용한다.
놀랍게도 실제적으로 화학식 IA 및 IB의 생성물은 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레오머, 호변체, 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염 형태로 튜불린 중합에 대하여 현저한 억제 활성을 나타낸다.
화학식 IA
Figure 112006004994084-PCT00003
화학식 IB
Figure 112006004994084-PCT00004
상기 화학식 IA 및 IB에서,
1) (i) A, B, U, V, W, X 및 Y는 N, C 또는 CR4일 수 있고; 또는
(ii) A, B 및 U는 N, C 또는 CR4일 수 있고; V 및 W는 CH2이고, X는 S, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y는 결합이고;
2) L-G-R1은
Figure 112006004994084-PCT00005
및
Figure 112006004994084-PCT00006
로부터 선택되고;
3) E는 CR4, N, NR4 또는 S이고;
4) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
5) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
6) R3은 할로겐, CF3, CN, NO2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알케닐, (C1-C3)알키닐, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 및 NR7-SO2-(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
7) n = 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1 초과인 경우, 라디칼 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, n = 2인 경우, X 및 Y는 동시에 R3에 의해 치환되지 않는 것으로 이해되고;
8) R4는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
9) R5 및 R6은 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
10) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
단, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 생성물은 다음 화합물(임의로 염화됨) 중 하나는 아니다:
Figure 112006004994084-PCT00007
상기 화학식에서,
(i)
R1은 각각 임의의 N-옥사이드 형태인 피리드-2-일 및 치환된 피리드-2-일로부터 선택되고;
R2는 티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 페닐, 및 F, OH, CF3, Me, OMe 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, R2가 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일인 경우, R2는 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있고;
R4는 메틸, 2-플루오로에틸 및 에틸로부터 선택되고;
T 및 U는 독립적으로 H, 메틸, Cl 및 F로부터 선택되고; 또는
(ii)
R1은 피리드-3-일 및 피리드-4-일로부터 선택되고;
R2는 티엔-2-일 및 페닐로부터 선택되고;
R4는 메틸 및 2-플루오로에틸로부터 선택되고;
T 및 U는 독립적으로 H, 메틸, Cl 및 F로부터 선택되고; 또는
(iii)
R1은 5-위치에서 임의로 치환된 테트라졸릴 또는 아미드 치환체에 의해 치환된 피리드-2-일이고;
R2는 페닐이고;
R4는 메틸이고;
T는 5-메틸이고;
U는 H이고; 또는
(iv)
R1은 5-위치에서 임의로 치환된 CH2CONH2 또는 아미드에 의해 치환된 피라진-2-일이고;
R2는 페닐이고;
R4는 메틸이고;
T는 5-메틸, 5-클로로, 5-플루오로 및 5-브로모로부터 선택되고;
U는 H이다;
Figure 112006004994084-PCT00008
상기식에서,
n은 2 또는 3이고;
Het는 4-메틸티아졸-5-일 또는 이미다졸-1-일이고;
R2는 페닐이고;
R4는 메틸이고;
T, Q 및 Z는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
R14는 H 또는 메틸이고;
여기서, T가 N인 경우, Q 및 Z는 CH이고, R14는 H이고;
Q가 N이고, T 및 Z가 CH인 경우, R14는 H 또는 메틸이고;
T가 CH인 경우, R14가 H이다.
L-G-R1이
Figure 112006004994084-PCT00009
로부터 선택되는 화학식 IA 및 IB의 생성물이 바람직하다.
화학식 IA
Figure 112006004994084-PCT00010
화학식 IB
Figure 112006004994084-PCT00011
A가 N이고, B가 C이고, E가 CR4이고, R4가 H인 화학식 IA의 생성물이 바람직 하다.
A가 C이고, B가 N이고, E이 NR4이고, R4가 H인 화학식 IB의 생성물이 바람직하다.
U = N; A, B = C; E = CH; V 및 W가 CH2이고, X가 SO2이고; Y가 결합인 화학식 IA 또는 화학식 IB의 생성물이 바람직하다.
바람직한 R1 치환체는 페닐; 할로겐, CF3, CN, N02, (C1-C3)알킬, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11) 및 NH-CO-R10[여기서, R10 및 R11은 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOH, (C1-C3)알킬-OCH3 및 (C1-C3)알킬-NHCH3로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐; 피리딜; 및 할로겐, (C1-C3)알킬, O-R12, S-R12 또는 N(R12)(R13)[여기서, R12 및 R13은 H 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 피리딜로부터 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게, R1은 3위치에서 할로겐 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)아미노, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH 또는 NH-CO-CH3에 의해 치환된 페닐; 3-피리딜; 또는 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시에 의해 치환된 2- 또는 3-피리딜일 수 있다.
R1이 치환된 페닐인 경우, 바람직한 치환 결합은 2,3-이치환된 페닐, 2,5-이 치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택될 수 있다.
R1이 2-피리딜인 경우, 바람직한 치환체는 4- 또는 6-치환된 2-피리딜 또는 4,6-이치환된 2-피리딜로부터 선택된다. R1이 3-피리딜인 경우, 바람직한 치환체는 2- 또는 5-치환된 3-피리딜로부터 선택된다.
특히 바람직하게, R1은 3위치에서 클로로 라디칼, 시아노 라디칼, 카복스아미드 라디칼 또는 메탄올 라디칼에 의해 치환되거나, 3- 및 5-위치에서 2개의 메톡시 라디칼에 의해 치환된 페닐이다.
