CA2533494A1

CA2533494A1 - Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation

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Publication number: CA2533494A1
Application number: CA002533494A
Authority: CA
Inventors: Patrick Mailliet; Alain Le-Brun; Fabienne Thompson; Gilles Tiraboschi
Original assignee: Individual
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2003-07-24
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2005-02-03
Also published as: MXPA06000479A; TW200524907A; EP1651602A2; CN1826319A; AU2004259112A1; KR20060041274A; AR045083A1; FR2857966A1; IL173205A0; WO2005009947A2; WO2005009947A3; JP2006528615A; US20050020593A1; BRPI0412254A

Abstract

Produits aryl-hétéroaromatiques, compositions les contenant et utilisation. La présente invention concerne notamment de nouveaux produits aryl- hétéroaromatiques présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.

Description

PRODUITS ARYL-HETEROAROMATIQUES, COMPOSITIONS LES
CONTENANT ET UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux produits aryl-hétéroaromatiques présentant une activité
anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline.
Les produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques dont il est question ici répondent à la formule générale suivante (I) X W.~U~E\ X W~U~Ev (R3)n-t ~ ~ g-L ou (R3)n ~ ''. ~. ~g-R2 (I) Y~~V A~ G-R1 V A R1 R2 L'G
IA IB
Quelques produits aryl-hétéroaromatiques bicycliques répondant à la formule générale (I) sont connus BE 849627 (Hoechst) revendique des dérivés de 2-amino-3-carbonyl-indoles ayant une activité sur la circulation cardiaque. Aucun exemple de produit dans lequel R2 = 4-(aryl/hétéroaryl)-pipéridinyle et R1 = aryle/hétéroaryle n'est présenté ni suggéré.
W0 03/037862 (Nippon Shinyaku) revendique la préparation de dérivés d'amides d'indole, pyrrolo[2,3-b]pyridine, pyrrolo[3,2-b]pyridine pyrrolo[2,3-b]pyrazine et autres azaindoles utiles comme antagonistes de TGF-[i (Transforming growth factor-~3). Ces produits sont utiles pour le traitement de l'ostéoporose. Les produits divulgués par WO 03/037862 ne font pas partie de l'invention.
WO 01/43746 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1243268) revendique l'utilisation d'indoles substitués par des amides pour le traitement des

2 néphrites. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée, ni évoquée. Tous les produits décrits dans WO 01/43746 étaient déjà
divulgués dans WO 00/44743, ci-dessous.
W0 00/44743 (Nippon Shinyaku) (équivalent à EP 1156045) revendique des antagonistes et des inhibiteurs de production de TGF-Vii, utiles pour le traitement de l'ostéoporose ou du prurit, comprenant des dérivés d'indol-3-yl-carboxamides connus et nouveaux. Une utilisation de ces produits en oncologie n'est ni revendiquée, ni évoquée.
EP 624584 (Daichi) revendique des dérivés de pipérazine utiles comme inhibiteurs de calmoduline, pour le traitement de maladies telles que l'ischémie, l'hypoxie, ou certaines maladies liées au système nerveux central.
EP 1314733 (Aventis) revendique notamment des indoles substitués en position 2 par une N-carbonylpipérazine, pour une utilisation dans le domaine cardio-vasculaire. Une utilisation en oncologie est revendiquée, bien qu'aucune démonstration de l'activité anticancéreuse ne soit présentée. Dans les exemples de EP 1314733: lorsque G est pipéridine, R1 n'est jamais aryle, mais alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle. Toutefois, les produits selon l'invention, décrits plus loin, ne peuvent pas avoir de substituant R1 qui soit alkyle substitué par aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, sous peine de perte d'activité biologique. Les produits selon l'invention ont un . substituant R1 qui est exclusivement aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué. Cette remarque s'applique mutatis mutandis au substituant R2.
Or, de façon surprenante, il a été trouvé que des produits répondant à la formule générale (I) suivante présentent une activité inhibitrice de polymérisation de la tubuline importante X W~U~E ~W. ,E
(R3)n-ti 'I g-L ou (R3)n ~':'. ~~' U..~ ' B-R2 Y~. , .~ v ~ A ~
V A G-R1 V ~ ~R1 R2 L' G
IA Ig dans laquelle

3 1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ü) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
R5 ~R1 R5 R1 [~' 'JN ~ 'J
L~N~ LIN
2) L-G-R1 est choisi parmi R6 et R6 3) E est CR4, N, NR4 ou S ;

4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle,, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;

5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;

6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1 C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), CO
OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 et NR7 S02-(C1-C3)alkyle ;

7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;

8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;

9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;

10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):

O ~N-R1 T N
U ' ~~- R2 N

dans lequel (i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde ;
R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F, OH, CF3, Me, OMe, N02, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle ;
T, U sont indépendamment choisis parmi H; méthyle, CI, F ;
(ü) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle ;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, CI, F ;
(iii) R1 est pyrid-2-yl substitué en position 5 par un substituant tétrazolyle ou amide, éventuellement substitués ;
R2 est phényle ;
R4 est méthyle ; T est 5-méthyl ; U est H ;
(iv) R1 est pyrazin-2-yl substitué en position 5 par CH2CONH2 ou amide éventuellement substitué ;
R2 est phényle ;
R4 est méthyle ; T est choisi parmi 5-méthyl, 5-chloro, 5-fluoro et 5-bromo ; U est H ;

