KR20060006850A - 아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물 및 이의용도 - Google Patents

아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물 및 이의용도 Download PDF

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Abstract

아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도. 본 발명은 신규한 화학적 화합물, 구체적으로는 신규한 아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물, 및 특히 종양학에서의 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ
Figure 112005070632759-PCT00170
아릴헤테로방향족, 튜블린 중합

Description

아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도{Aryl-heteroaromatic products, compositions containing same and use thereof}
본 발명은 신규한 화학적 화합물, 구체적으로는 신규한 아릴-헤테로방향족 생성물, 이를 함유하는 조성물 및 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 항암 활성, 특히 튜블린(tubulin) 중합에 대하여 억제 활성을 나타내는 신규한 아릴-헤테로방향족 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 아릴-헤테로방향족 생성물은 화학식 Ⅰ로 표시된다.
Figure 112005070632759-PCT00001
A가 C이고, X가 N이며, Y가 C-페닐이고, E가 CH인 생성물이 공지되어 있다.
Figure 112005070632759-PCT00002
이속사졸 유도체도 공지되어 있다.
Figure 112005070632759-PCT00003
혈관 이완 특성을 갖는 프라조신 동족체의 용도가 개시되어 있다[참조: Di Stilo et al., Medicinal Chemistry Research (1994), 3(9), 554-566].
Figure 112005070632759-PCT00004
1,2,5-옥사디아졸은 임의로 N-옥사이드의 형태를 갖는다. R은 페닐이다. 확인된 생성물은 [CAS 번호]: [157066-46-1], [157066-44-9], [157066-43-8] 및 [157066-42-7]이다.
국제 공개공보 제WO 01/19798호에는, 예컨대 혈전증의 치료를 위한 인자 Ⅹa 억제제로서의 용도 및 생물학적 시료의 응고를 막기 위한 용도를 갖는 헤테로사이클릭 화합물이 청구되어 있다. 개시된 생성물은 다음 화합물을 제외하고는 본 발명에 따르는 생성물의 정의에 속하지 않는다.
Figure 112005070632759-PCT00005
잠재적 α1-아드레노수용체 억제제인 프라조신 동족체가 개시되었다[참조: Ermondi et al., Farmaco, 53, 519 (1998)]. 단 1종의 프라조신 동족체가 5-(4-( 헤테로아릴)피페라지노카보닐)-1-페닐피라졸이다.
Figure 112005070632759-PCT00006
놀랍게도 실제적으로 화학식 Ⅰ의 생성물은 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레오머, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염 형태에서 튜블린 중합에 대하여 현저한 억제 활성을 나타낸다.
화학식 Ⅰ
Figure 112005070632759-PCT00007
위의 화학식 Ⅰ에서,
1) A는 N 또는 C이고,
2) L-G-R1은
Figure 112005070632759-PCT00008
및
Figure 112005070632759-PCT00009
로부터 선택되며,
3) X 및 Y는 CR3, N, NR3, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고,
4) E는 CR4, N, NR4 또는 S이며,
5) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루 어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
6) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
7) R3 및 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
8) R5 및 R6는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
9) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
단 화학식 Ⅰ의 생성물은 하기 화합물들 중의 하나는 아니다.
Figure 112005070632759-PCT00010
Figure 112005070632759-PCT00011
;
Figure 112005070632759-PCT00012
;
Figure 112005070632759-PCT00013
;
Figure 112005070632759-PCT00014
(여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R은 페닐이다).
화학식 Ⅰ
Figure 112005070632759-PCT00015
의 생성물 가운데, A가 N 또는 C이고, L-G-R1이
Figure 112005070632759-PCT00016
로부터 선택되는 생성물이 바람직하다.
E가 NR4이고, R4가 H인 생성물이 바람직하다.
바람직한 R1 치환체는 할로겐, CF3, CN, N02, (C1-C3)알킬, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11) 및 NH-CO-R10[여기서, R10 및 R11은 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOH, (C1-C3)알킬-OCH3 및 (C1-C3)알킬-NHCH3로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선 택된 1개 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 할로겐, (C1-C3)알킬, O-R12, S-R12 또는 N(R12)(R13)[여기서, R12 및 R13은 H 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 피리딜로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
더욱 바람직하게, R1은 3위치에서 할로겐 또는 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)아미노, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH 또는 NH-CO-CH3로 치환된 페닐이거나, 3-피리딜이거나, 할로겐, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)알콕시로 치환된 2- 또는 3-피리딜일 것이다.
R1이 치환된 페닐인 경우, 바람직하게는 2,3-이치환된 페닐, 2,5-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐, 더욱 바람직하게는 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택될 수 있다. R1이 2-피리딜인 경우, 4- 또는 6-치환된 2-피리딜 또는 4,6-이치환된 2-피리딜이 바람직하다. R1이 3-피리딜인 경우, 2- 또는 5-치환된 3-피리딜이 바람직하다.
특히 바람직하게, R1은 3위치에서 클로로 라디칼로 치환되거나, 3- 및 5-위치에서 2개의 메톡시 라디칼로 치환된 페닐이다.
특히 바람직하게, R1은 3위치에서 시아노 라디칼, 카복스아미드 라디칼, 메톡시 라디칼 또는 하이드록시메틸 라디칼로 치환된 페닐이다.
바람직한 R2 치환체는 할로겐, 알킬, O-R10, S-R10 및 N(R10)(R11)(여기서, R10 및 R11은 H, 알킬 및 할로겐화된 알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 페닐, 또는 3-피리딜로부터 선택될 수 있다.
제2 측면에 따르면, 본 발명은 제1 측면에 따르는 생성물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 생성물은 튜블린 중합을 억제하는 약제 및 종양 세포의 증식을 억제하는 약제로서의 용도를 갖고, 혈관 조직에서 생긴 세포 군집의 분해를 촉진하며, 병인학적 질환, 바람직하게는 암의 치료에 유용한 약제를 제조하는 데에 유리하게 사용될 수 있다.
일반적으로, L이 C(O)인 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 생성물은 카복실 관능 그룹에 대해 오르토 위치에서 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환된 화학식 Ⅱ의 헤테로아릴카복실산(식에서, A, X, Y, E 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다)을 반응도 1에 따라 각각 화학식 Ⅲa의 피페라진 유도체 또는 화학식 Ⅲb의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유도체(식에서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)와 결합시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112005070632759-PCT00017
반응도 1
화학식 Ⅱ의 헤테로아릴카복실산(식에서, A, X, Y, E 및 R2는 위에서 정의한 바와 같다)은 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 일반적 합성 방법에 따라 얻을 수 있다.
화학식 Ⅲa의 피페라진 유도체(식에서, R1, R5 및 R6는 위에서 정의한 바와 같다)는 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다.
이들 방법 중, 본 발명에서는 4-위치에 보호 그룹을 갖는 피페라진을 반응도 2에 따라 N1-아릴(헤테로아릴)화하는 방법이 특히 유리하다.
Figure 112005070632759-PCT00018
반응도 2
일반적으로 하르트비히-버크왈드(Hartwig-Buchwald) 형태의 피페라진의 아릴(헤테로아릴)화 반응은 문헌[Biorg. Med. Chem. Lett., 11, 1375 (2001)]에 설명된 조건에 따라 수행할 수 있다.
R5 및 R6가 수소 원자인 경우, 본 발명에 특히 유리한 아릴(헤테로아릴)피페라진의 또 다른 합성 방법은 아릴(헤테로아릴)아민을 반응도 3에 따라 100 내지 120℃를 초과하는 온도에서 비스(2-하이드록시- 또는 2-할로에틸)아민과 반응시키는 것이다.
Figure 112005070632759-PCT00019
반응도 3
반응은 마이크로파의 존재하에 문헌[Synth. Comm., 28, 1175 (1998) 또는 Tetrahedron Lett, 38, 6875 (1997)]에 설명된 조건에서 수행하는 것이 특히 유리하다.
화학식 Ⅲb의 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 유도체(식에서, R1, R5 및 R6는 위에서 정의한 바와 같다)는 상업적으로 구입가능하거나 당업자에게 공지된 통상의 방법에 따라 얻을 수 있다.
이들 방법 중, 유기마그네슘 유도체, 유기리튬 유도체 또는 유기세륨 유도체와 같은 유기금속 아릴(헤테로아릴)유도체를 질소 원자가 보호 그룹으로 치환된 피페리딘-4-온 유도체와 반응시키는 방법이 특히 유리하다.
Figure 112005070632759-PCT00020
반응도 4
구체적으로 반응은 문헌[J. Med. Chem., 38, 1998 (1995)] 또는 유럽 특허 제306764호 또는 문헌[J. Med. Chem., 28, 311 (1985)]에 설명된 조건 하에서 수행할 수 있다.
R5 및 R6가 수소 원자인 경우, 본 발명에서는 반응도 5에 따라 문헌 [Tetrahedron Lett, 41, 3705 (2000)]에 설명된 조건 하에서 N-Boc-1,2,3,6-테트라하이드로피리딜-4-보론산의 피나콜 에스테르를 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 요오다이드와 함께 스즈끼(Suzuki) 결합시키는 방법이 특히 유리하다. Boc 보호 그룹은 반응 조건에 적합한 다른 임의의 보호 그룹으로 대체될 수 있으며, 피나콜 보론산 에스테르도 상기 조건에 적합한 다른 임의의 보론 유도체, 산 또는 에스테르로 대체될 수 있음을 이해해야 한다.
Figure 112005070632759-PCT00021
반응도 5
일반적으로, L이 C(S)인 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 생성물은 반응도 6에 따라 각각 L이 C(O)인 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 화합물을 당업자에게 공지된 임의의 환원 방법에 의해 티온화 반응시켜서 제조할 수 있다.
Figure 112005070632759-PCT00022
반응도 6
본 발명에서는 문헌[Bull. Soc. Chim. Belg., 87, 293 (1978)]의 방법에 따라 로슨(Lawesson) 시약을 사용하여 티온화 반응을 수행하는 것이 특히 유리하다.
일반적으로, L이 C(NH)인 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰa 또는 Ⅰb의 생성물은 화학식 Ⅱ의 생성물에서 유래된 니트릴로부터 반응도 7의 반응 순서에 따라 당업자에게 공지된 여러가지 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005070632759-PCT00023
반응도 7
피페라진 또는 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 또는 피페리딘 유도체와의 반응에 앞서서 반응성이 그리 크지 않은 니트릴은 문헌[J. Chem. Soc. 1947, 1110]의 방법에 따라 염화알루미늄을 사용하여 활성화하거나, 문헌[Tetrahedron Lett., 34, 6395 (1993)]의 방법에 따라 요오드화제1구리를 사용하여 활성화하거나, 문헌[Eur. J. Med. Chem., 24, 427 (1989)]의 방법에 따라 니트릴을 이미노에테르로 전환시킬 필요가 있다.