바람직한 치환체 R2는 페닐; 할로겐, 알킬, O-R10, S-R10 및 N(R10)(R11)(여기서, R10 및 R11은 H, 알킬 및 할로겐화된 알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐, 또는 3-피리딜로부터 선택될 수 있다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 제1 측면에 따르는 생성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 생성물은 튜불린 중합 억제제 및 종양 세포의 증식 억제제로서 사용될 수 있고, 혈관 조직에서 생긴 세포 군집의 분해를 촉진하거나, 병리학적 상태, 바람직하게는 암의 치료에 유용한 약제를 제조하는 데에 유리하게 사용될 수 있다.
일반적으로 본 발명은 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레 오머, 호변체, 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염 형태의 화학식 IA 및 IB의 생성물의 (i) 튜불린 중합 억제제로서의 용도, (ii) 종양 세포의 증식 억제제로서의 용도, (iii) 혈관 조직에서 생긴 세포 군집의 분해를 촉진하기 위한 용도 및/또는 (iv) 암의 치료용 용도에 관한 것이다.
화학식 IA
Figure 112006004994084-PCT00012
화학식 IB
Figure 112006004994084-PCT00013
상기 화학식 IA 및 IB에서,
1) (i) A, B, U, V, W, X 및 Y는 N, C 또는 CR4일 수 있고; 또는
(ii) A, B 및 U는 N, C 또는 CR4일 수 있고; V 및 W는 CH2이고, X는 S, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y는 결합이고;
2) L-G-R1은
Figure 112006004994084-PCT00014
및
Figure 112006004994084-PCT00015
로부터 선택되고;
3) E는 CR4, N, NR4 또는 S이고;
4) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
5) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
6) R3은 할로겐, CF3, CN, NO2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알케닐, (C1-C3)알키닐, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 및 NR7-SO2-(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
7) n = 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1 초과인 경우, 라디칼 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, n = 2인 경우, X 및 Y는 동시에 R3에 의해 치환되지 않는 것으로 이해되고;
8) R4는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
9) R5 및 R6은 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
10) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일반적으로, L이 C(O)인 본 발명에 따른 화학식 IAa, IAb, IBa 또는 IBb의 생성물은 카복실 관능기에 대해 오르토 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼에 의해 치환된 화학식 IIA 또는 IIB의 헤테로아릴카복실산(여기서, A, B, U, V, W, X, Y, E 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다)을 반응식 1에 따라 각각 화학식 IIIa의 피페라진 유도체 또는 화학식 IIIb의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유도체(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)와 커플링하여 제조할 수 있다.
Figure 112006004994084-PCT00016
화학식 IIA 또는 IIB의 헤테로아릴카복실산(여기서, A, B, U, V, W, X, Y, E 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다)은 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 일반적 합성 방법에 따라 얻을 수 있다.
화학식 IIIa의 피페라진 유도체(여기서, R1, R5 및 R6는 위에서 정의한 바와 같다)는 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다.
이들 방법 중, 본 발명에서는 4-질소에 보호 그룹을 갖는 피페라진을 반응식 2에 따라 N1-아릴(헤테로아릴)화하는 방법이 특히 유리하다.
Figure 112006004994084-PCT00017
일반적으로 하르트비히-뷔흐발트(Hartwig-Buchwald) 형태의 피페라진의 아릴(헤테로아릴)화 반응은 문헌[참조: Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001) 또는 Biorg. Med. Chem., 10., 3817 (2002)]에 기술된 조건에 따라 수행할 수 있다.
R5 및 R6가 수소 원자인 경우, 본 발명에 특히 유리한 아릴(헤테로아릴)피페라진의 또다른 합성 방법은 아릴(헤테로아릴)아민을 반응식 3에 따라 100 내지 120℃를 초과하는 온도에서 비스(2-하이드록시- 또는 2-할로에틸)아민과 반응시키는 것이다.
Figure 112006004994084-PCT00018
반응은 마이크로파의 존재하에 문헌[참조: Synth. Comm., 28, 1175 (1998) 또는 Tetrahedron Lett., 38, 6875 (1997)]에 기술된 조건에서 수행하는 것이 특히 유리하다.
화학식 IIIb의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유도체(여기서, R1, R5 및 R6는 위에서 정의한 바와 같다)는 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다.
이들 방법 중, 유기마그네슘 유도체, 유기리튬 유도체 또는 유기세륨 유도체와 같은 유기금속 아릴(헤테로아릴)유도체를 질소 원자가 보호 그룹에 의해 치환된 피페리딘-4-온 유도체와 반응시키는 방법이 특히 유리하다.
Figure 112006004994084-PCT00019
구체적으로 반응은 문헌[참조: J. Med. Chem., 38, 1998 (1995)] 또는 유럽 특허 제306764호 또는 문헌[참조: J. Med. Chem., 28, 311 (1985)]에 기술된 조건 하에서 수행할 수 있다.
R5 및 R6가 수소 원자인 경우, 본 발명에서는 반응식 5에 따라 문헌[참조: Tetrahedron Lett., 41, 3705 (2000)]에 기술된 조건 하에서 N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딜-4-보론산의 피나콜 에스테르를 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드와 함께 스즈키(Suzuki) 타입의 커플링이 특히 유리하다. Boc 보호 그룹은 반응 조건에 적합한 다른 임의의 보호 그룹으로 대체될 수 있으며, 피나콜 보론산 에스테르도 상기 조건에 적합한 다른 임의의 보론 유도체, 산 또는 에스테르로 대체될 수 있음을 이해해야 한다.
