KR20040035823A - Ｃｂ1-길항 작용을 가지는 신규한4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 카나비노이드 계통의 장애와 관련된 질환의 치료에 대한 유용성을 가진 효력있는 카나비노이드(CB1) 수용체의 길항제인 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 그룹에 관한 것이다. 상기 화합물은 화학식 Ⅰ(기호는 명세서에서 설명된다)로 표현된다. 또한 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ

Description

ＣＢ1-길항 작용을 가지는 신규한 4,5-디하이드로-1Ｈ-피라졸 유도체 {Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity}
본 발명은 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체의 그룹, 이 화합물의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 언급된 4,5-디하이드로-1H-피라졸은 카나비노이드 계통 장애에 관계된 질환의 치료에 유용한 효력있는 카나비노이드 (CB1) 수용체 길항제이다.
카나비노이드는 인도 대마 카나비스 사티바(Cannbis sativa)에 존재하고 수세기동안 의약제로서 사용되어 왔다[참고 자료 : Mechoulam, R. and Feigenbaum, J. J.Prog. Med. Chem. 1987, 24, 159]. 그러나, 지난 십년 동안에만 카나비노이드 분야에서의 연구를 카나비노이드 수용체 및 이의 (내인성의) 효능제(agonist) 및 길항제(antagonist)에 대한 중요한 정보가 밝혀지고 있다. 카나비노이드 수용체의 두 개의 상이한 아형 (CB1, CB2)의 발견 및 이후의 클로닝은 신규한 카나비노이드 수용체 길항제에 대한 연구를 촉진시켰다[참고 자료 : Munro, S.et al.,Nature 1993, 365,61. Matsuda, L. A. and Bonner, T. I.Cannabinoid Receptors,Pertwee, R.G. Ed.1995, 117, Academic Press, London]. 또한, 제약 회사는 카나비노이드 계통의 장애와 관련된 질환의 치료용 카나비노이드 약물의 발전에 관심을 가지게 되었다[참고 자료 : Consroe, P.Nuerobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E.Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D. A.Drug News Perspect.1999, 12, 458. Pertwee, R. G.,Progress in Neurobiology 2001, 63, 569]. 지금까지, 여러 개의 CB1수용체 길항제가 공지되었다. 사노피는 선별적인 CB1수용체 길항제로서 이들의 디아릴피라졸 동종체를 밝혔다. 대표적인 예는 SR-141716A[참고 자료 : Dutta, A. K.et al.,Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R.et al., J.Med. Chem. 1999, 42, 769. Nakamura-Palacios, E. M.et al.,CNS Drug Rev. 1999, 5, 43]이다. CP-272871는 SR141716A와 마찬가지로, 피라졸 유도체이나, SR141716A보다 효력이 떨어지고 CB1수용체 아형의 선별성이 떨어진다[참고 자료 : Meschler, J. P.et al.,Pharmacol. 2000, 60, 1315]. 아미노알킬인돌은 CB1수용체 길항제로 밝혀졌다. 대표적인 예는 로도프라바돌린 (AM-630)으로, 1995년에 소개되었다. AM-630은 적당히 활성 있는 CB1수용체 길항제이나, 때때로 약한 부분적 효능제로 작용한다[참고 자료 : Hosohata, K.et al.,Life Sc. 1997, 61, PL115]. 엘리 릴리(Eli Lilly)사의 연구자들은 선별적인 CB1수용체 길항제로서 아릴-아로일 치환된 벤조퓨란(예를 들면, LY-320135)을 기술하였다[참고 자료 : Felder, C. C.et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998,284, 291]. 3-알킬-5,5'-디페닐이미다졸리딘네디온은 카나비노이드 수용체 리간드로 기술되었고, 이는 카나비노이드 길항제라고 지적되었다[참고 자료 : Kanyonyo, M.et al.,Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233]. 아벤티스 파마(Aentis Pharma)사는 디아릴메틸렌아제티딘 유사체를 CB1수용체 길항제로서 특허 청구하였다[참고 자료 : Mignani, S.et al., Patent FR 2783246, 2000 ;Chem. Abstr. 2000, 132, 236982]. 트리사이클릭 피라졸은 사노피-신테라보(Sanofi-Synthelabo)사에 의해서 CB1길항제로서 특허 청구되었다[참고 자료 : Barth, F.et al.,Chem. Abstr. 2001, 134, 340504]. 흥미롭게도, 많은 CB1수용체 길항제는 시험관 내에서 상반된 효능제로 작용한다는 것이 보고되었다[참고 자료 : Landsman, R. S.et al.,Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1]. 카나비노이드 연구 범위의 훌륭한 개요가 검토된다[참고 자료 : Mechoulam, R.et al.,Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199.Lambert, D. M.Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.et al.,Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1. Williamson, E. M. and Evans, F. J.Drugs 2000, 60, 1303. Pertwee, R. G.Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P.Br. J. Psychiatry 2001, 178, 107. Pertwee, R. G.Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569. Goya, P; Jagerovic, N.Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Pertwee, R. G. Gut 2001, 48, 859].