일반적으로, L이 C(NR7)(여기서, R7은 수소 원자와 동일하거나 상이하다)인 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰa의 생성물은 L이 C(O) 및/또는 C(S)인 화학식 Ⅰa의 생성물로부터 반응도 8의 반응 순서에 따라 당업자에게 공지된 여러가지 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112005070632759-PCT00024
반응도 8
본 발명에서 X가 산소 원자인 경우에는 문헌[Pol. J. Chem., 58, 117 (1984)]의 방법에 따라 순차적으로 염화옥살릴과 반응시켜서 X'가 염소 원자인 중간체를 수득한 후 아민 R7-NH2와 반응시키고, X가 황 원자인 경우에는 문헌[Eur. J. Med. Chem, 12, 365 (1977)]의 방법에 따라 먼저 요오드화메틸과 반응시켜서 X'가 메틸티오 라디칼인 중간체를 수득한 후 아민 R7-NH2와 반응시키는 것이 특히 유리하다.
더욱 상세하고 구체적으로, 본 발명에 따르는 생성물은 유리하게는 반응도 9의 반응에 따라서 고체상으로 제조될 수도 있다.
Figure 112005070632759-PCT00025
반응도 9
반응도 1 내지 9에 나타낸 일반적 합성법은 본 발명의 화합물의 가능한 제조 방법들을 제한 없이 예시한다. 다른 다수의 합성 경로, 특히 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, 5(Part 4A), 저자: A. Katritsky 등(Pergamon Press)]에 설명된 방법을 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 생성물을 제한 없이 예시한다. 다수의 생성물들을 후술된 일반 조건 하에서 실시예에 설명된 바와 같이 또는 LC/MS에 의해 정제한다.
LC/MS에 의한 정제
워터스(Waters) 모델 600 구배 펌프, 워터스 모델 515 재생 펌프, 워터스 시약 관리 희석 펌프, 워터스 모델 2700 자동 주입기, 2개의 레오다인(Rheodyne) 모델 랩프로(LabPro) 밸브, 워터스 모델 996 다이오드 배열 검출기, 워터스 모델 ZMD 질량 분광계 및 길슨(Gilson) 모델 204 분취기로 구성된 워터스 프랙션링크스(FractionsLynx) 시스템을 사용하여 LC/MS에 의해 생성물을 정제한다. 이 시스템은 워터스 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 제어된다. 분리는 2개의 워터스 시메트리(Symmetry) 칼럼(C18, 5μM, 19×50㎜, 참조 카탈로그 186000210)을 사용하여 행하는데, 한 칼럼은 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 95/5(v/v) 물/아세토니트릴 혼합물로 재생을 행하고, 다른 칼럼은 분리에 사용된다. 칼럼은 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 물 중의 0.07%(v/v)의 트리플루오로아세트산을 함유한 아세토니트릴의 5% 내지 95%의 선형 구배를 사용하여 10㎖/분의 유동 속도로 용리된다. 분리 칼럼의 출구에서, 용리액 중 천분의 1이 LC 팩킹 애큐레이트(Packing Accurate)에 의해 분리되고, 메틸 알코올로 희석되며 0.5㎖/분의 유동 속도로 검출기에 이송된다(다이오드 배열 검출기에 75%, 질량 분광계에 나머지 25%). 나머지 용리액(999/1000)은 분취기로 이송되고, 이곳에서 유동물은 프랙션링크스 소프트웨어에 의해 목적 생성물의 질량이 검출되지 않는 한 폐기된다. 목적 생성물의 분자식이 프랙션링크스 소프트웨어에 전달되고, 이는 검출된 질량 신호가 이온 [M+H]+ 및/또는 [M+Na]+에 상응할 때 생성물의 수집을 가동시킨다. 특정한 경우 LC/MS 분석 결과에 따라서, [M+2H]++에 상응하는 고강도 이온이 검출되었을 때, 산출된 분자 질량의 절반에 해당하는 값(MW/2)도 프랙션링크스 소프트웨어에 전달된다. 이러한 조건하에서는 이온 [M+2H]++ 및/또는 [M+Na+H]++에 대한 질량 신호가 검출될 때에도 수집을 가동시킨다. 생성물을 평량된 유리관 안에 수집한다. 수집 후, 새번트(Savant) AES 2000 또는 제네백(Genevac) HT8 원심분리 증발기를 사용하여 용매를 증발시키고, 용매 증발 후 관을 평량하여 생성물의 질량을 측정한다.
LC/MS 분석은 HP 1100 장치에 연결된 마이크로매스(Micromass) 모델 LCT 장치를 사용하여 수행한다. 다량의 생성물을 200 내지 600㎚ 범위의 파장에 걸쳐 HP G1315A 다이오드 배열 검출기 및 세덱스(Sedex) 65 광 산란 검출기를 사용하여 측정한다. 질량 스펙트럼은 180 내지 800 범위에 걸쳐 수득한다. 데이타는 마이크로매스 매스링크스(MassLynx) 소프트웨어를 사용하여 분석한다. 분리는 하이퍼실(Hypersil) BDS C18, 3㎛(50×4.6㎜) 칼럼을 사용하여 0.05%(v/v)의 트리플루오로아세트산(TFA)을 함유한 물 중의 0.05%(v/v)의 TFA를 함유한 아세토니트릴의 5% 내지 95%의 선형 구배로 1㎖/분의 유동 속도에서 3.5분에 걸쳐 용리하면서 수행한다. 총 분석 시간은 칼럼의 재평형화 시간을 포함하여 7분이다.
실시예 1
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
단계 1
에틸 1-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트[Tetrahedron Lett. (2000) 41, 5453-56에 따라 제조 가능] 3.5g을 100㎖들이 3목 플라스크에서 에탄올 50㎖에 용해시킨 후, 물 25㎖ 및 85% 수산화칼륨 수용액 16.2㎖를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 반응 혼합물을 물 100㎖에 넣고 디에틸 에테르 75㎖로 3회 세척한다. 수성상을 염산의 첨가에 의해 pH 3 내지 4가 되게 하고 디클로로메탄 100㎖로 3회 세척한다. 수성상을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 10㎖에 넣은 후 여과한다. 마지막으로, 여액을 이소프로필 에테르 25㎖에 넣고 생성물을 여과한 후 이소프로필 에테르 2㎖로 2회 세척한다. 이렇게 하여 1-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산을 갈색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
100㎖들이 3목 플라스크에서 아르곤 분위기하에 염화옥살릴 342㎕ 및 디메틸포름아미드 수 방울을 디클로로메탄 25㎖ 중의 1-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 0.5g의 용액에 순차적으로 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이렇게 하여 얻은 용액을 적하 깔대기에 옮기고, 아르곤 분위기하에 0℃에서 트리에틸아민 560㎕ 및 4-디메틸아미노피리딘 132㎕를 함유한 디클로로메탄 25㎖ 중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 575㎎의 용액에 적가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 물 20㎖를 첨가하고, 유기상을 침전에 의해 분리시킨 후 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리하면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 이소프로필 에테르로부터 재결정화한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 280㎎을 밝은 베이지색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00026
실시예 2
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메탄온
실시예 1의 단계 3에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중의 염화옥살릴 0.25㎖ 및 5-페닐-1,3-옥사졸-4-일카복실산 500㎎을 사용하고, 또 한편 트리에틸아민 0.75㎖를 함유한 디클로로메탄 20㎖ 중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 0.48㎖를 사용하여 주위 온도에서 20시간 동안 수행한다. 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(30-70 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(70 내지 230 메쉬) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라 진-1-일](5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메탄온 0.83g을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00027
실시예 3
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
단계 1
실시예 1의 단계 2에서와 같이 반응을 수행하되, 에탄올 5㎖ 및 물 2.5㎖ 중의 85% 수산화칼륨 수용액 1.6㎖ 및 에틸 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트[Tetrahedron Lett. (1994), 35, 1635-38에 따라 제조 가능] 350㎎을 사용하여, 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 218㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
실시예 1의 단계 2에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 10㎖ 중의 염화옥살릴 128㎕ 및 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 188㎎을 사용하고, 또 한편 트리에틸아민 210㎕ 및 4-디메틸아미노피리딘 5㎕를 함유한 디클로로메탄 10㎖ 중 의 1-(3-클로로페닐)피페라진 216㎎을 사용하여 주위 온도에서 20시간 동안 수행한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(70 내지 230 메쉬) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 150㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00028
실시예 4
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐티오펜-2-일)메탄온
실시예 1의 단계 2의 반응을 수행하되, 디클로로메탄 4㎖ 중의 염화옥살릴 35㎕ 및 3-페닐티오펜-2-일카복실산[J. Org. Chem. (1967), 32, 463-4에 따라 제조 가능] 77㎎을 사용하고, 또 한편 트리에틸아민 62㎕를 함유한 디클로로메탄 4㎖ 중의 1-(3-클로로페닐)피페라진 62㎕를 사용하여 주위 온도에서 36시간 동안 수행한다. 최소량의 디클로로메탄으로부터 결정화하여 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐티오펜-2-일)메탄온 50㎎을 회백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00029
실시예 5
[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(4-클로로페닐)푸란-3-일]메탄온
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 24.6㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 1.6㎎을 디클로로메탄 5㎖ 중의 3-(4-클로로페닐)푸란-1-일카복실산[Coll. Czech. Chem. Commun. (1989) 54, 215-24에 따라 제조 가능] 26㎎의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 10분간 교반한 후, 1-(3-메톡시페닐)피페라진 24.7㎎을 첨가하고 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50-50 부피비)로 용리하면서 6g의 미세 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(4-클로로페닐)푸란-3-일]메탄온 8.9㎎을 무색 래커의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00030
실시예 6
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온
단계 1
에틸 1-페닐-1H-피롤-2-일카복실레이트[Austr. J. Chem. (1994), 47, 969-74에 따라 제조 가능] 99㎎을 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시킨다. 이어서 수산화리튬 일수화물 96.5㎎을 첨가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 5㎖에 용해시키고, pH가 6에 도달할 때까지 1N 염산 용액을 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시킨다. [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 80㎎을 백색 고체의 형태로 수득하고, 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
실시예 1의 단계 2에서와 같이 반응을 수행하되, 아르곤하에 10㎖들이 스턴 튜브(Stern tube) 내에서 디클로로메탄 5㎖ 중의 염화옥살릴 112㎕ 및 3-페닐-1H-피롤-2-일카복실산 80㎎을 사용한다. 실시예 1의 단계 2와는 달리, 반응 매질을 감압하에 농축시킨 후 얻은 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고, 이어서 1-(3-클로로페닐)피페라진 76.3㎎ 및 트리에틸아민 81.8㎕를 첨가한 후 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 조대한 생성물을 상술한 방법에 따라 LC/MS에 의해 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피 페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 120㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00031
실시예 7
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온
실시예 6에서 수득한 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 80㎎을 10㎖들이 스턴 튜브 내에서 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨 후 수소화나트륨 10.5㎎을 첨가하고, 1시간 후 요오드화메틸 13.64㎕를 첨가한다. 주위 온도에서 10시간 동안 교반한 후 반응 매질을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 5㎖와 섞는다. 불용성 불순물을 여과하여 제거하고 여액을 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 상술한 조건 하에서 LC/MS에 의해 정제한다. 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 80㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00032
실시예 8
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온
실시예 1의 단계 2에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 5㎖ 중의 염화옥살릴 210㎕ 및 3-페닐-1H-피롤-2-일카복실산 214㎎을 사용한다. 이렇게 하여 얻은 산 클로라이드를 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해시키고, 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 161㎎ 및 트리에틸아민 153㎕를 첨가한 후, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 상술한 방법에 따라 LC/MS에 의해 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 51㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00033
실시예 9
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 90㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 1g 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 1.2g을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 1.1g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 0.79g의 존재하에 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 디이소프로필 에테르 25㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 1.3g을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00034
실시예 10
[4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 10㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 100㎎ 및 1-(피리딘-3-일)피페라진[Tetrahedron Lett. (1998), 39 (7), 617-20에 따라 제조 가능] 87㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 112㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 79㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 디이소프로필 에테르 5㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 100㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00035
실시예 11
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 하이드로클로라이드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 실시예 1의 단계 1에서 수득한 1-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 580㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 685㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 650㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 460㎎의 존재하에 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 950㎎을 수득하고, 이것을 디에틸 에테르 중의 에틸 아세테이트 50㎖ 및 1M 염산 2.5㎖의 혼합물로부터 재결정하여 하이드로클로라이드로 전환시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 하이드로클로라이드 900㎎을 백색 결정의 형태로 수득한 다.
