PT1429761E - Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística - Google Patents

Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística Download PDF

Info

Publication number
PT1429761E
PT1429761E PT02799408T PT02799408T PT1429761E PT 1429761 E PT1429761 E PT 1429761E PT 02799408 T PT02799408 T PT 02799408T PT 02799408 T PT02799408 T PT 02799408T PT 1429761 E PT1429761 E PT 1429761E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
group
phenyl
chlorophenyl
dihydro
sulfonyl
Prior art date
Application number
PT02799408T
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis G Kruse
Josephus H M Lange
Jacobus Tipker
A H J Herremans
H H Van Stuivenberg
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of PT1429761E publication Critical patent/PT1429761E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
NOVOS DERIVADOS DE 4,5-DI-HIDRO-1H-PIRAZOL TENDO UMA ACTIVIDADE CB1 -ANTAGONÍSTICA A presente invenção refere-se a um grupo de novos derivados de 4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol, aos métodos para a preparação destes compostos, 5 e às composições farmacêuticas contendo um ou mais destes compostos como um componente activo.
Os 4,5-di-hidro-lH-pirazóis mencionados acima são potentes antagonistas de receptor de canabinóide (CB,) com utilidade para o tratamento de doenças conectadas com os distúrbios do sistema canabinóide.
Canabinóides estão presentes no cânhamo indiano Cannabis sativa e têm sido utilizados há séculos como agentes medicinais (Mechoulam, R e Feigenbaum, J. J. Prog. Med. Chem. 1987,24, 159). Contudo, apenas nos últimos dez anos a pesquisa na área de canabinóides tem revelado informação crucial sobre os receptores de canabinóides e seus antagonistas e 15 agonistas (endógenos). A descoberta e a subsequente clonagem de dois subtipos diferentes de receptores de canabinóides (CB^ e CB2) estimularam a pesquisa por novos antagonistas de receptor de canabinóide (Munro, S. et al.,Nature 1993, 365, 61. Matsuda, L.A. e Bonner, T.I.
Cannabinoid Receptors,Pertwee, RG. Ed. 1995, 117, Academic
Press, London). Além disso, as 20 companhias farmacêuticas interessaram-se pelo desenvolvimento de drogas canabinóides para o tratamento de doenças conectadas com distúrbios do sistema canabinóide (Consroe, P. Neurobiology of Disease 1998, 5, 534. Pop, E. Curr. Opin. In CPNS Investigational Drugs 1999, 1, 587. Greenberg, D.A. Drug News Perspect. 1999, 12, 458. Pertwee, RG., Progress in Neurobiology 25 2001, 63, 569). Até agora, são conhecidos vários antagonistas de receptor CBI. Sanofi descreveu os seus congéneres de diaril-pirazol como antagonistas selectivos de receptor CBI. Um 1 exemplo representativo é SR- 141 716A (Dutta, A.K. et al., Med. Chem. Res. 1994, 5, 54. Lan, R et al., J. Med. Chem. 1999,42, 769. Nakamura-Palacios, E.M. et al., CNS Drug Rev. 1999, 5, 43). CP272871 é um derivado de pirazol, como SR141716A, porém menos potente e menos selectivo de subtipo de receptor CBI do que SR141716A (Meschler, J.P. et al., Biodem. Pharmacal. 2000, 60, 13 15). Tem sido descrito que aminoalquil-indóis são antagonistas de receptor CBI. Um exemplo representativo é 5 Iodopravadolina (AM-630), que foi introduzida em 1995. AM-630 é um antagonista de receptor CBX moderadamente activo, mas algumas vezes comporta-se como um agonista parcial fraco (Hosohata, K. et al., Life Sc.1997, 61, PL 115) . Pesquisadores da Eli Lilly descreveram benzofuranos arilaroil-substituídos como antagonistas seletivos de receptor CBI (por exemplo 10 LY-320135) (Felder, C.C. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 1998, 284,291). 3-
Alquil-5,s1-difenil-irnidazolidinadionas foram descritas como ligantes de receptor de canabinóide, as quais foram indicadas como sendo antagonistas canabinóides (Kanyonyo, M. et al., Biorg. Med.Chem. Lett. 1999, 9, 2233).
Aventis Pharma reivindicou análogos de diaril-metileno-azetidina como 15 antagonistas de receptor CBI (Mignani, S. et al., Patente FR 2783246, 2000; Chem. Abstr. 2000, 132, 236982). Pirazóis tricíclicos foram reivindicados por Sanofi-Synthelabo como antagonistas CBI (Barth, F. et al., Patente WO 0132663, 2001; Chem. Abstr. 2001, 134, 340504).
Interessantemente, tem sido relatado que muitos antagonistas de receptor CBI se comportam como 20 agonistas inversos in vitro (Landsman, R.S. et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, RI) . Revisões proporcionam uma bela visão geral da área de pesquisa de canabinóides (Mechoularn, R et al., Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D.M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoularn, R et al., Eur. J.Phnrmacol. 1998, 359, 1.
Williamson, E.M. e Evans, F.J. Drugs 2000, 60, 25 1303.
Pertwee, RG. Addiction Biology 2000, 5, 37. Robson, P. Br. J. 2
Psychiatry 2001, 178, 107. Periwee, R. G. Prog. Neurobiol. 2001, 63, 569. Goya, P e Jagerovic, N. Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 1529. Pertwee, R G. Gut 2001,48, 859) .
Tem sido agora verificado, de modo surpreendente, que um antagonista potente e selectivo de receptores de canabinóide-CBI está presente nos novos derivados de 4,5-di-hidro-lH-pirazol de fórmula (I) , suas pródrogas, seus tautómeros e seus sais.