본 발명에서는 놀랍게도 카나비노이드-CB1수용체의 효력 있고 선별적인 길항작용이 하기의 화학식 Ⅰ의 신규한 4,5-디하이드로-1H-피라졸 유도체, 이의 프로드럭, 이의 호변이성체 및 이의 염에 내재한다는 것이 밝혀졌다.
상기식에서,
R 및 R1은 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Y[여기서, Y는 동일하거나 상이할 수 있고, C1-3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 설포닐, 디메틸설파미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸 그룹 중에서 선택된다]로 치환될 수 있는 그룹인 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 독립적으로 나타내거나, R 및/또는 R1은 나프틸을 나타낼 수 있고,
R2는 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,
R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄인 C1-8알킬 그룹 또는 C3-7사이클로알킬 그룹을 나타내고,
R4는 (O, N, S) 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자 또는 -SO2- 그룹을 함유하는 C2-10측쇄 또는 비측쇄인 헤테로알킬 그룹, C3-8비방향족 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C4-10비방향족 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹[여기서, C2-10측쇄 또는 비측쇄인 헤테로알킬 그룹, C3-8비방향족 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C4-10비방향족 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹은 케토 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, C1-3알킬 그룹, 하이드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]을 나타내거나, R4는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시를 나타내거나, R4는 황, 질소 또는 산소 원자, 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유할 수 있는 C1-8알콕시, C3-8알케닐, C5-8사이클로알케닐 또는 C6-9사이클로알케닐알킬 그룹[여기서, 알콕시, 알케닐 또는 사이클로알케닐 그룹은 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노알킬아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]을 나타내거나, R4는 알킬 그룹이 불소 원자를 함유하는 C2-5알킬 그룹을 나타내거나, R4는 이미다졸릴알킬 그룹, 벤질, 피리딜메틸, 페네틸 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 티에닐, 피리딜메틸 또는 페네틸 그룹[여기서, 방향족 환이 1, 2 또는 3개의 치환체 Y(이 때, Y가 상기에서 제시하는 바와 같은 의미를 가진다)로 치환된다]을 나타내거나,
R3가 H 또는 메틸인 경우에, R4는 NR6R7[여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, C2-4알킬, C2-4트리플루오로알킬을 나타내거나, R7이 C2-4알킬 그룹을 나타내는 경우 R6는 메틸 그룹을 나타내거나, R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4개 내지 8개의 환 원자를 가지는 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릭 잔기(이 때, 헤테로사이클릭 잔기는 산소 또는 황 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹 또는 부가적 질소 원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 포화되지 않은 헤테로사이클릭 잔기는 C1-4알킬 그룹으로 치환될 수 있다)를 형성한다]그룹으로 나타낼 수 있거나,
R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 10의 환 원자를 가진 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기[여기서, 헤테로사이클릭 잔기는 (O, N, S) 그룹으로부터 하나 이상의 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2-그룹을 함유할 수 있고, 상기 잔기는 C1-4알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있다]를 형성하고,
R5는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Y[여기서, Y는 상기에서 기술된 것과 같은 의미이며, 동일하거나 상이할 수 있다]로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내거나, R5는 C1-8측쇄 또는 비측쇄인 알킬, C3-8알케닐, C3-10사이클로알킬, C5-10바이사이클로알킬, C6-10트리사이클로알킬 또는 C5-8사이클로알케닐을 나타내거나, R5는 나프틸을 나타낸다.