O
p N N ~ ~ H~H~Het R14\ / ~ ~ R2 T~Q N

dans lequel n est 2 ou 3 ;
Het est 4-méthyl-thiazol-5-yl ou imidazol-1-yl ;
5 R2 est phényle ;
R4 est méthyle ;
T, Q, est Z sont indépendamment choisis parmi N et CH, et R14 est H
ou méthyle ; dans lequel lorsque T est N, alors Q et Z sont CH et R14 est H ;
lorsque Q est N, et T et Z sont CH, alors R14 est H ou méthyle ;
et lorsque T est CH, alors R14 est H.
Des produits de formule générale (I) .W. 'E
(R )n~~ W,.U~ E B-L ou (R3)n~ ~ w- U.... ; B_R2 3 Y~. ~~ v Y~. A
V A G-R1 V \ ~R1 R2 ~' G
IA IB

~N~R1 L~Nr \~
dans laquelle L-G-R1 est choisi parmi R6 sont préférés.
Des produits de formule générale (IA) pour lesquels A est N, B est C et E est CR4 avec R4 est H sont préférés.
Des produits de formule générale (1B) pour lesquels A est C, B est N et E est NR4 avec R4 est H sont préférés.

Des produits de formule générale (I) pour lesquels U=N;A,B=C;E=CH;VetWsontCH2,XestS02;etYestune liaison.
Un substituant R1 préféré pourra être choisi parmi phényle, phényle substitué
par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11 ), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
Plus préférentiellement, R1 sera phényle substitué en 3 par halogène ou (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH ou NH-CO-CH3 ; ou 3-pyridyle.; 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1-C3)-alkyle ou (C1-C3)-alkoxy.
Lorsque R1 est phényle substitué, des combinaisons préférées de substitution peuvent étre choisies parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, plus préférentiellement parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
Lorsque R1 est 2-pyridyle, des substitutions préférées sont choisies parmi 2-pyridyle-4- ou 6-substitué ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.
Lorsque R1 est 3-pyridyle, des substitutions préférées sont 3-pyridyle-2- ou 5-substitué.
Très préférentiellement, R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou un radical cyano ou un radical carboxamido ou un radical méthanol, ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.
Un substituant R2 préféré pourra étre choisi parmi phényle, phényle substitué
par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11 ), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné ; ou 3-pyridyle.
Selon un second aspect, l'invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon son premier aspect, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Un produit selon l'invention peut être avantageusement utilisé comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, ou pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer.
D'une manière générale, l'invention concerne l'utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante:
.W. 'E
X W,~U~ E X
(R3)n-t 'g-L ou (Rs)n~' ,~ ,g-R2 A
Y~~V~A~ G-R1 Y\.V ~ R1 R2 L' G
IA Ig dans laquelle 1 ) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ü) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et S02 ; et Y est une liaison ;
R5 ~R1 R5 R1 ~~'JN 'J
L~N~ LIN
2) L-G-R1 est choisi parmi R6 et R6 ;
3) E est CR4, N, NR4 ou S ;
4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;

5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;
6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, N02, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-S C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), S02-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 et NR7-S02-(C1-C3)alkyle ;
7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;
8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;
10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, (i) comme agent inhibant la polymérisation de tubuline, (ü) comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales, (iii) pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire, et/ou (iv) pour traiter le cancer.
De manière générale, des produits de formule générale (IAa), (lab), (Iba) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(O) peuvent être préparés par couplage d'un acide hétéroarylcarboxylique substitué en ortho de la fonction carboxylique par un radical aryle ou hétéroaryle, de formule générale (11A) ou (11B) , dans lequels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont définis tels que précédemment, avec, respectivement, un dérivé de pipérazine de formule générale (Illa) ou un dérivé de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1 est défini tel que précédemment selon le schéma 1 R B- ~~ ~.____-~_--_ Ri_N NH _-_-__~-~ R1-N N
Ri-N N~A~' X ~ ~ B
O Vc~~(R3)n R2~ (II a) HO~ R6 R2~A~fU~ X
(18a) B=E. B=~ V
HO~A~~y R2.AY~~- X (IAa) Y\(R3)n O V,~~
R5 R2~ (11B) (R3)n R5 (11A) (Ra)n R5 O
R1 ~ N-irA~~U W ~.-______-_-_ R1 ~ NH _- --~ R1~N--~B,~
O V, ~ R6 .A~.
R6 Y (R3)n R6 R2 .,' ,.
X
(IBb) (Illb) (IAb) V,Y~(R3)n Schéma 1 Les acides hétéroarylcarboxyliques de formule générale (11A) ou (11B) dans lesquels A, B, U, V, W, X, Y, E et R2 sont commerciaux ou peuvent étre obtenus selon les méthodes générales de synthèse connues de l'homme de l'art.
Les dérivés de pipérazine de formule générale (Illa), dans lesquels R1, R5 et R6 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, la N1-aryl(hétéroaryl)ation, selon le schéma 2, de pipérazines porteuses d'un groupement protecteur sur l'azote 4, est particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention arylation ~ clivage de GP
H ~N-GP -~ R1-N~N-GP -' Ri-N~NH
R~6 R6 R6 (Illa) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ...
Schéma 2 La réaction d'aryl(hétéroaryl)ation des pipérazines, généralement de type Hartwig / Büchwald, peut être effectuée en opérant dans les conditions décrites dans Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001 ) ou dans Biorg. Med.
Chem., 10, 3817 (2002).
Une autre méthode de synthèse d'aryl(hétéroaryl)pipérazines, particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, consiste en la réaction d'une aryl(hétéroaryl)amine avec une bis (2-hydroxy- ou 2-halo-éthyl)amine, à
température supérieure à 100-120°C selon le schéma 3 OH(Hal) R1-NHZ + ~NH --~ R1-N NH (Illa) ~J
OH(Hal) 5 Schéma 3 II est particulièrement avantageux d'opérer en présence de micro-ondes dans les conditions décrites dans Synth. Comm. , 28, 1175 (1998) ou dans Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997).
Les dérivés de 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Illb), dans lesquels R1, R5 et R6 10 sont définis comme précédemment, sont soit commerciaux, soit préparés selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art.
Parmi ces méthodes, l'action, selon le schéma 4, d'un dérivé
organométallique d'aryle(hétéroaryle), tel qu'un organomagnésien, un organolithien àu un organocérique, sur un dérivé de pipéridin-4-one dont l'atome d'azote est substitué par un groupement protecteur, est particulièrement avantageuse.
j~ R1-M R1 /~ -..~ R1 ~ N-GP~ R1 ~ NH
O~N-GP~ \~~N-GP
H ~/O
(Illb) GP = Boc, Ac, Cbz, Bn ....
M = MgCI(Br), CeCl2...
Schéma 4 On peut en particulier opérer dans les conditions décrites dans J. Med.
Chem., 38, 1998 (1995) ou dans E.P. 306764 ou dans J. Med. Chem., 28, 311 ( 1985 Lorsque R5 et R6 représentent des atomes d'hydrogène, le couplage de type Suzuki de l'ester pinacolique de l'acide N-Boc 1,2,3,6-tétrahydropyridyl-4-boronique avec un halogénure, de préférence un bromure ou un iodure, d'aryle ou d'hétéroaryle, dans les conditions décrites dans Te~rahedron Leti,