0=4=0 1
Hl nas quais: - R e R3 representam independentemente fenila, tienila ou piridila cujos grupos podem estar substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes Y, que podem ser iguais ou diferentes, do grupo Cl.3-alquila ou alcóxi, hidróxi, halogénio, trifluorometila, trifluorometiltio, trifluorometóxi, nitro, amino, mono- e dialquil (C3 2 ) -amino, mono- ou dialquil (^_2_) -amido, (C1_3) alquilsulfonila, dimetilsulfonamido, C^-alcoxicarbonila, carboxila, trifluorometilsulfonila, ciano, carbamoíla, sulfamoíla e acetila, ou R e/ou RI representam naftila, - R2 representa hidrogénio, hidróxi, C^-alcóxi, acetilóxi ou propionilóxi, R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C18 alquila ramificado ou não-ramificado ou um grupo C3_7_-ciclo-alquila cujo grupo alquila ou grupo ciclo-alquila pode estar substituído com um grupo hidróxi. - R4 representa um grupo C2_10-heteroalquila ramificado ou 3 20 não ramificado, C3_8-heterocicloalquila não-aromático ou C4_ 10-heterocicloalquilalquila não-aromático cujos grupos podem conter um ou mais heteroátomos do grupo (0, N, S) , cujos grupos C2_10-heteroalquila ramificado ou não ramificado, C3_8-heterocicioaiquila não-aromático ou C4_10- heterocicloalquilalquila não-aromático podem estar substituídos com um grupo ceto, grupo trifluorometila, grupo C1_3-alquila, hidróxi, amino, monoalqui lamino, ou grupo dialquilamino ou um átomo de flúor, ou R4 representa um grupo amino, hidróxi, fenóxi ou benzilóxi ou R4 representa um grupo C^g.alcóxi, C3_8-alquenila, C5_8-cicloalquenila ou C6_9-cicloalquenilalquila cujos grupos podem conter um átomo de enxofre, de nitrogénio ou de oxigénio, um grupo ceto ou grupo-S02- cujos grupos alcóxi, alquenila, e cicloalquenila podem estar substituídos com um grupo hidróxi, um grupo trifluorometila, um grupo amino, um grupo monoalquilamino ou 10 grupo dialquilamino ou um átomo de flúor, ou R4 representa um grupo C25_alquila cujo grupo alquila contém um átomo de flúor, ou R4 representa um grupo imidazolilalquila, benzila, pindilmetila, fenetila ou tienila c, ou R4 representa um grupo fenila, benzila, piridila, tienila, piridilmetila ou fenetila, nos quais os anéis aromáticos podem estar substituídos com 1, 2 ou 3 dos substituintes Y, sendo que Y possui o significado conforme indicado acima, ou quando R3, for H OU metila, R4 poderá representar um grupo NR6R7 no qual - R6 e R7 são iguais ou diferentes e representam C2 4-alquila, C2_4-trifluoroalquila ou R6 representa um grupo metila desde que R7 represente um grupo C2 4-alquila, ou R6 e R7, - juntos com o átomo de nitrogénio no qual estão ligados - formam um grupo heterocíclico saturado ou insaturado possuindo 4 a 8 átomos no anel cujo grupo heterocíclico pode conter um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo ceto ou um grupo-S02-ou um átomo de nitrogénio adicional, cujo grupo heterocíclico saturado ou insaturado pode estar substituído com um grupo C4 4-alquila ou - R3 e R4 juntamente com o átomo de nitrogénio no qual estão ligados, formam um grupo heterocíclico monocíclico ou 4 bicíclico saturado ou insaturado possuindo 4 a 10 átomos no anel, cujo grupo heterocíclico pode conter um ou mais átomos do grupo (0, N, S) ou um grupo ceto ou um grupo-S02-, cujo grupo pode estar substituído com um grupo C14-alquila, hidroxialquila, fenila, tienila, piridila, amino, monoalquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila ou hexahidro- lH-azepinila, - R5 representa benzila, fenila, tienila ou pindila que podem estar substituídas com 1, 2, 3, ou 4 substituintes Y, sendo que Y possui o significado como indicado acima, que pode ser igual ou diferente, ou R5 representa C^-alquila ramificada ou não ramificada, C3.8-alquenila, C3 10-ciclo-alquila, C5_10-bicicloalquila, C6 10-triciclo-alquila ou C5-8-cicloalquenila ou R5 representa naftila.
Pelo menos um centro de quilaridade está presente (na posição C4 do grupo 4,5-di-hidro-lH-pirazol) nos compostos de fórmula (I) . A invenção refere-se tanto a racematos, misturas de diastereoisómeros quanto a estereoisómeros individuais dos compostos possuindo a fórmula (I).
Compostos particulares de interesse de fórmula (I) possuem a estereoconfiguração absoluta na posição C4 do grupo 4,5-di-hidro-lH-pirazol como representada pelas fórmulas (Ia)
A invenção também se refere tanto aos isómero E, isômero Z 5 quanto às misturas E/Z de compostos possuindo a fórmula (I).
Os compostos da invenção podem ser transformados em formas adequadas para administração por meio de processos usuais utilizando substâncias auxiliares e/ou materiais veículo sólidos ou líquidos.
Devido à potente actividade CB1 antagonística, os compostos de acordo com a invenção são adequados para uso no tratamento de distúrbios psiquiátricos tais como psicose, ansiedade, depressão, deficiências de atenção, distúrbios de memória, distúrbios cognitivos, distúrbios de apetite, obesidade, vicio, apetência, dependência de droga e distúrbios neurológicos tais como distúrbios neurodegenerativos, demência, distonia, espasticidade muscular, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, derrame, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, epilepsia, doença de Huntington, síndrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, derrame, lesão da medula espinhal, distúrbios neuroinflamatórios, esclerose de placa, encefalite virai, distúrbios relacionados com desmielinização, bem como para o tratamento de distúrbios de dor, incluindo distúrbios de dor neuropática, e outras doenças envolvendo neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento de choque séptico, glaucoma, cancro, diabetes, emese, náusea, asma, doenças respiratórias, distúrbios gastrointestinais, Úlceras gástricas, diarréia e distúrbios cardiovasculares. A afinidade dos compostos da invenção pelos receptores de canabinóides CB1 foi determinada usando preparações de membranas de células de ovário de hâmster chinês (CHO) nas quais o receptor de canabinóide 0ΒΧ humano é estavelmente transfectado conjuntamente com [3H] CP-55.940 como radioligante. Após a incubação de uma preparação de membrana celular recém-preparada com o [3H] -ligante, com ou sem a adição de compostos da invenção, a separação do ligante 6 ligado e livre foi realizada por filtração sobre filtros de fibra de vidro. A radioactividade sobre o filtro foi medida por contagem de cintilação em líquido. A actividade antagonística de canabinóide CB± dos compostos da invenção foi determinada por estudos funcionais usando células CHO, nas quais os receptores de canabinóides CB1 humanos são estavelmente expressados. Adenilil-ciclase foi estimulada usando forcoslina e medida pela quantificação da quantidade de AMP cíclico acumulado. A activação concomitante dos receptores CB1 pelos agonistas de receptor CB1 (por exemplo CP-55.940 ou (R)-WIN-55.212) pode atenuar o acúmulo induzido por forcoslina de cAMP numa maneira dependente da concentração. Esta resposta mediada por receptor 0Β2 pode ser antagonizada por antagonistas de receptor CB2 tais como os compostos da invenção.