Figure 112006004994084-PCT00020
일반적으로, L이 C(S)인 본 발명에 따른 화학식 IAa, IAb, IBa 또는 IBb의 생성물은 각각 L이 C(O)인 화학식 IAa, IAb, IBa 또는 IBb의 화합물을 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 환원 방법에 의해 티온화시켜서 제조할 수 있다. 본 발명에서는 문헌[참조: Bull. Soc., Chim. Belg., 87, 293 (1978)]의 방법에 따라 로슨(Lawesson) 시약을 사용하여 티온화를 수행하는 것이 특히 유리하다.
일반적으로, L이 C(NH)인 본 발명에 따른 화학식 Ia 또는 Ib의 생성물은 화학식 II의 생성물에서 유래된 니트릴로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 여러가지 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 피페라진 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페리딘 유도체와의 반응에 앞서서 반응성이 그리 크지 않은 니트릴은 문헌[참조: J. Chem. Soc., 1947, 1110]의 방법에 따라 염화알루미늄을 사용하여 활성화하거나, 문헌[참조: Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993)]의 방법에 따라 요오드화제1구리를 사용하여 활성화하거나, 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 24, 427 (1989)]의 방법에 따라 니트릴을 이미노에테르로 전환시킬 필요가 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 L이 C(NR7)인 화학식 Ia의 생성물[여기서, R7은 수소원자이거나, 수소원자가 아니다]은 L이 C(O) 및/또는 C(S)인 화학식 Ia의 생성물로부터 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다양한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명에서, L이 C(O)인 경우, 문헌[참조: Pol. J. Chem., 58, 117 (1984)]의 방법에 따라 연속적으로 옥살릴 클로라이드를 반응시키고, 아민 R7-NH2를 반응시키는 것이 특히 유리하고, L이 C(S)인 경우, 문헌[참조: Eur. J. Med. Chem., 12, 365 (1977)]의 방법에 따라 먼저 요오드화메틸을 반응시키고, 아민 R7-NH2를 반응시키는 것이 특히 유리하다.
더욱 상세하고 구체적으로, 본 발명에 따른 생성물은 유리하게는 반응식 6의 반응에 따라서 고체상으로 제조될 수도 있다.
Figure 112006004994084-PCT00021
반응식 1 내지 6에 나타낸 일반적 합성법은 본 발명의 화합물의 가능한 제조 방법들을 제한 없이 예시한다. 다른 다수의 합성 경로, 특히 문헌[참조: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 저자: A. Katritsky 등(Pergamon Press)]에 설명된 방법을 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 생성물을 제한 없이 예시한다. 다수의 생성물들을 후술된 일반 조건 하에서 실시예에 설명된 바와 같이 또는 LC/MS에 의해 정제한다.
LC/MS에 의한 정제
워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 관리 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 배열 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨(Gilson) 모델 204 분취기로 구성된 워터스 프랙션링크스(FractionsLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 생성물을 정제한다. 이 시스템은 워터스 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 제어된다. 분리는 2개의 워터스 시메 트리(Symmetry) 칼럼(C18, 5μM, 19×50㎜, 참조 카탈로그 186000210)을 사용하여 행하는데, 한 칼럼은 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 95/5(v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생을 행하고, 다른 칼럼은 분리에 사용된다. 칼럼은 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중의 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴의 5% 내지 95%의 선형 구배를 사용하여 10㎖/분의 유동 속도로 용리된다. 분리 칼럼의 출구에서, 용리액 중 천분의 1이 LC 팩킹 애큐레이트(Packing Accurate)에 의해 분리되고, 메틸 알코올로 희석되며 0.5㎖/분의 유동 속도로 검출기에 이송된다(다이오드 배열 검출기에 75%, 질량 분광계에 나머지 25%). 나머지 용리액(999/1000)은 분취기로 이송되고, 이곳에서 유동물은 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 목적 생성물의 질량이 검출되지 않는 한 폐기된다. 목적 생성물의 분자식이 프랙션링크스 소프트웨어에 전달되고, 이는 검출된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 상응할 때 생성물의 수집을 가동시킨다. 특정한 경우 LC/MS 분석 결과에 따라서, [M+2H]++에 상응하는 고강도 이온이 검출되었을 때, 산출된 분자 질량의 절반에 해당하는 값(MW/2)도 프랙션링크스 소프트웨어에 전달된다. 이러한 조건하에서는 이온 [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++에 대한 질량 신호가 검출될 때에도 수집을 가동시킨다. 생성물을 평량된 유리관 안에 수집한다. 수집 후, 새번트(Savant) AES 2000 또는 제네백(Genevac) HT8 원심분리 증발기를 사용하여 용매를 증발시키고, 용매 증발 후 관을 평량하여 생성물의 질량을 측정한다.
LC/MS 분석은 HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 장치를 사용하여 수행한다. 다량의 생성물을 200 내지 600㎚ 범위의 파장에 걸쳐 HP G1315A 다이오드 배열 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광 산란 검출기를 사용하여 측정한다. 질량 스펙트럼은 180 내지 800 범위에 걸쳐 수득한다. 데이타는 마이크로매스 매스링크스(MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 분리는 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3㎛(50×4.6㎜) 칼럼을 사용하여 0.05%(v/v)의 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유한 물 중의 0.05%(v/v)의 TFA를 함유한 아세토니트릴의 5% 내지 95%의 선형 구배로 1㎖/분의 유동 속도에서 3.5분에 걸쳐 용리하면서 수행한다. 총 분석 시간은 칼럼의 재평형화 시간을 포함하여 7분이다.