11 41, 3705 (2000), selon le schéma 5, est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention: II est entendu que le groupement protecteur Boc peut être remplacé par tout autre groupement protecteur compatible avec les conditions de la réaction et que l'ester boronique de pinacol peut également être remplacé par tout autre dérivé boronique, acide ou ester, compatible avec lesdites conditions.
Ri -Hal + ~ B~N-boc ~ R1 ~N-boc ---~ R1 ~NH
(Illb) Schéma 5 De manière générale, des produits de formule générale (IAa), (IAb), (IBa) ou (IBb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(S) peuvent être préparés par thionation d'un composé de formule générale respectivement (IAa), (IAb), (IBa) ou (IBb), dans lequel L est C(O), par l'une quelconque des méthodes de réduction connues de l'homme de l'art. II est particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention d'effectuer la thionation à l'aide du réactif de Lawesson, en opérant selon Bull. Soc. Chim. Belg., 87 , 293 (1978).
De manière générale, des produits de formule générale (la) ou (lb) conformes à l'invention dans lesquels L est C(NH) peuvent être préparés à partir des nitriles dérivés des produits de formule générale (II), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. II est généralement nécessaire d'activer le nitrite, peu réactif, soit avec du chlorure d'aluminium, en opérant selon J. Chem. Soc. 1947, 1110 ; soit avec de l'iodure cuivreux, en opérant selon Tetrahedron Lett, 34, 6395 (1993) ; soit en transformant nitrite en iminoéther préalablement à la réaction avec le dérivé de pipérazine - ou de 1,2,3,6-térahydropyridine ou de pipéridine, en opérant selon Eur.J.
Med.Chem., 24, 427 (1989).
De manière générale, des produits de formule générale (la) conformes à
l'invention dans lesquels L est C(NR7), avec R7 égal ou différent de l'atome d'hydrogène, peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (la) dans lesquels L est C(O) et/ou C(S), en utilisant les diverses méthodes connues de l'homme de l'art. Dans le cadre de l'invention lorsque L est C(O),

12 il est particulièrement avantageux de faire réagir successivement le chlorure d'oxalyle, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Pol. J.Chem., 58, 117 (1984) et dans le cas où L est C(S) il est particulièrement avantageux de faire réagir d'abord l'iodure de méthyle, puis une amine R7-NH2, en opérant selon Eur. J. Med. Chem, 12, 365 (1977).
De manière plus spécifique et plus particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, des produits conformes à l'invention peuvent également être préparés sur phase solide, selon le schéma réactionnel 6 ( R n W:~~ g~
O F F Y:V~ R2 OH O F F R2 R2- NH
~~N \ / OH -~ Q ~N \ / ~B.A-.Y-V:Y --~ Ri-N JN~ ~2 H F F DMAP H F F O ~~E ,~ DMF B=A
DMF ~~ (R~n 16h -E,.UJ~V
20h WX'(Rs)n (R~n~W:~:~, O F F
Y:V-%~,qB R2 ~N \ / p~0 ~ R1' ~ '~' ~!-OH H F F '~4YV~Y ,~',~YV:Y
O R2~~~ R2~B U,~~
E_3)n E. °" (HS)n Schéma 6 Les méthodes générales de synthèse présentées, en particulier celles décrites dans les schémas 1 à 6, illustrent, à titre non limitatif, les préparations possibles des composés de l'invention. De nombreuses autres voies de synthèse peuvent être utilisées, en particulier celles décrites dans Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al.
(Pergamon Press) ;
Les exemples ci-dessous illustrent, à titre non limitatif, les produits de l'invention. Les divers produits sont purifiés soit comme décrits dans les exemples soit par LC/MS dans les conditions générales décrites ci-dessous Purification par LC/MS:
Les produits ont été purifiés par LC/MS en utilisant un système Waters FractionsLynx composé d'une pompe à gradient Waters modèle 600, d'une pompe de régénération Waters modèle 515, d'une pompe de dilution Waters