Intermediános possuindo a fórmula (II) (veja abaixo) podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo: a) Francotte, E.; Tong, Z. Chem. Abstr. 126,213598; b) Rempfler, H. e Kunz, W. Chem. Abstr. 113,40432; c) Rempfler, H. e Kunz, W. Chem. Abstr. 107,217473.
Intermediários possuindo a fórmula (III) (veja abaixo), na qual R2 representa hidrogénio, podem ser obtidos de acordo com métodos conhecidos, por exemplo: a) EP 002 1506; b) DE 2529689, c) Grosscurt, A.C. et a/. , J. Agric.Food Chem. 1979,27, (2),406.
Intermediários possuindo a fórmula (III) (veja abaixo), na qual R2 representa um grupo hidróxi podem ser obtidos pela reacção de um composto possuindo a fórmula (II) R, R.
O m 7 com hidrazina ou hidrato de hidrazina. Esta reacção, preferivelmente realizada num solvente orgânico, por exemplo etanol, e dá um composto possuindo a fórmula (III) .
Rotas de síntese adequadas para os compostos da invenção são as seguintes:
Rota de síntese AI
Etapa 1 : a reacção de um composto possuindo a fórmula (III) com um derivado de tioisocianato possuindo a fórmula (IV)
NCS 0=|®0 (Wj é preferivelmente realizada num solvente orgânico, por exemplo acetonitrila. Esta reacção dá um composto possuindo a fórmula (V) na qual e R5 possuem os significados descritos acima para o composto (I).
Etapa 2: a reacção de um composto possuindo a fórmula (V) com um composto R3R4NH na presença de um sal de mercúrio (II), tal 8 como por exemplo HgCl2, dá um composto possuindo a fórmula (I) . Esta reacção é preferivelmente realizada em um solvente orgânico, tal como por exemplo acetonitrila.
Rota de síntese Ά2
Etapa 1 : a reacção de um composto possuindo a fórmula (III
(¾
H (HO com um derivado de éster de carbamato possuindo a fórmula (VI) m' -o8e Q™s™0 (VI) R* na qual Re representa um grupo alquila inferior, por exemplo metila. Esta reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico, por exemplo 1,4-dioxano, e dá um derivado de 4,5-di-hidro-pirazol- 1 -carboxamida possuindo a fórmula (VII), na qual R, R1# R2 e R5 possuem os significados como descritos acima para o composto (I).
SV») s % 9
Etapa 2: a reacção, preferivelmente realizada num solvente orgânico inerte,por exemplo, cloro-benzeno, de um composto possuindo a fórmula (VII) com um agente de halogenação, tal como por exemplo PC15, dá um derivado de halogeneto de 4,5 di-hidro-pirazol-1-carboxi-imidoíla - possuindo a fórmula (VIII) na qual R, R1( R2 e R5 possuem os significados como descritos acima para o composto (I) e na qual R9 representa um átomo de halogênio, por exemplo Cl.
R
Etapa 3: a reacção de um composto possuindo a fórmula (VIII) com um composto R3R4NH preferivelmente realizada num solvente inerte, tal como por exemplo diclorometano dá um composto possuindo a fórmula (I).
Alternativamente, os compostos R3R4NH que contêm um átomo de nitrogénio nucleofílico adicional são reagidos com um composto possuindo a fórmula (VIII), numa tal maneira que o átomo de nitrogénio nucleofílico adicional acima mencionado é protegido por um grupo protector, por exemplo um grupo t-butóxi-carbonila (Boc) e semelhantes. A remoção subsequente do grupo protector de acordo com métodos conhecidos, dá um composto possuindo a fórmula (I) . (Veja, por exemplo: T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", third edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
Rota de síntese A3
Etapa 1 : a reacção de um composto possuindo a fórmula (III) 10
V' i Η com um derivado de éster ditioimidocarbônico possuindo a fórmula (IX)
na qual R10 representa um grupo C13-alquila. Esta reacção é preferivelmente realizada num solvente orgânico, por exemplo acetonitrila ou tolueno, e dá um derivado de éster carboximidotióico possuindo a fórmula (X) , na qual R, Rl7 R2, R5 possuem OS significados como descritos acima para o composto (I) e na qual Rio representa um grupo C13-alquila.
Alternativamente, um composto possuindo a fórmula (X) pode ser obtido da reacção de um composto possuindo a fórmula (V) com um composto R10-X, no qual X representa um grupo de saída tal como um grupo iodeto, e Rio possui o significado como descrito acima para (X). 11
Etapa 2: A reação, preferivelmente realizada em um solvente orgânico, tal como metanol, de um composto possuindo a fórmula (X) com um composto R3R4NH dá um composto possuindo a fórmula (I). A preparação dos compostos é ilustrada nos seguintes exemplos.
Exemplo 1 3-(4-Cloro-fenil)-N1-((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-piperidinl-il)-4-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-1-carboxamida
Parte A: Numa solução de metil-éster do ácido N-((4-cloro-15 fenil)-sulfonil)-carbâmico (CAS: 34543-04-9) (2,99 gramas, 12,0 mmol) e piridina (4 ml) em 1,4-dioxano (20 ml) é adicionado 3-(4-cloro-fenil)-4-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol (3,39 gramas, 12,3 mmol) e a mistura resultante é agitada por 4 horas a 100°C. Após a concentração em vácuo, o resíduo é dissolvido em diclorometano, sucessivamente lavado com água, HC1 1 N e água, seco sobre Na2S04 anidro, filtrado e concentrado em vácuo para um volume de 20 ml. Metil-terc-butil-éter (60 ml) é adicionado e a solução resultante é concentrada para um volume de 20 ml. Os cristais formados são colectados por filtração e recristalizados em metil-terc-butil-éter para dar 3-(4-cloro-fenil)-N-((4-cloro-fenil)-sulfonil)-4-fenil-4,5-di-hidro-l H-pirazol- 1 -carboxamida (4,75 gramas, rendimento de 76%). Ponto de fusão: 21 1-214°C.