실시예 1: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논
옥살릴 클로라이드 217㎕ 및 수개 액적의 디메틸포름아미드를 25ml들이 3구 플라스크에서 디클로로메탄 10ml 중 문헌[참조: Pharmazie (2002) 57, 238-42]에 따라 제조할 수 있는 1-페닐인돌-2-카복실산 0.5g의 용액에 아르곤 분위기하에서 연속적으로 가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 수행한다. 수득한 용액을 적가 깔때기로 옮기고, 트리에틸아민 355㎕를 포함하는 디클로로메탄 5ml 중 1-(3-클로로페닐)피페라진 431mg의 0℃으로 아르곤 분위기하에서 냉각한 용액에 적가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 물 20ml를 가하고, 유기 상을 침전시켜 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔여물을 메탄올 및 에탄올의 혼합물(20/80 용적 기준)로부터 재결정화로 정제한다. 이에 따라, [4-(3-클로로페닐)-피페라진-1-일](1-페닐인돌-2-일)메타논 400mg을 다음과 같은 특징을 갖는 백색 결정 형태로 수득한다,
- 융점(Kofler bench) = 168℃
- 1H NMR 스펙트럼(400MHz, d6-(CD3)2SO, 353K의 온도에서, δ ppm): 3.08 (mt: 4H), 3.61 (t, J = 5 Hz: 4H); 6.82 (dd, J = 8 and 1.5 Hz: 1H); 6.86 (dd, J = 8 and 2 Hz: 1H); 6.91 (mt: 2H); 7.20 내지 7.35 (mt: 3H); 7.35 (브로드 d, J = 8 Hz: 1H); 7.40 내지 7.50 (mt: 3H); 7.59 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.74 (d, J = 8 Hz: 1H).
실시예 2: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐인다졸-3-일)-메타논
단계 1: 문헌[참조: Acta Chem. Scand. (1999), 53, 814-23]에 따라 제조될 수 있는 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스테르 114mg을 25ml들이 환저 플라스크에서 에탄올 5ml에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 0.94ml을 가하고, 교반을 60℃에서 21시간 동안 수행한다. 감압하에 농축한 후, 반응 매질을 물 3.5ml에 녹이고, 1M 염산 수용액 1.5ml를 가하고, 혼합물을 3시간 동안 방치하여 결정화시킨다. 결정을 여과 건조시키고, 물 1ml로 3회 세척하고, 진공하에서 50℃에서 건조시킨다. 이에 따라, 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실산 100mg을 백색 고체 형태로 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용한다.
단계 2: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 44.3mg 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 2.8mg을 25ml들이 3구 플라스크에서 디클로로메탄 5ml 중 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실산 50mg의 용액에 아르곤 분위기하에서 가한다. 10분 동안 실온에서 교반한 후, 1-(3-클로로페닐)피페라진 45.4mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 매질을 디클로로메탄 15ml 및 물 5ml로 희석한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 수득된 유성 잔여물을 디에틸 에테르 5ml로 재결정화한다. 이에 따라, [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐-2H-인다졸-3-일)메타논 50.5mg을 다음과 같은 특징을 갖는 백색 결정 형태로 수득한다:
- 융점(Kofler bench): 181°
실시예 3: [4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일](2-페닐-2H-인다졸-3-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 5ml 중 2-페닐-2H-인다졸-3-카복실산 50mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 44.3mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 2.8mg 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 51.3mg을 실온에서 24시간 동안 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 2에서와 같이 수행한다. 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(98/2 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3,5-디메톡 시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-2H-인다졸-3-일)메타논 85mg을 다음과 같은 특징을 갖는 백색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 442 (M+)
- 1H NMR 스펙트럼(400MHz, d6-(CD3)2SO, 373K의 온도에서, δ ppm): 3.04 (미분리된 피크: 4H); 3.57 (미분리된 피크: 4H); 3.74 (s: 6H); 6.00 내지 6.10 (mt: 3H); 7.04 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.39 (브로드 dd, J = 8 and 7.5 Hz: 1H); 7.45 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.51 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (브로드 d, J = 8 Hz: 1H); 7.82 (브로드 d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.74 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
실시예 4: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 20ml 중 문헌[참조: Monatsch Chem. (1969), 100, 899-904]에 따라 제조할 수 있는 2-페닐벤조[b]티오펜-3-카복실산 100mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 82.9mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 10.6mg 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 77.3mg을 실온에서 24시간 동안 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 2에서와 같이 수행한다. 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐벤조[b]티오펜-3-일)메타논 110mg을 다음 과 같은 특징을 갖는 백색 발포체 형태로 수득한다. :
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 432 (M+)
- 1H NMR 스펙트럼(300MHz, d6-(CD3)2SO, δ ppm): 실온에서, 로타머의 혼합물이 관찰됨: 2.43 (mt: 1H); 2.97 (mt: 1H); 3.00 내지 3.20 (mt: 2H); 3.15 내지 3.45 (mt: 2H); 3.79 (mt: 1H); 3.90 (mt: 1H); 6.75 내지 6.85 (mt: 2H); 6.87 (t, J = 2Hz: 1H); 7.20 (t, J = 8 Hz: 1H); 7.40 내지 7.55 (mt: 3H); 7.53 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.63 (브로드 d, J = 7.5 Hz: 2H); 7.70 (mt: 1H); 8.09 (mt: 1H).
실시예 5: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](8-페닐인돌리진-1-일)-메타논
단계 1: 8-페닐인돌리진-1-카복실산 에틸 에스테르 359mg을 25ml들이 환저 플라스크에서 에탄올 15ml 중에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 6.7ml를 가하고, 환류하에 21시간 동안 교반한다. 감압하에 농축한 후, 반응 매질을 물 40ml 중에 녹이고, 5M 염산 수용액 1.7ml를 가한다. 형성된 침전물을 에틸 아세테이트 25ml로 3회 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축하여 수행한다. 이에 따라, 8-페닐인돌리진-1-카복실산 143mg을 카키-베이지색 발포체 형태로 수득하고, 이를 후속 단계에서 그대로 사용한다.