13 Reagent Manager, d'un auto-injecteur Waters modèle 2700, de deux vannes Rheodyne modèle LabPro, d'un détecteur à barrette de diodes Waters modèle 996, d'un spectromètre de masse Waters modèle ZMD et d'un collecteur de fractions Gilson modèle 204. Le système était controlé par le logiciel Waters FractionLynx. La séparation a été effectuée alternativement sur deux colonnes Waters Symmetry (C18, 5NM, 19x50 mm, référence catalogue 186000210), une colonne étant en cours de régénération par un mélange eau/acétonitrile 95/5 (v/v) contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, pendant que l'autre colonne était en cours de séparation.
L'élution des colonnes a été effectuée en utilisant un gradient linéaire de 5 à
95% d'acétonitrile contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique dans l'eau contenant 0,07 % (v/v) d'acide trifluoroacétique, à un débit de 10 mUmn. A la sortie de la colonne de séparation, un millième de l'effluent est séparé par un LC Packing Accurate, dilué à l'alcool méthylique à un débit de 0,5 mUmn et envoyé vers les détecteurs, à raison de 75 % vers le détecteur à barrette de diodes, et les 25 % restants vers le spectromètre de masse. Le reste de l'effluent (999/1000) est envoyé vers le collecteur de fractions où le flux est éliminé tant que la masse du produit attendu n'est pas détectée par le logiciel FractionLynx. Les formules moléculaires des produits attendus sont fournies au logiciel FractionLynx qui déclenche la collecte du produit quand le signal de masse détecté correspond à l'ion [M+H]+ et/ou au [M+Na]+. Dans certains cas, dépendant des résultats de LC/MS analytique, quand un ion intense correspondant à [M+2H]++ a été détecté, la valeur correspondant à la moitié
de la masse moléculaire calculée (MW/2) est aussi fournie au logiciel FractionLynx. Dans ces conditions, la collecte est aussi déclenchée quand le signal de masse de l'ion [M+2H]++ et/ou [M+Na+H]++ sont détectés. Les produits ont été collectés en tube de verre tarés. Après collecte, les solvants ont été évaporés, dans un évaporateur centrifuge Savant AES 2000 ou Genevac HT8 et les masses de produits ont été déterminées par pesée des tubes après évaporation des solvants.
Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à
l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65.
L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une

14 gamme de 180 à 800. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 Nm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) TFA en 3,5 mn à un débit de 1 mUmn. Le temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibration de la colonne, est de 7 mn.
Exemple 1 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone Dans un tricot de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 0,5 g d'acide 1-phényl-indole-2-carboxylique, qui peut être préparé selon Pharmazie (2002) 57, 238-42, dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute successivement 217 pL de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de diméthylformamide, on agite pendant 2 heures à température ambiante. La solution ainsi obtenue est transférée dans une ampoule de coulée, et est additionnée, goutte à goutte, à une solution, refroidie à 0°C sous atmosphère d'argon, de 431 mg de 1-(3-chlorophényl)pipérazine dans 5 mL de dichlorométhane contenant 355 pL de triéthylamine. Après 20 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 20 mL d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éthanol (20-80 en volumes). On obtient ainsi 400 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs, dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler = 168°C
- spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 353K, S en ppm) : 3,08 (mt : 4H) ; 3,61 (t, J = 5 Hz : 4H) ; 6,82 (dd, J =
8 et 1,5 Hz : 1 H) ; 6,86 (dd, J = 8 et 2 Hz : 1 H) ; 6,91 (mt : 2H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 3H) ; 7,35 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,50 (mt : 3H) ; 7,59 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,74 (d, J = 8 Hz : 1 H).
Exemple 2 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-indazol-3-yl)-méthanone Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 114 mg d'ester méthylique de l'acide 2-phényl-2-H-indazol-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Acta Chem. Scand. (1999), 53, 814-23, dans 5 mL d'éthanol, et on ajoute 0,94 mL
d'une solution 1 M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures à
60°.
5 Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 3,5 mL d'eau, on ajoute 1,5 mL d'une solution aqueuse 1 M d'acide chlorhydrique et on laisse cristalliser pendant 3 heures. Les cristaux sont essorés, lavés 3 fois par 1 mL d'eau et séchés sous vide à 50°C. On obtient ainsi 100 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique, sous forme d'un 10 solide blanc, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 22 : Dans un tricot de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, on ajoute 44,3 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 2,8 mg d'hydrate de

15 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 45,4 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est recristallisé
dans 5 MI d'oxyde de diéthyle On obtient ainsi 50,5 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion (Kofler) : 181 °
Exemple 3 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-2-H-indazol-3-yl)-méthanone On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 50 mg d'acide 2-phényl-2-H-indazole-3-carboxylique dans 5 mL de dichlorométhane, de 44,3 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 2,8 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 51,3 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98-2 en volumes), on obtient 85 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-