Parte B: Uma mistura de 3-(4-cloro-fenil)-N-((4-cloro-fenil)-sulfonil)-4-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-1-carboxamida (1,42 gramas, 3,00 mmol) e pentacloreto de fósforo (PCIS) (0,63 grama, 3,03 mmol) em clorobenzeno (15 ml) é aquecida na temperatura de refluxo por 1 hora. Após concentração completa em vácuo, o cloreto de 3-(4-cloro-fenil)-N-((4-clorofenil)-sulfonil)-4-fenil-4,s-di-hidro- IH-pirazol- 1 -carboximidoíla é suspenso em dicloronletano seco (30 ml) e reagido com 1-amino-pipendina (1,08 ml,10 10,0 mmol). Após agitação na temperatura ambiente por 16 horas, a mistura é lavada duas 12 vezes com água e concentrada em vácuo. 0 resíduo é cristalizado em metil-t-butil-éter (MTBE) para dar 3 -(4 -cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-(pipendinl-il)-4-fenil-4,5-di-hidro- 1 H-pirazol- 1 -carboxamidapura (0,57 grama, rendimento de 34%) . Ponto de fusão (PF) : 213-214'C. MS 15 ESI+ : 556 (MH+) .
Analogamente à síntese do exemplo 1, foram preparados no total 57 compostos possuindo a fórmula (XI) . Aqueles são listados abaixo na tabela 1 e na lista 1.
13
Tabela I |"ΙΓΤ 14
Lista 1 44 . 3-(4-Cloro-fenil)-N-metóxi-N'-((3-metilfenil)-sulfonil)- 4-fenil-4,5-di-5 hidro- 1 H-pirazol- 1 -carboxamidina. PF: 15 1 - 152 °C. 45 . 3-(4-Cloro-fenil)-N-metóxi-Ν' -((2-metilfenil)-sulfonil)- 4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-l -carboxamidina. PF: 145- 146 °C. 46.3- (4-Cloro-fenil)-N-metóxi-Ν' -((2,4,5-triluorometilfenil)-sulfonil)-4-fenil-4,5 -di-hidro-1H-pirazol-1-carboxamidina. PF: 160-162°C. 47.3- (4-Clorotien-2-il)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-metóxi-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-l -carboxamidina. PF: 180- 18 1°C. 48.3- ((4-Cloro-fenil)-sulfonil)-3-(4-fluorofenil)-N-metóxi-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-carboxamidina. PF: 201-203°C. 49 . 3-(4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-metóxi- 4-(3-trifluorometil)-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-carboxamidina. PF: 8043°C. 50 . 3-(4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-metóxi- 4 -(2,6-difluorofenil)-4,s-di-hidro-lH-pirazol-1-carboxamidina. PF: 174- 177°C. 51.3- (4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-(2-fluoroetil)-4-(2,6-difluorofenil)-4,s-di-hidro- 1 H-pirazol-1 -carboxamidina. PF: 153- 155°C. 52.3- (4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-(2-fluoroetil)-4-(3-fluorofenil)-4,5-di-hidro- lH-pirazol-1 carboxamidina. PF: 130°C. 53.3- (4-Cloro-fenil)-N-(2-fluoroetil)-4-(3-fluorofenil)-Ν' - ((4-trifluorometil)-fenil)-sulfonil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol-1-carboxamidina. PF:155°C. 54.3- (4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-4-(3- fluorofenil)-N-(metóxi)-4,5-di-hidro- 1 H-pirazol- 1 carboxamidina. Amorfa. 15 55.3- (4-Cloro-fenil)-4-(3-fluorofenil)-N-(metóxi)-Ν' -((4-trifluoronietil)-fenil)-sulfonil)-4,5-di-hidro- 1 H-pirazol-1 -carboxamidina. PF: > 260°C. 56.3- (4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-4-(2- fluorofenil)-N-(metóxi)-4,s-di-hidro- 1 H-pirazol- 1 carboxamidina. PF: 162- 164°C. 57.3- (4-Cloro-fenil)-4-(2-fluorofenil)-N-(metóxi)-Ν' -((4-(trifluorometil)-25 fenil)-sulfonil)-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol-1-carboxamidina. PF: 147-149°C.
Numa maneira análoga, 29 compostos possuindo a fórmula (XII) foram preparados. Aqueles estão listados abaixo na tabela 2 e na lista 2.
16
Tabel a 2
Ex. Rn »11 Ponto íte fusão fQ MS ESI* (MH*) Forniu de sal 58 Cl í ,2l3s4*T(^-bidrO‘'Í9oquinQlm- i -ila 589 59 60 61 F 1. ,2,3,4-Teí ra-hi dra-isa t|U irtol iti-14 Ia 573 F Pirrolfdín-1 -ila sn α MorMin-4-íla 543 f>3 F Morfolm-4-ila 527 r.t α .Azaíidm-l-ila 200-202 513 64 F Azatidín-l-ils. 497 f>5 66 67 c\ 4-Hi<lrtixípiperídío-1 -ila Í Í2-ÍÍ7 a 3-Hidroxípiperídin-1 -ila 218-222 d 4-(HidroximdU)-piperídin-1 -i ia 185-188 Í.R o 1,1 -DioxitsornorfbIm-4''i1a 1:20 591 . 69 70 71 d 4-Meliípipetazm-1 ila 556 d [ 1,4’1-Bipipcridm-i 260 624 d 3,5-CÍ5-dimctilpiperawn-'l -ila 72 73 74 V 4-Metilpiperazin-l -ila 540 ¥ 3,S-Cís-dimetilpipurazin-1 -ila 554 ¥ El,4*]-Bípiperidin-I’-iÍB >280 608 75 F 4-Melil-I ,4-diáZtípan- i -ila 115 554 I1C1 76 Cl 1 ..,4-díazepari-l-í.la 84 77 f 1,4-diazepaii-l -ila 78 Cl 2,6-Cia-danBtfl.pipeta2m-i-ils 100 (tfco.) 79 F 4'(Dimeti1anvino)-p}peridÍB-l-ila 21 1-214 80 F Pipera-sdn-l-ila 88-90 81 Cl 4CPitidíii-4-il)-pi§jerazm-1 -ila 224-226 82 α 4*(2~DÍ5iseliIatriiiK.eiil)*pip£;Ta'/in-1 *4a 83 Cl 4-(3 liirastilsmaopEopíl)-piixíiaxi»'t-ila 163-165 84 Cl 4-(3-Hí tlroxiprop s i) -pi p er axin- l -i 1 a > Ϊ40 (dec.) 85 a 2,6-C is-diinÊíil-4-metil piperawn-1 -ila 75-80
Lista 2 N- [ (3-(4cloro-fenil)-4-(3-trifluorometil)-fenil)-4,5-di-hidro-lH-pirazol- 1 -il)-4-(metilpiperazin-1 -il)-metileno]-4-cloro-benzeno-sulfonamida. PF:97-100°C.