Figure 112005070632759-PCT00036
실시예 12
[4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 1의 단계 2에서와 같이 반응을 수행하되, DMF 수 방울을 포함한 디클로로메탄 20㎖ 중의 염화옥살릴 94㎕ 및 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 189㎎을 사용하고, 또한 1-(3-아세틸아미노페닐)피페라진[Tetrahedron Lett. (1994), 35 (40), 7331-34에 따라 제조 가능] 76.3㎎, 트리에틸아민 281㎕ 및 4-디메틸아미노피리딘 12㎎을 사용하여 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5-2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르 5㎖로 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 180㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00037
실시예 13
[4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 34㎖ 중에서, 실시예 1의 단계 1에서 수득한 1-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 376㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진[Tetrahdron Lett. (2000), 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 520㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 422㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5-2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르 5㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 650㎎을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00038
실시예 14
[4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 34㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 200㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진[Tetrahdron Lett. (2000), 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 276㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 224㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 158㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5-2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르 5㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 350㎎을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00039
실시예 15
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 90㎖ 중에서, 4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 562㎎ 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 590㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 632㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 446㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50-50 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 디이소프로필 에테르 15㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 900㎎을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00040
실시예 16
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 90㎖ 중에서, 4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 562㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 667㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 632㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 446㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(60-40 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 이어서 디이소프로필 옥사이드 15㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 1g을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00041
실시예 17
[4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
0.5N 수산화나트륨 수용액을 함유한 메탄올 20㎖ 중의 실시예 13에서 수득한 [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 600㎎의 용액을 100㎖들이 3목 플라스크에서 아르곤 분위기하에 72시간 동안 환류시킨다. 가열 초기에 메탄올 용액에 0.5N 수산화나트륨 용액 3.7㎖를 첨가한 후 20시간 동안 환류시키고 0.5N 수산화나트륨 용액 3.7㎖를 더 첨가한다. 냉각 후, 용매를 농축시키 고 잔류물을 디클로로메탄 100㎖ 및 메탄올 20㎖에 용해시킨다. 염화암모늄 포화 용액으로 세척하고, 유기상을 침전에 의해 분리시킨 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 조대한 생성물을 에틸 아세테이트 5㎖로부터 재결정화하여 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 180㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00042
실시예 18
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 하이드로클로라이드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 201㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 222㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50-50 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 염기를 정제하고 이어서 디에틸 에테르 중의 디클로로메탄 5㎖ 및 1M 염산 용액 1㎖로부터 하이드로클로라이드 형태로 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 하이드로클로라이드 400㎎을 백색 결정의 형 태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00043
실시예 19
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 15㎖ 중에서, 2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산[Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43에 따라 제조 가능] 200㎎ 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 178.6㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 192㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 135㎎의 존재하에 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후 물 20㎖를 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하여 제거하고 물 20㎖로 3회, 이어서 디에틸 에테르 20㎖로 2회 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 260㎎을 엷은 갈색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00044
실시예 20
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 15㎖ 중에서, 2-머캅토 -5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산[Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43에 따라 제조 가능] 200㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 202㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 192㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 135㎎의 존재하에 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 263㎎을 황색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00045
실시예 21
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
단계 1
에틸 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실레이트[J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1994(17), 2355-56에 따라 제조 가능] 1.2g을 250㎖들이 3목 플라스크에서 에탄올 80㎖ 및 1N 수산화나트륨 용액 19.5㎖에 용해시키고, 용액을 48시간 동안 환류시킨다. 감압하에 에탄올을 농축시킨 후 반응 매질을 증류수 25㎖에 용해시킨다. 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트 10㎖로 3회 세척한 후, 1N 염산 수용액 39.5㎖를 첨가하여 산성화한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 5㎖로 3회 세척한 후 45℃의 오븐에서 건조시킨다. 이렇게 하여 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산 1g을 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 30㎖ 중에서, 상기 제조된 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산 375㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 440㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 420㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 27㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 24시간 후 디클로로메탄 20㎖를 첨가한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 염기를 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 300㎎을 엷은 자주색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00046
실시예 22
[4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 35㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 189㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 278㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이 드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 5㎖로 2회, 물 20㎖로 2회, 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖로 2회, 이어서 물 20㎖로 2회 순차적으로 세척한다. 이어서 침전물을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물(50-50 부피비) 10㎖ 내에서 페이스트로 만든다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 230㎎을 밝은 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00047
실시예 23
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 20에서 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 210㎎을 25㎖들이 3목 플라스크에서 메탄올 10㎖에 용해시킨다. 소듐 메톡시드 32㎎을 첨가한 후 혼합물을 주위 온도에서 10분간 교반하고, 요오드화메틸 77.3㎎의 용액을 첨가한 후 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 추가의 소듐 메톡시드 32㎎ 및 요오드화메틸 228㎎을 첨가한 후 혼합물을 24시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 농축하고 반응 매질을 물 20㎖와 섞고 에틸 아세테이트 20㎖로 2회 추출한다. 합친 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 수득된 베이지색 포말(160㎎)을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합 물(95-5 부피비)로 용리하면서 25g의 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 880 내지 960㎖의 용리된 분획물을 회수함으로써 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 68㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00048
실시예 24
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](N-메틸-2-메틸설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 23에서와 같이 반응을 수행하되, 420 내지 550㎖의 용리된 분획물을 회수하여 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](N-메틸-2-메틸설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 27㎎을 무백색 래커의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00049
실시예 25
[4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 35㎖ 중에서, 실시예 21의 단계 1에서 수득한 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산 195㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제 조 가능) 280㎎을 사용하여, 트리에틸아민 420㎕, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 210㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 150㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 5㎖로 2회, 물 20㎖로 2회, 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖로 2회, 이어서 물 20㎖로 2회 순차적으로 세척한다. 이어서 침전물을 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물(90-10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 125㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00050
실시예 26
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 15㎖ 중에서, 실시예 21의 단계 1에서 수득한 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산 189㎎ 및 1-(3-클로로페닐)피페라진 200㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 210㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 13㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 얻어진 침전물을 여과하고, 디클로로메탄 5㎖로 2회, 물 20㎖로 2회, 탄산수소나트륨 포화 수용액 20㎖로 2회, 이어서 물 20㎖로 2회 순차적으로 세척한다. 이어서 침전물을 디클로로메탄과 에 탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 125㎎을 연분홍빛 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00051
실시예 27
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 21에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 900㎎을 100㎖들이 3목 플라스크에서 피리딘 20㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 140㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 요오드화메틸 160㎕를 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 교반하면서 주위 온도로 되돌아 오게 한다. 피리딘을 감압하에 증발시키고 잔류물을 디클로로메탄 35㎖ 및 물 10㎖에 넣는다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 25㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 420㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00052
실시예 28
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-하이드록시-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산[Heterocycles (1984), 22(8), 1763-9에 따라 제조 가능] 150㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 180㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 155㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 10㎎의 존재하에 주위 온도에서 24시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 15㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 260㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00053
실시예 29
[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 188㎎ 및 1-(3-메톡시페닐)피페라진 192㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 순수한 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물(10/90 부피비)로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 130㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00054
실시예 30
[4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
단계 1: 3급-부틸 4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일카복실레이트
톨루엔(20㎖) 중의 상업적으로 구입가능한 1-boc 피페라진(500.1㎎, 2.685mmol) 및 상업적으로 구입가능한 3-디플루오로메톡시브로모벤젠(598.8㎎, 2.685mmol)을 아르곤으로 불활성화시킨 50㎖들이 3목 둥근 바닥 플라스크에 넣은 후, 리간드 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(56.850㎎, 91.2μmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류시킨다. 20℃로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시킨다. 얻어진 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(AIT 카트리지, Ref. FC-25 Si-BP-SUP, 20 내지 40㎛, 용리액: 디클로로메탄, 유속: 20㎖/분). 목적 화합물을 함유한 분획물을 합한 후 감압하에 증발시킨다. 하기 특성을 갖는 목적하는 3급-부틸 4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일카복실레이트를 단리한다(253㎎).
Figure 112005070632759-PCT00055
단계 2: 1-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드
디옥산(1016㎕) 및 염산(963㎕)의 혼합물 중의 3급-부틸 4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일카복실레이트(253㎎, 3.8mmol)의 용액을 10㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 넣는다. 반응 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반한다. 형성된 고체를 여과한 후 세척하고(디이소프로필 에테르, 10㎖) 감압하에 건조시킨다. 1-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진 하이드로클로라이드를 단리하고 확인 및 특성화하고(189㎎) 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 3
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 실시예 3의 단계 1에서 수득한 4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 376㎎ 및 1-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 602㎎을 사용하여, 트리에틸아민 0.618㎖, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 422㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 296㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 455㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00056
실시예 31
[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일][1-(2-디메틸아미노에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 하이드로클로라이드
실시예 15에서 제조한 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3- 일)메탄온 200㎎을 피리딘 6㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 49.3㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 이어서 (2-클로로에틸)디메틸아민 하이드로클로라이드 79㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖에 넣고 유기상을 물 25㎖로 3회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 1N 염산 1당량으로 산성화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일][1-(2-디메틸아미노에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 하이드로클로라이드 80㎎을 담갈색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00057
실시예 32
3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-프로피온산
실시예 15에서 제조한 [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 200㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 49㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 15분간 교반한다. 이어서 3-브로모프로피온산 메틸 에스테르 91㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖에 넣고 유기상을 물 25㎖로 3회 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99-1 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 두 번째의 분획물을 회수한 후, 하기 특성을 갖는 3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-프로피온산 115㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00058
실시예 33
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일카보닐](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
대략 0℃의 온도에서 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA) 984㎎을 실시예 23에서 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 1.1g의 디클로로메탄 25㎖ 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에 서 20시간 동안 교반한다. 10% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한 후 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제함으로써 첫 번째 분획물 중에서 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일카보닐](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 275㎎을 무정형의 분홍색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00059
실시예 34
메틸 3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-프로피오네이트
실시예 32에서와 같이 반응을 수행하되, 첫 번째의 분획물을 수집한다. 이 용리 분획물을 1M 염산 132㎕로 산성화한 후, 하기 특성을 갖는 메틸 3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-프로피오네이트 하이드로클로라이드 53㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00060
실시예 35
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
37% 포름알데히드 수용액 2.98㎖ 및 1N 수산화나트륨 0.66㎖를 실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 235㎎의 에탄올 4㎖ 중의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한 후 물 25㎖로 2회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 145㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00061
실시예 36
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온
단계 1
실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 391.5㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 140㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시)-3급-부틸-디메틸실란 241㎎을 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣은 후 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5-2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 하기 특성을 갖는 {1-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-페닐-1H-피롤-3-일}[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]메탄온 400㎎을 주황색 오일의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00062
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 5.82㎖를 테트라하이드로푸란 12㎖ 중의 {1-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-4-페닐-1H-피롤-3-일}[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]메탄온 400㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 혼합물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99/1 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 180㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00063
실시예 37
3-[4-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 201㎎ 및 1-(3-카복시아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라리드[국제 공개공보 제WO 9800400호에 따라서 제조 가능] 278㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 240㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00064
실시예 38
[4-(2-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온
실시예 33에서와 같이 반응을 수행하되, 두 번째로 용리된 분획물을 수집한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(2-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온 45㎎을 무정형의 자주색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00065
실시예 39
3-[4-(3-페닐-1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
단계 1
톨루엔 115㎖ 중의 1-boc 피페라진 3.25g의 용액을 250㎖들이 3목 플라스크에 넣고, 이어서 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 369.4㎎, 3-브로모벤조니트릴 3.176g, 팔라듐 아세테이트 133.2㎎ 및 소듐 3급-부톡시드 2.516g을 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃로 교반 및 가열한 후, 물 110㎖로 희석한다. 수성상을 침전에 의해 분리시키고, 이어서 에틸 아세테이트 120㎖로 추출한다. 유기상을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시킨다. 얻어진 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(AIT 카트리지, Ref. FC-150-Si-BP-SUP, 20 내지 40㎛, 부하 용매: 디클로로메탄, 화합물이 칼럼 위에 결정화될 때까지 75/25 v/v 사이클로헥산/에틸 아세테이트로 용리, 유속: 20㎖/분). 실리카 칼럼을 8개의 구획으로 동일하게 절단하고, 각각의 구획으로부터 실리카를 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하여 여러가지 분획물을 수득한다. 목적 화합물을 함유한 분획물들을 합하고 감압하에 증발시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3급-부틸 4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일카복실레이트 3.08g을 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00066
단계 2
상기 수득한 3급-부틸 4-(3-시아노페닐)-피페라진-1-일카복실레이트 3.81g의 메탄올 100㎖ 중의 용액을 250㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 1M 수산화나트륨 수용액 24㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 36시간 동안 환류시키고 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 150㎖ 및 물 150㎖에 넣고 침전에 의해 분리시킨다. 수성상을 에틸 아세테이트 100㎖로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시켜서 얻은 화합물을 에틸 아세테이트(15㎖) 및 헵탄(10㎖)의 혼합물에 넣는다. 형성된 고체를 여과하고 세척하고(1/1 에틸 아세테이트/헵탄, 10㎖) 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3급-부틸 4-(3-카바모일페닐)피페라진-1-일카복실레이트 2.01g을 베이지색 고체의 형태로 단리한다.
Figure 112005070632759-PCT00067
단계 3
디옥산 8㎖ 중의 3급-부틸 4-(3-카바모일페닐)피페라진-1-일카복실레이트 2.01g의 용액을 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 디옥산 중의 4M 염산 용액 8㎖를 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한다. 형성된 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3-(피페라진-1-일)벤즈아미드 1.57g을 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00068
단계 4
실시예 6의 단계 1에서 수득한 3-페닐-1H-피롤-2-일카복실산 500㎎, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 563.2㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 397㎎ 및 3-(피페라진-1-일)벤즈아미드 710.2㎎을 디클로로메탄 40㎖ 중에 교반시킨 혼합물을 아르곤 하에 위치시킨 100㎖들이 3목 플라스크에 넣고 트리에틸아민 1.24㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 50㎖ 및 물 50㎖로 희석한다. 침전에 의해 분리시킨 후 디클로로메탄 20㎖로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시킨다. 얻어진 조대한 화합물을 에틸 아세테이트(15㎖) 및 메탄올(5㎖)에 넣어 녹이고 20℃에서 48시간 동안 방치한다. 형성된 고체를 여과하고 에틸 아세테이트(5㎖), 이어서 에틸 에테르로 세척한 후 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 실제로 생성물 778㎎이 수득되며, 이 중 80㎎를 에틸 아세테이트(5㎖)와 메탄올(5㎖)의 혼합물로부터 재결정화하고 여과한 후 에틸 아세테이트(5㎖)로 세척하고 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3-[4-(3-페닐-1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 55㎎을 단리한다.
Figure 112005070632759-PCT00069
실시예 40
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 하이드로클로라이드
실시예 8에서 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 99.9㎎의 디메틸포름아미드 1㎖ 중의 용액을 5㎖들이 웨튼(Weathon) 반응기에 넣고, 이어서 탄산칼륨 38.8㎎ 및 요오도메탄 17.5㎕을 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 하룻밤 교반한다. 반응이 아직 종결되지 않았으므로 수소화나트륨 20㎎ 및 추가의 요오도메탄 18㎕를 도입하고 반응을 20℃에서 60분간 지속한다. 반응 혼합물을 물(15㎖)로 희석하고 에틸 아세테이트(15㎖)로 추출한다. 수성상을 에틸 아세테이트(2×10㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시킨다. 얻어진 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(26×135 카트리지, Ref. 1511-1000, 10g 실리카, 15 내지 40㎛, 용리액: 9/1 v/v 사이클로헥산/에틸 아세테이트, 유속: 10㎖/분). 목적 화합물을 함유한 분획물을 합한 후 감압하에 증발시켜서 수득한 화합물을 에틸 에테르(5㎖)로 15시간 동안 연화시킨다. 형성된 고체를 여과하고 에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 하이드로클로라이드 62.8㎎을 단리한다(62.8㎎, 56%).