16 (2-phényl-2H-indazol-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 442 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57 (mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J =
7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,82 (d large, J = 7,5 Hz 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 4 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-benzo[b]thiophèn-3-yl)-méthanone On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 2, mais à partir de 100 mg d'acide 2-phényl-benzo[b]thiophène-3-carboxylique, qui peut être préparé selon Monatsch Chem. (1969), 100, 899-904, dans 20 mL de dichlorométhane, de 82,9 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 10,6 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 77,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine pendant 24 heures à température ambiante.
Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient 110 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-benzo[b]thiophèn-3-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 432 (M+) - spectre de RMN 1 H (300 MHz, (CD3)2S0 d6, 8 en ppm) : à
température ambiante, on observe un mélange de rotamères. : 2,43 (mt : 1 H) ; 2,97 (mt : 1 H) ; de 3,00 à 3,20 (mt : 2H) ; de 3,15 à 3,45 (mt : 2H) ; 3,79 (mt : 1 H) ; 3,90 (mt : 1 H) ; de 6,75 à 6,85 (mt : 2H) ;
6,87 (t, J = 2 Hz : 1 H) ; 7,20 (t, J = 8 Hz : 1 H) ; de 7,40 à 7,55 (mt 3H) ; 7,53 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 7,63 (d large, J = 7,5 Hz : 2H) ;
7,70 (mt : 1 H) ; 8,09 (mt : 1 H).
Exemple 5 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1-yl)-méthanone

17 Etape 1 : Dans un ballon de 25 mL, on dissout 359 mg d'ester éthylique de l'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique dans 15 mL d'éthanol, et on ajoute 6,7 mL d'une solution 1 M d'hydroxyde de sodium, puis on agite 21 heures au reflux. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 40 mL d'eau, on ajoute 1,7 mL d'une solution aqueuse 5M d'acide chlorhydrique. On extrait le précipité formé avec 3 fois 25 mL d'acétate d'éthyle, puis on sèche sur sulfate de magnésium et concentre sous vide. On obtient ainsi 143 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique, sous forme d'une meringue beige kaki, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : Dans un tricot de 25 mL sous atmosphère d'argon, à une solution de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique dans 10 mL de dichlorométhane, on ajoute 102,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 13,1 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 10 minutes d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 107,7 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine, puis ce mélange réactionnel est agité pendant 24 heures à température ambiante.
Le milieu réactionnel est dilué avec 15 mL de dichlorométhane et 5 mL d'eau.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi 117 mg de [4-(3-,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizin-1-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - spectre de RMN 1 H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, à une température de 373K, 8 en ppm) : 3,04 (mf : 4H) ; 3,57 (mf : 4H) ; 3,74 (s : 6H) ; de 6,00 à 6,10 (mt : 3H) ; 7,04 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,39 (dd large, J = 8 et 7,5 Hz : 1 H) ; 7,45 (t large, J = 7,5 Hz : 1 H) ; 7,51 (t large, J =
7,5 Hz : 2H) ; 7,66 (d large, J = 8 Hz : 1 H) ; 7,82 (d large, J = 7,5 Hz 2H) ; 8,74 (d, J = 7,5 Hz : 1 H).
Exemple 6 : [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1-yl)-méthanone

18 En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 115 mg d'acide 8-phényl-indolizine-1-carboxylique, de 102,2 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 13,1 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 95,3 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80-20 en volumes), 117 mg de [4-(3,chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(8-phényl-indolizine-1-yl)-méthanone, sous forme d'un solide jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 415 (M+) Exemple 7 : [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 306 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (97,5-2,5 en volumes), 250 mg de [4-(3-carboxamido-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 424 (M+) Exemple 8 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 237 mg d'acide 1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en

19 éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 10 mL d'oxyde de diéthyle, 350 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 441 (M+) - point de fusion (Kofler) = 146°C
Exemple 9 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 244 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 400 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux beige-clairs dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 471 (M+) - point de fusion (Kofler) = 165°C
Exemple 10 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 267 mg d'acide 5-méthoxy-1-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 211 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 13 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 216 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'éthanol (98,5-1,5 en volumes) suivie de recristallisation dans 15 mL d'oxyde de diéthyle, 450 mg de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthoxy-1-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme de cristaux beiges dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 445 (M+) - point de fusion (Kofler) = 125°C
5 Exemple 11 : [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-chloro-3-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone En opérant comme à l'étape 2 de l'exemple 5, mais à partir de 100 mg d'acide 5-chloro-3-phényl-1 H-indole-2-carboxylique, de 77 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), de 10 54 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et de 73 mg de 1-(3-chloro-phényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, on obtient, après purification par flash chromatographie sur gel de silice (70-230 Mesh) en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) suivie de cristallisation dans 3 mL d'oxyde de düsopropyle, 110 mg 15 de [4-(3-chloro-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-chloro-3-phényl-1-H-indol-2-yl)-méthanone, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (El) : m/z = 450 (M+) - point de fusion (Kofler) = 188°C

20 Exemple 12 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone A une solution de 500 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylique, qui peut étre preparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 70 mL de dichlorométhane sont ajoutés 466 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine, 443 mg de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 312 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 632 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1,2-

21 a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante - Spectre de masse (El) : m/z = 442 (M+) Exemple 13: 3-[4-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide A une solution de 100 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylique, qui peut être preparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 30 mL de dichlorométhane sont ajoutés 117 mg de dichlorhydrate de 1-(3-carboxamido-phényl)-pipérazine en présence de 177 NL de triéthylamine, 88,6 mg de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 62,4 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient ainsi, 180 mg de 3-[4-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonyl)-pipérazin-1-yl]-benzamide sous forme d'une poudre blanche dont la caractéristique est la suivante - Spectre de masse (El) : m/z = 425 (M+) Exemple 14 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé
selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 136 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 91 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 NM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), 126 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-

22 yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (El) : m/z = 449 (M+) - Point de fusion (Kofler) : 98°C
Exemple 15 : [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé
selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 159 mg de chlorhydrate de 1-(3-cyanophényl)pipérazine dans 15 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 190 pL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), 185 mg de [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (El) : m/z = 414 (M+) Exemple 16 : [4-(3-carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé
selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, et de 170 mg de chlorhydrate de 1-(3-carboxamidophényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) ), 190 NL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 NM) en éluant avec de l'acétate d'éthyle puis recristallisation dans l'oxyde deüsopropyle, 40 mg de [4-(3-

23 carboxamidophényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (El) : m/z = 432 (M+) Exemple 17 : [4-(3-Hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-méthyl-2-phényl-2H-pyrazol-3-yl)-méthanone Etaae 1 : A une solution de 850 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazine-1-carboxylique, qui peut étre obtenu selon le brevet WO 00/015609, dans 4 mL de dioxanne, sont ajoutés goutte à
goutte 3,6 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne.
Après 20 heures de réaction, le précipité formé est filtré puis lavé avec 20 mL
d'éther de pétrole. On obtient ainsi 770 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-méthanol, sous forme d'un solide brun amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de masse (El) : m/z = 192 (M+) Etaae 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 150 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(i0), 1843-1857, et de 162 mg de chlorhydrate de [3-(pipérazin-1-yl)-phényl]-méthanol dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 129 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) ), 190 NL de triéthylamine et 91 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. On obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 NM) en éluant avec un mélange de chlorométhane et de méthanol (97,5/2,5 en volumes) puis recristallisation dans l'oxyde deüsopropyle, 165 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl)-méthanone, sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes Spectre de masse (El) : m/z = 419 (M+) Exemple 18 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoldioxy-6-yl)-méthanone

24 et Exemple 19 : [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoloxy-6-yl)-méthanone Etape 1 : 277 mg d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazole-6-carboxylique, qui peut être préparé selon Heterocycles (2001), 55(10), 1843-1857, sont mis en suspension dans 10 mL de méthanol à 0°C, puis on ajoute 1,13 g d'oxone dissous dans 5 mL d'eau et on agite 20 heures à température ambiante. On ajoute alors 50 mL d'eau et on extrait la phase 3 fois avec 50 mL d'acétate d'éthyle. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous pression réduite, on obtient 250 mg d'un mélange équimoléculaire d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoledioxy-6-carboxylique et d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoleoxy-6-carboxylique, utilisé tel quel à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 5, mais à partir d'une part de 240 mg d'un mélange équimoléculaire d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]
thiazoledioxy-6-carboxylique et d'acide 5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoleoxy-6-carboxylique, obtenu à l'étape précédente, et de 192 mg de 1-(3,5-diméthoxy-phényl)pipérazine dans 20 mL de dichlorométhane, en présence de 182 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI) et 128 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT), sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 pM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98/2 en volumes), on obtient en recueillant la première fraction éluée 111 mg de [4-(3,5-diméthoxy-phényl) pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoldioxy-6-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue orange dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (El) : m/z = 481 (M+) Et en recueillant la seconde fraction éluée, on obtient 110 mg de de [4-(3,5-diméthoxy-phényl)-pipérazin-1-yl]-(5-phényl-1 H-pyrrolo[1,2-c]thiazoloxy-6-yl)-méthanone, sous forme d'une meringue rose-orangée dont les caractéristiques sont les suivantes - Spectre de masse (El) : m/z = 465 (M+) Exemple 20 : [4-(3-hydroxymétyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone A une solution de 274 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylique, qui peut être preparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 5 26(6), 1875-80, dans 25 mL de dichlorométhane sont ajoutés 265 mg de chlorhydrate de 1-(3-hydroxyméthyl-phényl)pipérazine, qui peut être préparé
comme à l'étape 1 de l'exemple 17, 211 mg de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 465 uL de dtriéthylamine et 148 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à température 10 ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié
par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 NM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 155 mg de [4-(3-hydroxyméthyl-phényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-15 imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante - Spectre de masse (El) : m/z = 412 (M+) Exemple 21 : [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone 20 A une solution de 275 mg d'acide 2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylique, qui peut être preparé selon J. of Heterocyclic Chemistry (1989), 26(6), 1875-80, dans 25 mL de dichlorométhane sont ajoutés 260 mg de chlorhydrate de1-(3-cyanophényl)pipérazine, 211 mg de 1-(3-diméthyl-aminopropyl)-3-éthylcarbodümide (EDCI), 309 pL de dtriéthylamine et 148 mg

25 d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT). Après 20 heures d'agitation à
température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, séché
sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par flash chromatographie sur gel de silice (60; 30-75 uM) en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes), on obtient ainsi, 280 mg de [4-(3-cyanophényl)-pipérazin-1-yl]-(2-phényl-imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)-méthanone sous forme d'une meringue blanche dont la caractéristique est la suivante - Spectre de masse (El) : m/z = 407 (M+)

26 Evaluation de l'inhibition de aolymérisation de tubuline La tubuline est purifiée à partir de cerveaux de porc selon des méthodes publiées (Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 70, 765-768.
Weingarten et al., 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 72, 1858-1862).
Brièvement, les cerveaux sont broyés et centrifugés dans un tampon d'extraction. La tubuline, contenue dans le surnageant de l'extrait subit deux cycles successifs de polymérisation à 37°C et dépolymérisation à
4°C, avant d'être séparée des MAPs (Microtubule Associated Proteins) par chromatographie sur colonne de phosphocellulose P11 (Whatman). La tubuline, ainsi isolée est pure à plus de 95 %. Elle est conservée dans un tampon nommé RB/2 30 % glycérol, dont la composition est MES-NaOH
[acide 2-(N-morpholino)-éthanesulfonique] 50 mM, pH6.8 ; MgCl2 0.25 mM ;
EGTA 0.5 mM ; glycérol 30 % (v/v), GTP (guanosine-5'-tri-phosphate) 0.2 mM.
La polymérisation de la tubuline en microtubules est suivie par turbidimétrie comme suit : la tubuline est ajustée à une concentration de 10 NM (1 mg/ml) dans le tampon RB/2 30 % glycérol auquel on ajoute 1 mM GTP et 6 mM
MgCl2. La polymérisation est déclenchée par une augmentation de la température de 6°C à 37°C dans une cuve de 1 cm de trajet optique, placée dans un spectrophotomètre UVIKON 931 (Kontron) équipé d'un porte cuve thermostaté. L'augmentation de la turbidité de la solution est suivie à 350 nm.
Les produits sont mis en solution à 10 mM dans le DMSO et ajoutés à des concentrations variables (0.5 à 10 NM) à la solution de tubuline avant polymérisation. La ClSo est définie comme la concentration de produit qui inhibe de 50 % la vitesse de polymérisation. On considère comme très actif un produit dont la ClSO est inférieure ou égale à 25 NM.
Un produit conforme à l'invention pourra être utile pour inhiber la prolifération de cellules tumorales in vitro.
Test permettant de déterminer l'inhibition de prolifération de la lignée tumorale humaine de colon HCT116 On évalue la prolifération des cellules HCT116 en mesurant l'incorporation de ['aC]_thymidine de la façon suivante. Les cellules HCT116 (issues de l'ATCC)

27 sont cultivées dans un milieu DMEM (Gibco) qui contient 10 % de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline 1 %, streptomycine 1 %). Pour effectuer le test de prolifération, on ensemence les cellules dans des microplaques cytostar 96 puits (Amersham), à raison de 5000 cellules par puits. On ajoute ensuite la ['4C]-thymidine (0.1 pCi/puits) et les produits à
évaluer. On utilise des concentrations variables de produits jusqu'à 10 pM ;
le DMSO (solvant utilisé pour solubiliser les produits) ne doit pas excéder 0.5 dans le milieu. 48 heures après incubation à 37°C, on mesure la radioactivité
incorporée dans les cellules par comptage de la plaque dans un compteur TRI-LUX (Wallac). La ClSO est définie comme la concentration de produit qui diminue de 50 % la radioactivité par rapport à un contrôle non traité. On considère qu'un produit dont la ClSO est inférieure à 10 NM est cytotoxique Résultats bioloaiaues Inhibition de Inhibition de Exemple Structure polymérisation prolifération de la tubuline de HCT116 1 r~
~N~CI 0.8 0.076 \ NJ
N
O

~ ~N~cl 0.8 0.006 \ NJ
N
I O
3 0.
0.5 0.0098 ~N O
N,N NJ

N ~ 1 c~ 1.1 0.99 N
~J
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, 1 1.5 0.2260 / \ N
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6 ~ ~ , ~ ~, 1.3 0.7840 N
~,i 7 ~ \ NH2 0.9 0.0055 N O
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0.1570 8 1.1 ~J
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9 ~ 1.2 0.4827 ,0 1 , o/
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29 11 / ~ ci 0.8 1.1580 N
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12 0 0.39 - 1.1 0.0029 i ~o N N
N
O
13 ~ ~ , ~ N 1.145 0.043 ~N O
N / N
~N J
O
i 14 °1 0.635 0.0099 o' ~N
S '-~N / N
O
15 N ~ ~ ~N 0.935 0.0294 ~'J
~N N
O
N
16 ~ ~ 0.97 0.0332 N N
O

17 ~ i o . 0.981 0.0236 ~N
S '-~N N
O
O
18 ~ 0.302 0.0249 ~ ô
O~ ~N
o~ ~ - NJ
N /
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19 _ 3.301 n.d.
~ ô
ors - \ N
~N NJ
O
20 ~ ~ ~ ~ ° 0.227 0.210 ~N
N 'J
N ~ N
O
21 ~ ~ , ~ ~ N 0.27 0.323 ~N
N ~ N
~N J
O
I /
n.d. : non déterminé

Claims

1. ~Produit répondant à la formule générale (I) suivante:
dans laquelle 1) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4; ou (ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et SO2; et Y est une liaison;

2) L-G-R1 est choisi parmi

3) E est CR4, N, NR4 ou S;

4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué;

5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7);

6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-~
C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 et NR7-SO2-(C1-C3)alkyle;

7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3;

8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle;

9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe~
constitué par H, (C1-C3)alkyle;

10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué;
sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sous réserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composés suivants (éventuellement salifiés):
~
dans lequel:
(i) R1 est choisi parmi pyrid-2-yle, pyrid-2-yle substitué, chacun éventuellement sous forme de N-oxyde;

R2 est choisi parmi thien-2-yle, pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, phényle, phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi F, OH, CF3, Me, OMe, NO2, dans lequel lorsque R2 est pyrid-2-yle, pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 peut être présent sous forme de N-oxyde;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle, éthyle;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, Cl, F;
(ii) R1 est choisi parmi pyrid-3-yle, pyrid-4-yle, R2 est choisi parmi thien-2-yle et phényle;
R4 est choisi parmi méthyle, 2-fluoroéthyle;
T, U sont indépendamment choisis parmi H, méthyle, Cl, F;
(iii) R1 est pyrid-2-yl substitué en position 5 par un substituant tétrazolyle ou amide, éventuellement substitués;

R2 est phényle;
R4 est méthyle; T est 5-méthyl; U est H;
(iv) R1 est pyrazin-2-yl substitué en position 5 par CH2CONH2 ou amide éventuellement substitué;
R2 est phényle;
R4 est méthyle; T est choisi parmi 5-méthyl, 5-chloro, 5-fluoro et 5-bromo; U est H;
dans lequel:
n est 2 ou 3;
Het est 4-méthyl-thiazol-5-yl ou imidazol-1-yl;
R2 est phényle;
R4 est méthyle;
T, Q, est Z sont indépendamment choisis parmi N et CH, et R14 est H
ou méthyle ; dans lequel:
lorsque T est N, alors Q et Z sont CH et R14 est H;
lorsque Q est N, et T et Z sont CH, alors R14 est H ou méthyle;
et lorsque T est CH, alors R14 est H.

2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que L-G-R1 est 3. Produit de formule générale (IA) selon la revendication 1, caractérisé
en ce que A = N, B = C, et E = CR4 avec R4 = H.
4. Produit de formule générale (IB) selon la revendication 1, caractérisé
en ce que A = C, B = N, et E = NR4 avec R4 = H.
5. Produit de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que U = N ; A, B = C ; E = CH ; V et W sont CH2, X est SO2; et Y est une liaison.
6. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé
en ce que R1 est choisi parmi:
(i) phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)-alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11), NH-CO-R10 dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkyle halogéné, (C1-C3)-alkyle-OH, (C1-C3)-alkyle-NH2, (C1-C3)-alkyle-COOH, (C1-C3)-alkyle-OCH3, (C1-C3)-alkyle-NHCH3, et (ii) pyridyle, pyridyle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, O-R12, S-R12, N(R12)(R13), dans lequel R12, R13 sont indépendamment choisis parmi H, (C1-C3)-alkyle.
7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi:
(i) phényle substitué en 3 par un substituant choisi parmi halogène, (C1-C3)-alkyle, (C1-C3)-alkoxy, (C1-C3)amino, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH, NH-CO-CH3, et (ii) 3-pyridyle, ou (iii) 2- ou 3-pyridyle substitué par halogène, (C1-C3)-alkyle ou (C1-C3)-alkoxy.
8. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-2,3-disubstitué, phényle-2,5-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué, phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
9. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi phényle-3-substitué, phényle-3,5-disubstitué, phényle-3,4-disubstitué.
10. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 2-pyridyle, 2-pyridyle-4-substitué, 2-pyridyle-6-substitué, ou 2-pyridyle-4,6-disubstitué.

11. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est choisi parmi 3-pyridyle, 3-pyridyle-2-substitué, ou 3-pyridyle-5-substitué.

12. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en position 3 par un radical chloro ou un radical cyano ou un radical carboxamido ou un radical méthanol ou en positions 3 et 5 par deux radicaux méthoxy.

13. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 est phényle substitué en position 3 par un radical CONH2.

14. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est choisi parmi 3-pyridyle, phényle, phényle substitué par au moins un radical choisi parmi halogène, alkyle, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), dans lequel R10, R11 sont indépendamment choisis parmi H, alkyle, alkyle halogéné.

15. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications précédentes, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

16. Utilisation d'un produit de formule générale (I) suivante:

dans laquelle :

1) (i) A, B, U, V, W, X, Y peuvent être N, C ou CR4 ; ou (ii) A, B, U, peuvent être N, C ou CR4 ; V et W sont CH2, X est choisi parmi S, SO et SO2 ; et Y est une liaison ;

2) L-G-R1 est choisi parmi 3) E est CR4, N, NR4 ou S ;

4) R1, R2 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par aryle, hétéroaryle, aryle substitué, hétéroaryle substitué ;

5) L est sélectionné dans le groupe constitué par C=O, C=S, C=N(R7) ;

6) R3 est sélectionné dans le groupe constitué par halogène, CF3, CN, NO2, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkènyle, (C1-C3)alkynyle, O-R7, S-R7, SO-R7, SO2-(R7), N(R7)(R8), halogène, CO-OR7, CO-N(R7)(R8), SO2-N(R7)(R8), NR7-CO-R8 et NR7-SO2-(C1-C3)alkyle ;

7) n = 0,1,2,3, étant entendu que lorsque n est supérieur à 1, les radicaux R3 peuvent être identiques ou différents, et lorsque n = 2, X et Y ne sont pas simultanément substitués par R3 ;

8) R4 est sélectionné dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;

9) R5, R6 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle ;

10) R7, R8 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par H, (C1-C3)alkyle, (C1-C3)alkyle substitué ;

sous forme racémique, enrichie en un énantiomère, enrichie en un diastéréoisomère, ses tautomères, ses prodrogues et ses sels pharmaceutiquement acceptables, comme agent inhibant la polymérisation de tubuline.

17. Utilisation selon la revendication 16, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.

18. Utilisation selon la revendication 15 ou la revendication 16, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.

19. Utilisation selon la revendication 16, pour traiter le cancer.

20. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
14, comme agent inhibant la polymérisation de la tubuline.

21. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
14, comme agent inhibant la prolifération de cellules tumorales.

22. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
14, pour favoriser la désagrégation d'amas de cellules provenant d'un tissu vasculaire.

23. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à
14, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique.

24. Utilisation selon la revendication 23, dans laquelle l'état pathologique est le cancer.