Numa maneira análoga, os compostos possuindo a fórmula (XIII) têm sido preparados. Aqueles são listados na Tabela 3 ou detalhados abaixo: 17 ο
Ό R .3
Tabela 3
Exempla Rs | «4 Hi3 j Poiito de fusão (“C) I MSEST l (MH+) 87 H | 3”(Dim etitaminoHuO pila €H:i. 1 136-138 88 | H 1 N-Mctitpípcddin-4-Íl Í31A ! 1
Exemplo 89 Ν-[(4-fenil-3-(piridin-3-il)4,5-di-hidro-lH-pirazol-l-il)-(4-metilpiperazin-l-il)-metileno]-4-fluorobenzenosulfonamlda
Parte A: 3-Piridilbenzilcetona (cf. Burger et al. , J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1988-1990), (30,2 g, 0,153 mol) é dissolvida em metanol (400 ml) e ácido acético (1,5 ml), piperidina (1,5 ml) e formalina (35 ml, solução aquosa 37%) são sucessivan~ente adicionados. A mistura resultante é aquecida na temperatura de refluxo por 210 minutos. A mistura resultante é permitida atingir a temperatura ambiente e é concentrada em vácuo. Água e solução de Na0H 2 N são adicionadas, seguidas pela extração com metil-t-butil-éter (MTBE). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. 18
Purificação cromatográfica flash (eluente: MTBE) dá 2-fenil-l-piridin-3-il-propenona (21,4 gramas, rendimento de 67%) como um óleo. ESI-MS (MW) 210.
Parte B: 2-Fenil- 1 -piridin-3-il-propenona (2 1,4 gramas, 0,102 mol) é dissolvida em etanol (150 ml) e hidrato de hidrazina é adicionado (10,4 ml). A mistura resultante é aquecida na temperatura de refluxo por 3 horas. A mistura resultante é permitida atingir a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. Água é adicionada, seguida pela extracção com diclorometano. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo para produzir 4-fenil-3-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazol bruto (23 g, rendimento -100%). ESI-MS (MH+)224.
Parte C: 4-Fenil-3-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro-lH-pirazol bruto (9,81 g, 0,044 mol), dimetil-éster do ácido [(4-cloro-fenil)-sulfonillditioimidocarbónico (12,99 gramas, 0,044 mol) e trietilamina (47 ml) são sucessivamente dissolvidos em acetonitrila. A mistura resultante é aquecida sob refluxo por 70 horas. A mistura resultante é permitida atingir a temperatura ambiente e é concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em diclorometano. A camada orgânica é lavada com água, seca sobre Na2S04, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação cromatográfica flash (eluente:metanol/diclorometano = 5/95 (v/v)) dá o metil-éster do ácido N-[(4-clorofenil)-sulfonil)-4-fenil-3-piridin-3-il)-4,5-di-hidro- 1 H-pirazol- 1 - carboximidotióico (7,15 gramas, rendimento de 35%). ESI-MS (MH+) 471.
Parte D: Metil-éster do ácido N-[ (4-cloro-fenil)-sulfonil)-4-fenil-3-(piridin-3-il)-4,5-di-hidro- lH-pirazol- 1 carboximidotióico (1,50 gramas, 0,033 mol) é suspenso em tolueno (25 ml) e 4-rnetilpiperazina (5 ml) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 60°C por 70 horas. A solução 25 amarela resultante é permitida alcançar a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. 0 resíduo resultante é 19 cristalizado em MTBE para dar N-[(4-fenil-3-(piridin-3-il) -4,5-di-hidro- ΙΗ-pirazol- 1 -il)-(4-metilpiperazin- 1 -il)-metilenol-4-fluorobenzenosulfonamida (1,39 g, rendimento de 83%). PF:169-170°C.
Exemplo 90 (-)-(4S)-3-(4-Cloro-fenil)-N1 -((4-cloro-feniI)-sulfonil)-N-metoxi-4-fenil-4,5-di-hidro-ΙΗ-pirazol-1-carboxamida (-)-(4S)-3-(4-Cloro-fenil)-Ν' -((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-metóxi-4-fenil-4,5-di-hidro-lH-pirazol-l -carboxamida ([a25D = - 165', c = 0,01, MeOH) foi obtida como um sólido amorfo via separação cromatográfica quiral de 3-(4-cloro-fenil)-N'-((4-cloro-fenil)-sulfonil)-N-metóxi-4-fenil-4,5 di-hidro-lH- pirazol-1-carboxamida racémica (Fase estacionária quiral: Chiralpak AD). A fase móvel consistiu de etanol. 18-01-2007 20

Claims (11)

  1. Re ivindi cações 1. Compostos de fórmula geral (I)
    Rs na qual R e Ri representam independentemente fenilo, tienilo ou piridinil, os grupos podem ser substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes Y, que podem ser o mesmo ou diferente, do grupo alquilo em C1-3 ou alcóxi, hidroxilo, halogéneo, trifluorometil, trifluorometiltio, trifluorometoxi, nitro, amino, mono- ou dialquilo (Ci_2) -amino, mono- ou dialquil (Ci_ 2) amido, (Ci_3) -alquil sulfonil, dimetilsulfamido, C1-3-alcoxicarbonil, carboxilo, trifluorometilsulfonil, ciano, carbamoil, sulfamoil e acetil, ou R e/ou Ri representam naftil, - R2 representa hidrogénio, hidroxilo, Ci-3-alcóxi, acetiloxi ou propioniloxi, - R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo em C1-8 ramificado ou não ramificado ou um grupo cicloaquilo em 1 C3-7 cujo grupo alquilo ou cicloalquilo pode ser substituído com um grupo hidroxilo, - R4 representa um grupo heteroalquilo em C2-10 ramificado ou não ramificado, um grupo heterocicloalquilo não aromático C3-8 ou um grupo heterocicloalquilo-alquilo em C4-10 não aromático cujos grupo contêm um ou mais heteroátomos do grupo (0, N, S) ou um grupo -SO2-, com um grupo heteroalquilo em C2-10 ramificado ou não ramificado, um grupo hetrocicloalquilo