키랄성(chirality)의 하나 이상의 중심이 화학식 Ⅰ의 화합물에 (4,5-디하이드로-1H-피라졸 잔기의 C4위치에) 존재한다. 본 발명은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물의 라세미체, 부분입체이성체의 혼합물 및 각각의 입체 이성체 모두에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 관심있는 특이적 화합물은 화학식 1a에 의해 나타나는 것과 같이 4,5-디하이드로-1H-피라졸 잔기의 C4위치에 절대적 입체 원자배열을 포함한다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물의 E 이성체, Z 이성체 및 E/Z 혼합물 모두에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 보조 물질 및/또는 액체 또는 고체의 담체 물질을 사용하는 통상의 과정에 의해서 투여에 적합한 형태로 만들 수 있다.
효력 있는 CB1길항 작용 때문에 본 발명에 따른 화합물은 정신적 질환, 예를 들면, 정신병, 불안, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 성욕, 약물 의존 및 신경성 질환, 예를 들면, 퇴행성 신경장애, 치매, 근긴장 이상, 근육 강직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 뇌졸증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 간질, 헌팅턴 질환, 투렛 증후군, 뇌 허혈증, 중풍, 두뇌 손상, 뇌졸증, 척수 손상, 신경염증성 장애, 반 경화증, 바이러스성 뇌염, 디미엘리니세이션(demyelinisation)에 관련된 장애에 대한 치료뿐 아니라 신경성 통증 질환를 포함한 통증 질환, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 구역질, 천식, 호흡기 질환, 위장 장애, 위궤양, 설사 및 심혈관성 장애를 포함하는 카나비노이드 신경 전달에 관계된 다른 질병에 대한 치료의 용도에 적합하다.
카나비노이드 CB1수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화력은 사람의 카나비노이드 CB1수용체가 방사성 리간드로서 [3H]CP-55,940과 결합하여서 안정하게 형질감염된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포의 막 제제를 사용하여서 결정하였다. [3H]-리간드와 함께 신선하게 제조된 세포 막 제제의 항온 처리 후, 본 발명의 화합물을 부가하거나 부가하지 않고, 결합된 리간드 및 유리된 리간드의 분리를 유리섬유 필터를 통한 여과에 의해서 수행하였다. 필터 상의 방사능은 액체 섬광 계수기에 의해 측정하였다.
본 발명 화합물의 카나비노이드 CB1길항 작용은 사람의 카나비노이드 CB1수용체가 안정하게 발현된 CHO 세포를 사용한 기능 연구에 의해 결정하였다. 아데닐릴 사이클라제를 폴스콜린을 사용하여 자극하고 축적된 사이클릭 AMP의 양을 정량화함으로써 측정하였다. CB1수용체의 효능제(예를 들면, CP-55,940 또는 (R)-WIN-55,212-2)에 의해서 CB1수용체의 동시적 활성화는 농도-의존 방식으로 cAMP의 폴스콜린-유도된 축적을 줄일 수 있다. 상기 CB1수용체-매개 반응을 본 발명의 화합물과 같은 CB1수용체 길항제에 의해서 상쇄시킬 수 있다.
화학식 Ⅱ(하기의 그림과 같음)를 갖는 중간체는 공지된 방법[참고 자료 : a) Francotte, E. and Tong, Z.Chem. Abstr. 126, 213589 ; b) Rempfler, H. and Kunz, W.Chem. Abstr. 113, 40432 ; c) Rempfler, H. and Kunz, W.Chem. Abstr. 107, 217473]에 따라 수득할 수 있다.
R2가 수소를 나타내는, 화학식 Ⅲ(하기의 그림과 같음)을 갖는 중간체는 공지된 방법[참고 자료 : a) EP 0021506 ; b) DE 2529689 ; c) Grosscurt, A. C. et al.,J. Agric. Food Chem. 1979, 27, (2), 406]에 따라 수득할 수 있다.
R2가 하이드록시 그룹을 나타내는, 화학식 Ⅲ(하기의 그림과 같음)을 갖는 중간체는 화학식 Ⅱ을 갖는 화합물과 히드라진 또는 히드라진 수화물을 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 반응은 바람직하게 유기 용매, 예를 들어, 에탄올에서 수행되고, 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물을 산출한다.
본 발명의 화합물에 대한 적합한 합성 경로는 다음과 같다 :
합성 경로 A1
단계 1: 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물과 화학식 Ⅳ를 갖는 티오이소시아네이트 유도체의 반응은 바람직하게 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴 중에서 수행한다.
