UA78523C2 - 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists - Google Patents

4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists Download PDF

Info

Publication number
UA78523C2
UA78523C2 UA20040402982A UA20040402982A UA78523C2 UA 78523 C2 UA78523 C2 UA 78523C2 UA 20040402982 A UA20040402982 A UA 20040402982A UA 20040402982 A UA20040402982 A UA 20040402982A UA 78523 C2 UA78523 C2 UA 78523C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
disorders
phenyl
dihydro
Prior art date
Application number
UA20040402982A
Other languages
English (en)
Inventor
Cornelis G Kruse
Josephus X M Lange
Arnoldus G Y Herremans
Stuivenberg Herman G Van
Original Assignee
Solvay Pharm Bv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Solvay Pharm Bv filed Critical Solvay Pharm Bv
Publication of UA78523C2 publication Critical patent/UA78523C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Винахід стосується групи нових похідних 4,5-дігідро-ЛН-піразолу, способів одержання таких сполук та 2 фармаційних композицій, що містять одну або більше з таких сполук в якості діючої речовини.
Зазначені 4,5-дігідро-ПН-піразоли є сильнодіючими антагоністами рецепторів канабіноідів (СВ) і придатні до лікування захворювань, пов'язаних з розладами канабіноідної системи.
Канабіноїди знаходяться у індійських коноплях Саппабів займа Ї й використовуються у медицині протягом століть (Меспошат К., Редепрацт -.)., Ргод Мей Спет 1987, 24, 159). Втім, лише в останньому десятиріччі 70 досліди канабіноїдів висвітлили ключові дані щодо рецепторів канабіноідів та їхніх (ендогенних) агоністів та антагоністів. Відкриття та наступне клонування двох різних підтипів рецепторів канабіноіїдів (СВ 4 та СВ») стимулювали пошуки нових антагоністів рецепторів канабіноїдів (Мипго 5. еї аіЇ., Маїшге 1993, 365, 61, Маїзида
С.А. Воппег Т.І., Саппартоїд Кесеріоге, Регпмее К.О.Ей., 1995, 117, Асадетіс Ргевзв, І опдоп). Крім того, фармаційні фірми зацікавилися розробкою ліків для хвороб, пов'язаних з розладами канабіноіїдної системи. 12 Велике поширення рецепторів СВ у мозку поряд з суворо периферійною локалізацією рецепторів СВ » робить рецептори СВ. дуже привабливою молекулярною мішенню для розробки спрямованих на ЦНС ліків від психічних та нервових розладів (Сопвгое Р., Меийгоріоїсду ої Оівеазе 1998, 5, 534, Рор Е., Сит Оріп іп СРМ5
Іпмезіїдайопа! ЮОгидз 1999, 1, 587, Сгеепрегда О.А., ЮОгид Мемуз Регзресі 1999, 12, 458, Регпіжее К.О., Ргодгевв іп Меншгобіоіоду, 2001, 63, 569). Наразі відомі кілька типів антагоністів рецепторів СВ. Фірма "Санофі" встановила, що деякі з її діарилпіразолів діють як селективні антагоністи рецепторів СВ. Прикладом може бути ЗК-141716А, який зараз проходить другу фазу клінічних випробувань проти психічних розладів (ОцКа А.К. еї аІ., Меа Спет
Кез 1994, 5, 54, І ап К. еї аі., У. Мей Спет 1999, 42, 769, Макатига-Раїасіоз Е.М. еї аі., СМ5 Огид Кеу. 1999, 5, 43) СР-272871 - це похідне піразолу, подібне до ЗК-141716А, але менш сильнодіюче й менш селективне до підтипів рецепторів СВ, ніж ЗК-141716А (Мезспіег Р. еї аїЇ., Віоспет РНпагптасоЇї 2000, 60, 1315). с
Встановлено, що антагоністами рецепторів СВ. є аміноалкіліндоли. Прикладом є іодоправадолін (АМ-630), (9 впроваджений 1995р. АМ-630 є антагоністом рецепторів СВ., але іноді поводиться як частковий агоніст (Нозойаїа К. еї аї., І йе Зс 1997, 61, РІ 115) Пізніше дослідники фірми "Елі Лілі" описали арил-ароілзаміщені бензофурани як селективні антагоністи рецепторів СВ (наприклад, І У-320135) (Реїдег С.С. еї аї|., Рпагтасої.
Ехр. Тпег. 1998, 284, 291). Нещодавно з'явилися повідомлення, що З-алкіл-5,5'-діфенілімідазолщиндюни - це Ше ліганди рецепторів канабіноїдів з ознаками антагонізму до канабіноїдів (Капуопуо М. еї а!І., Вісога Мей Спет «с
Гек 1999, 9, 2233). Фірма "Авентіс-Фарма" заявила аналоги діарилметиленазетидіну як антагоністи рецепторів
СВ. (Мгдпапі 5. еї аі,, ЕК 2783246, Спет Абрвіг 2000, 132,236982). Трициклічні піразоли зявлені фірмою о "Санофі-Синтелабо" як антагоністі СВ (Вагій Р. еї аі,, МО 0132663, 2001, Спет Абрвіг 2001, 134, 340504). с
Цікаво, що багато з антагоністів рецепторів СВ. поводяться як зворотні агошсти іп міго (Іапазтап К.5. еї аі, Еиг. У. Рпагтасої 1997, 334, КТ). В останніх публікаціях містяться непогані огляди сучасного стану в досліджень у галузі канабіноїдів (Меспоціат К. еї аІЇ., Ргод Мей Спет 1998, 35, 199, І атреп О.М., Сигт Меа
Спет 1999, 6, 635, Меспоцат К. еї аїЇ., Еиг 9). Рпагтасої 1998, 359, 1, М/ПШатвгоп Е.М. апа Емапве Б.)., Огидве 2000, 60, 1303, Регпімжмее К.О., Айдіскіоп Віооду 2000, 5, 37, Корвоп Р., Вг.).Рвуспіайу 2001, 178, 107, «
Регпімжшее МК.О., Ргод.МеийгобріоІ,, 2001, 63, 569; Соуа Р. апа дадегоміс М., Ехр. Оріп.ТПпег.Раїепів 2000, 10, З 70 1529; Решуєе В.О., ці 2001, 48, 859). с Нами несподівано виявлено, що сильнодіючий та вибірковий антагонізм до рецепторів канабіноїдів СВ 4
Із» виявляють нові похідні 4,5-дігідро-1Н-піразолу формули (І), їхні пролікарські форми, таутомери та солі 18 во « - МА
Па со ж, 1 о-ї-0 з 50 Кк, (45) де - К та К. незалежно один від одного представляють феніл, тієніл або піриділ, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, що можуть бути однакові або різні, з групи, що містить С. з-алкіл або бо алкоксі, гідроксі, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметоксі, нітро, аміно, моно- чи о діалкіл(С..2)аміно, моно- чи діалкіл(С..о) амідо, (С.і.з)алкілсульфоніл, діметилсульфамід, Сі.з-алкоксікарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або К та/або К. представляють їмо) нафтил, - Ко представляє водень, гідроксі, С4.з-алкоксі, ацетилоксі або пропіонилоксі, 60 - Кз представляє атом водню, або розгалужену або нерозгалужену С 48-алкільну групу, або
Сз.-циклоалкільну групу, причому алкільна або циклоалкільна група може бути заміщена гідроксігрупою, - ЖК, представляє С 540-розгалужену або нерозгалужену сгетероалкільну групу, Сзвнеароматичну гетероциклоалкільну групу або С,.4о неароматичну гетероциклоалкіл-алкільну групу, причому ці групи містять один або більше гетероатомів з групи (О,М,5) або групи -505-, а Соло розгалужена або нерозгалужена 65 гетероалкільна група, Сз8 неароматична гетероциклоалкільна група або С, неароматична гетероциклоалкіл-алкільна група можуть бути заміщені кетогрупою, трифторметильною групою, С..3 алкільною групою, гідроксі, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіногрупою або атомом фтору, або К, представляє аміно, гідроксі, феноксі або бензилоксігрупу, або К, представляє С 4.8 алкоксі, Сзв алкеніл, Свв циклоалкенільну або Сбо циклоалкенілалкільну групу, і ці групи можуть містити атом сірки, азоту чи кисню, кетогрупу або трупу -5025-, причому алкоксі, алкенільна й циклоалкенільна групи можуть бути заміщені гідроксігрупою, трифторметильною групою, аміногрупою, моноалкіламіногрупою чи діалкіламіногрупою або атомом фтору, або К., представляє С»5 алкільну групу, яка містить атом фтору, або К./ представляє імідазолалкільну групу, бензильну, піриділметильну, фенетильну чи тієнільну групу, або К; представляє заміщену фенільну, бензильну, піридільну, тієнільну, піриділметильну або фенетильну групу, де ароматичні кільця заміщені 1,2 або З з 70 замісників У, де У має значення, що наведені вище, або, якщо К»з є Н чи метил, КЕ; може представляти групу МКК», де - Кб та К,; є однакові або різні й представляють С». алкіл, Со. трифторалкіл, або Ко представляє метальну групу за умови, що К, представляє Со. алкільну групу, або Ке та К; разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену гетероциклічну групу з 4-8 кільцевими атомами, причому 7/5 Гетероциклічна група може містити атом кисню чи сірки, або кетогрупу або групу -3О25- та додатковий атом азоту, і насичена або ненасичена гетероциклічна група може бути заміщена С..4 алкільною групою, або - Кз та К, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, яка може містити один або більше атомів з групи (0,М,5), або кетогрупу, або групу -505- і яка може бути заміщена С 4.4 алкіл, гідроксіалкіл, феніл, тієніл, піриділ, аміно, мгноалкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, моноалкіламіно, діалкіламіно, аміноалкіл, азетидиніл, піролидиніл, піперидиніл або гексагідро-1Н-азепініл-групою, - К5 представляє бензил, феніл, тієніл або піриділ, які можуть бути заміщені 1,2,3 або 4 замісниками У, де У має значення, що наведені вище, й вони можуть бути однакові або різні, або К 5 представляє С 448 розгалужений чи нерозгалужений алкіл, Сз.в алкеніл, Сз.1о циклоалкіл, Св.1о біциклоалкіл, Село трициклоалкіл чи су
Свв циклоалкеніл, або К5 представляє нафтил.
У сполуках формули (І) присутній принаймні один центр хіральності (у позиції С. 4,5-дігідро-1Н-піразольної і) частини). Винахід стосується як рацематів, так і сумішей діастереометрів і окремих стереометрів сполук формули (І). Особливо цікаві серед сполук формули (І) ті, що мають абсолютну стереоконфігурацію у позиції Су 4,5-дігідро-1Н-піразольної частини, як зображено формулою (12). со 7 в (в) см
С со (й 7, ї-
Ота що
Винахід також стосується Е ізомерів, 2 ізомерів та Е/7 сумішей сполук формули (І) «
Сполукам за винаходом може бути надана форма, придатна для введення до організму, відомими способами й с з використанням допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв. ц Завдяки сильнодіючій антагоністичній активності до СВ. сполуки за винаходом можуть використовуватися и"? для лікування психічних розладів, як от психози, збентеженість, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті та апетиту, оопасистість, алкоголізм, гіперсексуальність, наркозалежність, нервових розладів, як от нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, м'язова спастичність, дрижавка, епілепсія, розсіяний -І склероз, травматичне пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба
Гантінгтона, синдром Турета, церебральна ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, со пошкодження хребта, нейрозапалювальні хвороби, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, хвороб, пов'язаних з ос деміелінізацією, а також для лікування болів, включаючи невропатичні больові прояви, та інших хвороб, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як от септичний шок, глаукома, рак, діабет, блювання, нудота, о шлунково-кишкові розлади, виразка шлунку, діарея та серцево-судинні розлади. с» Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів СВ. канабіноїдів визначалася за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка, до яких стійко трансфектували людські рецептори СВ 4 канабіноїдів з (ІЗНІСР-55,940 в якості радіоліганду. Після інкубації свіжо приготованих препаратів клітинних мембран з ІЗНіІ-лігандом з доданням сполук за винаходом або без них зв'язаний та вільний ліганди розділяли фільтрацією на фільтрах із скловолокна. Радіоактивність фільтрів вимірювали лічильником рідинних о сцинтиляцій. іме) Антагоністична активність сполук за винаходом щодо СВ. канабіноїдів визначалася функціональним дослідженням клітин яєчників китайського хом'яка, до яких були стійко впроваджені людські рецептори СВ 4. 60 Аденілилциклаза стимулювалася форсколином та вимірювалася шляхом квантифікації кількості циклічно накопиченого АМФ. Супутня активація рецепторів СВ 5 агоністами рецепторів СВ. (СтР-55,940, (К)-М/ІМ-55,212-2) може пригнічувати викликане форсколином накопичення ЦАМФ у залежності від концентрації. Ця реакція за посередництвом рецепторів СВі може антагонізуватися антагоністами рецепторів СВ, такими, як сполуки за винаходом. 65 Проміжні сполуки формули (ІІ) (див. далі) можна одержати відомими способами, наприклад: а) ЕгапсоЦе Е. апа Топд 7., Спет.Абрзіг., 126, 213598; В) КетрПег Н. апа Кип: МУ., Спет.Абрвіг. 113, 40432; с) КетрПег Н. апа
Кип: МУ., Спет.Абзіг. 107, 217473.
Проміжні сполуки формули (ІІ) (див. далі), де представляє водень, можна одержати відомими способами, наприклад: а) ЕР 0021506; в) ОЕ 2529689; с) Сгоззсигі АС. еї а!., У.Адгіс. Роса Спет., 1979, 27, (2), 406.
Проміжні сполуки формули (ІІ) (див.далі), де К2 представляє гідроксігрупу, можна одержати реакцією сполуки формули (ІЇ) вк. й 70 о А, з гідразином або гідразингідратом. Цю реакцію переважно провадять в органічному розчиннику, наприклад, етанолі, і одержують сполуку формули (11): в. т (1) кі, ре,
М н
Для синтезу сполук за винаходом придатні такі шляхи:
Шлях синтезу А1
Етап 1: реакцію сполуки формули (ІІ) з похідним тіоізоціанату формули (ІМ) се (М с
СжентО
Ї о
Кк. переважно провадять в органічному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі. Ця реакція дає похідне тіокарбоксаміду формули (М), де К, Ку, Ко та К5 мають значення, що наведені вище для формули (1). со с в. М) " в Я ІС в
Ее с нм о-йчо - те
Етап 2: реакція сполуки формули (М) зі сполукою формули К 3зКАМН у присутності солі ртуті (І), « наприклад, НоСі», дає сполуку формули (І). Цю реакцію переважно провадять в органічному розчиннику, - с наприклад, ацетонітрилі. а Шлях синтезу А2 "» Етап 1: реакція сполуки формули (ЇЇ) в. в (І) -| К (те " бо н 1 ще 50 з похідним карбаматефіру формули (МІ) с» " нн опа
О--3 х
Ф) ! ! ! де Ка представляє нижчу алкільну групу, наприклад, метил. Цю реакцію переважно провадять в органічному о розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, й одержують похідне 4,5-дігідропіразол-1-карбоксаміду формули (МІЇ), де
Е, Ку, Ко та К5 мають значення, що наведені вище для сполуки (1). 60 б5 в, (МІ) п,
ОА
ГК
Її. ни ото п 70 Етап 2: реакція, переважно в інертному органічному розчиннику, наприклад, хлорбензолі, сполуки формули (МІ) з галогенуючим агентом, наприклад, РСі5, дає похідне 4,5-дігідропіразол-1-карбоксімідоїлгалогениду формули (МІ), де К, Ку, Ко та К5 мають значення, що наведені вище для сполуки (І), а Ко представляє атом галогену, наприклад, СІ. т, В. (МИ) шум, н7 да й
О2Б5-а
Ї
Ве
Етап 3: реакція сполуки формули (МІЇІ) із сполукою КзЗКАМН, переважно в інертному органічному розчиннику, наприклад, діхлорметані, дає сполуку формули (1). Га
Або ж сполуки КзЕКАМН, що містять додатковий нуклеофільний атом азоту, реагують зі сполуками формули о (МІЇЇ) таким чином, що зазначений додатковий нуклеофільний атом азоту захищено захисною групою, наприклад, трет-бутоксікарбонільною (Вос) групою або подібною. Подальше усунення захисної групи відомими способами дає сполуку формули (І). (Див., наприклад: Т.М/.ОСгеепе апа Р.С.М.Муців, Ргогесіїме Огоцирз іп Огдапіс Зупіпезвів,
Іпіга едйіоп, дхопп УМіеу апа бопв, Іпс., Мем" ХогК, 1999) со
Шлях синтезу АЗ
Етап 1: реакція сполуки формули (ЇЇ) с
ІС) в. в. (Пп) к чне (ее) її ї- н з похідним дітіоімідокарбонового ефіру формули (ІХ) « . ІХ йо бе 2 с я-- " т «» ото "о де Ко представляє С 4.3 алкільну групу. Цю реакцію переважно провадять в органічному розчиннику, (ее) наприклад, ацетонітрилі або толуолі, й одержують похідне карбоксімідотіо-ефіру формули (Х), де К, К., К» та КБ сл мають значення, що наведені вище для сполуки (І), а К/о представляє С..з алкільну групу. ма 70 в ит сю» Я й я-Не су а-о
ГФ) то де Або ж сполуку формули (Х) можна одержати реакцією сполуки формули (М) зі сполукою формули К.о-Х, де
Х представляє відщеплювану групу, наприклад, йодидну групу, а Ко має значення, що наведене вище для 60 формули (1).
Етап 2: Реакція, переважно в органічному розчиннику, наприклад, метанолі, сполуки формули (Х) зі сполукою формули КЗКАМН дає сполуку формули (І). Далі приготування сполук ілюструється наступними прикладами.
Приклад 1 3-(4-хлорфеніл)-М'(4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-(піперидин-1-іл)-4-феніл-4,5-дігідро-ТН-піразол-1-карбоксамід бо ин
Частина А: До розчину 2,99г (12,О0ммолів) метилефіру М-(4-хлорфеніл)сульфоніл) карбамінової кислоти (СА5
34543-04-9) та д4мл піридину в 20мМл 1,4-діоксану додають 3,39г (13,2ммолів) 3-(4-хлорфеніл)-4-феніл-4,5-дігідро-АН-піразолу й перемішують суміш 4 години при 1002С. Після концентрування у вакуумі осад розчиняють у діхлорметані, послідовно промивають водою, 1М НСІ та водою, сушать над безводним Ма»5зО), фільтрують та концентрують розчин у вакуумі до обсягу 20мл. Додають бомл метил-трет-бутилефіру та концентрують розчин до обсягу 20мл. Одержані кристали відфільтровують та перекристалізують з метил-трет-бутилефіру, одержуючи 4,75г 3-(4-хлорфеніл)-М-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксаміду (вихід 7690). Точка топлення 211-21496,
Частина В: Суміш 1,42г (3,00ммоля) 3-(4-хлорфеніл)-М-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксаміду та 0,63г (3,0Зммоля) пентахлориду фосфору (РСіб) у 15мл хлорбензолу нагрівають 1 годину при температурі флегми. Після ретельного концентрування у вакуумі одержаний 3-(4-хлорфеніл)-М-((4-хлорфеніл) сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксімідоїлхлорид суспендують у ЗОмл сухого діхлорметану та 75 реагують з 1,08мл (10,О0ммолів) 1-амінопіперидину. Після 16 годин перемішування при кімнатній температурі суміш двічі промивають водою та концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з метил-трет-бутилефіру (МТБЕ) і одержують 0,57г чистого 3-(4-хлорфеніл)-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-(піперидин-1-іл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідину (вихід 3495). Точка топлення (ТТ) 213-2142С. МС Е8І" 556 (МН).
Аналогічно синтезові за прикладом 1 готують загалом 57 сполук формули (ХІ), що наводяться далі у таблиці 1 та переліку 1.
Фіто ЯТЬ
С сч й их о й, оре зо ке сч
І ІС с з щ 2| но |пперидивтчи 77110617 лввиво во
ЗОН опроляджтя 000000000000оля006ю1 я нопволядя 0000181 0001011156 ч 4 Бонояювня 00110000 ия 10001 З с 51 Н Цтраюоедметтіерядиєтя |сі| молю 101 . тів ралркфюртемно 00000000 » вонолрекюуюю 00011002 00055 зоною 10000009 має 1 лоном 11111415 - мономею 00111111 861 паоноМожюлняи 00000006 ява со ! па Нооморфюлинатют 00001211 с па Ноочпперидиктілютт 00000206 ю пБОНооролидинтлюти 00000205 п6ОНоодметмлемнети 11111101 о тона адметемнея 00010600 зво осдметтемнемт 01001215 пе Ноометиламнетмт 11111211 59001 на 55 до Носетилемнети 1111100211111111110 моно о 21 НО зідметилемінрометилтрютя (200000000001005200 22) Н (Мметилтролидиноллмемл о 1с1/ мелюю | 171 з 23 Ноосметт пролидинзіметни (21770111 561
За Ноапролідинлллюутя 0000021000пюю 000058 69 25 Нозюрфолинаятттт 01211111 всонмем 00000009 дв
НО 3-1 Н-імідазол-1-іл)упропил СІ ві но ремнюєт 33111019, 55
Зо Ноодметмлемнютю 11101210 20000105 за Ноідетмлемнеюю 11010001210002ю0010в1 зеоНоіметюютит 00000002» зво вет: 00000005 збонобтдрюювти 00000080 віоНооядроюютт 00000915 зво отдроюібметотетт 00200 ю За Нд 00000020 зоба 00000006 пон 00000000 10000000 двонозфююнт 00000000 нобююти 00000000 0б5амя 11010001
Перелік 1 44. 3-(4-хлорфеніл)-М-метоксі-М'-«(З-метилфеніл)сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин. ТТ 151-15226. 45. 3-(4-хлорфеніл)-М-метоксі-М'-(2-метилфеніл)сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин. ТТ 145-14626. 46. 3-(4-хлорфеніл)-М-метоксі-М'-(2,4,5-трифторфеніл)сульфоніл)-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин. сч 295 тт 160-162С. о 47.3 -(4-хлортієн-2-іл)-М'-«(4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-феніл-4,5-дігідро-ТН-піразол-1-карбоксамідин.. ТТ 180-18126. со 48. М'-«(4-хлорфеніл)сульфоніл)-3-(4-фторфеніл)-М-метоксі-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин.
ТТ 201-20396. с 49. ю 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-(З-трифторметил)феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбок самідин. ТТ 80-832С. (ге) 50.3 і - -(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-(2,6-діфторфеніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксаміди н. ТТ 174-17726. 51. 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-(2-фторетил)-4-(2,6-діфторфеніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбок « самідин. ТТ 153-15596, шщ с 52. й 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-(2-фторетил)-4-(3-фторфеніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксам "» ідин. ТТ 130. 53. 3-(4-хлорфеніл)-М-(2-фторетил)-4-(3-фторфеніл)-М'-(4-«(трифторметил)феніл) сульфоніл)-4,5-дігідро-ТН-піразол-1-карбоксамідин. ТТ 15596. -і 54. бо 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-(З3-фторфеніл)-М-(метоксі)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин - Аморфний. 1 55. т 50 З-(д-хлорфеніл)-4-(3-фторфеніл)-М-(метоксі)-М'-«(4-«трифторметил)феніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-кар боксамідин. ТТ»2609С, со 56. 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-(2-фторфеніл)-М-(метоксі)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин - ТТ 162-16496. 57. о 3-(4-хлорфеніл)-4-(2-фторфеніл)-М-(метоксі)-М'-(4-(трифторметил)феніл)сульфоніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-кар боксамідин. ТТ 147-14990, о Аналогічним чином готують ще 29 сполук формули (ХІІ). Вони перелічені далі у таблиці 2 та переліку 2. 60 б5 в г, (х1)
Оу йї- птето я з и і Бвосі пазятетрапдвонокнолянтя 11111115
Бе ов падатетапдровокнолиянтя 1 1111111111581 вок пеолядя 01111115 вісі Морфея 11111158 вік Мождюткаий 00000018 вас дятдитя 00000001 юю 01008580 ве олжтдитя 11101001 5 сі апідроюопіперидинтя 00000070 55 с Злдроюіпівридиєтя 00000052» 7 сі а (дрокметилуілеридичтя 000050 сч всі идокстюморролиняи 00000019 о бе сі |йметил пілеразинйч 111 то сі Патеіеридиня 00000029
Т'осі зцедметии перен 17011101
Та ов аметлірнтя 11111111 561 о зо Та Б Звцедметиштеряинтя 11111111 851 сч та ЕМ рбліперидиничи 1111юю1вв11 ою
Твосіпядветнтя 00111011 со з тов озадежентя 11111111 щ 78 сі обцедметитітеранантя 001000
Та Р адметитемнучтераантя 00002211 во Піеравинтя 00000018
Вісі апіридинлуіперазинтя 00000000 « 4 в сі «одметитеметилілернтя 00000010 З с 83 сі а здметилеміпропилуілеразинтя | пб3лє 11 ва СІ 4 З підрокоїпролилуттеразинтія 040 зад 1 ;» 85 с! б цісдіметил метилпіперавинися | 00758011
Перелік 2 -1 86.
М-(3-(4-хлорфеніл)-4-(З-трифторметил)феніл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл)уметилен|-4-хло (ее) рбензолсульфонамід. ТТ 97-1002С0. с Аналогічним чином одержують сполуки формули (ХІІІ), перелічені у таблиці З або детально описані далі. т 50 РО ту) с З
К тут ук, в -5-о
Ф) й іме) во вто новітнє сне зе вв метилоіеридинал зн 00000001 бо Приклад 89
М-К4-феніл)-3-(піридин-3-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл) метилені|-4-фторбензолсульфонамід
Частина А: З0г (0,153моля) З-піриділбензилкетону |див. Вигодег еї аі., У.Ат.Спет.бос. 1950, 72, 1988-1990)
Возчиняють у 400мл метанолу та 1,5мл оцтової кислоти й послідовно додають 1,5мл піперидину та ЗбБмл 3795 водного розчину формаліну. Суміш нагрівають 210 хвилин при температурі флегми. Одержаній суміші дають охолонути до кімнатної температури та концентрують у вакуумі. Додають воду та 2М розчин Маон і екстрагують метил-трет-бутилефіром (МТБЕ). Органічну фазу двічі промивають водою, сушать над Ма»5О), фільтрують та концентрують у вакуумі. Після тонкошарового хроматографічного очищення (елюент МТБЕ) одержують 21,4г 70. 2-феніл-1-піридин-3-ілпропенону (вихід 6795). МСЕБІ"(МН)210.
Частина В: 21,4г (0,102моля) 2-феніл-1-піридин-3-ілпропенону розчиняють у 150мл етанолу й додають 10,4мл гідразингідрату. Суміш нагрівають З години при температурі флегми. Одержаній суміші дають охолонути до кімнатної температури та концентрують у вакуумі. Додають воду й екстрагують діхлорметаном. Органічну фазу промивають водою, сушать над, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи 23г сирого 75. 4-феніл-З-(піридин-З-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразолу (вихід 710095). МС Е8І" (МН) 224.
Частина С: 9,81г (0,044моля) сирого 4-феніл-3-(піридин-3-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразолу, 12,99г (0,044моля) діметилефіру К4-хлорфеніл)сульфоніл/ідітіоїмілокарбонової кислоти та 47 мл триетиламіну розчиняють у ацетонітрилі. Суміш нагрівають 70 годин при температурі флегми. Одержаній суміші дають охолонути до кімнатної температури та концентрують у вакуумі. Осад розчиняють у діхлорметані. Органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»5О), фільтрують та концентрують у вакуумі. Після тонкошарового хроматографічного очищення (елюент метанол/діхлорметан -5/95 обсягів) одержують 715г метилефіру
М-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-феніл-3-(піридин-3-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксімідотіокислоти (вихід 3БУв). МС ЕІ" (МН) 471.
Частина р: 1,50г (0,003Змоля) метилефіру с
М-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-4-феніл-3-(піридин-3-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксімідотіокислоти о суспендують у 25бмл толуолу й додають Ббмл 4-метилпіперазину. Суміш нагрівають при 602С 70 годин.
Одержаному жовтому розчину дають охолонути до кімнатної температури й концентрують у вакуумі. Осад кристалізують з МБТЕ, одержуючи 1,39г
М-К4-феніл)-3-(тридин-3-іл)-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-іл)(4-метилпіперазин-1-іл) і) метилен|-4-фторбензолсульфонаміду (вихід 8395). ТТ 169-1702С. с
Приклад 90 (--0-3-(4-хлорфеніл)-М'-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин юю (--0-3-(4-хлорфеніл)-К-(4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідин со (8.25. --1652, с-0,01, Меон) одержують у вигляді аморфної твердої маси шляхом хірального хроматографічного розділення рацемічного - 3-(4-хлорфеніл)-М'-((4-хлорфеніл)сульфоніл)-М-метоксі-4-феніл-4,5-дігідро-1Н-піразол-1-карбоксамідину (хіральна нерухома фаза СпПігаІрак АБ). Рухомою фазою слугує етанол. «

Claims (1)

  1. Формула винаходу о, с :з» 1. Сполуки загальної формули (І) Ек Кк, -і ще в со | ОЗ с Ко МІ Кк, з с» ши І о;
    о В. К та К; незалежно один від одного представляють феніл, тієніл або піридил, причому ці групи можуть бути іме) заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, що можуть бути однакові або різні, з групи, що містить С. з-алкіл або алкокси, гідрокси, галоген, трифторметил, трифторметилтіо, трифторметокси, нітро, аміно, моно- чи бо діалкіл(С4.о)аміно, моно- чи діалкіл(С..2)амідо, (С..з)алкілсульфоніл, диметилсульфамід, С..з-алкоксікарбоніл, карбоксил, трифторметилсульфоніл, ціан, карбамоїл, сульфамоїл та ацетил, або К та/або К. представляють нафтил, - Ко представляє водень, гідрокси, С..з-алкокси, ацетилокси або пропіонілокси, - Кз представляє атом водню або розгалужену або нерозгалужену С 48 алкільну групу, або Сз37 65 циклоалкільну групу, причому алкільна або циклоалкільна група може бути заміщена гідроксигрупою, - К, представляє С 540 розгалужену або нерозгалужену гетероалкільну групу, Сзвя неароматичну гетероциклоалкільну групу або С). неароматичну гетероциклоалкілалкільну групу, причому ці групи містять один або більше гетероатомів з групи (О,М,5) або групи -505-, а Соло розгалужена або нерозгалужена гетероалкільна група, Сзв неароматична гетероциклоалкільна група або Су.4о неароматична гетероциклоалкілалкільна група можуть бути заміщені кетогрупою, трифторметильною групою, С.залкільною групою, гідрокси, аміно, моноалкіламіно або діалкіламіногрупою або атомом фтору, або К. представляє аміно, гідрокси, фенокси або бензилоксигрупу, або К. представляє С..8 алкокси, Сз.в алкеніл, Сья циклоалкенільну або Сво циклоалкенілалкільну групу, і ці групи можуть містити атом сірки, азоту чи кисню, кетогрупу або групу
    -5.025-, причому алкокси, алкенільна й циклоалкенільна групи можуть бути заміщені гідроксигрупою, 7/0 трифторметильною групою, аміногрупою, моноалкіламіногрупою чи діалкіламіногрупою або атомом фтору, або К., представляє С»5 алкільну групу, яка містить атом фтору, або К./ представляє імідазолалкільну групу, бензильну, піридилметильну, фенетильну чи тієнільну групу, або К. представляє заміщену фенільну, бензильну, піридильну, тієнільну, піридилметильну або фенетильну групу, де ароматичні кільця заміщені 1, 2 або З з замісників У, де У має значення, наведені вище, або, якщо Кз є Н чи метил, К. може представляти групу МК 6К;, де Ке та К, є однакові або різні й представляють С 254 алкіл, Сол трифторалкіл, або Ке; представляє метильну групу за умови, що К7 представляє Со. алкільну групу, або Ке та К; разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену гетероциклічну групу з 4-8 кільцевими атомами, причому гетероциклічна група може містити атом кисню чи сірки, або кетогрупу або групу -505- та додатковий атом азоту, і насичена або ненасичена гетероциклічна група може бути заміщена С..4 алкільною групою, або - Кз та К, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену, моноциклічну або біциклічну гетероциклічну групу з 4-10 кільцевими атомами, яка може містити один або більше атомів з групи (0,М,5), або кетогрупу, або групу -505- і яка може бути заміщена С 4.4 алкіл, гідроксіалкіл, феніл, тієніл, піриділ, аміно, моноалкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, моноалкіламіно, діалкіламіно, аміноалкіл, сч азетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або гексагідро-1Н-азепінілгрупою, - К5 представляє бензил, феніл, тієніл або піридил, які можуть бути заміщені 1, 2, З або 4 замісниками У, (8) де У має значення, що наведені вище, й вони можуть бути однакові або різні, або К 5 представляє С 148 розгалужений чи нерозгалужений алкіл, Сз.в алкеніл, Сз 4у циклоалкіл, Св 40 біциклоалкіл, Село трициклоалкіл чи Св 8 циклоалкеніл, або К5 представляє нафтил, та їхні таутомери, пролікарські форми, стереоізомери й солі. с зо 2. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично ефективну кількість принаймні одної зі сполук за п.1 як діючу речовину. с
    3. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п. 2, який відрізняється тим, що сполуці за п. 1 ю надають форму, придатну для введення до організму.
    4. Застосування сполук за п. 1 для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, со пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів. ї-
    5. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є психічні розлади, як-то психози, збентеженість, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, пізнавальні розлади, розлади апетиту, опасистість, згубні звички, гіперсексуальність, наркозалежність, неврологічні розлади, як-то недоумство, дистонія, м'язова еластичність, дрижавка, травматичне пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, « епілепсія, хвороба Гантінгтона, синдром Турета, церебральна ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова з с травма, удар, пошкодження хребта, нейрозапалювальні хвороби, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, хвороби, пов'язані з демієлінізацією, а також для лікування болів, включаючи невропатичні больові прояви, та з інших хвороб, що пов'язані з нейротрансмісією канабіноїдів, як-то септичний шок, глаукома, рак, діабет, блювання, нудота, астма, респіраторні захворювання, шлунково-кишкові розлади, виразка шлунку, діарея та Серцево-судинні розлади. -І Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних со мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. з 50 сю» Ф) іме) 60 б5
UA20040402982A 2001-09-21 2002-09-17 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists UA78523C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01203850 2001-09-21
PCT/EP2002/010433 WO2003026647A1 (en) 2001-09-21 2002-09-17 Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78523C2 true UA78523C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=8181043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040402982A UA78523C2 (en) 2001-09-21 2002-09-17 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7528162B2 (uk)
EP (1) EP1429761B1 (uk)
JP (1) JP4313671B2 (uk)
KR (1) KR100903760B1 (uk)
CN (2) CN1555262A (uk)
AR (1) AR036596A1 (uk)
AT (1) ATE344663T1 (uk)
AU (1) AU2002333852B2 (uk)
BR (1) BR0212044A (uk)
CA (1) CA2456606C (uk)
DE (1) DE60215960T2 (uk)
DK (1) DK1429761T3 (uk)
ES (1) ES2272809T3 (uk)
HR (1) HRP20040085A2 (uk)
HU (1) HUP0401567A3 (uk)
IL (2) IL160081A0 (uk)
MX (1) MXPA04002583A (uk)
NO (1) NO20041176L (uk)
PL (1) PL368441A1 (uk)
PT (1) PT1429761E (uk)
RU (1) RU2299199C2 (uk)
SI (1) SI1429761T1 (uk)
UA (1) UA78523C2 (uk)
WO (1) WO2003026647A1 (uk)
ZA (1) ZA200402099B (uk)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL368441A1 (en) 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
NZ534757A (en) 2002-03-12 2006-07-28 Merck & Co Inc Substituted amides
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7247628B2 (en) 2002-12-12 2007-07-24 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7329658B2 (en) 2003-02-06 2008-02-12 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7176210B2 (en) 2003-02-10 2007-02-13 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7141669B2 (en) 2003-04-23 2006-11-28 Pfizer Inc. Cannabiniod receptor ligands and uses thereof
US7268133B2 (en) 2003-04-23 2007-09-11 Pfizer, Inc. Patent Department Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7232823B2 (en) 2003-06-09 2007-06-19 Pfizer, Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
TW200511990A (en) * 2003-09-02 2005-04-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical uses of 4, 5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
US20050239859A2 (en) * 2003-09-03 2005-10-27 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Novel medical uses of 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1- antagonistic activity
FR2861300B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
FR2861301B1 (fr) * 2003-10-24 2008-07-11 Sanofi Synthelabo Utilisation du derive du pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
BRPI0415851A (pt) * 2003-10-24 2007-01-02 Solvay Pharm Gmbh utilizações médicas de compostos que apresentam atividade antagonìstica de cb1 e tratamento de combinação envolvendo os referidos compostos
FR2861303A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive de pyrazole pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique
TW200528102A (en) * 2003-10-24 2005-09-01 Solvay Pharm Gmbh Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
FR2861302A1 (fr) * 2003-10-24 2005-04-29 Sanofi Synthelabo Utilisation d'un derive du pyrazole, pour la preparation de medicaments utiles dans la prevention et le traitement du syndrome metabolique.
US20050124660A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-09 Jochen Antel Novel medical uses of compounds showing CB1-antagonistic activity and combination treatment involving said compounds
US20050143441A1 (en) * 2003-10-27 2005-06-30 Jochen Antel Novel medical combination treatment of obesity involving 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
US7745476B2 (en) 2004-01-30 2010-06-29 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
JP4693787B2 (ja) * 2004-01-30 2011-06-01 アボツト・ヘルスケア・プロダクツ・ベー・ブイ Ｃｂ１拮抗活性を有する１，３，５−三置換４，５−ジヒドロ−１ｈ−ピラゾール誘導体
TW200533657A (en) 2004-02-17 2005-10-16 Esteve Labor Dr Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
AR047613A1 (es) * 2004-02-19 2006-01-25 Solvay Pharm Bv Derivados de imidazolina que tienen actividad antagonista cb1
WO2005080345A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having cb1-antagonistic activity
US7173044B2 (en) 2004-02-19 2007-02-06 Solvay Pharmaceuticals B.V. Imidazoline derivatives having CB1-antagonistic activity
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
CN101014605A (zh) 2004-07-12 2007-08-08 卡地拉健康护理有限公司 用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物
US20060025448A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Cadila Healthcare Limited Hair growth stimulators
KR100641875B1 (ko) * 2004-09-15 2006-11-08 장창호 마커펜용 액상 잉크 조성물 및 제조방법
MX2007004889A (es) * 2004-10-25 2007-09-11 Solvay Pharm Gmbh Composiciones farmaceuticas que comprenden antagonistas del receptor cannabinoide cb1 y activadores de canales de potasio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i, la obesidad y trastornos relacionados.
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7923465B2 (en) 2005-06-02 2011-04-12 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
CA2613235A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
EP1743892A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749820A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
EP1749821A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Quaternary ammonium salts of substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
WO2007009690A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A Heterocyclyl-substituted pyrazoline compounds, their preparation and use as medicaments
ES2326460B1 (es) * 2005-07-15 2010-04-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sales de amonio cuaternario de compuestos de pirazolina sustituidos, su preparacion y uso como medicamentos.
EP1743890A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-17 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives, their preparation and use as medicaments
ES2326952B1 (es) * 2005-07-15 2010-05-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Hidratos de (rac) -n-piperidinil-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)4,5-dihidro-1h-pirazol-3-carboxamida.
EP1749819A1 (en) * 2005-07-15 2007-02-07 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. (rac)-N-piperidinyl-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide hydrates
CA2619480A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Method of using potassium channel inhibiting compounds
JP5561720B2 (ja) 2006-05-05 2014-07-30 ジェンリン ディスカバリー 肥満及び糖尿病を含む心臓血管障害を治療するために有用なカンナビノイド受容体アンタゴニスト／インバ−スアゴニスト
US7964728B2 (en) 2006-07-06 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Azaindole derivatives with a combination of partial nicotinic acetyl-choline receptor agonism and dopamine reuptake inhibition
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
AR062907A1 (es) * 2006-09-22 2008-12-17 Solvay Pharm Bv Derivados de sulfonilpirazol y sulfonilpirazolincarboxamidina como antagonistas de 5-ht6
US7923026B2 (en) 2006-10-20 2011-04-12 Solvay Pharmaceuticals B.V. Embedded micellar nanoparticles
KR101434334B1 (ko) * 2006-10-20 2014-08-28 아비에 비.브이. 화학 물질의 마이셀 나노입자
GB0700122D0 (en) 2007-01-04 2007-02-14 Prosidion Ltd GPCR agonists
PE20081849A1 (es) 2007-01-04 2009-01-26 Prosidion Ltd Derivados de piperidin-4-il-propoxi-benzamida como agonistas de gpcr
AR064735A1 (es) 2007-01-04 2009-04-22 Prosidion Ltd Agonistas de gpcr y composicion farmaceutica en base al compuesto
EP2377863A1 (en) 2007-01-04 2011-10-19 Prosidion Limited Piperidine GPCR agonists
BRPI0806312A2 (pt) 2007-01-04 2011-09-06 Prosidion Ltd agonistas cgpr piperidina
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8410135B2 (en) 2007-06-15 2013-04-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5 dihydro-(1H)-pyrazole derivatives as cannabinoid CB1 receptor modulators
CA2688208A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-(1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB0720390D0 (en) 2007-10-18 2007-11-28 Prosidion Ltd G-Protein coupled receptor agonists
GB0720389D0 (en) 2007-10-18 2008-11-12 Prosidion Ltd G-Protein Coupled Receptor Agonists
US7655685B2 (en) 2007-11-02 2010-02-02 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
JP5551604B2 (ja) 2007-11-30 2014-07-16 オールトランツ インコーポレイティド テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグ、テトラヒドロカンナビノールのプロドラッグを含む組成物、及び同一のものを使用する方法
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2151234A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010079241A1 (es) 2009-01-12 2010-07-15 Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas
US8217038B2 (en) 2009-10-07 2012-07-10 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating metabolic disorders, including obesity and diabetes
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DE102010044131A1 (de) 2010-11-18 2012-05-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituiertes Natrium-1H-pyrazol-5-olat
EP2640381A4 (en) * 2010-11-18 2014-05-21 Jenrin Discovery CANNABINOID RECEPTOR ANTAGONISTS / INVERSAGONISTS FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES INCLUDING ADIPOSITAS AND DIABETES
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8680131B2 (en) 2012-07-25 2014-03-25 Jenrin Discovery, Inc. Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating disease conditions, including metabolic disorders and cancers
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
US11155521B2 (en) 2012-11-13 2021-10-26 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Cannabinoid receptor mediating compounds
JP6272626B2 (ja) 2012-11-13 2018-01-31 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ カンナビノイド受容体媒介性化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3140288B1 (en) * 2014-05-09 2023-01-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pyrazole derivatives and their use as cannabinoid receptor mediators
CN108699043A (zh) * 2016-03-04 2018-10-23 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 大麻素受体介导化合物
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL158178B (nl) * 1974-07-12 1978-10-16 Philips Nv Werkwijze ter bereiding van insekticide preparaten die een pyrazolinederivaat bevatten, aldus verkregen gevormde preparaten, en werkwijze ter bereiding van pyrazolinederivaten met insekticide werking.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5292736A (en) * 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
US6117889A (en) * 1994-04-01 2000-09-12 University Of Virginia 7-Azabicyclo-[2.2.1]-heptane and -heptene derivatives as analgesics and anti-inflammatory agents
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US6103708A (en) * 1998-05-12 2000-08-15 American Home Products Corporation Furans, benzofurans, and thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
FR2789079B3 (fr) * 1999-02-01 2001-03-02 Sanofi Synthelabo Derive d'acide pyrazolecarboxylique, sa preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
CA2401832C (en) * 2000-03-23 2010-02-02 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
PL368441A1 (en) 2001-09-21 2005-03-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
CN1555262A (zh) 2004-12-15
SI1429761T1 (sl) 2007-02-28
US7528162B2 (en) 2009-05-05
AR036596A1 (es) 2004-09-22
PT1429761E (pt) 2007-02-28
IL160081A (en) 2009-08-03
IL160081A0 (en) 2004-06-20
MXPA04002583A (es) 2004-06-18
EP1429761B1 (en) 2006-11-08
ES2272809T3 (es) 2007-05-01
NO20041176L (no) 2004-06-21
RU2299199C2 (ru) 2007-05-20
ZA200402099B (en) 2005-04-26
CA2456606C (en) 2010-01-26
CN101659639A (zh) 2010-03-03
HUP0401567A2 (hu) 2005-01-28
HUP0401567A3 (en) 2005-06-28
JP2005503427A (ja) 2005-02-03
DE60215960D1 (de) 2006-12-21
DK1429761T3 (da) 2007-02-05
BR0212044A (pt) 2004-08-17
US20040248944A1 (en) 2004-12-09
HRP20040085A2 (en) 2004-08-31
DE60215960T2 (de) 2007-03-01
PL368441A1 (en) 2005-03-21
CA2456606A1 (en) 2003-04-03
WO2003026647A1 (en) 2003-04-03
ATE344663T1 (de) 2006-11-15
RU2004107131A (ru) 2005-08-20
EP1429761A1 (en) 2004-06-23
JP4313671B2 (ja) 2009-08-12
KR20040035823A (ko) 2004-04-29
KR100903760B1 (ko) 2009-06-19
AU2002333852B2 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA78523C2 (en) 4,5-dihydro-1h-pyrazoie derivatives as cb1 antagonists
US6974810B2 (en) 4,5-Dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
AU2002333852A1 (en) Novel 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivativeshaving CB1-antagonistic activity
AU2002256690B2 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity
EP1560580B1 (en) Sulfonamides, sulfamates and sulfamides as gamma-secretase inhibitors
AU2002333853A1 (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having potent CB1-antagonistic activity
TWI296618B (en) Novel 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb1-antagonistic activity
TWI301128B (en) 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives having CB1-antagonistic activity