Figure 112005070632759-PCT00070
실시예 41
1-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일-카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-에탄온
N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 98㎕, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 62㎎ 및 아세틸 클로라이드 40㎕를 실시예 18에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 200㎎의 디클로로메탄 15㎖ 중의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 반응 매질을 물 25㎖ 및 디클로로메탄 25㎖에 넣고 물 25㎖로 1회 세척한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 얻어진 황색 오일을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98/2 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 1-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일-카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-에탄온 120㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00071
실시예 42
(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-메탄온
단계 1
1N 수산화나트륨 수용액 4㎖ 및 에탄올 10㎖를 에틸 2-아미노-4-페닐티아졸-5-일-카복실레이트(국제 공개공보 제WO 03/024948호에 따라서 제조 가능) 260㎎의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 72시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔 류물을 1N 염산으로 pH 1이 될 때까지 산성화한다. 형성된 고체를 여과한 후 하기 특성을 갖는 2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산 210㎎을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00072
단계 2
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 192㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 135㎎을 디클로로메탄 25㎖ 중의 2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산 200㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 202㎎의 용액에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로부터 고체화하여, 하기 특성을 갖는 (2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-메탄온 245㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00073
실시예 43
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)메탄온
단계 1
수산화칼륨 펠릿 1g을 증류수 30㎖ 및 에탄올 60㎖ 중의 에틸 2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실레이트(국제 공개공보 제WO 95/04724호에 따라서 제조 가능) 3.5g의 용액에 첨가한다. 20시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 되돌리고 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 1N 염산으로 산성화한다. 형성된 고체를 여과한 후, 하기 특성을 갖는 2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산 3g을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00074
단계 2
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 146㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 103㎎ 및 1-(3,5-디메톡시페닐)피페라진 154㎎을 디클로로메탄 15㎖ 중의 2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산 140㎎의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 25㎖ 및 물 25㎖를 첨가한 후, 유기상을 침전에 의해 분리시키고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)메탄온 100㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00075
실시예 44
3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 75㎖ 중에서, 2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43에 따라 제조 가능] 440㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 560㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 421㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎ 및 트리에틸아민 0.7㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 266㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00076
실시예 45
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(티아졸-4-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온
실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤 -3-일)메탄온 250㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 59㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 4-클로로메틸티아졸 하이드로클로라이드 108㎎을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98-2 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로 결정화하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(티아졸-4-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 170㎎을 무정형의 황토색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00077
실시예 46
4-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}부타노산
실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 250㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 59㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 4-브로모부타노에이트 96㎕를 첨가하고 혼합물을 8시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교 반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 수성상을 1N 염산의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하고 디클로로메탄 25㎖로 3회 추출한다. 합한 "디클로로메탄"상을 감압하에 농축 건조시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 4-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}부타노산 142㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00078
실시예 47
2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}아세트산
실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 250㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 59㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 에틸 브로모아세테이트 60.5㎕를 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 수성상을 1N 염산의 첨가에 의해 pH 4로 산성화하고 디클로로메탄 25㎖로 3회 추출한다. 합한 "디클로로메탄"상을 감압하에 농축 건조시키고 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 하기 특성을 갖는 2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}아세트산 42㎎을 무정형의 주황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00079
실시예 48
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온
실시예 16에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 250㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 57㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 3-브로모메틸피리딘 하이드로클로라이드 161.6㎎을 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열한 후 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(98-2 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 75㎎을 무정형의 담황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00080
실시예 49
메틸 2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-2-페닐-1H-피롤-1-일}아세테이트
실시예 8에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 350㎎을 피리딘 15㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 54㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 메틸 브로모아세테이트 90㎕를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5-2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 메틸 2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-2-페닐-1H-피롤-1-일}아세테이트 230㎎을 무정형의 주황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00081
실시예 50
3-[4-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 실시예 21의 단계 1에서와 같이 제조될 수 있는 1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산 430㎎, 및 국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조될 수 있는 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 420㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 320㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 20㎎ 및 트리에틸아민 0.6㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디이소프로필 에테르 13㎖로부터 결정화하여 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 260㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00082
실시예 51
3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69에 따라 제조 가능] 410㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 610㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 420㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 27㎎ 및 트리에틸아민 0.82㎖의 존재하에 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 1,2-디메톡시에탄 20㎖로부터 결정화하여 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 500㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00083
실시예 52
3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Chem. Pharm. Bull. (1984), 32(7), 2536-43에 따라 제조 가능] 300㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett (2000), 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 354㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 287㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 202㎎ 및 트리에틸아민 0.57㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99/1 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 431㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00084
실시예 53
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온
단계 1
실시예 8에서 제조한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 391.5㎎을 피리딘 20㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 64.5㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시-3급-부틸-디메틸실란 0.25㎖을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 {1-[2-3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-페닐-1H-피롤-3-일}[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]메탄올 570㎎을 주황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00085
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 8㎖를 테트라하이드로푸란 20㎖ 중의 {1-[2-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸]-2-페닐-1H-피롤-3-일}[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]메탄온 550㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르 15㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시에틸)-2-페닐-1H-피롤-3-일]메탄온 240㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00086
실시예 54
3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
단계 1
에틸 4-페닐-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-카복실레이트(국제 공개공보 제WO 95/04724호에 따라서 제조 가능) 200㎎을 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시킨다. 수산화리튬 모노하이드레이트 185㎎을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 5㎖에 용해시키고 1N 염산 용액을 pH가 6이 될 때까지 첨가한다. 형성된 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜서, 하기 특성을 갖는 4-페닐-2-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일카복실산 160㎎을 백색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 120㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 130㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 99㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 70㎎ 및 트리에틸아민 0.20㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물의 구배(99/1에서 95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 79㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00087
실시예 55
3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 44에서 수득한 3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 150㎎을 메탄올 13㎖에 현탁시킨 후 소듐 메톡시드 24㎎을 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 20분간 교반한다. 이어서 요오드화메틸 25㎕를 첨가하고, 혼합물을 1시간 45분 동안 40℃로 가열한다. 메탄올을 감압하에 농축하고 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물과 섞는다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축 건조시킨다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 153㎎을 황색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00088
실시예 56
3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 55에서와 같이 반응을 수행하되, 실시예 52에서 수득한 3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 200㎎, 소듐 메톡시드 33㎎ 및 요오드화메틸 35㎕를 메탄올 20㎖ 중에서 사용한다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 106㎎을 백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00089
실시예 57
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일][2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
단계 1
국제 공개공보 제WO 00/15646호에 따라서 제조될 수 있는 4-3급-부틸카보닐옥시-1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 850㎎을 디옥산 40㎖에 용해시킨다. 디옥산 중의 4N 염산 용액 3.64㎖를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 감압하에 건조시킨다. 이렇게 하여 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 770㎎을 황색 분말의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Heterocycles 1984, 22(8), 1763-6998-108에 따라 제조 가능] 145㎎ 및 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 188㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클 로라이드(EDCl) 150㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 105㎎ 및 트리에틸아민 0.22㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 5㎖로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일][2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 145㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00090
실시예 58
3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 100㎖ 중에서, 4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 1.404g 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 2.086g을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 1.582g, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 1.115g 및 트리에틸아민 2.32㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물의 구배(95/5에서 90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 1.70g을 베이지색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00091
실시예 59
3-[4-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 422㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎을 디클로로메탄 50㎖ 중의 2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산 404㎎의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 10분간 교반한 후 트리에틸아민(TEA) 0.85㎖ 및 3-피페라진-1-일벤즈아미드 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 98/00400호에 따라서 제조 가능) 556㎎을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 50㎖ 및 물 50㎖를 첨가한 후, 유기상을 침전에 의해 분리시키고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 35 내지 70㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 425㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00092
실시예 60
3-[4-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 422㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎을 디클로로메탄 50㎖ 중의 2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산 404㎎의 용액에 첨가한다. 주위 온도에서 10분간 교반한 후 트리에틸아민(TEA) 0.62㎖ 및 3-피페라진-1-일벤조니트릴 디하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO 99/31096호에 따라서 제조 가능) 520㎎을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄 50㎖ 및 물 50㎖를 첨가한 후, 유기상을 침전에 의해 분리시키고 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 35 내지 70㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 585㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00093
실시예 61
3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Med. Chem. Res. 1997, 7(2), 98-108에 따 라 제조 가능] 375㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 520㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 422㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎ 및 트리에틸아민 0.62㎖의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 555㎎을 회백색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00094
실시예 62
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 30㎖ 중에서, 실시예 54의 단계 1에서 제조한 2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 200㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 174㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 165㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 116㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물의 구배(100/0에서 99.5/0.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에 틸 에테르 5㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 87㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00095
실시예 63
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-아세틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 21에서 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 300㎎을 피리딘 15㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 46㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 에틸 클로라이드 80㎕를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 50㎖에 넣은 후 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97-3 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르 10㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-아세틸-2- 페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 135㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00096
실시예 64
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(3-피리딜)메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 21에서 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 300㎎을 피리딘 15㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 61㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 3-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드 291㎎을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 61㎎과 3-브로모메틸피리딘 291㎎을 더 첨가하고 혼합물을 6시간 동안 60℃로 가열한다. 피리딘을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 50㎖에 넣은 후 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(96.5-3.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(3-피리딜)메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 50㎎을 주황색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00097
실시예 65
3-[4-(2-메톡시카보닐메틸-4-페닐-1H-피롤-3-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 58에서 제조한 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 374㎎을 무수 디메틸포름아미드(DMF) 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 44㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 메틸 브로모아세테이트 168㎎을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 50㎖에 넣은 후 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(96.5-3.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 10㎖로부터 결정화한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메톡시카보닐메틸-4-페닐-1H-피롤-3-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 400㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00098
실시예 66
3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
단계 1
실시예 58에서 제조한 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 374㎎을 무수 디메틸포름아미드(DMF) 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 44㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시-3급-부틸디메틸실란 263㎎을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물 50㎖에 넣은 후 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(96.5-3.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디에틸 에테르 10㎖로부터 결정화한다. 이렇게 하여 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일-카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드 405㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 6㎖를 테트라하이드로푸란 12㎖ 중의 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드 400㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디이소프로필 에테르 15㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 210㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00099
실시예 67
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
단계 1
2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트[Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-43에 따라 제조 가능] 13g을 메탄올 500㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 소듐 메톡시드 3.4g을 여러 차례로 나누어 첨가하고 30분간 교반하여 혼합물이 주위 온도로 되돌아 오게 한다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 메탄올 25㎖ 중의 요오드화메틸 3.3g의 용액을 적가한 후 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다. 메탄올을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 150㎖ 및 물 150㎖에 넣는다. 유기상을 침전에 의해 분리시키고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카복실레이트 13g을 주황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계 에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00100
단계 2
2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일-카복실레이트 7g을 메탄올 500㎖에 용해시킨 후, 10 내지 20℃에서 물 100㎖ 중의 옥손(oxoneR) 또는 포타슘 퍼옥소모노설페이트(2KHSO5, KHSO4, K2SO4) 24.6g의 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반한 후 물 200㎖를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 100㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 에틸 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트 6g을 백색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00101
단계 3
에틸 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트 1.5g을 메탄올 20㎖에 용해시킨 후, 물 10㎖ 중의 수산화칼륨 0.37g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 물 20㎖에 넣고 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 2가 되게 한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 순차적으로 세척하고, 50℃의 오븐에서 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 1.2g을 회백색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00102
단계 4
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 37.5㎖ 중에서, 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 444㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 333㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 316㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 223㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 부피)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르 20㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 450㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00103
실시예 68
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 실시예 3의 단계 1에서와 같이 제조한 4-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산 121㎎ 및 실시예 57의 단계 1에서와 같이 제조한 1-(3-하이드록시메틸-페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 170㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 135㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 95㎎ 및 트리에틸아민 198㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물의 구배(98/2에서 95/5 부피)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 52㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00104
실시예 69
[4-(3,5-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 133㎎ 및 1-(3-하이드록시메틸-페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(실시예 57의 단계 1에서와 같이 제조) 175㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에 틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 139㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 98㎎ 및 트리에틸아민 204㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물의 구배(98/2에서 95/5 부피)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 140㎎을 베이지색 분말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00105
실시예 70
3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산(실시예 67의 단계 3에서 제조) 600㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 528㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 428㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 301㎎ 및 트리에틸아민 627㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 610㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00106
실시예 71
3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 68㎖ 중에서, 실시예 67의 단계 3에서 제조된 2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 600㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 564㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 428㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 301㎎ 및 트리에틸아민 627㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 디이소프로필 에테르로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 180㎎을 무정형의 베이지색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00107
실시예 72
3-[4-(1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 61에서 수득한 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 500㎎을 에탄올 10㎖에 용해시킨 후, 37% 포름알데히드 수용액 7㎖ 및 1N 수산화나트륨 수용액 1.543㎖를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 8일간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 50㎖에 넣는다. 유기상을 침전에 의해 분리시키고 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압하에 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 염기를 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 375㎎을 무정형의 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00108
실시예 73
{2-[4-(3-카바모일페닐)피페라진-1-일카보닐]-3-페닐-피롤-1-일}아세트산
단계 1
디옥산 중의 4M 염산 용액(11.6㎖)을 디옥산(15㎖) 중의 3급-부틸 4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일카복실레이트(실시예 39의 단계 1에 설명된 바와 같이 제조) 2.6g의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 교반한다. 16시간 동안 반응시킨 후, 디옥산 중의 4M 염산 용액 추가량(11㎖)을 첨가하고 혼합물을 동일 온도에서 20일간 교반한다. 3-(피페라진-1-일)벤조니트릴(2.2g)을 여과하고 에테르(15㎖)로 세척한 후 건조시킨다.
단계 2
실시예 6의 단계 1에서 수득한 3-페닐-1H-피롤-2-일카복실산 300㎎, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 307㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 216㎎, 및 상기 단계에서 수득한 3-(피페라진-1-일)벤조니트릴 417.2㎎의 디클로로메탄 30㎖ 중의 혼합물을 아르곤 하에 위치시킨 100㎖들이 3목 플라스크에 넣고, 트리에틸아민 0.74㎖를 첨가한다. 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 50㎖ 및 물 50㎖로 희석한다. 침전에 의해 분리시킨 후 디클로로메탄 20㎖로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 염화암모늄 포화 용액(20㎖)로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 감압하에 증발시킨다. 얻어진 조대한 화합물을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 60/40 v/v 혼합물을 사용하여 12㎖/분의 유속으로 용리하면서 실리카 겔(Bondelut 카트리지, ref 15111.1000, 직경 26㎜, 20g의 실리카 15 내지 40미크론) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 목적 생성물을 함유한 분획물들을 합하고 감 압하에 증발시킨다. 3-[4-(3-페닐-1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴(260㎎)이 단리된다.
단계 3
상기 단계에서 수득한 3-[4-(3-페닐-1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 130.1㎎의 디메틸포름아미드(1.5㎖) 중의 용액에 수소화나트륨 13㎎ 및 메틸 브로모아세테이트 61.4㎎을 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 반응하도록 둔다. 반응이 불완전하므로 추가량의 수소화나트륨(14㎎) 및 추가량의 메틸 브로모아세테이트(43㎕)를 첨가한다. 1시간 동안 반응시킨 후, 반응 혼합물을 물(20㎖) 및 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석하고, 침전에 의해 분리시킨 후, 에틸 아세테이트(2×15㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 합하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 증발시킨다. 얻어진 화합물을 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 v/v 혼합물을 사용하여 10㎖/분의 유속으로 용리하면서 실리카 겔(AIT 카트리지, ref FC-25Si-HP) 상에서 크로마토그래피로 정제한다. 목적 화합물을 함유한 분획물들을 합하고 감압하에 증발시켜서 메틸 {2-[4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일카보닐]-3-페닐피롤-1-일}아세테이트(95.5㎎)를 수득한다.
단계 4
위에서 수득한 {2-[4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일카보닐]-3-페닐피롤-1-일}아세테이트 95㎎이 담긴 50㎖들이 둥근 바닥 플라스크에 0.1M 수산화나트륨 용액 (491㎕) 및 메탄올(3㎖)을 첨가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류 교반한다. 반응이 불완전하므로 하룻밤 계속해서 환류하면서 추가량의 수산화나트륨(250㎕)을 첨가한다. 반응 혼합물을 건조 증발시키고, 물/아세토니트릴 구배(0.07% 트리플루오로아세트산 함유, 95/5에서 5/95 부피비, 52분, 유속 75㎖/분)를 사용하여 역상 고성능 크로마토그래피(주입 부피 5㎖ DMSO, C18, 100-10, 250×40㎜, Nucleodur 칼럼, ref 762020, 계열 번호 3051181, 배치 2023)로 정제한다. 목적 화합물을 함유한 분획물들을 합하고 증발시킨다. 수득된 고체를 에틸 에테르 3㎖에 넣어 연화시키고 여과한 후 건조시켜서 {2-[4-(3-카바모일페닐)피페라진-1-일카보닐]-3-페닐-피롤-1-일}아세트산(22㎎)을 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00109
실시예 74
3-[4-(2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산(실시예 21의 단계 2에서 제조) 500㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조] 700㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 560㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 36㎎ 및 트리에틸아민 1.1㎖의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에 서 섬광 크로마토그래피로 염기를 정제한 후 디에틸 에테르로부터 결정화하여, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 450㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00110
실시예 75
3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Heterocycles 1984, 22(8), 1763-69에 따라 제조] 137㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조] 192㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 141㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 9㎎ 및 트리에틸아민 0.28㎖의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 염기를 정제하고, 이어서 디에틸 에테르로부터 결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 185㎎을 백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00111
실시예 76
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
단계 1
에틸 2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실레이트[Heteroatom. Chemistry 1996, 7 (3), 187-94에 따라 제조] 3.5g을 에탄올 60㎖에 용해시킨 후 물 30㎖ 중의 수산화칼륨 1g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류 교반한다. 메탄올을 감압하에 농축하고 잔류물을 물 20㎖에 넣고 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH 2가 되게 한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물과 디이소프로필 에테르로 순차적으로 세척한 후 50℃의 오븐에서 건조시킨다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 3g을 베이지색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00112
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산 202㎎, 및 실시예 57의 단계 1에서와 같이 수득 한 (3-하이드록시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 265㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎ 및 트리에틸아민 422㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르 20㎖로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 60㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00113
실시예 77
3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
단계 1
실시예 25에서 제조한 3-[4-(2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 450㎎을 무수 피리딘 20㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 72㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸-실란 0.28㎖를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로 로메탄과 에탄올의 혼합물(90-10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]-피페라진-1-일}벤즈아미드 95㎎을 주황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.4㎖를 테트라하이드로푸란 3.5㎖ 중의 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드 95㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 65㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00114
실시예 78
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산[Chem. Pharm. Bull. 1984, 32(7), 2536-43에 따라 제조] 265㎎, 및 실시예 57의 단계 1에서와 같이 수득한 (3-하이드록시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 220㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎ 및 트리에틸아민 309㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르 20㎖로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 175㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00115
실시예 79
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카복실산(실시예 67의 단계 1에서와 같이 제조) 521㎎ 및 (3-하이드록시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(실시예 57의 단계 1에서와 같이 제조) 530㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로 클로라이드(EDCl) 422㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 297㎎ 및 트리에틸아민 613㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르 20㎖로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 100㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00116
실시예 80
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산[Med. Chem. Res. (1997), 7(2), 98-108에 따라 제조 가능] 157㎎ 및 (3-하이드록시페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(실시예 57의 단계 1에서와 같이 제조) 227㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 165㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 12㎎ 및 트리에틸아민 240㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95-5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 115㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00117
실시예 81
3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
단계 1
실시예 74에서 제조한 3-[4-(2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 430㎎을 무수 피리딘 20㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 72㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸실란 0.28㎖를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시키고 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90-10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]-피페라진-1-일}벤조니트릴 550㎎을 황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 8㎖를 테트라하이드로푸란 35㎖ 중의 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴 550㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르 7.5㎖로부터 재결정화한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 140㎎을 회백색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00118
실시예 82
3-[4-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 2-아미노-4-페닐-티아졸-5-일카복실산(미국 특허 제3,282,927호에 따라 제조) 200㎎ 및 1-(3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조] 252.6㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 191.5㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레 이트(HOBT) 135㎎ 및 트리에틸아민 281㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 에탄올 30㎖로부터 결정화하여 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 200㎎을 담황색 결정의 로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00119
실시예 83
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산(실시예 54의 단계 1에서와 같이 제조) 256㎎ 및 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(실시예 57의 단계 1에서와 같이 제조) 265㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎ 및 트리에틸아민 309㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일 ](2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온 250㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00120
실시예 84
3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카복실산(실시예 54의 단계 1에서와 같이 제조) 256㎎ 및 1-(3-시아노메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조] 260㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 149㎎ 및 트리에틸아민 309㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 80㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00121
실시예 85
3-[4-(2-아미노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 30㎖ 중에서, 2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산(미국 특허 제3,282,927호에 따라 제조) 200㎎ 및 1-(3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 258㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 192㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 135㎎ 및 트리에틸아민 281㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물의 구배(95/5에서 90/10 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-아미노-4-페닐-티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 100㎎을 백색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00122
실시예 86
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 2-페닐-1H-피롤-3-일카복실산(실시예 21의 단계 2에서 제조) 256㎎ 및 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드(실시예 57의 단계 1에서 제조) 265㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아 졸 하이드레이트(HOBT) 149㎎ 및 트리에틸아민 309㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 250㎎을 베이지색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00123
실시예 87
3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴
단계 1
실시예 61에서 제조한 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 500㎎을 무수 디메틸포름아미드(DMF) 15㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 62㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸실란 370㎎을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸-실라닐옥시)에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴 700㎎을 황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 10㎖를 테트라하이드로푸란 15㎖ 중의 3-{4-[1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴 720㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(92.5/7.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디에틸 에테르로 처리한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 400㎎을 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00124
실시예 88
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 30㎖ 중에서, 2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산(미국 특허 제3,282,927호에 따라 제조) 324㎎ 및 1-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 390㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 310㎎, 1-하이드 록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 219㎎ 및 트리에틸아민 455㎕의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 물과 이소프로판올의 혼합물 10㎖로부터 재결정하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)메탄온 130㎎을 황색 결정의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00125
실시예 89
[4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-5-일)메탄온
단계 1
실시예 86에서 제조한 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온 240㎎을 무수 피리딘 15㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 40㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 (2-브로모에톡시)-3급-부틸디메틸실란 160㎕를 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 물 25㎖에 넣고 에틸 아세테이트 15㎖로 3회 추출한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 잔류 물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-5-일)메탄온 100㎎을 주황색 오일의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
단계 2
테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.5㎖를 테트라하이드로푸란 5㎖ 중의 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-(3급-부틸디메틸실라닐옥시)에틸-2-페닐-1H-피롤-5-일)메탄온 98㎎의 용액에 첨가한다. 20℃에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 50㎖를 첨가하고 생성물을 물 25㎖로 3회 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하에 농축 건조시킨다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 에탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-5-일)메탄온 70㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00126
실시예 90
[4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐-티아졸-5-일] 메탄온
단계 1
에틸 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실레이트[Pharmazie 1987, 42(6), 373-375에 따라 제조] 2.3g을 에탄올 30㎖에 용해시킨 후 1N 수산화나트륨 수용액 7.8㎖를 첨가하고 혼합물을 15분간 환류시킨다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 3.5㎖를 더 첨가하고 혼합물을 30분간 환류시킨다. 에탄올을 감압하에 농축시킨 후, 물 20㎖를 첨가하고 디클로로메탄 20㎖로 추출한다. 수성상을 1N 염산 수용액의 첨가에 의해 pH 2로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 메탄올과 디클로로메탄의 혼합물(80/20 부피비)로 세척한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산 0.6g을 백색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00127
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산 200㎎ 및 (3,5-디메틸페닐)피페라진 160㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 151㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 107㎎의 존재하에 주위 온도에서 72시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼 합물(50/50 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(25g 카트리지, 40 내지 60㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐-티아졸-5-일]메탄온 143㎎을 황색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00128
실시예 91
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐-티아졸-5-일]메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 20㎖ 중에서, 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산(실시예 90의 단계 1에서 제조) 200㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 160㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 151㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 107㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(50/50 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(25g 카트리지, 40 내지 60㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐-티아졸-5-일]메탄온 190㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00129
실시예 92
3-{4-[1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴
실시예 61에서 수득한 3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴 300㎎을 피리딘 10㎖에 용해시킨다. 0℃로 냉각한 후, 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 40㎎을 여러 차례로 나누어 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한다. 이어서 3-브로모메틸피리딘 하이드로브로마이드 253㎎을 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 톨루엔 중에서 침전에 의해 예비세척한 오일 중 60% 수소화나트륨 61㎎과 3-브로모메틸피리딘 291㎎을 더 첨가한 후 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 피리딘을 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 물 50㎖에 넣고 에틸 아세테이트 25㎖로 3회 추출한다. 합한 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(99-1 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 디이소프로필 에테르로 처리한 후, 하기 특성을 갖는 3-{4-[1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴 180㎎을 무정형의 베이지색 고 체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00130
실시예 93
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-메틸-4-페닐티아졸-5-일카복실산[Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89에 따라 제조 가능] 219㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 223㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(25g 카트리지, 40 내지 60㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메탄온 420㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00131
실시예 94
3-[4-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-메틸-4-페닐티아졸-5-일카복실산[Tetrahedron 2002, 58(42), 8581-89에 따라 제조 가능] 219㎎ 및 (3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 278㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎ 및 트리에틸아민 309㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하고 디이소프로필 에테르로 처리한 후, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 340㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00132
실시예 95
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온
단계 1
에틸 2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카복실레이트[Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40에 따라 제조] 750㎎을 에탄올 8㎖에 용해시킨 후 2.5N 수산화나트륨 수용액 7.5㎖를 첨가하고 혼합물을 15분간 환류시킨다. 에탄올을 감압하에 농축시킨 후, 물 20㎖를 첨가하고 혼합물을 1N 염산 수용액의 첨가에 의해 pH 1로 산성화한다. 형성된 침전물을 여과하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척한다. 이렇게 하여 하기 특성을 갖는 2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카복실산 0.6g을 황색 고체의 형태로 수득하고, 이것을 후속 단계에 그대로 사용한다.
Figure 112005070632759-PCT00133
단계 2
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 50㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카복실산 400㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 402㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 381㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 269㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온 730㎎을 점성의 황색 오일의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00134
실시예 96
3-[4-{2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카복실산(실시예 95의 단계 1에서 수득) 200㎎ 및 (3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 251㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 190㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 134㎎ 및 트리에틸아민 279㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 3-[4-{2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 25㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00135
실시예 97
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메톡시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온
실시예 95에서와 같이 수득한 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온 500㎎을 메탄올 10㎖에 용해시키고 0℃로 냉각한다. 소듐 메톡시드 77㎎을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반한 후 요오도메탄 80.5㎕를 첨가하고 혼합물을 45℃에서 2시간, 이어서 주위 온도에서 20시간 동안 교반 한다. 메탄올을 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 50㎖ 및 물 50㎖와 섞는다. 침전에 의해 분리시킨 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축 건조시킨다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메톡시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온 495㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00136
실시예 98
[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐티아졸-5-일)메탄온
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 25㎖ 중에서, 4-페닐티아졸-5-일카복실산[Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40에 따라 제조 가능] 205㎎ 및 (3,5-디메톡시페닐)피페라진 223㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 211㎎ 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 148㎎의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(97.5/2.5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔 (60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐티아졸-5-일)메탄온 390㎎을 무정형의 황색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00137
실시예 99
3-[4-(2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 37.5㎖ 중에서, 4-페닐티아졸-5-일카복실산[Acta Poloniae Pharmaceutica 1984, 41(6), 633-40에 따라 제조 가능] 308㎎ 및 (3-카복스아미도페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 417㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 316㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 223㎎ 및 트리에틸아민 464㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(60; 30 내지 75㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후 디이소프로필 에테르로 처리하여, 하기 특성을 갖는 3-[4-(2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드 500㎎을 무정형의 베이지색 고체의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00138
실시예 100
3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 13㎖ 및 DMF 0.4㎖ 중에서, 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산(실시예 90의 단계 1에서 수득) 100㎎ 및 (3-시아노페닐)피페라진 디하이드로클로라이드[Tetrahedron Lett. 2000, 56(24), 4107-10에 따라 제조 가능] 93.5㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 75.5㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 53.5㎎ 및 트리에틸아민 103㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(10g 카트리지, 40 내지 60㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴 90㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00139
실시예 101
3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드
실시예 5에서와 같이 반응을 수행하되, 디클로로메탄 17㎖ 및 DMF 0.4㎖ 중에서, 2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카복실산(실시예 90의 단계 1에서 수득) 93㎎ 및 (3-카복스아미도-페닐)피페라진 디하이드로클로라이드 93㎎을 사용하여, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCl) 70.5㎎, 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT) 50㎎ 및 트리에틸아민 103㎕의 존재하에 주위 온도에서 20시간 동안 교반한다. 디클로로메탄과 메탄올의 혼합물(95/5 부피비)로 용리하면서 실리카 겔(10g 카트리지, 40 내지 60㎛) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 특성을 갖는 3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드 60㎎을 백색 포말의 형태로 수득한다.
Figure 112005070632759-PCT00140
튜블린 중합의 억제의 분석
공지의 방법에 따라 돼지의 뇌로부터 튜블린을 정제한다(참조: Shelanski 등, 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768. Weingarten 등, 1975, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 72, 1858-1862). 간략하게, 뇌를 분쇄하고 추출 완충액 중 에서 원심분리시킨다. 추출물 상청액 내에 존재하는 튜블린을 37℃에서의 중합 및 4℃에서의 탈중합의 2개의 연속적 사이클을 수행한 후, 포스포셀룰로오스 P11 칼럼(Whatman)을 사용하여 크로마토그래피에 의해 MAP(미소관 결합 단백질)로부터 분리시킨다. 이렇게 하여 단리한 튜블린은 95%를 넘는 순도를 갖는다. 이것을 50mM MES-NaOH [2-(N-모르폴리노)에탄설폰산], pH 6.8, 0.25mM ㎎Cl2, 0.5mM EGTA, 30%(v/v) 글리세롤, 0.2mM GTP(구아노신 5'-트리포스페이트)의 조성을 갖는 RB/2 30% 글리세롤로 알려진 완충액 중에 보관한다.
미소관 내에서의 튜블린의 중합을 다음과 같이 탁도에 의해 관찰한다: 튜블린을 RB/2 30% 글리세롤 완충액 중에 10μm(1㎎/㎖)의 농도로 조절하고, 여기에 1mM GTP 및 6mM MaCl2을 첨가한다. 자동 온도 조절식 큐벳(cuvette) 홀더가 장착된 UVIKON 931 분광 광도계(Kontron) 안에 위치한 1㎝의 광학 경로길이를 갖는 큐벳 내에서 온도를 6℃에서 37℃로 증가시킴으로써 중합을 개시한다. 용액의 탁도의 증가를 350㎚에서 관찰한다.
생성물을 DMSO 중에 10mM로 용해시키고 다양한 농도(0.5 내지 10μm)로 튜블린 용액에 첨가한 후 중합시킨다.
IC50은 중합 속도를 50%로 억제하는 생성물의 농도로 정의된다. 20μm 이하의 IC50를 갖는 생성물은 활성이 매우 큰 것으로 간주한다.
HCT116 사람 결장 종양 세포주 증식의 억제의 측정 시험
HCT116 세포의 증식을 다음과 같은 방법으로 [14C]-티미딘의 혼입을 측정함으로써 평가한다. HCT166 세포(ATCC로부터 수득)를 10% 소 태아 혈청 및 항생제(1% 페니실린, 1% 스트렙토마이신)를 함유한 DMEM 매질(Gibco) 중에서 배양한다. 증식 시험을 수행하기 위하여, 세포를 96-웰 사이토스타(Cytostar) 마이크로플레이트(Amersham) 내에 5000세포/웰의 비율로 접종시킨다. [14C]-티미딘(0.1μCi/웰) 및 피검 생성물을 순차적으로 첨가한다. 10μM 이하의 여러가지 농도의 생성물을 사용한다. DMSO(생성물의 용해에 사용되는 용매)는 매질 중에 0.5%를 초과하지 않아야 한다. 37℃에서 48시간 동안 배양한 후, 트리-룩스(Tri-Lux) 계수기(Wallac)를 사용하여 플레이트를 계수함으로써 세포에 혼입된 방사능을 측정한다. IC50은 미처리 대조물에 비해 방사능을 50%로 감소시키는 생성물의 농도로 정의된다. 10μm 미만의 IC50을 갖는 생성물은 세포 독성인 것으로 간주한다.
생물학적 결과
Figure 112005070632759-PCT00141
Figure 112005070632759-PCT00142
Figure 112005070632759-PCT00143
Figure 112005070632759-PCT00144
Figure 112005070632759-PCT00145
Figure 112005070632759-PCT00146
Figure 112005070632759-PCT00147
Figure 112005070632759-PCT00148
Figure 112005070632759-PCT00149
Figure 112005070632759-PCT00150
Figure 112005070632759-PCT00151
Figure 112005070632759-PCT00152
Figure 112005070632759-PCT00153
Figure 112005070632759-PCT00154
Figure 112005070632759-PCT00155
Figure 112005070632759-PCT00156
Figure 112005070632759-PCT00157
Figure 112005070632759-PCT00158
Figure 112005070632759-PCT00159
Figure 112005070632759-PCT00160
n.d.: 미측정

Claims (23)

  1. 화학식 Ⅰ의 생성물, 이의 라세미체 형태, 1종의 에난티오머, 1종의 디아스테레오머, 토토머, 프로드럭 및 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅰ
    Figure 112005070632759-PCT00161
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    1) A는 N 또는 C이고,
    2) L-G-R1은
    Figure 112005070632759-PCT00162
    및
    Figure 112005070632759-PCT00163
    로부터 선택되며,
    3) X 및 Y는 CR3, N, NR3, O 및 S로부터 독립적으로 선택되고,
    4) E는 CR4, N, NR4 또는 S이며,
    5) R1 및 R2는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    6) L은 C=O, C=S 및 C=N(R7)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    7) R3 및 R4는 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    8) R5 및 R6는 H 및 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    9) R7 및 R8은 H, (C1-C3)알킬 및 치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    단 화학식 Ⅰ의 생성물은 하기 화합물들 중의 하나는 아니다.
    Figure 112005070632759-PCT00164
    Figure 112005070632759-PCT00165
    ;
    Figure 112005070632759-PCT00166
    ;
    Figure 112005070632759-PCT00167
    ;
    Figure 112005070632759-PCT00168
    (여기서, n은 0, 1 또는 2이고, R은 페닐이다)
  2. 제1항에 있어서, R3가 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클릴, O-R7, S-R7, SO-R7, S02-(R7), N(R7)(R8), 할로겐, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생성물.
  3. 제2항에 있어서, R3가 F, OH 또는 COOH로 치환된 알킬인 생성물.
  4. 제2항에 있어서, R3가 CF3, CH2OH, CH2-CH2OH, CH2-CH2-COOH 및 CH2-COOH로부터 선택되는 생성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, L-G-R1이
    Figure 112005070632759-PCT00169
    인 생성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 NR4이고, R4가 H인 생성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이
    - 페닐,
    - 할로겐, CF3, CN, N02, (C1-C3)알킬, O-R10, S-R10, N(R10)(R11), CO-O-R10, CO-N(R10)(R11) 및 NH-CO-R10[여기서, R10 및 R11은 H, (C1-C3)알킬, 할로겐화된 (C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬-OH, (C1-C3)알킬-NH2, (C1-C3)알킬-COOH, (C1-C3)알킬-OCH3 및 (C1-C3)알킬-NHCH3로부터 독립적으로 선택된다]로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환된 페닐,
    - 피리딜 및
    - 할로겐, (C1-C3)알킬, O-R12, S-R12 또는 N(R12)(R13)[여기서, R12 및 R13은 H 및 (C1-C3)알킬로부터 독립적으로 선택된다]로부터 선택된 1개 이상의 라디칼로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생성물.
  8. 제7항에 있어서, R1이
    - (C1-C3)알킬-OH로 치환된 페닐, 및
    - (C1-C3)알콕시로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생성물.
  9. 제7항에 있어서, R1이 3위치에서 할로겐, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, (C1-C3)알킬아미노, CONH2, CO-NH-(CH2)2-OH 및 NH-CO-CH3로부터 선택된 치환체로 치환된 페닐, 3-피리딜, 및 할로겐, (C1-C3)알킬 및 (C1-C3)알콕시로부터 선택된 치환체로 치환된 2- 또는 3-피리딜인 생성물.
  10. 제7항에 있어서, R1이 2,3-이치환된 페닐, 2,5-이치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택되는 생성물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 3-치환된 페닐, 3,5-이치환된 페닐 및 3,4-이치환된 페닐로부터 선택되는 생성물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 3-클로로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-아세틸아미노페닐, 3-카복스아미도페닐 및 3-하이드록시메틸페닐로부터 선택되는 생성물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 4-위치에서 치환된 2-피리딜, 6-위치에서 치환된 2-피리딜, 4- 및 6-위치에서 치환된 2-피리딜, 2-위치에서 치환된 3-피리딜 및 5-위치에서 치환된 3-피리딜로부터 선택되는 생성물.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 할로겐, 알킬, O-R14, S-R14 및 N(R14)(R15)(여기서, R14 및 R15는 H, 알킬 및 할로겐화된 알킬로부터 독립적으로 선택된다)로부터 선택된 라디칼로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 3-피리딜로부터 선택되는 생성물.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-2-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1,3-옥사졸-4-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐티오펜-2-일)메탄온,
    [4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(4-클로로페닐)푸란-3-일]메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](1-페닐-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온 및
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온으로부터 선택되는 생성물.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(피리딘-3-일)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-아세틸아미노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-시아노페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-3-일)메탄온,
    [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](1-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](N-메틸-2-메틸설파닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3-카복스아미도페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일](2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-페닐-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-디플루오로메톡시페닐)피페라진-1-일](5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    [4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일][1-(2-디메틸아미노에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}프로피온산,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    메틸 3-{3-[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일}-프로피 오네이트,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시에틸)-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(2-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메탄설피닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄온,
    3-[4-(3-페닐-1H-피롤-2-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-메틸-3-페닐-1H-피롤-2-일)메탄온,
    1-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일카보닐]-4-페닐피롤-1-일)-에탄온,
    (2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]-메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-5-페닐-3H-이미다졸-4-일)메탄온,
    3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]-벤즈아미드,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(티아졸-4-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    4-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}-부탄산,
    2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-4-페닐-1H-피롤-1-일}-아 세트산,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    메틸 2-{3-[4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐-2-페닐-1H-피롤-1-일)아세테이트,
    3-[4-(1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]-벤조니트릴,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(2-하이드록시페닐)-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조아미드,
    3-[4-(2-페닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조아미드,
    3-[4-(2-페닐-5-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    3-[4-(4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-4-페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](1-아세틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][1-(3-피리딜)메틸-2-메틸-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(2-메톡시카보닐메틸-4-페닐-1H-피롤-3-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸설포닐-4-페닐)-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트 릴,
    3-[4-(2-메틸설포닐-4-페닐-1H-이미다졸-4-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-[4-(1-하이드록시메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    {2-[4-(3-카바모일페닐)피페라진-1-일카보닐]-3-페닐피롤-1-일}아세트산,
    3-[4-(2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    3-[4-(2-하이드록시-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일]메탄올,
    3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-머캅토-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸설파닐-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-메틸-2-페닐-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트 릴,
    3-[4-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일)메탄온,
    3-[4-(2-트리플루오로메틸-4-페닐-1H-이미다졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    3-[4-(2-아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](2-메틸-1H-피롤-3-일)메탄온,
    3-[4-(1-하이드록시에틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐)피페라진-1-일]벤조니트릴,
    [4-(3-하이드록메틸페닐)피페라진-1-일](2-아미노-4-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    [4-(3-하이드록시메틸페닐)피페라진-1-일](1-하이드록시에틸-2-페닐-1H-피롤-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메틸페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일]메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일][2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일]메탄온,
    3-{4-[1-(피리딘-3-일)메틸-4-페닐-1H-피롤-3-일카보닐]피페라진-1-일}벤조니트릴,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메틸-4-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    3-[4-(2-메틸-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    3-[4-(2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일-카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](2-메톡시-4-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    [4-(3,5-디메톡시페닐)피페라진-1-일](4-페닐티아졸-5-일)메탄온,
    3-[4-(2-하이드록시-4-페닐티아졸-5-일카보닐)피페라진-1-일]벤즈아미드,
    3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}베조니트릴 및
    3-{4-[2-(2-메톡시에틸)아미노-4-페닐티아졸-5-일카보닐]피페라진-1-일}벤즈아미드로부터 선택되는 생성물.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물 1 내지 101 중의 하나로부터 선택되는 생성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 생성물과 약제학적으로 허용되는 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 튜블린(tubulin) 중합을 억제하는 약제로서의 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 생성물의 용도.
  20. 종양 세포의 증식을 억제하는 약제로서의 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 생성물의 용도.
  21. 혈관 조직에서 단리된 세포 군집의 분해를 촉진시키기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 생성물의 용도.
  22. 병인학적 질환의 치료에 사용되는 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 따르는 생성물의 용도.
  23. 제22항에 있어서, 병인학적 질환이 암인 용도.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101297652B1 (ko) * 2010-11-25 2013-08-19 한국과학기술연구원 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
TW200626139A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
MX2007003319A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos.
BRPI0515488A (pt) * 2004-09-20 2008-07-29 Xenon Pharmaceuticals Inc derivados de heterocìclicos e seu uso como agentes terapêuticos
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
JP5094398B2 (ja) * 2004-09-20 2012-12-12 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用
MX2007003325A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa.
US20080167321A1 (en) * 2004-09-20 2008-07-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine Derivatives For Inhibiting Human Stearoyl-Coa-Desaturase
JP5080256B2 (ja) * 2004-09-20 2012-11-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターとしてのそれらの使用
JP4958784B2 (ja) 2004-09-20 2012-06-20 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ酵素によって媒介される疾患の処置のための複素環誘導体
JP2009513563A (ja) 2005-06-03 2009-04-02 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ヒトのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害剤としてのアミノチアゾール誘導体
TW200800946A (en) * 2005-08-15 2008-01-01 Astrazeneca Ab Substituted piperazines as metabotropic glutamate receptor antagonists
JPWO2007119833A1 (ja) * 2006-04-14 2009-08-27 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物
DE102006027229A1 (de) * 2006-06-09 2007-12-20 Grünenthal GmbH 1,3-Disubstituierte 4-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2008089005A2 (en) * 2007-01-12 2008-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Renin inhibitors
WO2009117444A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Northeastern University Inhibitors of fatty acid amide hydrolase and monoacylglycerol lipase for modulation of cannabinoid receptors
CN105399731A (zh) 2008-12-24 2016-03-16 比亚尔-珀特拉和Ca股份公司 药物化合物
WO2013111831A1 (ja) * 2012-01-25 2013-08-01 株式会社ヤクルト本社 ピロール化合物
NZ703448A (en) 2012-06-04 2017-07-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd Benzimidazole-proline derivatives
TW201414727A (zh) 2012-10-10 2014-04-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd 其係［鄰雙（雜）芳基］－［２－（間雙（雜）芳基）吡咯啶－１－基］甲酮衍生物之食慾素受體拮抗劑
KR20150130413A (ko) 2013-03-12 2015-11-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서의 아제티딘 아미드 유도체
MA39165A1 (fr) 2013-12-04 2017-10-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Dérivés de benzimidazole-proline pour leurs utilisations dans le traitement du syndrome des etats crepusculaires
EP3947342A4 (en) 2019-03-28 2022-12-28 Council of Scientific and Industrial Research NEW PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF TAPENTADOL AND INTERMEDIATE PRODUCTS FROM IT

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996031501A1 (en) * 1995-04-07 1996-10-10 Schering Corporation Carbonyl-piperazinyl and piperidinil compounds which inhibit farnesyl protein transferase
US5880128A (en) * 1996-05-08 1999-03-09 Schering Corporation Carbonyl piperazinyl and piperidinyl compounds
DE10035908A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035927A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
FR2815032B1 (fr) * 2000-10-10 2003-08-08 Pf Medicament Nouveaux derives d'aminophenyle piperazine ou d'amino phenyle piperide inhibiteurs de proteines prenyl transferase ainsi que leurs preparations
MXPA04012959A (es) * 2002-06-29 2005-05-16 Zentaris Gmbh Arilcarbonilpiperacinas y heteroarilcarbonilpiperacinas y su uso para tratamiento de enfermedades de tumor benigno y maligno.
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
GB0228417D0 (en) * 2002-12-05 2003-01-08 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101297652B1 (ko) * 2010-11-25 2013-08-19 한국과학기술연구원 항암활성을 지닌 카르보아졸계 화합물

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