em C3-8 não aromático ou um grupo heterocicloalquilo-alquilo em C4-10 não aromático pode ser substituído por um grupo cetona, um grupo trifluorometil, um grupo alquilo em Ci_3, hidroxilo, um grupo amino, monoalquilamino ou dialquilamino ou um átomo de flúor, ou R4 representa um grupo amino, hidroxilo, fenoxi ou benziloxi, ou R4 representa um alcoxi em C1-8, alquenilo em C3-8, cicloalquelino em C5-8 ou cicloalquenilalquilo em Ce-9, cujos grupos podem conter um átomo de enxofre, azoto ou oxigénio, um grupo cetona ou um grupo -SO2-, cujos grupos alcoxi, alquenilo ou cicloalquenilo podem ser substituídos com um grupo hidroxilo, um grupo trifluorometil, um grupo amino, um grupo monoalquilamino ou um grupo dialquilamino ou um átomo de flúor, ou R4 representa um grupo imidazolilalquilo, benzil, piridilmetil, fenetil o tienil, ou R4 representa um grupo substituído fenil, benzil, piridil, tienil, piridilmetil ou fenetil no qual os anéis aromáticos são substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes Y, em que Y possui o significado indicado acima, ou quando R3 é H ou metil, R4 pode representar um grupo NR6R7, no qual - R6 e R7 são o mesmo ou diferente e representam um alquilo em C2-4, trifluoroalquilo em C2-4 ou R6 representa um grupo metilo com a condição que R7 representa um grupo alquilo em C2-4, ou R6 e R7 - em conjunto cm o átomo de azoto ao qual estão ligados - formam uma unidade heterocíclica saturada ou 2 insaturadas que possui de 4 a 8 átomos no anel cuja unidade heterocíclica pode conter um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo cetona ou um grupo -SO2- ou um átomo de azoto adicional, cuja unidade heterociclica saturada ou insaturada com um grupo alquilo em C1-4, ou - R3 e R4 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam uma unidade monociclica, biciclica ou heterociclica, saturada ou insaturada, que possui de 4 a 10 átomos no anel, cuja unidade heterociclica podem conter um ou mais átomos do grupo (O, N, S) ou um grupo cetona ou um grupo -S02-; cuja unidade pode ser substituída com um grupo alquilo em C1-4, hidroxialquilo, fenilo, tienilo, piridilo, amino, monoalquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, monoalquilamino, dialquilamino, aminoalquilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou hexahidro-lH-azepinil, - R5 representa um benzilo, fenilo, tienilo ou piridil que podem se substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes Y, em que Y possui o significado indicado acima, que podem ser o mesmo ou diferente, ou R5 representa um alquilo em Ci_8, ramificado ou não ramificado, alquenilo em C3-8, cicloalquilo em C3-10, bicicloalquilo em C5-10, tricicloalquilo em C6-10 ou cicloalquenilo em C5-8 ou R5 representa naftil. e tautómeros, estereoisómeros e sais destes.
  2. 2. Compostos como reivindicado na reivindicação 1 de formula geral (XIII) 3
    na qual: Rs r4 Rl3 H 3-(Dimetilamino)propil ch3 H N-Metilpiperidin-4-il Í-C3H7 e tautómeros, estereoisómeros e sais destes.
  3. 3. Compostos como reivindicado na reivindicação 1 de formula geral (XI),
    na qual: r3 R4 R11 4 Η Piperidin-1-il Cl Η Piperidin-1-il F Η Pirrolidin-1-il Cl Η Pirrolidin-1-il F Η Azepan-1-il Cl Η Cis/trans-2,6-dimetilpiperidin-l-il Cl Η 2,2,2-Trifluoretilamino Cl Η t-Butoxi Cl Η 2-Propoxi Cl Η Metoxi Cl Η Metoxi F Η Morfolin-4-il Cl Η 2-(Morfolin-4-il)etil Cl Η 2-(Piperidin-l-il)etil Cl Η 2-(Pirrolidin-l-il)etil Cl Η 2-(Dimetilamino)etil F ch3 2-(Dimetilamino)etil Cl Η 2-(Dimetilamino)etil Cl Η 2-(Metilamino)etil Cl Η 2-(Etilamino)etil Cl Η 3-(Dimetilamino)2-metilprop-2-il Cl Η (N-Metilpirrolidin-2-il)metil Cl Η (N-Metilpirrolidin-3-il)metil Cl Η 4-(Pirrolidin-l-il)butil Cl Η 3-(Morfolin-4-il)propil Cl Η 3-(Dimetilamino)propil Cl ch3 3-(Dimetilamino)propil F C2H5 2-Aminoetil Cl Η 3-(Dimetilamino)propil F Η 3-(lH-imidazol-l-il)propil Cl Η 2-Aminoxietil Cl Η 2-(Dimetilamino)etoxi Cl 5 H 2-(Dietilamino)etoxi Cl H 2-(metoxi)etil Cl ch3 2-(Acetoxi)etil Cl H 2-Hidroxietil F H 2-Hidroxietil Cl H 2-Hidroxi-2-metilpropil Cl H 3-Hidroxipropil Cl ch3 Hidroxi Cl H Metoxi cf3 e tautómeros, estereoisómeros e sais destes.
  4. 4. Compostos como reivindicado na reivindicação 1 de formula geral (XII) :
    na qual: Ru Rl2 Cl 1,2,3,4-Tetrahidrisoquinolin-2-il F 1,2,3,4-Tetrahidrisoquinolin-2-il F Pirrolidin-l-il Cl Morfolin-4-il F Morfolin-4-il 6 Cl Azetidin-l-il F Azetidin-l-il Cl 4-Hidroxipiperidin-l-il Cl 3-Hidroxipiperidin-l-il Cl 4-(Hidroximetil)piperidin-l-il Cl 1,1-Dioxitiomorfolin-4-il Cl 4-Metilpiperazin-l-il Cl [1,4']-Bipiperidin-1'-il Cl 3,5-Cis-dimetilpiperazin-l-il F 1,4-Metilpiperazin-l-il F 3,5-Cis-dimetilpiperazin-l-il F [1,4']-Bipiperidin-1'-il F 4-Metil-l,4-diazepan-l-il Cl 1,4-Diazepan-l-il F 1,4-Diazepan-l-il Cl 2,6-Cis-dimetilpiperazin-l-il F 4-(Dimetilamino)piperidin-l-il F Piperazin-l-il Cl 4-(Piridin-4-il)piperazin-l-il Cl 4-(2-Dimetilaminoetil)piperazin-l-il Cl 4-(3-Dimetilaminopropil)piperazin-l-il Cl 4-(3-Hidroxipropil)piperazin-l-il Cl 2,6-Cis-dimetil-4-metilpiperazin-l-il e tautómeros, estereoisómeros e sais destes.