상기 반응으로 화학식 Ⅴ(여기서, R, R1, R2및 R5가 화합물 Ⅰ에 대해서 상기 기술한 것과 같은 의미를 가진다)를 갖는 티오카복스아미드 유도체가 수득된다.
단계 2: 수은(Ⅱ) 염, 예를 들어, HgCl2의 존재하에서 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물과 화합물 R3R4NH의 반응으로 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 생성한다. 상기 반응은 바람직하게 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴중에서 수행한다.
합성 경로 A2
단계 1: 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물과 화학식 Ⅵ(여기서, R8는 저급 알킬 그룹, 예를 들면 메틸을 나타낸다)을 갖는 카바메이트 에스테르 유도체와의 반응.
화학식 Ⅲ
이 반응은 바람직하게 유기 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산중에서 수행하고,화학식 Ⅶ(여기에서, R, R1, R2및 R5가 화합물 Ⅰ에 대해서 상기 기술한 것과 같은 의미를 가진다)를 갖는 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스아미드 유도체를 산출한다.
단계 2: 불활성 유기 용매, 예를 들어 클로로벤젠중에서 바람직하게 수행되는, 화학식 Ⅶ를 갖는 화합물과 PCl5와 같은 할로겐화제의 반응으로 화학식 Ⅷ(여기서, R, R1, R2및 R5가 화합물 Ⅰ에 대해서 상기 기술한 것과 같은 의미를 가지고 R9은 할로겐 원자, 예를 들면 Cl을 나타낸다)을 갖는 4,5-디하이드로피라졸-1-카복스이미도일 할로게나이드를 수득한다.
단계 3: 바람직하게 예를 들어 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중에서 수행되는 화학식 Ⅷ을 갖는 화합물과 화합물 R3R4NH의 반응으로 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 수득한다.
또한, 부가적 친핵성 질소 원자를 함유하는 화합물 R3R4NH를 상기 언급된 부가적 친핵성 질소 원자를 보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐 (Boc) 그룹 등으로 보호하는 방식으로 화학식 Ⅶ을 갖는 화합물과 반응시킨다. 공지된 방법에 따라서 보호 그룹의 뒤따른 제거로 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 수득한다[참고 : T. W. Greenes and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John wiley & Sons, Inc., New York, 1999].
합성 경로 A3
단계 1: 화학식 Ⅲ을 갖는 화합물과 화학식 Ⅸ(여기서, R10이 C1-3알킬 그룹을 나타낸다)을 갖는 디티오이미도카본산 에스테르 유도체와의 반응.
화학식 Ⅲ
이 반응은 바람직하게 유기 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 톨루엔중에 수행하고, 화학식 Ⅹ(여기에서, R, R1, R2및 R5가 화합물 Ⅰ에 대해서 상기 기술한것과 같은 의미를 가지고 R10이 C1-3알킬 그룹을 나타낸다)을 갖는 카복스이미도티오 에스테르 유도체를 수득한다.
또한, 화학식 Ⅹ을 갖는 화합물은 화학물 R10-X(여기에서, X는 요오드 그룹과 같은 이탈 그룹을 나타내고, R10은 X에 대한 상기 기술된 바와 같은 의미를 가진다)와 화학식 Ⅴ를 갖는 화합물의 반응으로 수득할 수 있다.
단계 2: 바람직하게 메탄올과 같은 유기 용매중에 수행되는, 화학식 Ⅹ을 갖는 화합물과 화합물 R3R4NH와의 반응으로 화학식 Ⅰ을 갖는 화합물을 수득한다.
본 화합물의 제조는 하기 실시예에서 예시된다.
실시예 1
3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-(피페리딘-1-일)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘
A 부분: 1,4-디옥산 (20 ml)중에 N-((4-클로로페닐)설포닐)카르밤산 메틸에스테르(CAS : 34543-04-9) (2.99 g, 12.0 mmol) 및 피리딘 (4 ml)의 용액에 3-(4-클로로페닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸 (3.39 g, 13.2 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 4시간 동안 100 ℃에서 교반한다. 진공에서 농축 후 잔류물을 디클로로메탄에 용해하고, 계속하여 물, 1N HCl 및 물로 세척하고, 무수 Na2SO4을 통해서 건조시키고, 여과 후 진공에서 20 ml 용적으로 농축시킨다. 메틸-3급-부틸 에테르 (60 ml)를 첨가하고 수득된 용액을 20 ml 용적으로 농축시킨다. 혈성된 결정을 여과로 수거하고 메틸-3급-부틸 에테르로부터 재결정화 하여서 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드(4.75 g, 76 % 수율)를 수득한다. 융점 : 211 내지 214 ℃.
B 부분: 클로로벤젠 (15 ml)중의 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미드 (1.42 g, 3.00 mmol) 및 오염화인(PCl5) (0.63 g, 3.03 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 가열한다. 진공에서 완전 농축 후, 형성된 3-(4-클로로페닐)-N-((4-클로로페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스이미도일 클로라이드를 무수 디클로로메탄 (30 ml)중에 현탁시키고 1-아미노피페리딘 (1.08 ml, 10.0 mmol)과 반응시킨다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물로 두 차례 세척하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 메틸-t-부틸 에테르 (MTBE)로부터 결정화시켜서 순수한 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-(피페리딘-1-일)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘 (0.57 g, 34 % 수율)을 수득한다. 융점(MP) : 213 내지 214 ℃. MS ESI+: 556 (MH+).
실시예 1의 합성 방법과 유사하게, 화학식 ⅩⅠ을 갖는 총 57개 화합물을 제조하였다. 이들은 하기 표 1과 리스트 1에 제시된다.
실시예 R3 R4 R11 융점(℃) MS ESI+(MH+) 염 형태
2 H 피페리딘-1-일 F 189-190 540
3 H 피롤리딘-1-일 Cl 190-195 542
4 H 피롤리딘-1-일 F 526
5 H 아제판-1-일 Cl
6 H 시스/트랜스-2,6-디메틸피페리딘-1-일 Cl 197-199
7 H 2,2,2-트리플루오로에틸아미노 Cl 10-146
8 H t-부톡시 Cl 149-151
9 H 2-프로폭시 Cl 194-196 545
10 H 메톡시 Cl 142-145
11 H 메톡시 F 503
12 H 모르폴린-4-일 Cl 213-216 487
13 H 2-(모르폴린-4-일)에틸 Cl 137-139
14 H 2-(피페리딘-1-일)에틸 Cl 168-169
15 H 2-(피롤리딘-1-일)에틸 Cl 155-157
16 H 2-(디메틸아미노)에틸 F
17 CH3 2-(디메틸아미노)에틸 Cl 168-170 .HCl
18 H 2-(디메틸아미노)에틸 Cl 63-68
19 H 2-(메틸아미노)에틸 Cl 530 .HCl
20 H 2-(에틸아미노)에틸 Cl 544 .HCl
21 H 3-(디메틸아미노)-2-메틸프로프-2-일 Cl 572
22 H (N-메틸피롤리딘-2-일)메틸 Cl 14-159
23 H (N-메틸피롤리딘-3-일)메틸 Cl 570
24 H 4-(피롤리딘-1-일)부틸 Cl 128-130 598
25 H 3-(모르폴린-4-일)프로필 Cl
26 H 3-(디메틸아미노)프로필 Cl 221-224 558 .HCl
27 CH3 3-(디메틸아미노)프로필 F 93(분해) 556 .HCl
28 C2H5 2-아미노에틸 Cl
29 H 3-(디메틸아미노)프로필 F 105-109 542 .HCl
30 H 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 Cl
31 H 2-아미노옥시에틸 Cl 532
32 H 2-(디메틸아미노)에톡시 Cl 201 560
33 H 2-(디메틸아미노)에톡시 Cl 210 588
34 H 2-(메톡시)에틸 Cl 99-102
35 CH3 2-(아세톡시)에틸 Cl 157-158 573
36 H 2-하이드록시에틸 F 501
37 H 2-하이드록시에틸 Cl 517
38 H 2-하이드록시-2-메틸프로필 Cl
39 H 3-하이드록시프로필 Cl 129-132
40 CH3 하이드록시 Cl 208-211
41 H 메톡시 CF3 178-180
42 H 2-플루오로에틸 Cl 100-103
43 H 2-플루오로에틸 CF3 132-134
리스트 1
44. 3-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N'-((3-메틸페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 151 - 152 ℃.
45. 3-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N'-((2-메틸페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 145 - 146 ℃.
46. 3-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N'-((2,4,5-트리플루오로페닐)설포닐)-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 160 - 162 ℃.
47. 3-(5-클로로티엔-2-일)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 180 - 181 ℃.
48. N'-((4-클로로페닐)설포닐)-3-(4-플루오로페닐)-N-메톡시-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 201 - 203 ℃.
49. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 80 - 83 ℃.
50. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 174 - 177 ℃.
51. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-(2-플루오로에틸)-4-(2,6-디플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 153 - 155 ℃.
52. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-(2-플루오로에틸)-4-(3-플루오로페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 130 ℃.
53. 3-(4-클로로페닐)-N-(2-플루오로에틸)-4-(3-플루오로페닐)-N'-((4-(트리플루오로-메틸)페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 155 ℃.
54. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-4-(3-플루오로페닐)-N-(메톡시)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. 무정형.
55. 3-(4-클로로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-N-(메톡시)-N'-((4-(트리플루오로메틸)페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : > 260 ℃.
56. 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-4-(2-플루오로페닐)-N-(메톡시)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 162 - 164 ℃.
57. 3-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로페닐)-N-(메톡시)-N'((4-(트리플루오로-메틸)페닐)설포닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘. MP : 147 - 149 ℃.
유사한 방식으로 화학식 ⅩⅡ를 갖는 29개의 화합물을 제조하였다. 이들은 하기 표 2와 리스트 2에 제시된다.
실시예 R11 R12 융점(℃) MS ESI+(MH+) 염 형태
58 Cl 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 589
59 F 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일 573
60 F 피롤리딘-1-일 511
61 Cl 모르폴린-4-일 543
62 F 모르폴린-4-일 527
63 Cl 아제티딘-1-일 200-202 513
64 F 아제티딘-1-일 497
65 Cl 4-하이드록시피페리딘-1-일 112-117
66 Cl 3-하이드록시피페리딘-1-일 218-222
67 Cl 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일 185-188
68 Cl 1,1-디옥시티오모르폴린-4-일 120 591
69 Cl 4-메틸피페라진-1-일 556
70 Cl [1,4']-비피페리딘-1'-일 260 624
71 Cl 3,5-시스-디메틸피페라진-1-일
72 F 4-메틸피페라진-1-일 540
73 F 3,5-시스-디메틸피페라진-1-일 554
74 F [1,4]-비피페리딘-1'-일 >280 608
75 F 4-메틸-1,4-디아제판-1-일 115 554 .HCl
76 Cl 1,4-디아제판-1-일 84
77 F 1,4-디아제판-1-일
78 Cl 2,6-시스-디메틸피페라진-1-일 100(분해)
79 F 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일 211-214
80 F 피페라진-1-일 88-90
81 Cl 4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일 224-226
82 Cl 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일
83 Cl 4-(3-디메틸아미노프로필)피페라진-1-일 163-165
84 Cl 4-(3-하이드록시프로필)피페라진-1-일 >140(분해)
85 Cl 2,6-시스-디메틸-4-메틸피페라진-1-일 75-80
리스트 2
86. N-[(3-(4-클로로페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메틸렌]-4-클로로벤젠설폰아미드. MP : 97 - 100 ℃.
유사한 방식으로 화학식 ⅩⅢ을 갖는 화합물을 제조하였다. 이들은 표 3에서 제시되거나 하기에서 기재된다.
실시예 R3 R4 R13 융점(℃) MS ESI+(MH+)
87 H 3-(디메틸아미노)프로필 CH3 136-138
88 H N-메틸피페리딘-4-일 i-C3H7
실시예 89
N-[(4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메틸렌]-4-플루오로벤젠설폰아미드
A 부분 :3-피리딜 벤질 케톤 [비교 참고 : Burger et al., J. Am. Chem. Soc.1950, 72, 1988 - 1990] (30.2 g, 0.153 mol)을 메탄올 (400 ml)중에 용해시키고 아세트산 (1.5 ml), 피페리딘 (1.5 ml) 및 포르말린 (35 ml, 37 % 수용액)을 계속하여 첨가한다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 210분 동안 가열한다. 수득된 혼합물을 실온에 이르도록 하고 진공에서 농측시킨다. 물 및 2N NaOH 용액을 첨가한 후, 메틸-t-부틸 에스테르 (MTBE)로 추출한다. 유기층을 두 차례 물로 세척하고, Na2SO4을 통해서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피 정제 (용출액 : MTBE)로 오일로서 2-페닐-1-피페리딘-3-일 프로페논(21.4 g, 67 % 수율)을 수득한다. ESI-MS (MH+) 210.
B 부분 :2-페닐-1-피리딘-3-일 프로페논 (21.4 g, 0.102 mol)을 에탄올 (150 ml)중에 용해시키고 하이드라진 하이드레이트 (10.4 ml)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열한다. 수득된 혼합물을 실온에 이르도록 하고 진공에서 농축시킨다. 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 통해서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시켜서 조악한 4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 (23 g, ~100 % 수율)을 수득한다. ESI-MS (MH+) 224.
C 부분 :조악한 4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸 (9.81 g, 0.044 mol), [(4-클로로페닐)설포닐]디티오이미도카본산 디메틸 에스테르 (12.99 g, 0.044 mol) 및 트리에틸아민 (47 ml)을 계속해서 아세토니트릴중에 용해시킨다. 수득된 혼합물을 환류에서 70시간 동안 가열한다. 수득된 혼합물을 실온에 이르도록 하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨다. 유기층을 물로 세척하고, Na2SO4을 통해서 건조시키고, 여과한 후 진공에서 농축시킨다. 플래시 크로마토그래피 정제 (용출액 : 메탄올/디클로로메탄 = 5/95 (v/v))로 N-((4-클로로페닐)설포닐)-4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르 (7.15 g, 35 % 수율)를 수득한다. ESI-MS (MH+) 471.
D 부분 :N-((4-클로로페닐)설포닐)-4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스이미도티오산 메틸 에스테르 (1.50 g, 0.0033 mol)을 톨루엔 (25 ml)중에 현탁시키고 4-메틸피페라진 (5 ml)를 첨가한다. 수득된 혼합물을 60 ℃에서 70분 동안 가열한다. 수득된 황색 용액을 실온에 이르도록 하고, 진공에서 농축시킨다. 수득된 잔류물을 MTBE로부터 결정화시켜서 N-[(4-페닐-3-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일)(4-메틸피페라진-1-일)메틸렌]-4-플루오로벤젠-설폰아미드 (1.39 g, 83 % 수율)을 수득한다. MP : 169 - 170 ℃.
실시예 90
(-)-(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘
(-)-(4S)-3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘([α25 D] = -165°, c = 0.01, MeOH)를 라세미체 3-(4-클로로페닐)-N'-((4-클로로페닐)설포닐)-N-메톡시-4-페닐-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-카복스아미딘의 키랄 크로마토그래피 분리 (키랄 고정 상 : 키랄팩 AD)를 통해서 무정형 고체로서 수득하였다. 이동 상은 에탄올로 이루어졌다.

Claims (5)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 호변이성체, 프로드럭, 입체이성체 및 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R 및 R1은 독립적으로 1,2,3 또는 4개의 치환체 Y[여기서, Y는 동일하거나 상이할 수 있고, C1-3-알킬 또는 알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미노, 모노- 또는 디알킬 (C1-2)-아미도, (C1-3)-알킬 설포닐, 디메틸설파미도, C1-3-알콕시카보닐, 카복실, 트리플루오로메틸설포닐, 시아노, 카바모일, 설파모일 및 아세틸 그룹 중에서 선택된다]로 치환될 수 있는 그룹인 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내거나, R 및/또는 R1은 나프틸을 나타내고,
    R2는 수소, 하이드록시, C1-3-알콕시, 아세틸옥시 또는 프로피오닐옥시를 나타내며,
    R3은 수소 원자 또는 알킬 그룹 또는 사이클로알킬 그룹이 하이드록시 그룹으로 치환될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄인 C1-8알킬 그룹 또는 C3-7사이클로알킬 그룹을 나타내고,
    R4는 (O, N, S) 그룹으로부터 하나 이상의 헤테로원자 또는 -SO2- 그룹을 함유하는 C2-10측쇄 또는 비측쇄인 헤테로알킬 그룹, C3-8비방향족 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C4-10비방향족 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹[여기서, C2-10측쇄 또는 비측쇄인 헤테로알킬 그룹, C3-8비방향족 헤테로사이클로알킬 그룹 또는 C4-10비방향족 헤테로사이클로알킬-알킬 그룹은 케토 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, C1-3알킬 그룹, 하이드록시, 아미노, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]을 나타내거나, R4는 아미노, 하이드록시, 페녹시 또는 벤질옥시 그룹을 나타내거나, R4는 황, 질소 또는 산소 원자, 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹을 함유할 수 있는 C1-8알콕시, C3-8알케닐, C5-8사이클로알케닐 또는 C6-9사이클로알케닐알킬 그룹[여기서, 알콕시, 알케닐 및 사이클로알케닐 그룹은 하이드록시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 아미노 그룹, 모노알킬아미노 그룹 또는 디알킬아미노 그룹 또는 불소 원자로 치환될 수 있다]을 나타내거나, R4는 알킬 그룹이 불소 원자를 함유하는 C2-5알킬 그룹을 나타내거나, R4는 이미다졸릴알킬 그룹, 벤질, 피리딜메틸, 페네틸 또는 티에닐 그룹을 나타내거나, R4는 치환된 페닐, 벤질, 피리딜, 티에닐, 피리딜메틸 또는 페네틸 그룹[여기서, 방향족 환은 1, 2 또는 3개의 치환체 Y(이 때, Y가 상기에서 제시하는 바와 같은 의미를 가진다)로 치환된다]을 나타내거나,
    R3가 H 또는 메틸인 경우에, R4는 NR6R7[여기서, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, C2-4알킬, C2-4트리플루오로알킬을 나타내거나, R7이 C2-4알킬 그룹을 나타내는 경우 R6는 메틸 그룹을 나타내거나, R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4개 내지 8개의 환 원자를 가지는 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 잔기(이 때, 헤테로사이클릭 잔기는 산소 또는 황 원자 또는 케토 그룹 또는 -SO2- 그룹 또는 부가적 질소 원자를 함유할 수 있고, 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 잔기는 C1-4알킬 그룹으로 치환될 수 있다)를 형성한다] 그룹이거나,
    R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 4 내지 10개의 환 원자를 가진 포화되거나 불포화된, 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기(이 때, 헤테로사이클릭 잔기는 (O, N, S) 그룹으로부터의 하나 이상의 원자, 또는 케토 그룹 또는 -SO2-그룹을 함유할 수 있고, 상기 잔기는 C1-4알킬, 하이드록시알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 아미노, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 헥사하이드로-1H-아제피닐 그룹으로 치환될 수 있다)를 형성하며,
    R5는 1, 2, 3 또는 4개의 치환체 Y[여기서, Y는 상기에서 기술된 것과 같은 의미이며, 동일하거나 상이할 수 있다]로 치환될 수 있는 벤질, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내거나, R5는 C1-8측쇄 또는 비측쇄인 알킬, C3-8알케닐, C3-10사이클로알킬, C5-10바이사이클로알킬, C6-10트리사이클로알킬 또는 C5-8사이클로알케닐을 나타내거나, R5는 나프틸을 나타낸다.
  2. 활성 성분으로서 제1항에서 청구된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 약리학적 유효량을 함유하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에서 청구된 바와 같은 화합물을 투여에 적합한 형태가 되게함을 특징으로 하는, 제2항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  4. 카나비노이드 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제학적 조성물의 제조에 있어 제1항에 따른 화합물의 용도.
  5. 제4항에 있어서, 질환이 정신 질환, 예를 들어, 정신병, 불안, 우울증, 주의력 결핍, 기억 장애, 인지 장애, 식욕 장애, 비만, 중독, 성욕, 약물 의존 및 신경성 질환, 예를 들어, 퇴행성 신경질환, 치매, 근긴장 이상, 근육 강직, 진전, 간질, 다발성 경화증, 외상성 뇌손상, 뇌졸증, 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 간질, 헌팅턴 질환, 투렛 증후군, 뇌 허혈증, 중풍, 두뇌 손상, 뇌졸증, 척수 손상, 신경염증성 장애, 반 경화증, 바이러스성 뇌염, 디미엘리니세이션(demyelination)에 관련된 장애뿐 아니라 신경성 통증 질환을 포함한 통증 질환, 및 패혈성 쇼크, 녹내장, 암, 당뇨병, 구토, 구역질, 천식, 호흡기 질환, 위장 질환, 위궤양, 설사 및 심혈관성 장애를 포함하는 카나비노이드 신경 전달에 관계된 기타 질병인 것을 특징으로 하는 용도.
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