단계 2: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 102.2mg 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13.1mg을 25ml들이 3구 플라스크에서 디클로로메탄 10ml 중 8-페닐인돌리진-1-카복실산 115mg의 용액에 아르곤 분위기하에서 가한다. 실온에서 10분 동안 교반한 후, 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 107.7mg을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 매질을 디클로로메탄 15ml 및 물 5ml로 희석한다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 잔여물을 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](8-페닐인돌리진-1-일)메타논 117mg을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 441 (M+)
- 1H NMR 스펙트럼(400MHz, d6-(CD3)2SO, 373K의 온도에서, δ ppm): 3.04 (미분리된 피크: 4H); 3.57 (미분리된 피크: 4H); 3.74 (s: 6H); 6.00 내지 6.10 (mt: 3H); 7.04 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.39 (브로드 dd, J = 8 and 7.5 Hz: 1H); 7.45 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 1H); 7.51 (브로드 t, J = 7.5 Hz: 2H); 7.66 (브로드 d, J = 8 Hz: 1H); 7.82 (브로드 d, J = 7.5 Hz: 2H); 8.74 (d, J = 7.5 Hz: 1H).
실시예 6: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](8-페닐인돌리진-1-일)-메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 8-페닐인돌리진-1-카복실산 115mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 102.2mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13.1mg 및 1-(3-클로로페닐)-피페라진 95.3mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](8-페닐인돌리진-1-일)메타논 117mg을 다음과 같은 특성을 갖는 엷은 황색 고체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 415 (M+)
실시예 7: [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 237mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 211mg, 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13mg 및 1-(3-카복스아미도페닐)-피페라진 디하이드로클로라이드 306mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(97.5/2.5 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논 250mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 고체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 424 (M+)
실시예 8: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 237mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 211mg, 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13mg 및 1-(3,5-디메톡시페닐)-피페라진 244mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(98.5/1.5 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 10ml로 재결정화한 후, [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논 350mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 결정 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 441 (M+)
- 융점(Kofler bench) = 146℃
실시예 9: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 267mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 211mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13mg 및 1-(3,5-디메톡시페 닐)피페라진 244mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(98.5/1.5 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 15ml로 재결정화한 후, [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-일)-메타논 400mg을 다음과 같은 특징을 갖는 엷은 베이지색 결정 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 471 (M+)
- 융점(Kofler bench) = 165℃
실시예 10: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-카복실산 267mg, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 211mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13mg 및 1-(3-클로로-페닐)피페라진 216mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물(98.5/1.5 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르 15ml로 재결정화한 후, [4-(3-클로로-페닐)피페라진-1-일](5-메톡시-1-페닐-1H-인돌-2-일)메타논 450mg을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 결정 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 445 (M+)
- 융점(Kofler bench) = 125℃
실시예 11: [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](5-클로로-3-페닐-1H-인돌-2-일)메타논
당해 과정을 디클로로메탄 15ml 중 5-클로로-3-페닐-1H-인돌-2-카복실산 100mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 77mg, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 54mg 및 1-(3-클로로페닐)-피페라진 73mg을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 5의 단계 2에서와 같이 수행하고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(70 내지 230메쉬) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르 3ml로 재결정화한 후, [4-(3-클로로-페닐)피페라진-1-일](5-클로로-3-페닐-1H-인돌-2-일)메타논 110mg을 다음과 같은 특징을 갖는 베이지색 고체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 450 (M+)
- 융점(Kofler bench) = 188℃
실시예 12: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐이미다조-[1,2-a]피리딘-3-일)메타논
1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 466mg, 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카 보디이미드(EDCI) 443mg 및 1-하이드록시벤조-트리아졸 하이드레이트(HOBT) 312mg을 디클로로메탄 70ml 중 문헌[참조: J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80]에 따라 제조될 수 있는 2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 500mg의 용액에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 수득한 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99/1 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75mM) 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논 632mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(El): m/z = 442 (M+).
실시예 13: 3-[4-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)벤즈아미드
1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 117mg을 디클로로메탄 30ml 중 문헌[참조: J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80]에 따라 제조될 수 있는 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 100mg의 용액에 트리에틸아민 177㎕, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI) 88.6mg 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 62.4mg의 존재하에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 수득한 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (98/2 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제하여 3-[4-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐)피페라진-1-일)벤즈아미드 180mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 분말 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 425 (M+).
실시예 14: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로-[1,2-c]티아졸-6-일)메타논
당해 과정을 처음에 디클로로메탄 20ml 중 문헌[참조: Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857]에 의해 제조될 수 있는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-카복실산 150mg 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 136mg을 사용하여 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 129mg 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 91mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 수행한다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99/1 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로-[1,2-c]티아졸-6-일)메타논 126mg을 다음과 같은 특징을 갖는 백색 분말 형태로 수득한다:
질량 스펙트럼(EI): m/z = 449 (M+)
융점(Kofler bench): 98℃.
실시예 15: [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]-티아졸-6-일)메타논
당해 과정을 처음에 디클로로메탄 15ml 중 문헌[참조: Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857]에 의해 제조될 수 있는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-카복실산 150mg 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 하이드로클로라이드 159mg을 사용하여 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 129mg, 트리에틸아민 190㎕ 및 1-하이드록시-벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 91mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 수행한다. 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물(80/20 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일)-메타논 185mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 분말 형태로 수득한다:
질량 스펙트럼(EI): m/z = 414 (M+).
실시예 16: [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로-[1,2-c]티아졸-6-일)메타논
당해 과정을 처음에 디클로로메탄 20ml 중 문헌[참조: Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857]에 의해 제조될 수 있는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-카복실산 150mg 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 하이드로클로라이드 170mg를 사용하여 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 129mg, 트리에틸아민 190㎕ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 91mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 수행한다. 에틸 아세테이트로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 재결정화한 후, [4-(3-카복스아미도-페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일)-메타논 40mg을 다음과 같은 특성을 갖는 베이지색 분말 형태로 수득한다:
질량 스펙트럼(EI): m/z = 432 (M+).
실시예 17: [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](5-메틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)메타논
단계 1: 디옥산 중 4N 염산의 용액 3.6ml을 디옥산 4ml 중 WO 00/015609에 따라 수득할 수 있는 4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 850mg의 용액에 적가한다. 20시간 동안 반응시킨 후, 형성된 침전을 여과제거하고, 석유 에테르 20ml로 세척한다. 이에 따라, [3-(피페라진-1-일)페닐]메탄올 하이드로클로라이드 770mg을 다음과 같은 특성을 갖는 무정형 갈색 고체 형태로 수득한다:
질량 스펙트럼(EI): m/z = 192 (M+).
단계 2: 당해 방법은 먼저 디클로로메탄 20ml 중 문헌[참조: Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857]에 따라 제조될 수 있는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아 졸-6-카복실산 150mg 및 [3-(피페라진-1-일)페닐]메탄올 하이드로클로라이드 162mg을 사용하여 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 129mg, 트리에틸아민 190㎕ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 91mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 수행한다. 클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 디이소프로필 에테르로 재결정화한 후, [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-일)메타논 165mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 분말 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 419 (M+).
실시예 18: [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로-[1,2-c]티아졸디옥시-6-일)메타논 및
실시예 19: [4-(3,5-디메톡시-페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로-[1,2-c]티아졸옥시-6-일)메타논
단계 1: 문헌[참조: Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857]에 따라 제조될 수 있는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-6-카복실산 277mg을 메탄올 10ml에 0℃에서 현탁시키고, 물 5ml에 용해시킨 옥손 1.13g을 가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 물 50ml를 가하고, 상을 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출한다. 황산나트륨에서 건조시키고, 감압하에서 농축한 후, 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c] 티아졸디옥시-6-카복실산 및 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸옥시-6-카복실산의 등몰 혼합물 250mg을 수득하고, 이 혼합물을 후속 단계에서 그대로 사용한다.
단계 2: 당해 과정을 처음에 디클로로메탄 20ml 중 이전 단계에서 수득되는 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸-디옥시-6-카복실산 및 5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸옥시-6-카복실산의 등몰 혼합물 240mg 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 192mg을 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 182mg 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 128mg의 존재하에 실온에서 24시간 동안 교반하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 같이 수행한다. 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(98/2 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30-75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 제1 용리된 분획을 회수하여 [4-(3,5-디메톡시-페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸디옥시-6-일)-메타논 111mg을 다음과 같은 특성을 갖는 오렌지색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 481 (M+);
제2 용리된 분획을 회수하여, [4-(3,5-디메톡시-페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-피롤로[1,2-c]티아졸옥시-6-일)메타논 110mg을 다음과 같은 특성을 갖는 오렌지-핑크색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 465 (M+).
실시예 20: [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일]2-페닐이미다조-[1,2-a]피리 딘-3-일)메타논
실시예 17의 단계 1에서와 같이 제조될 수 있는 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 하이드로클로라이드 265mg, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI) 211mg, 트리에틸아민 465㎕ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148mg을 디클로로메탄 25ml 중 문헌[참조: J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80]에 따라 제조될 수 있는 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 274mg의 용액에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 수득한 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99/1 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논 155mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 412 (M+).
실시예 21: [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](2-페닐이미다조[1,2-a]-피리딘-3-일)메타논
1-(3-시아노페닐)피페라진 하이드로클로라이드 260mg, 1-(3-디메타닐아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDCI) 211mg, 트리에틸아민 309㎕ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148mg을 디클로로메탄 25ml 중 문헌[참조: J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80]에 따라 제조될 수 있는 2-페닐이 미다조[1,2-a]피리딘-3-카복실산 275mg의 용액에 가한다. 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축한다. 수득한 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(99/1 용적 기준)로 용리되는 실리카 겔 상(60; 30 내지 75㎛) 섬광 크로마토그래피로 정제하여 [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일]-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논 280mg을 다음과 같은 특성을 갖는 백색 발포체 형태로 수득한다:
- 질량 스펙트럼(EI): m/z = 407 (M+).
튜불린 중합의 억제의 분석
공지의 방법에 따라 돼지의 뇌로부터 튜불린을 정제한다[참조: Shelanski 등, 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten 등, 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862]. 간략하게, 뇌를 분쇄하고 추출 완충액 중에서 원심분리시킨다. 추출물 상청액 내에 존재하는 튜불린을 37℃에서의 중합 및 4℃에서의 탈중합의 2개의 연속적 사이클을 수행한 후, 포스포셀룰로오스 P11 칼럼(Whatman)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 MAP(미소관 결합 단백질)로부터 분리시킨다. 이렇게 하여 분리한 튜불린은 95%를 넘는 순도를 갖는다. 이것을 50mM MES-NaOH [2-(N-모르폴리노)에탄설폰산], pH 6.8, 0.25mM MgCl2, 0.5mM EGTA, 30%(v/v) 글리세롤, 0.2mM GTP(구아노신 5'-트리포스페이트)의 조성을 갖는 RB/2 30% 글리세롤로 알려진 완충액 중에 보관한다.
미소관 내에서의 튜불린의 중합을 다음과 같이 탁도에 의해 관찰한다: 튜불린을 RB/2 30% 글리세롤 완충액 중에 10μm(1㎎/㎖)의 농도로 조절하고, 여기에 1mM GTP 및 6mM MaCl2을 첨가한다. 자동 온도 조절식 큐벳(cuvette) 홀더가 장착된 Uvikon 931 분광 광도계(제조원:Kontron) 안에 위치한 1㎝의 광학 경로길이를 갖는 큐벳 내에서 온도를 6℃에서 37℃로 증가시킴으로써 중합을 개시한다. 용액의 탁도의 증가를 350㎚에서 관찰한다.
생성물을 DMSO 중에 10mM로 용해시키고 다양한 농도(0.5 내지 10μM)로 튜불린 용액에 첨가한 후 중합시킨다. IC50은 중합 속도를 50%로 억제하는 생성물의 농도로 정의된다. 20μM 이하의 IC50를 갖는 생성물은 활성이 매우 큰 것으로 간주한다.
본 발명에 따른 생성물을 시험관내 종양 세포의 증식을 억제하는데 사용될 수 있다.
사람 결장 종양 세포주 HCT116의 증식 억제 측정 시험
HCT116 세포의 증식을 다음과 같은 방법으로 [14C]-티미딘의 혼입을 측정함으로써 평가한다. HCT166 세포(ATCC로부터 수득)를 10% 소 태아 혈청 및 항생제(1% 페니실린, 1% 스트렙토마이신)를 함유한 DMEM 매질(제조원: Gibco) 중에서 배양한다. 증식 시험을 수행하기 위하여, 세포를 96-웰 사이토스타(Cytostar) 마이 크로플레이트(제조원: Amersham) 내에 5000세포/웰의 비율로 접종시킨다. [14C]-티미딘(0.1μCi/웰) 및 피검 생성물을 순차적으로 첨가한다. 10μM 이하의 여러가지 농도의 생성물을 사용한다. DMSO(생성물의 용해에 사용되는 용매)는 매질 중에 0.5%를 초과하지 않아야 한다. 37℃에서 48시간 동안 배양한 후, 트리-룩스(Tri-Lux) 계수기(제조원: Wallac)를 사용하여 플레이트를 계수함으로써 세포에 혼입된 방사능을 측정한다. IC50은 미처리 대조물에 비해 방사능을 50%로 감소시키는 생성물의 농도로 정의된다. 10μM 미만의 IC50을 갖는 생성물은 세포 독성인 것으로 간주한다.
생물학적 결과
Figure 112006004994084-PCT00022
Figure 112006004994084-PCT00023
Figure 112006004994084-PCT00024
Figure 112006004994084-PCT00025
Figure 112006004994084-PCT00026
n.d.: 측정되지 않음

Claims (24)

  1. 화학식 IA 또는 화학식 IB의 생성물, 및 이의 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레오머, 호변체, 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 IA
    Figure 112006004994084-PCT00027
    화학식 IB
    Figure 112006004994084-PCT00028
    상기 화학식 IA 및 IB에서,
    1) (i) A, B, U, V, W, X 및 Y는 N, C 또는 CR4일 수 있고; 또는
    (ii) A, B 및 U는 N, C 또는 CR4일 수 있고; V 및 W는 CH2이고, X는 S, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y는 결합이고;
    2) L-G-R1은
    Figure 112006004994084-PCT00029
    및
    Figure 112006004994084-PCT00030
    로부터 선택되고;
    3) E는 CR4, N, NR4 또는 S이고;
    4) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    5) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    6) R3은 할로겐, CF3, CN, NO2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알케닐, (C1-C3)알키닐, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 및 NR7-SO2-(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    7) n = 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1 초과인 경우, 라디칼 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, n = 2인 경우, X 및 Y는 동시에 R3에 의해 치환되지 않는 것으로 이해되고;
    8) R4는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    9) R5 및 R6은 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    10) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    단, 화학식 I의 생성물은 다음 화합물(임의로 염화됨) 중 하나는 아니다:
    Figure 112006004994084-PCT00031
    상기 화학식에서,
    (i)
    R1은 각각 임의의 N-옥사이드 형태인 피리드-2-일 및 치환된 피리드-2-일로부터 선택되고;
    R2는 티엔-2-일, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 페닐, 및 F, OH, CF3, Me, OMe 및 NO2로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐로부터 선택되고, R2가 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일인 경우, R2는 N-옥사이드 형태로 존재할 수 있고;
    R4는 메틸, 2-플루오로에틸 및 에틸로부터 선택되고;
    T 및 U는 독립적으로 H, 메틸, Cl 및 F로부터 선택되고; 또는
    (ii)
    R1은 피리드-3-일 및 피리드-4-일로부터 선택되고;
    R2는 티엔-2-일 및 페닐로부터 선택되고;
    R4는 메틸 및 2-플루오로에틸로부터 선택되고;
    T 및 U는 독립적으로 H, 메틸, Cl 및 F로부터 선택되고; 또는
    (iii)
    R1은 5-위치에서 임의로 치환된 테트라졸릴 또는 아미드 치환체에 의해 치환된 피리드-2-일이고;
    R2는 페닐이고;
    R4는 메틸이고;
    T는 5-메틸이고;
    U는 H이고; 또는
    (iv)
    R1은 5-위치에서 임의로 치환된 CH2CONH2 또는 아미드에 의해 치환된 피라진-2-일이고;
    R2는 페닐이고;
    R4는 메틸이고;
    T는 5-메틸, 5-클로로, 5-플루오로 및 5-브로모로부터 선택되고;
    U는 H이다;
    Figure 112006004994084-PCT00032
    상기식에서,
    n은 2 또는 3이고;
    Het는 4-메틸티아졸-5-일 또는 이미다졸-1-일이고;
    R2는 페닐이고;
    R4는 메틸이고;
    T, Q 및 Z는 독립적으로 N 및 CH로부터 선택되고;
    R14는 H 또는 메틸이고;
    여기서, T가 N인 경우, Q 및 Z는 CH이고, R14는 H이고;
    Q가 N이고, T 및 Z가 CH인 경우, R14는 H 또는 메틸이고;
    T가 CH인 경우, R14가 H이다.
  2. 제1항에 있어서, L-G-R1이
    Figure 112006004994084-PCT00033
    인 것을 특징으로 하는 생성물.
  3. 제1항에 있어서, A = N, B = C 및 E = CR4이고, R4 = H인 것을 특징으로 하는 화학식 IA의 생성물.
  4. 제1항에 있어서, A = C, B = N 및 E = NR4이고, R4 = H인 것을 특징으로 하는 화학식 IB의 생성물.
  5. 제1항에 있어서, U = N; A, B = C; E = CH; V 및 W는 CH2이고, X는 SO2이고; Y는 결합인 것을 특징으로 하는 생성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이
    (i) 페닐, 및 할로겐, CF3, CN, NO2, (C1-C3)알킬, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11) 및 NH-CO-R10으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐[여기서, R10 및 R11은 독립적으로 H, (C1-C3)알킬, 할로 겐화 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOH, (C1-C3)알킬-OCH3 및 (C1-C3)알킬-NHCH3으로부터 선택된다] 및
    (ii) 피리딜, 및 할로겐, (C1-C3)알킬, O-R12, S-R12 및 N(R12)(R13)으로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 피리딜[여기서, R12 및 R13은 독립적으로 H 및 (C1-C3)알킬로부터 선택된다]로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  7. 제6항에 있어서, R1이
    (i) 3-위치에서 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)아미노, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH 및 NH-CO-CH3으로부터 선택된 치환체에 의해 치환된 페닐,
    (ii) 3-피리딜, 또는
    (iii) 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시에 의해 치환된 2- 또는 3-피리딜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  8. 제1항에 있어서, R1이 2,3-이치환된 페닐, 2,5-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐, 3,4-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  9. 제8항에 있어서, R1이 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 2-피리딜, 4-치환된 2-피리딜, 6-치환된 2-피리딜 및 4,6-이치환된 2-피리딜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  11. 제1항에 있어서, R1이 3-피리딜, 2-치환된 3-피리딜 및 5-치환된 3-피리딜로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생성물.
  12. 제9항에 있어서, R1이 3-위치에서 클로로 라디칼, 시아노 라디칼, 카복스아미도 라디칼 또는 메탄올 라디칼에 의해 치환된 페닐, 또는 3- 또는 5-위치에서 2개의 메톡시 라디칼에 의해 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 생성물.
  13. 제9항에 있어서, R1이 3-위치에서 CONH2 라디칼에 의해 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 생성물.
  14. 제1항에 있어서, R2이 3-피리딜, 페닐, 및 할로겐, 알킬, O-R10, S-R10 및 N(R10)(R11)로부터 선택된 하나 이상의 라디칼에 의해 치환된 페닐[여기서, R10 및 R11은 독립적으로 H, 알킬 및 할로겐화 알킬로부터 선택된다]인 것을 특징으로 하는 생성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 생성물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 튜불린 중합 억제제로서의 화학식 IA 또는 화학식 IB의 생성물, 및 이의 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레오머, 호변체, 전구 약물 및 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
    화학식 IA
    Figure 112006004994084-PCT00034
    화학식 IB
    Figure 112006004994084-PCT00035
    상기 화학식 IA 및 IB에서,
    1) (i) A, B, U, V, W, X 및 Y는 N, C 또는 CR4일 수 있고; 또는
    (ii) A, B 및 U는 N, C 또는 CR4일 수 있고; V 및 W는 CH2이고, X는 S, SO 및 SO2로부터 선택되고; Y는 결합이고;
    2) L-G-R1은
    Figure 112006004994084-PCT00036
    및
    Figure 112006004994084-PCT00037
    로부터 선택되고;
    3) E는 CR4, N, NR4 또는 S이고;
    4) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    5) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    6) R3은 할로겐, CF3, CN, NO2, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알케닐, (C1-C3)알키닐, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 및 NR7-SO2-(C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    7) n = 0, 1, 2 또는 3이고, n이 1 초과인 경우, 라디칼 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, n = 2인 경우, X 및 Y는 동시에 R3에 의해 치환되지 않는 것으로 이해되고;
    8) R4는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    9) R5 및 R6은 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    10) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
  17. 제16항에 있어서, 종양 세포의 증식 억제제로서의 용도.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 혈관 조직에서 생긴 세포 군집의 분해를 촉진하기 위한 용도.
  19. 제16항에 있어서, 암의 치료를 위한 용도.
  20. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 튜불린 중합 억제제로서의 용도.
  21. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 종양 세포의 증식 억제제로서의 용도.
  22. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 혈관 조직에서 생긴 세포 군집의 분해를 촉진하기 위한 용도.
  23. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 따른 생성물의 병리학적 상태를 치료하는데 사용되는 약품을 제조하기 위한 용도.
  24. 제23항에 있어서, 병리학적 상태가 암인 용도.
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