  5. 5. Composto como reivindicado na reivindicação 1 que é: 3-(4-Clorofenil)-N-metoxi-N'-((3-metilfenil)sulfonil)-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-clorofenil)-N-metoxi-N'-((2-metilfenil)sulfonil)-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina 7 3-(4-Clorofenil)-N-metoxi-N'-((2,4,5- trifluorofenil)sulfonil)-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(5-Clorotien-2-il)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-N-metoxi-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, N'-((4-Clorofenil)sulfonil)-3-(4-fluorofenil)-N-metoxi-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-N-metoxi-4-(3-(trifuorometil)fenil)- 4,5-dihidro-lH-pirazole-l- carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-N-metoxi-4-(2,6-difuorofenil)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-4-(3-fuorofenil)-N-(metoxi)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-4-(3-fluorofenil)-N-(metoxi)-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-N'-4-((4-clorofenil)sulfonil)-4-(2-fluorofenil)-N-(metoxi)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, 3-(4-Clorofenil)-4-(2-fluorofenil)-N-(metoxi)-N'-((4- (trifluoro-metil)fenil)sulfonil)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l- carboxamidina, 8 Ν- [ (3-(4-clorofenil)-4-(3-(trifluorometil)fenil))-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il)(4-metilpiperazin-l-il)metileno]-4-clorobenzenosulfonamida, N- ((4-fenil-3-(piridin-3-il)-4,5-dihidro-lH-pirazol-l-il) (4-metil-piperazin-l-il)metileno]-4-fluoroenzenosulfonamida, (-)-(4S)-3-(4-Clorofenil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-N-metoxi-4-fenil-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina, e tautómeros, estereoisómeros e sais destes.
  6. 6. Composto como reivindicado na reivindicação 1 que é: 3-(4-Clorofenil)-N'-((4-clorofenil)sulfonil)-4-(3-fluorofenil)-N-(metoxi)-4,5-dihidro-lH-pirazole-l-carboxamidina.
  7. 7. Compostos: 3-(4-Clorofenil)-N-(2-fuoroetil)-4-(fenil)-N'-((4- (trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,5-dihiro-lH-pirazole-l- carboximidina e 3-(4-Clorofenil)-N-(2-fuoroetil)-4-(3-fluorofenil)-N'-((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-4,5-dihiro-lH-pirazole-l-carboximidina.
  8. 8. Composições farmacêuticas que contêm uma quantidade farmacologicamente active de pelo menos um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 como um componente activo. 9
  9. 9. Método para preparar composições farmacêuticas como reivindicado na reivindicação 8, caracterizada pelo composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 ser levado a uma forma adequada para administração.
  10. 10. Composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7, ou um sal deste, para utilização como um medicamento.
  11. 11. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1-7 para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desordens que envolvam neurotransmissão canabinóide, seleccionadas entre o grupo que consiste em de desordens psiquiátricas, tal como psicose, ansiedade, depressão, défice de atenção, desordens de memória, desordens cognitivas, desordens de apetite, obesidade, vicio, apetência, dependência de drogas e desordens neurológicas tal como desordens neurodegenerativas, demência, distonia, espasticidade do músculo, tremor, epilepsia, esclerose múltipla, esclerose múltipla, lesão traumática do cérebro, apoplexia, doença de Parkinson, doença de Alzheimer, doença de Huntington, sindrome de Tourette, isquemia cerebral, apoplexia cerebral, trauma craniocerebral, lesão da medula espinal, desordens neuroinflamatórias, esclerose de placa, encefalite virai, doenças relacionadas com a desmielinezação, bem como para o tratamento de dores, incluindo as desordens de dor neuropática, e outras doenças envolvendo a neurotransmissão canabinóide, incluindo o tratamento de choque séptico, glaucoma, cancro, diabetes, vómitos, náuseas, asma, doenças respiratórias, doenças gastrointestinais, úlceras gástricas, diarreia e doenças cardiovasculares. 18-01-2007 10 11
PT02799408T 2001-09-21 2002-09-17 Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística PT1429761E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203850 2001-09-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1429761E true PT1429761E (pt) 2007-02-28

Family

ID=8181043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT02799408T PT1429761E (pt) 2001-09-21 2002-09-17 Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7528162B2 (pt)
EP (1) EP1429761B1 (pt)
JP (1) JP4313671B2 (pt)
KR (1) KR100903760B1 (pt)
CN (2) CN101659639A (pt)
AR (1) AR036596A1 (pt)
AT (1) ATE344663T1 (pt)
AU (1) AU2002333852B2 (pt)
BR (1) BR0212044A (pt)
CA (1) CA2456606C (pt)
DE (1) DE60215960T2 (pt)
DK (1) DK1429761T3 (pt)
ES (1) ES2272809T3 (pt)
HR (1) HRP20040085A2 (pt)
HU (1) HUP0401567A3 (pt)
IL (2) IL160081A0 (pt)
MX (1) MXPA04002583A (pt)
NO (1) NO20041176L (pt)
PL (1) PL368441A1 (pt)
PT (1) PT1429761E (pt)
RU (1) RU2299199C2 (pt)
SI (1) SI1429761T1 (pt)
UA (1) UA78523C2 (pt)
WO (1) WO2003026647A1 (pt)
ZA (1) ZA200402099B (pt)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL368441A1 (en) 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
CA2478183C (en) 2002-03-12 2010-02-16 Merck & Co. Inc. Substituted amides
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
AR045533A1 (es) * 2003-09-02 2005-11-02 Solvay Pharm Gmbh Uso de un compuesto antagonista de receptor de cb1, composicion farmaceutica y metodo de tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con dicho receptor de cb1
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
BRPI0415851A (pt) * 2003-10-24 2007-01-02 Solvay Pharm Gmbh utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos
AR046132A1 (es) * 2003-10-24 2005-11-23 Solvay Pharm Gmbh Composicin farmaceutica que contiene al menos un compuesto con actividad de receptor de cb1, o un profarmaco , tautomero o sal del mismo, como componente activo adecuado para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades relacionadas con el receptor cb1 en pacientes juveniles y/o para el tratamiento
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US7745476B2 (en) * 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
ES2311972T3 (es) * 2004-01-30 2009-02-16 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derivados 1,3,5-trisubstituidos de 4,5-dihidro-1h-pirazol que tienen actividad antagonista de cb1.
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
TWI335321B (en) * 2004-02-19 2011-01-01 Solvay Pharm Bv Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
WO2005080345A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
EP1734963A4 (en) 2004-04-02 2008-06-18 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EA011307B1 (ru) 2004-07-12 2009-02-27 Кадила Хелзкэр Лимитед Трициклические производные пиразола в качестве модуляторов каннабиноидного рецептора
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
KR100641875B1 (ko) * 2004-09-15 2006-11-08 장창호 마커펜용 액상 잉크 조성물 및 제조방법
JP2008517976A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ１カンナビノイド受容体拮抗薬及びカリウムチャンネルオープナーから成る、真性糖尿病１型、肥満及び関連症状の治療用の医薬組成物
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
AU2006253842A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
EP2308840A1 (en) 2005-06-30 2011-04-13 Prosidion Limited GPCR agonists
ES2326952B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
ES2326460B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
EP1749819A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2330992B1 (es) * 2005-07-15 2010-07-06 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos de pirazolina heterociclilsustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1928463A2 (en) * 2005-08-17 2008-06-11 Solvay Pharmaceuticals GmbH Method of using potassium channel inhibiting compounds
WO2007131219A2 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
EP2061767B1 (de) 2006-08-08 2014-12-17 Sanofi Arylaminoaryl-alkyl-substituierte Imidazolidin-2,4-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und ihre Verwendung
AR062907A1 (es) * 2006-09-22 2008-12-17 Solvay Pharm Bv Derivados de sulfonilpirazol y sulfonilpirazolincarboxamidina como antagonistas de 5-ht6
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
EA026213B1 (ru) * 2006-10-20 2017-03-31 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Термостабильная твердая фармацевтическая композиция, содержащая наномицеллы, и способ ее получения
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
EA015129B1 (ru) 2007-01-04 2011-06-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
EA016507B1 (ru) 2007-01-04 2012-05-30 Прозидион Лимитед Пиперидиновые агонисты gpcr
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
CA2688208A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
US8410135B2 (en) * 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
US7655685B2 (en) * 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
PT2963031T (pt) 2007-11-30 2019-03-20 Zynerba Pharmaceuticals Inc Pró-fármacos de tetrahidrocanabinol, composições compreendendo pró-fármacos de tetrahidrocanabinol e métodos de utilização dos mesmos
CA2726917C (en) 2008-06-04 2018-06-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010009319A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
WO2011044370A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Jenrin Discovery Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
US8895596B2 (en) 2010-02-25 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
US8933024B2 (en) 2010-06-18 2015-01-13 Sanofi Azolopyridin-3-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DE102010044131A1 (de) 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat
JP5946192B2 (ja) * 2010-11-18 2016-07-05 ジェンリン ディスカバリーＪｅｎｒｉｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ 肥満症及び糖尿病を含む代謝性疾患の処置に有用なカンナビノイド受容体拮抗薬／逆作動薬
EP2677869B1 (en) 2011-02-25 2017-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683698B1 (de) 2011-03-08 2017-10-04 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120058A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
CA2880901A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2919779B1 (en) 2012-11-13 2021-01-06 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
WO2014130608A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP2970119B1 (en) 2013-03-14 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6606491B2 (ja) 2013-06-05 2019-11-13 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
CN106660968B (zh) * 2014-05-09 2020-02-07 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 吡唑衍生物及其作为大麻素受体介体的用途
WO2017151802A1 (en) * 2016-03-04 2017-09-08 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) * 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6103708A (en) * 1998-05-12 2000-08-15 American Home Products Corporation Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ATE346047T1 (de) * 2000-03-23 2006-12-15 Solvay Pharm Bv 4,5-dihydro-1h-pyrazolderivate mit cb1- antagonistischer aktivität
PL368441A1 (en) 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
CA2456606C (en) 2010-01-26
AR036596A1 (es) 2004-09-22
ES2272809T3 (es) 2007-05-01
IL160081A (en) 2009-08-03
JP4313671B2 (ja) 2009-08-12
KR20040035823A (ko) 2004-04-29
RU2004107131A (ru) 2005-08-20
KR100903760B1 (ko) 2009-06-19
US20040248944A1 (en) 2004-12-09
EP1429761A1 (en) 2004-06-23
CN1555262A (zh) 2004-12-15
NO20041176L (no) 2004-06-21
DK1429761T3 (da) 2007-02-05
HUP0401567A3 (en) 2005-06-28
HUP0401567A2 (hu) 2005-01-28
EP1429761B1 (en) 2006-11-08
HRP20040085A2 (en) 2004-08-31
CA2456606A1 (en) 2003-04-03
CN101659639A (zh) 2010-03-03
RU2299199C2 (ru) 2007-05-20
WO2003026647A1 (en) 2003-04-03
SI1429761T1 (sl) 2007-02-28
ATE344663T1 (de) 2006-11-15
DE60215960T2 (de) 2007-03-01
DE60215960D1 (de) 2006-12-21
MXPA04002583A (es) 2004-06-18
BR0212044A (pt) 2004-08-17
UA78523C2 (en) 2007-04-10
ZA200402099B (en) 2005-04-26
JP2005503427A (ja) 2005-02-03
PL368441A1 (en) 2005-03-21
US7528162B2 (en) 2009-05-05
AU2002333852B2 (en) 2006-07-13
IL160081A0 (en) 2004-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT1429761E (pt) Novos derivados de 4,5-di-hidro-1h-pirazol tendo uma actividade cb1-antagonística
KR100950430B1 (ko) 효력있는 ｃｂ1-길항 작용을 가지는4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
AU2002256690B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
EP1268435B1 (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb 1-antagonistic activity
AU2002333853A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
AU2002256690A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity