CN100427472C - 芳基-杂芳族化合物、含有它们的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

芳基-杂芳族化合物、包含它们的组合物和用途。本发明涉及新的化合物，尤其涉及新的芳基-杂芳族化合物、包含它们的组合物及其用作药物、特别是在肿瘤治疗中的用途。

Description

芳基-杂芳族化合物、含有它们的组合物及其用途
本发明涉及新的化合物，尤其涉及新的芳基-杂芳族化合物、含有它们的组合物及其作为药物的用途。
更确切地说，根据第一方面，本发明涉及具有抗癌活性、特别是对微管蛋白聚合作用具有抑制活性的新的芳基-杂芳族产物。
与本文有关的芳基-杂芳族产物相当于下面的通式(I)：
Figure C20048002180000071
其中的A＝C、X＝N、Y＝C-苯基且E＝CH的化合物是已知的：
Figure C20048002180000072
异噁唑衍生物也是已知的：
CAS号：[336186-17-5]
DiStilo等在Medicinal Chemistry Research(1994)，3(9)，554-566中公开了具有血管舒张性能的哌唑嗪类似物：
Figure C20048002180000082
1，2，5-噁二唑任选地是N-氧化物的形式。R是苯基。用[CAS号]表示的化合物：[157066-46-1]、[157066-44-9]、[157066-43-8]和[157066-42-7]。
专利申请WO 01/19798要求保护用作因子Xa的抑制剂的杂环化合物，该抑制剂可用于治疗例如血栓形成并且用于抑制生物样品的凝固。所公开的化合物不包括在本发明化合物的定义之内，除下列化合物以外：
Figure C20048002180000083
Ermondi等在Farmaco，53，519(1998)中公开了为潜在的α1-肾上腺受体抑制剂的哌唑嗪类似物。其中有一种哌唑嗪类似物是5-(4-(杂芳基)哌嗪-1-基羰基)-1-苯基吡唑：
Figure C20048002180000091
事实上，令人惊奇地是已发现相当于下面的通式(I)的化合物对微管蛋白聚合作用具有显著的抑制活性：
Figure C20048002180000092
其中：
1)A是N或C；
2)L-G-R1选自
Figure C20048002180000093
3)X和Y彼此独立地选自CR3、N、NR3、O或S；
4)E是CR4、N、NR4或S；
5)R1和R2彼此独立地选自芳基、杂芳基、取代的芳基和取代的杂芳基；
6)L选自C＝O、C＝S和C＝N(R7)；
7)R3和R4彼此独立地选自H、烷基、环烷基、环烯基、杂环基、O-R7、S-R7、SO-R7、SO2-(R7)、N(R7)(R8)、卤素、芳基、杂芳基、取代的环烷基、取代的芳基和取代的杂芳基；
8)R5和R6彼此独立地选自H和(C1-C3)烷基；
9)R7和R8彼此独立地选自H、(C1-C3)烷基和取代的(C1-C3)烷基；
其外消旋形式、富含一种对映体的形式、富含一种非对映体的形式、其互变异构体、其前药及其可药用盐，条件是式(I)的化合物不是下列化合物之一：
Figure C20048002180000101
Figure C20048002180000111
n＝0、1或2且R＝苯基。
优选下面的通式(I)化合物：
Figure C20048002180000112
其中：A是N或C；L-G-R1选自
Figure C20048002180000113
优选其中的E是NR4且R4是H的化合物。
优选的R1取代基可选自苯基；被至少一个选自下列的基团所取代的苯基：卤素、CF3、CN、NO2、(C1-C3)烷基、O-R10、S-R10、N(R10)(R11)、CO-O-R10、CO-N(R10)(R11)、NH-CO-R10，其中R10和R11彼此独立地选自H、(C1-C3)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOH、(C1-C3)烷基-OCH3、(C1-C3)烷基-NHCH3；吡啶基；被至少一个选自卤素、(C1-C3)烷基、O-R12、S-R12或N(R12)(R13)的基团所取代的吡啶基，其中R12和R13彼此独立地选自H或(C1-C3)烷基。
更优选R1是在3-位上被卤素或(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、CONH2、CO-NH-(CH2)2-OH或NH-CO-CH3取代的苯基；或3-吡啶基；被卤素、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基取代的2-或3-吡啶基。
当R1是取代的苯基时，优选的取代组合可选自2，3-二取代的苯基、2，5-二取代的苯基、3-取代的苯基、3，5-二取代的苯基和3，4-二取代的苯基，更优选选自3-取代的苯基、3，5-二取代的苯基和3，4-二取代的苯基。
当R1是2-吡啶基时，优选的取代选自4-或6-取代的2-吡啶基或4，6-二取代的2-吡啶基。
当R1是3-吡啶基时，优选的取代是2-或5-取代的3-吡啶基。
非常优选R1是在3-位上被氯或者在3-和5-位上被两个甲氧基取代的苯基。
非常优选R1是在3-位上被氰基、甲酰胺基、甲氧基或羟基甲基取代的苯基。
优选的R2取代基选自苯基；被至少一个选自下列的基团所取代的苯基：卤素、烷基、O-R10、S-R10和N(R10)(R11)，其中R10和R11彼此独立地选自H、烷基和卤代烷基；或3-吡啶基。
根据第二方面，本发明涉及药物组合物，其包含与可药用赋形剂相混合的本发明第一方面的化合物。
本发明的化合物可有利地用作抑制微管蛋白聚合作用的试剂、用作抑制肿瘤细胞增殖的试剂、用于促进源自血管组织的细胞簇破裂，或者用于生产用于治疗病理学状况、优选癌症的药物。
一般地，其中L是C(O)的本发明的通式(Ia)或(Ib)的化合物可按照方案1通过将在羧基官能团的邻位被芳基或杂芳基取代的通式(II)(其中A、X、Y、E和R2如以上所定义)的杂芳基羧酸分别与通式(IIIa)的哌嗪衍生物或通式(IIIb)的1，2，3，6-四氢吡啶衍生物进行偶联反应来制得，其中R1如以上所定义：
方案1
通式(II)的杂芳基羧酸(其中A、X、Y、E和R2如以上所定义)是可购买到的，或者可按照本领域技术人员已知的一般合成方法得到。
通式(IIIa)的哌嗪衍生物(其中R1、R5和R6如以上所定义)或者是可购买到的，或者可按照本领域技术人员已知的常规方法制得。
按照方案2，在这些方法中，在4-氮上带有保护基的哌嗪的N1-芳基(杂芳基)化作用在本发明中是特别优选的：
Figure C20048002180000132
GP＝Boc，Ac，Cbz，Bn...
方案2
哌嗪的芳基(杂芳基)化反应一般是Hartwig-Buchwald类型的，其可按照Biorg.Med.Chem.Lett.，11，1375(2001)或Biorg.Med.Chem.，10，3817(2002)中所描述的条件进行。
当R5和R6表示氢原子时，在本发明的上下文中特别优选的合成芳基(杂芳基)哌嗪的另一种方法包括将芳基(杂芳基)胺与二(2-羟基-或2-卤代乙基)胺在大于100-120℃的温度下反应，参见方案3：
Figure C20048002180000133
方案3
特别有利地是在微波的存在下在Synth.Comm.，28，1175(1998)或Tetrahedron Lett，38，6875(1997)所描述的条件下进行反应。
1，2，3，6-四氢吡啶衍生物(IIIb)(其中R1、R5和R6如以上所定义)或者是可购买到的，或者可按照本领域技术人员已知的常规方法制得。
根据方案4，在这些方法中，有机金属的芳基(杂芳基)衍生物例如有机镁衍生物、有机锂衍生物或有机铈衍生物与哌啶-4-酮衍生物(其氮原子被保护基取代)的反应是特别有利的。
Figure C20048002180000141
方案4
尤其可以在J.Med.Chem.，38，1998(1995)或E.P.306764或J.Med.Chem.，28，311(1985)所描述的条件下进行反应。
当R5和R6表示氢原子时，按照方案5，N-Boc-1，2，3，6-四氢吡啶基-4-二羟基甲硼烷的频哪醇酯与芳基或杂芳基卤化物、优选溴化物或碘化物在Tetrahedron Lett，41、3705(2000)所描述的条件下的Suzuki-型偶联在本发明的上下文中是特别优选的：可以理解，Boc保护基可以被与反应条件相适合的任何其它保护基所代替，并且频哪醇二羟基甲硼烷酯还可以被与所述的条件相适合的任何其它的硼衍生物、酸或酯所代替。
Figure C20048002180000142
方案5
其中L是C(S)的本发明的通式(Ia)或(Ib)的化合物一般可按照本领域技术人员已知的硫化方法中的任何一种分别通过其中L是C(O)的通式(Ia)或(Ib)化合物的硫化作用来得到，反应按照方案6进行：
Figure C20048002180000151
方案6
在本发明的上下文中特别优选利用Lawesson试剂进行硫化作用，反应按照Bull.Soc.Chim.Belg.，87，293(1978)进行。
其中L是C(NH)的本发明的通式(Ia)或(Ib)的化合物通常可以按照方案7的反应顺序从衍生自通式(II)的化合物的腈利用本领域技术人员已知的各种方法进行制备：
方案7
通常需要活化不很活泼的腈，可以用氯化铝活化，反应按照J.Chem.Soc.1947，1110进行；或者用碘化亚铜活化，反应按照Tetrahedron Lett.，34，6395(1993)进行；或者通过将腈转化成亚氨基醚，然后与哌嗪或1，2，3，6-四氢吡啶或哌啶衍生物反应，反应按照Eur.J.Med.Chem.，24，427(1989)进行。
其中L是C(NR7)且R7与氢原子相同或不同的本发明的通式(Ia)的化合物通常可以从其中L是C(O)和/或C(S)的通式(Ia)的化合物利用本领域技术人员已知的各种方法进行制备，反应按照方案8的反应顺序进行：
方案8
在本发明的上下文中，当X是氧原子时，特别优选先与草酰氯进行反应(其生成X′是氯原子的中间体)，然后与胺R7-NH2进行反应，反应按照Pol.J.Chem.，58，117(1984)进行；而当X是硫原子时，特别优选首先与碘甲烷进行反应(其生成X′是甲硫基的中间体)，然后与胺R7-NH2反应，反应按照Eur.J.Med.Chem，12，365(1977)进行。
更优选的是，在本发明的上下文中，本发明的化合物还可以在固相上制得，参见反应方案9：
Figure C20048002180000162
方案9
方案1至9中提出的一般合成方法解释性地说明了本发明化合物的可能的制备方法而没有任何限制作用。可以使用很多其它的合成路线、特别是由A.Katritsky等记载于Comprehensive Heterocyclic Chemistry，5(Part 4A)，(Pergamon Press)中的那些。
以下实施例解释性地说明了本发明的化合物而没有任何限制作用。将各种产物或者按照实施例所述的方法纯化，或者在以下所述的一般条件下通过LC/MS纯化：
通过LC/MS纯化
将产物用Waters FractionLynx系统通过LC/MS纯化，该系统由Waters 600型梯度泵、Waters 515型再生泵、Waters Reagent Manager稀释泵、Waters 2700型自动进样器、两个Rheodyne LabPro型的阀门、Waters996型二极管阵列检测器、Waters ZMD型质谱仪和Gilson 204型级分收集器组成。将系统通过Waters FractionLynx软件进行控制。也可以在两个Waters Symmetry柱(C18，5μM，19×50mm，目录号186000210)上进行分离，一个柱用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的95/5(v/v)水/乙腈混合物进行再生，同时将另一个柱用于分离。将柱子用含有0.07％(v/v)三氟乙酸的5％至95％乙腈在包含0.07％(v/v)三氟乙酸的水的线性梯度中以10mL/分钟的流速进行洗脱。在分离柱的出口，用LC Pacldng Accurate分离出千分之一的流出物，用甲醇以0.5mL/分钟的流速稀释，然后传送至检测器，以75％的比例传送到二极管阵列检测器，剩余的25％传送至质谱仪。将其余的流出物(999/1000)传送至级分收集器，其中只要预期产物的质量没有被FractionLvnx软件检测到，就将流出物丢弃。将预期产物的分子式输入到FractionLynx软件中，当检测的质量信号符合离子[M+H]+和/或符合[M+Na]+时，该软件就会开始收集产物。在某些情况下，根据分析的LC/Ms结果，当检测到符合[M+2H]++的强离子时，相当于计算出的分子质量的一半(MW/2)的值也被输入到Fraction Lynx软件中。在这些条件下，当检测到离子[M+2H]++和/或[M+Na+H]++的质量信号时，也会开始收集。将产物收集在事先称重的玻璃试管中。收集后，在Savant AEs 2000或Genevac HT8离心蒸发器中蒸出溶剂，将溶剂蒸发后的试管称重来确定产物质量。
LC/MS分析在连接到HP 1100仪器上的Micromass LCT型仪器上进行。产物的丰度利用200-600nm波长范围内的HP G1315A二极管阵列检测器和Sedex65光散射检测器进行测定。质谱在180至800的范围内得到。将数据利用Micromass MassLynx软件分析。分离在Hypersil BDS C18，3μm柱(50×4.6mm)上进行，用含有0.05％(v/v)三氟乙酸(TFA)的5％至90％乙腈在含有0.05％(v/v)TFA的水中于3.5分钟内以1mL/分钟的流速进行线性梯度洗脱。包括柱的重新平衡时间在内的总分析时间是7分钟。
实施例1：
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：在100ml的三颈烧瓶中，将3.5g 1-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯(其可按照Tetrahedron Lett.(2000)41，5453-56制得)溶于50ml乙醇，然后加入25ml水和16.2ml 85％氢氧化钾水溶液，然后将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩后，向反应介质中加入100ml水，然后用75ml二乙醚洗涤三次。通过加入盐酸将水相调节至pH＝3-4，并且用100ml二氯甲烷洗涤三次。将水相真空浓缩并向残余物中加入10ml甲醇，然后过滤。最后向滤液中加入25ml异丙醚，滤出产物并用2ml异丙醚洗涤2次。由此得到棕色固体状的2.5g 1-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：在氩气氛下，将342μl草酰氯和几滴二甲基甲酰胺依次加入到100ml的三颈烧瓶中的0.5g 1-苯基-1H-咪唑-5-基-甲酸的25ml二氯甲烷溶液中，在室温下搅拌2小时。将所得到的溶液转移到滴液漏斗中并将其滴加到在氩气氛下冷却至0℃的575mg 1-(3-氯苯基)哌嗪的包含560μl三乙胺和132μl 4-二甲基氨基吡啶的25ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌20小时后，加入20ml水，通过沉降分离出有机相，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(70-230目)，用二氯甲烷进行洗脱，然后用异丙醚结晶。由此得到浅米色结晶状的280mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
熔点(Kofler加热台)＝70℃
1H NMR波谱(400 MHz，(CD3)2SO，在393 K的温度下，δ ppm)：3.18(t，J＝5 Hz：4H)；3.66(t，J＝5 Hz：4H)；6.81(ddd，J＝8-2和1 Hz：1H)；6.85(ddd，J＝8-2和1 Hz：1H)；6.90(t，J＝2 Hz：1H)；7.21(t，J＝8 Hz：1H)；7.30(tt，J＝7.5和1.5 Hz：1H)；7.40(tt，J＝7.5和1.5 Hz：2H)；7.65(dd，J＝7.5和1.5 Hz：2H)；7.72(s：1H)。
实施例2
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](5-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲酮
按照实施例1的步骤2所述的方法，将500mg 5-苯基-1，3-噁唑-4-基甲酸和0.25ml草酰氯的20ml二氯甲烷溶液与0.48ml 1-(3-氯苯基)哌嗪的包含0.75ml三乙胺的20ml二氯甲烷溶液在室温下反应20小时。通过硅胶快速色谱纯化(70-230目)，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(30-70体积比)进行洗脱得到米色泡沫状的0.83g[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](5-苯基-1，3-噁唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝367(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：3.12(宽t，J＝5 Hz：2H)；3.30(mt：2H)；3.56(宽t，J＝5 Hz：2H)；3.82(宽t，J＝5 Hz：2H)；6.82(dd大的峰，J＝8和2 Hz：1H)；6.91(dd，J＝8和2 Hz：1H)；6.97(t，J＝2 Hz：1H)；7.24(t，J＝8 Hz：1H)；7.46(宽t，J＝7.5 Hz：1H)；7.52(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.76(宽d，J＝7.5 Hz：2H)；8.60(s：1H)。
实施例3
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：按照实施例1的步骤1所述的方法将350mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯(其可按照Tetrahedron Lett.(1994)，35，1635-38制得)和1.6ml 85％氢氧化钾水溶液在5ml乙醇和2.5ml水中进行反应得到米色固体状的218mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：按照实施例1的步骤2所述的方法将188mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和128μl草酰氯的10ml二氯甲烷溶液与216mg 1-(3-氯苯基)哌嗪的包含210μl三乙胺和5μl 4-二甲基氨基吡啶的10ml二氯甲烷溶液在室温下反应20小时。通过硅胶快速色谱纯化(70-230目)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱得到米色泡沫状的150mg [4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
熔点(Kofler加热台)＝208℃
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：3.10(未分开的峰：4H)；3.64(宽t，J＝5 Hz：4H)；6.83(dd，J＝8和2 Hz：1H)；6.90(dd，J＝8和2 Hz：1H)；6.96(t，J＝2 Hz：1H)；7.24(t，J＝8 Hz：1H)；7.35-7.50(mt：4H)；7.54(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；8.09(宽s：1H)。
实施例4
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](3-苯基噻吩-2-基)甲酮
按照实施例1的步骤2所述的方法将77mg 3-苯基噻吩-2-基甲酸(其可按照J.Org.Chem.(1967)，32，463-4制得)和35μl草酰氯的4ml二氯甲烷溶液与62μl 1-(3-氯苯基)哌嗪的包含62μl三乙胺的4ml二氯甲烷溶液在室温下反应36小时。通过用最少量的二氯甲烷结晶纯化后得到灰白色固体状的50mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](3-苯基噻吩-2-基)甲酮，其特征如下：
质谱(E1)：m/z＝382(M+)
1H NMR波谱(400 MHz，(CD3)2SO，在363 K的温度下，δ ppm)：2.92(未分开的峰：4H)；3.43(mt：4H)；6.75-6.85(mt：3H)；7.20(t，J＝8.5 Hz：1H)；7.30-7.40(mt：1H)；7.32(d，J＝5 Hz：1H)；7.40-7.55(mt：4H)；7.75(d，J＝5Hz：1H)。
实施例5
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基][2-(4-氯苯基)呋喃-3-基]甲酮
将24.6mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和1.6mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)加入到26mg 3-(4-氯苯基)呋喃-2-基甲酸(其可按照Coll.Czech.Chem.Commun.(1989)54，215-24得到)的5ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入24.7mg 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪，然后将该反应混合物在室温下搅拌24小时。用6g细二氧化硅进行色谱纯化，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50-50体积比)进行洗脱得到无色漆状的8.9mg[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基][2-(4-氯苯基)呋喃-3-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝396(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.99(未分开的峰：2H)；3.24(未分开的峰：2H)；3.42(mt：2H)；3.71(s：3H)；3.81(未分开的峰：2H)；6.43(宽d，J＝8 Hz：1H)；6.46(mt：1H)；6.52(宽d，J＝8 Hz：1H)；6.76(d，J＝1.5 Hz：1H)；7.14(t，J＝8 Hz：1H)；7.55(d，J＝8 Hz：2H)；7.67(d，J＝8 Hz：2H)；7.90(d，J＝1.5 Hz：1H)。
实施例6
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮
步骤1：将99mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸乙酯(其可按照Austr.J.Chem.(1994)，47，969-74制得)溶于5ml四氢呋喃。然后加入96.5mg氢氧化锂一水合物并在室温下搅拌20小时。减压浓缩后，将残余物溶于5ml水，然后加入和1N盐酸溶液，直至pH达到6。滤出所形成的沉淀物并真空干燥。得到白色固体状的80mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：按照实施例1的步骤2所述的方法在10ml Stern试管中于氩气下由80mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸和112μl草酰氯的5ml二氯甲烷溶液开始进行反应。与实施例1的步骤2不同的是将反应介质减压浓缩，然后将所得到的酰氯溶于5ml四氢呋喃，然后加入76.3mg 1-(3-氯苯基)哌嗪和81.8μl三乙胺，然后将混合物在室温下搅拌20小时。将粗产物按照上述方法通过LC/MS纯化。由此得到米色泡沫状的120mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝365(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.90(未分开的峰：4H)；3.42(未分开的峰：4H)；6.34(t，J＝2.5 Hz：1H)；6.80(mt：2H)；6.86(mt：1H)；6.95(t，J＝2.5 Hz：1H)；7.10-7.25(mt：2H)；7.30-7.40(mt：4H)；11.50(未分开的峰：1H)。
实施例7
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮
在10ml的Stern试管中，将实施例6得到的80mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮溶于5ml二甲基甲酰胺，然后加入10.5mg氢化钠，1小时后，加入13.64μl碘甲烷。在室温下搅拌10小时后，将反应介质减压浓缩，然后向残余物中加入5ml二氯甲烷。滤出不溶性杂质，将滤液减压浓缩。将残余物通过LC/MS在上述条件下纯化。得到米色泡沫状的80mg [4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝379(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.80-3.40(大的未分开的峰：6H)；3.50-3.80(大的未分开的峰：2H)；3.61(s：3H)；6.32(d，J＝3 Hz：1H)；6.79(宽d，J＝8 Hz：2H)；6.85(mt：1H)；6.95(d，J＝3 Hz：1H)；7.10-7.25(mt：2H)；7.25-7.40(mt：4H)。
实施例8
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮
按照实施例1的步骤2所述的方法由214mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸和210μl草酰氯的5ml二氯甲烷溶液开始进行反应。将所得到的酰氯溶于5ml四氢呋喃，加入161mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪和153μl三乙胺，然后将混合物在室温下搅拌20小时。通过LC/MS按照上述方法纯化后得到米色泡沫状的51mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝391(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.70-2.95(未分开的峰：4H)；3.20-3.50(未分开的峰：4H)；3.68(s：6H)；5.98(s：3H)；6.34(mt：1H)；6.93(mt：1H)；7.22(mt：1H)；7.55-7.40(mt：4H)；11.49(未分开的峰：1H)。
实施例9
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的1g 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和1.2g 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在90ml二氯甲烷中于1.1g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和0.79g 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌48小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱，然后用25ml二异丙醚结晶得到白色结晶状的1.3g[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝392(M+)
熔点(Kofler加热台)＝196℃。
实施例10
[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的100mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和87mg 1-(吡啶-3-基)哌嗪(其可按照Tetrahedron Lett.(1998)，39(7)，617-20制得)在10ml二氯甲烷中于112mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和79mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱，然后用5ml二异丙醚结晶得到白色泡沫状的100mg[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝333(M+)。
实施例11
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)-甲酮盐酸盐
按照实施例5所述的方法将实施例1的步骤1得到580mg 1-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和685mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在50ml二氯甲烷中于650mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和460mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌48小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱得到950mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，然后通过用50ml乙酸乙酯和2.5ml 1M盐酸在二乙醚中的溶液的混合物进行重结晶而将其转化成盐酸盐。由此得到白色结晶状的900mg [4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮盐酸盐，其特征如下：
熔点(Kofler加热台)＝268℃。
实施例12
[4-(3-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例1的步骤2所述的方法将实施例3的步骤1得到的189mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和94μl草酰氯在包含几滴DMF的20ml二氯甲烷中反应，然后与76.3mg 1-(3-乙酰基氨基苯基)哌嗪(其可按照TetrahedronLett.(1994)，35(40)，7331-34制得)、281μl三乙胺和12mg 4-二甲基氨基吡啶进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5体积比)进行洗脱，然后用5ml二异丙醚结晶得到米色固体状的180mg[4-(3-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝389(M+)。
实施例13
[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例1的步骤1得到的376mg 1-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和520mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪(其可按照TetrahedronLett.(2000)，56(24)，4107-10制得)在34ml二氯甲烷中在422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5体积比)进行洗脱，然后用5ml二异丙醚结晶得到白色固体状的650mg[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝357(M+)。
实施例14
[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的200mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和276mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪(其可按照TetrahedronLett.(2000)，56(24)，4107-10制得)在34ml二氯甲烷中于224mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和158mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5体积比)进行洗脱，然后用5ml二异丙醚结晶得到白色固体状的350mg[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝357(M+)。
实施例15
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将562mg 4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.(1997)，7(2)，98-108制得)和590mg 1-(3-氯苯基)哌嗪在90ml二氯甲烷中于632mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和446mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50-50体积比)进行洗脱，然后用15ml二异丙醚结晶得到浅米色固体状的900mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝365(M+)。
实施例16
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将562mg 4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.(1997)，7(2)，98-108制得)和667mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在90ml二氯甲烷中于632mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和446mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(60-40体积比)进行洗脱，然后用15ml二异丙基醚结晶得到浅米色固体状的1g[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝391(M+)。
实施例17
[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
将实施例13得到的600mg[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮的包含0.5N氢氧化钠水溶液的20ml甲醇溶液在100ml的三颈烧瓶中于氩气氛下回流72小时。在加热开始时，甲醇溶液包含3.7ml 0.5N氢氧化钠水溶液，回流20小时后，补加3.7ml 0.5N氢氧化钠水溶液。冷却后，浓缩溶剂，然后将残余物溶于100ml二氯甲烷和20ml甲醇。然后用饱和氯化铵溶液进行洗涤，通过沉降分离出有机相，用硫酸镁干燥并减压浓缩。将粗产物通过用5ml乙酸乙酯重结晶而进行纯化。由此得到白色结晶状的180mg[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝375(M+)。
实施例18
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮盐酸盐
按照实施例5所述的方法将201mg 1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.(1997)，7(2)，98-108制得)和222mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在20ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50-50体积比)进行洗脱，然后用5ml二氯甲烷和1ml 1M盐酸在二乙醚中的溶液以盐酸盐的形式结晶得到白色结晶状的400mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮盐酸盐，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝441(M+)。
实施例19
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将200mg 2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸(其可按照Chem.Pharm.Bull.(1984)，32(7)，2536-43制得)和178.6mg 1-(3-氯苯基)哌嗪在15ml二氯甲烷中于192mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和135mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌24小时。减压浓缩后，加入20ml水。滤出所形成的沉淀物，用20ml水洗涤三次，然后用20ml二乙醚洗涤两次并干燥。由此得到淡褐色粉末状的260mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
熔点(Kofler加热台)＞260℃
质谱(EI)：m/z＝398(M+)。
实施例20
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将200mg 2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基-甲酸(其可按照Chem.Pharm.Bull.(1984)，32(7)，2536-43制得)和202mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在15ml二氯甲烷中于192mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和135mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌24小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱得到黄色泡沫状的263mg 4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝424(M+)。
实施例21
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
步骤1：在250ml的三颈烧瓶中，将1.2g 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸乙酯(其可按照J.Chem.Soc.Perkin Trans 1 1994(17)，2355-56制得)溶于80ml乙醇和19.5ml 1N氢氧化钠水溶液；将溶液回流48小时。减压浓缩乙醇后，将反应介质溶于25ml蒸馏水。将得到的水溶液用10ml乙酸乙酯洗涤三次，然后通过加入39.5ml 1N盐酸水溶液进行酸化。滤出所形成的沉淀物，用5ml水洗涤三次，然后在烘箱中于45℃下干燥。由此得到1g 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：按照实施例5所述的方法将以上制备的375mg 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸和440mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在30ml二氯甲烷中于420mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和27mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时，24小时后，加入20ml二氯甲烷。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱得到浅紫色泡沫状的300mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝391(M+)。
实施例22
[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的189mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和278mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在35ml二氯甲烷中于422μl三乙胺、211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。滤出所形成的沉淀物，依次用2×5ml二氯甲烷、2×20ml水、2×20ml饱和碳酸氢钠水溶液和2×20ml水洗涤。然后将沉淀在10ml乙酸乙酯和二异丙醚的混合物(50-50体积比)中形成糊状物。由此得到浅米色固体状的230mg[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝375(M+)。
实施例23
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
在25ml的三颈烧瓶中，将实施例20得到的210mg 4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮溶于10ml甲醇。然后加入32mg甲醇钠，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入77.3mg碘甲烷的溶液并将混合物回流3小时。然后补加32mg甲醇钠和228mg碘甲烷，然后将混合物回流24小时。减压浓缩溶剂，向反应介质中加入20ml水并用2×20ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的米色泡沫(160mg)通过快速色谱在25g硅胶上纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱。通过回收880至960ml之间洗脱的级分得到白色泡沫状的68mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝438(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：
实施例24
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](N-甲基-2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
按照实施例23所述的方法进行反应，但是回收420至500ml之间洗脱的级分得到无色白色漆状的27mg 4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](N-甲基-2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝452(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)。
实施例25
[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例21的步骤1得到的195mg 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸和280mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在35ml二氯甲烷中在420μl三乙胺、210mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和150mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。滤出所得到的沉淀物，依次用2×5ml二氯甲烷、2×20ml水、2×20ml饱和碳酸氢钠水溶液和2×20ml水洗涤。然后将沉淀物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90-10体积比)进行洗脱。由此得到米色固体状的125mg [4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝374(M+)。
实施例26
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例21的步骤1得到的189mg 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸和200mg 1-(3-氯苯基)哌嗪在15ml二氯甲烷中在210mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和13mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。滤出所得到的沉淀物，依次用2×5ml二氯甲烷、2×20ml水、2×20ml饱和碳酸氢钠水溶液和2×20ml水洗涤。然后将沉淀物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱。由此得到桃色-米色固体状的125mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝365(M+)。
实施例27
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮
在100ml的三颈烧瓶中，将实施例21制得的900mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于20ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入140mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并在0℃下搅拌1小时。然后加入160μl碘甲烷并将混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸出吡啶，向残余物中加入35ml二氯甲烷和10ml水。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱，然后用25ml二乙醚重结晶得到白色结晶状的420mg[4-(3-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝405(M+)
熔点(Kofler加热台)＝130℃。
实施例28
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将150mg 2-羟基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸(其可按照Heterocycles(1984)，22(8)，1763-9制得)和180mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在25ml二氯甲烷中在155mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和10mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌24小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱，然后用15ml二乙醚重结晶得到白色结晶状的260mg 4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝408(M+)
熔点(Kofler加热台)＝130℃。
实施例29
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的188mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和192mg 1-(3-甲氧基苯基)哌嗪在20ml二氯甲烷中在211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用纯乙酸乙酯进行洗脱，然后用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物(10/90体积比)结晶得到米色固体状的130mg[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝362(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.80-3.80(一系列宽大的未分开的峰：总共8H)；3.72(s：3H)；6.40(宽dd，J＝8和1.5 Hz：1H)；6.45(宽s：1H)；6.51(宽d，J＝8 Hz：1H)；7.13(t，J＝8 Hz：1H)；7.30(宽t，J＝7.5 Hz：1H)；7.42(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.62(宽d，J＝7.5 Hz：2H)；7.82(s：1H)。
实施例30
[4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基](5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
步骤1：4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲酸叔丁酯
将购买的1-boc哌嗪(500.1mg，2.685mmol)和购买的3-二氟甲氧基溴苯(598.8mg，2.685mmol)在甲苯(20ml)中的混合物置于用氩气保持惰性的50ml三颈圆底烧瓶中，然后加入配体(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘(56.850mg，91.2μmol)和乙酸钯(II)(20.4mg，91.2μmol)。将反应混合物搅拌并回流16小时。返回到20℃后，将反应混合物用水(20ml)稀释，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将得到的化合物通过硅胶色谱纯化(AIT短柱，Ref.FC-25 Si-BP-SUP，20-40μm，洗脱剂二氯甲烷，流速20ml/min)。将含有预期化合物的级分合并，然后减压蒸发。分离得到4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基甲酸叔丁酯(253mg)，其特征如下：
LC/MS分析：tr＝4.18分钟，M+H+ 329.31
步骤2：1-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐
将4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(253mg，3.8mmol)在二噁烷(1016μl)和盐酸(963μl)的混合物中的溶液置于10ml的圆底烧瓶中。将反应混合物在20℃下搅拌48小时。滤出所形成的固体，洗涤(二异丙醚，10ml)并减压干燥。分离得到1-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐，鉴别并表征(189mg)，直接将其用于以下步骤。
步骤3：按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的376mg 4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和602mg 1-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪二盐酸盐在50ml二氯甲烷中在0.618ml三乙胺、422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和296mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后用二异丙醚沉淀析出无定形米色固体状的455mg[4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基](5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝398(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.90-3.90(一系列宽的未分开的峰：总共8H)；6.58(宽dd，J＝8和1.5 Hz：1H)；6.68(宽s：1H)；6.80(宽dd，J＝8和1.5 Hz：1H)；7.20(t，J＝75 Hz：1H)；7.25(t，J＝8 Hz：1H)；7.30(宽t，J＝7.5 Hz：1H)；7.43(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.63(宽d，J＝7.5 Hz：2H)；7.82(s：1H)。
实施例31
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基][1-(2-二甲基氨基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮盐酸盐
将实施例15制得的200mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于6ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入49.3mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)，将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后加入79mg(2-氯乙基)二甲基胺盐酸盐并将混合物在60℃下加热3小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml乙酸乙酯并将有机相用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱，用1当量1N氯化氢的乙醚溶液酸化后得到浅棕色泡沫状的80mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基][1-(2-二甲基氨基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮盐酸盐，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝436(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.60-3.10(宽的未分开的峰：4H)；2.81(宽s：6H)；3.20-3.70(宽的未分开的峰：4H)；3.56(mt：2H)；4.37(t，J＝7 Hz：2H)；6.82(mt：2H)；6.87(宽s：1H)；7.10-7.25(mt：4H)；7.33(mt：4H)。
实施例32
3-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]-4-苯基吡咯-1-基}-丙酸
将实施例15制得的200mg[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入49mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌15分钟。然后加入91mg 3-溴丙酸甲酯并将混合物在60℃下加热3小时，在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml乙酸乙酯并将有机相用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99-1体积比)进行洗脱，回收第二级分得到无定形米色固体状的115mg 3-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基-羰基]-4-苯基吡咯-1-基}丙酸，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝437(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.70-3.60(一系列未分开的峰：总共8H)；2.80(t，J＝7 Hz：2H)；4.16(t，J＝7 Hz：2H)；6.80(mt：2H)；6.86(宽t，J＝2 Hz：1H)；7.06(d，J＝2 Hz：1H)；7.10-7.25(mt：1H)；7.13(d，J＝2 Hz：1H)；7.20(t，J＝8 Hz：1H)；7.33(mt：4H)。
实施例33
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
将984mg间氯过苯甲酸(MCPBA)于0℃的温度范围内加入到实施例23得到的1.1g[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮的25ml二氯甲烷溶液中，然后将混合物在室温下搅拌20小时。用10％碳酸氢钠水溶液和水洗涤后，将有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩并通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱。由此在第一级分中得到无定形粉红色固体状的275mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝454(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.94(未分开的峰：2H)；3.08(s：3H)；3.20(未分开的峰：2H)；3.46(未分开的峰：2H)；3.70(s：6H)；3.76(未分开的峰：2H)；6.00(t，J＝2 Hz：1H)；6.06(d，J＝2 Hz：2H)；7.37(宽t，J＝7.5Hz：1H)；7.47(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.67(宽d，J＝7.5 Hz：2H)；13.95(未分开的峰：1H)。
实施例34
3-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基羰基]-4-苯基吡咯-1-基}-丙酸甲酯
按照实施例32所述的方法进行反应，但收集第一级分。将该洗脱级分用132μl 1M盐酸酸化后，收集得到无定形米色固体状的53mg 3-{3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-苯基吡咯-1-基}丙酸甲酯盐酸盐，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝451(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.60-3.10和3.30-3.80(分别为宽的未分开的峰和未分开的峰：总共8H)；2.92(t，J＝7 Hz：2H)；3.64(s：3H)；4.20(t，J＝7 Hz：2H)；6.80(mt：2H)；6.87(t，J＝2 Hz：1H)；7.06(d，J＝2.5 Hz：1H)；7.13(d，J＝2.5 Hz：1H)；7.15-7.25(mt：1H)；7.20(t，J＝8 Hz：1H)；7.34(mt：4H)。
实施例35
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-羟基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
将2.98ml甲醛的37％水溶液和0.66ml 1N氢氧化钠加入到实施例16制得的235mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮的4ml乙醇溶液中。在室温下搅拌20小时后，将反应混合物减压浓缩，然后向其中加入50ml水并用3×25ml乙酸乙酯萃取，然后用2×25ml水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱。由此得到无定形白色固体状的145mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-羟基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝421(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.85(未分开的峰：4H)；3.46(未分开的峰：4H)；3.68(s：6H)；5.25(s：2H)；5.98(s：3H)；6.63(未分开的峰：1H)；7.10(d，J＝2 Hz：1H)；7.17(d，J＝2 Hz：1H)；7.20(mt：1H)；7.34(mt：4H)。
实施例36
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮
步骤1：将实施例16制得的391.5mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入90mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入241mg(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在60℃下加热3小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶并向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩，然后通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5体积比)进行洗脱得到橙色油状的400mg{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝549(M+)
步骤2：将5.82ml 1M 四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到400mg{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-4-苯基-1H-吡咯-3-基}[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的12ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯并将混合物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99/1体积比)进行洗脱。由此得到无定形黄色固体状的180mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(2-羟基乙基)-4-苯基-1H-吡咯-3-基]-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝435(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.85(未分开的峰：4H)；3.47(未分开的峰：4H)；3.69(s：6H)；3.72(mt：2H)；3.99(t，J＝7.5 Hz：2H)；4.96(t，J＝5 Hz：1H)；5.98(宽s：3H)；7.04(d，J＝2 Hz：1H)；7.09(d，J＝2 Hz：1H)；7.16(mt：1H)；7.34(mt：4H)。
实施例37
3-[4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将201mg 1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照参考文献Med.Chem.Res.(1 997)，7(2)，98-108制得)和278mg1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 9800400制得)在25ml二氯甲烷中在211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，得到无定形白色固体状的240mg 3-[4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝388(M+)
1H质谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.65-3.15(宽的未分开的峰：4E)；3.50(未分开的峰：4H)；3.69(s：3H)；6.98(mt：1H)；7.01(d，J＝2 Hz：1H)；7.04(d，J＝2 Hz：1H)；7.10-7.40(mt：9H)；7.86(未分开的峰：1H)。
实施例38
[4-(2-羟基-3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮
按照实施例33所述的方法进行反应，但收集第二洗脱的级分。由此得到无定形紫色固体状的45mg[4-(2-羟基-3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝470(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.68(未分开的峰：2H)；2.97(未分开的峰：2H)；3.08(s：3H)；3.45(未分开的峰：2H)；3.68(s：3H)；3.75(s：3H)；3.79(未分开的峰：2H)；6.05(宽d，J＝2.5 Hz：1H)；6.32(d，J＝2.5 Hz：1H)；7.38(宽t，J＝7.5 Hz：1H)；7.48(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.65(宽d，J＝7.5Hz：2H)；7.73(宽s：1H)；13.92(宽的未分开的峰：1H)。
实施例39
3-[4-(3-苯基-1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
步骤1：将3.25g 1-boc-哌嗪的115ml甲苯溶液置于250ml三颈烧瓶中，然后加入369.4mg(R)-(+)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘、3.176g 3-溴苄腈、133.2mg乙酸钯和2.516g叔丁醇钠。将反应混合物搅拌并在80℃下加热16小时，然后用110ml水稀释。将水相通过沉降分离，然后用120ml乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将得到的化合物通过硅胶色谱纯化(AIT短柱，Ref. FC-150-Si-BP-SUP，20-40μm，上样溶剂：二氯甲烷，然后用75/25 v/v环己烷/乙酸乙酯洗脱，流速20ml/min，直到化合物在柱上结晶)。将硅胶柱分成8等份，然后将每一部分的硅胶用乙酸乙酯(20ml)萃取，生成各种级分。将含有预期化合物的级分合并，然后减压蒸发。由此得到3.08g 4-(3-氰基苯基)-哌嗪-1-基甲酸叔丁酯，其特征如下：
红外波谱(KBr)：3070；2979；2223；1684；1599；1373；1489；1427；1393；1368；1364；1243；1160；1126；993；953；785和686 cm-1。
质谱：EI：m/z＝287，M+；m/z＝231，(M-C4H8)+；m/z＝157 C10H9N2 +；m/z＝57C4H9 +基峰
步骤2：将以上得到的3.81g 4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基-甲酸叔丁酯的100ml甲醇溶液置于250ml的圆底烧瓶中，然后加入24ml 1M氢氧化钠水溶液。将反应混合物回流36小时，然后减压蒸发。向残余物中加入150ml乙酸乙酯和150ml水并通过沉降分离。将水相用100ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发，向得到的化合物中加入乙酸乙酯(15ml)和庚烷(10ml)的混合物。将形成的固体滤出，洗涤(1/1乙酸乙酯/庚烷，10ml)并减压干燥。由此得到米色固体状的2.01g 4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基甲酸叔丁酯，其特征如下：
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：1.45(s：9H)；3.17(mt：4H)；3.48(mt：4H)；7.11(dt，J＝7.5和2 Hz：1H)；7.20-7.35(mt：3H)；7.44(非常宽的s：1H)；7.90(未分开的峰：1H)。
质谱：EI：m/z＝305 M+；m/z＝249，(M-C4H8)+；m/z＝163，C9H11N2O+，基峰；m/z＝57 C4H9 +
步骤3：将2.01g 4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基甲酸叔丁酯的8ml二噁烷溶液置于100ml圆底烧瓶中，然后加入8ml 4M盐酸的二噁烷溶液并将混合物在20℃下搅拌16小时。将形成的固体滤出，用乙醚洗涤并减压干燥。由此得到1.57g 3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其特征如下：
LC/MS：Tr＝1.48分钟，M+H+m/z 206.28。
步骤4：在搅拌下将实施例6的步骤1得到的500mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸、563.2mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、397mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和710.2mg 3-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺在40ml二氯甲烷中的混合物置于放置在氩气下的100ml三颈烧瓶中，然后加入1.24ml三乙胺。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后用50ml二氯甲烷和50ml水稀释。通过沉降进行分离后，用20ml二氯甲烷进行萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。向得到的粗品化合物中加入乙酸乙酯(15ml)和甲醇(5ml)，溶解，然后在20℃下放置48小时。将形成的固体滤出，用乙酸乙酯(5ml)和乙醚洗涤并减压干燥。由此得到778mg实际产物，将其中的80mg用乙酸乙酯(5ml)和甲醇(5ml)的混合物重结晶，过滤，用乙酸乙酯(5ml)洗涤并干燥。由此分离得到55mg 3-[4-(3-苯基-1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO d6，δ ppm)：2.92(未分开的峰：4H)；3.44(未分开的峰：4H)；6.34(t，J＝2.5 Hz：1H)；6.94(t，J＝2.5 Hz：1H)；6.98(d mt，J＝7.5 Hz：1H)；7.15-7.40(mt：9H)；7.86(未分开的峰：1H)；11.49(未分开的峰：1H)。
质谱：EI：m/z＝374 M+；m/z＝212 C13H12N2O+；m/z＝175 C10H11N2O+基峰；m/z＝170 C11H8NO+
熔点：259°(Kofler加热台)。
实施例40
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)-甲酮盐酸盐
将实施例8得到的99.9mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮的1ml二甲基甲酰胺溶液置于5ml Weathon反应器中，然后加入38.8mg碳酸钾和17.5μl碘甲烷。将反应混合物在20℃下搅拌过夜。由于反应仍未完成，所以加入20mg氢化钠并补加18μl碘甲烷，在20℃下继续反应60分钟。将反应混合物用水(15ml)稀释，然后用乙酸乙酯(15ml)萃取。将水相用乙酸乙酯(2×10ml)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将得到的化合物通过硅胶色谱纯化(26×135短柱，Ref.1511-1000，10g硅胶，15-40μm，洗脱剂9/1 v/v环己烷/乙酸乙酯，流速10ml/min)。将含有预期化合物的级分合并，然后减压蒸发，将得到的化合物用乙醚(5ml)研制15小时。将形成的固体滤出，用乙醚洗涤并减压干燥。由此分离得到62.8mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-3-苯基-1H-吡咯-2-基)甲酮(62.8mg，56％)，其特征如下：
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.70-3.40(几个宽的未分开的峰：总共4H)；3.61(s：3H)；3.69(s：6H)；3.60-4.00(未分开的峰：4H)；5.98(s：3H)；6.31(d，J＝3 Hz：1H)；6.94(d，J＝3 Hz：1H)；7.20(mt：1H)；7.25-7.40(mt：4H)。
质谱：EI m/z＝405 M+；m/z＝192，C11H14NO2 +，基峰；m/z＝184，C12H10NO+。
实施例41
1-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基-羰基]-4-苯基吡咯-1-基}-乙酮
将98μl N，N-二异丙基乙基胺(DIPEA)、62mg 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和40μl乙酰氯加入到实施例18制得的200mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮的15ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌20小时后，向反应介质中加入25ml水和25ml二氯甲烷，然后用25ml水洗涤一次。将有机相用硫酸镁干燥并减压浓缩。将得到的黄色油通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2体积比)进行洗脱。由此得到无定形米色固体状的120mg 1-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基-羰基]-4-苯基吡咯-1-基}-乙酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝433(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.65(s：3H)；2.68(未分开的峰：2H)；3.10(未分开的峰：2H)；3.20-3.35(未分开的峰：2H)；3.68(未分开的峰：2H)；3.68(s：6H)；6.00(宽s：3H)；7.30(tt，J＝7.5和1.5 Hz：1H)；7.40(宽t，J＝7.5 Hz：2H)；7.48(宽d，J＝7.5 Hz：2H)；7.68(d，J＝2 Hz：1H)；7.79(d，J＝2Hz：1H)。
实施例42
(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-甲酮
步骤1：将4ml 1N氢氧化钠水溶液和10ml乙醇加入到260mg 2-氨基-4-苯基噻唑-5-基-甲酸乙酯(其可按照WO 03/024948制得)的溶液中。在室温下放置72小时后，将反应混合物减压浓缩，将残余物用1N盐酸酸化，直至达到pH 1。将所形成的固体过滤，由此得到白色固体状的210mg 2-氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝220(M+)
步骤2：将192mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和135mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)加入到200mg 2-氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和202mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪的25ml二氯甲烷溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时，通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，然后用二异丙醚固化得到无定形米色固体状的245mg(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝424(M+)
1H NMR波谱(300 MHz，(CD3)2SO，δ ppm)：2.84(未分开的峰：4H)；3.42(未分开的峰：4H)；3.68(s：6H)；5.98(s：3H)；7.25-7.45(mt：5H)；7.56(宽d，J＝7.5 Hz：2H)。
实施例43
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基)甲酮
步骤1：将1g氢氧化钾颗粒加入到3.5g 2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸乙酯(其可按照专利申请WO 95/04724得到)在30ml蒸馏水和60ml乙醇中的溶液中。回流20小时，然后返回到室温，将反应混合物减压浓缩，将残余物用1N盐酸酸化。将所形成的固体过滤后得到米色固体状的3g 2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝202(M+)
步骤2：将146mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、103mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和154mg 1-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪加入到140mg 2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸的15ml二氯甲烷溶液中，然后将该反应混合物在室温下搅拌20小时。加入25ml二氯甲烷和25ml水后，将有机相通过沉降分离，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(60；35-70μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，由此得到无定形白色固体状的100mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-(2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝406(M+)。
实施例44
3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将440mg 2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其可按照Chem。Pharm.Bull.(1984)，32(7)，2536-43制得)和560mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在75ml二氯甲烷中在421mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.7ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。用硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到无定形黄色固体状的266mg3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝407(M+)。
实施例45
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(噻唑-4-基)甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮
将实施例16制得的250mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入59mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入108mg 4-氯甲基噻唑盐酸盐并将混合物在60℃下加热6小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩，然后通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2体积比)进行洗脱，然后用二异丙醚结晶得到无定形赭色-黄色固体状的170mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(噻唑-4-基)甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝488(M+)。
实施例46
4-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-4-苯基-1H-吡咯-1-基}-丁酸
将实施例16制得的250mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入59mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入96μl 4-溴丁酸乙酯并将混合物在60℃下加热8小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。通过加入1N盐酸将水相酸化至pH 4，然后用3×25ml二氯甲烷萃取。将合并的″二氯甲烷″相减压浓缩至干，将残余物用二异丙醚结晶。由此得到无定形黄色固体状的142mg 4-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-4-苯基-1H-吡咯-1-基}丁酸，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝477(M+)。
实施例47
2-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-4-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酸
将实施例16制得的250mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入59mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入60.5μl溴乙酸乙酯并将混合物在60℃下加热6小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。通过加入1N盐酸将水相酸化至pH 4，然后用3×25ml二氯甲烷萃取。将合并的″二氯甲烷″相减压浓缩至干，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱。由此得到无定形橙色固体状的42mg 2-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-4-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酸，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝449(M+)。
实施例48
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(吡啶-3-基)甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮
将实施例16制得的250mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入57mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入161.6mg 3-溴甲基吡啶盐酸盐并将混合物在60℃下加热6小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98-2体积比)进行洗脱，然后用二异丙醚结晶得到无定形浅黄色固体状的75mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-[1-(吡啶-3-基)甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝482(M+)。
实施例49
2-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-2-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酸甲酯
将实施例8制得的350mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于15ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入54mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入90μl溴乙酸甲酯并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5-2.5体积比)进行洗脱。由此得到无定形橙色固体状的230mg 2-{3-[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基-2-苯基-1H-吡咯-1-基}乙酸甲酯，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝463(M+)。
实施例50
3-[4-(1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将430mg 1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照实施例21的步骤1制得)和420mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在50ml二氯甲烷中在320mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、20mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.6ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过用13ml二异丙醚结晶纯化后得到白色结晶状的260mg 3-[4-(1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝407(M+)
熔点(Kofler加热台)＝172℃。
实施例51
3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将410mg 2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其可按照Heterocycles 1984，22(8)，1763-69制得)和610mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在50ml二氯甲烷中在420mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、27mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.82ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌48小时。通过用20ml 1，2-二甲氧基乙烷结晶纯化后得到白色结晶状的500mg 3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝391(M+)
熔点(Kofler加热台)＝202℃。
实施例52
3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
按照实施例5所述的方法将300mg 2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-甲酸(其可按照Chem.Pharm.Bull.(1984)，32(7)，2536-43制得)和354mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett(2000)，56(24)，4107-10制得)在50ml二氯甲烷中在287mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、202mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.57ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99/1体积比)进行洗脱得到无定形白色固体状的431mg 3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝389(M+)
熔点(Kofler加热台)＝247℃
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.83-3.80(非常宽的m，8H)；7.19(td，J＝1.0和7.5 Hz，1H)；7.23(ddd，J＝1.0-2.5和7.5 Hz，1H)；7.31(dd，J＝1.0和2.5 Hz，1H)；7.35-7.42(m，2H)；7.44(宽t，J＝7.5 Hz，2H)；7.51(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；12.6(宽m，1H)；12.8(宽，1H)。
实施例53
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(2-羟基乙基)-2-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮
步骤1：将实施例8制得的391.5mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于20ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入64.5mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入0.25ml(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后得到橙色油状的570mg{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-2-苯基-1H-吡咯-3-基}[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮，将其直接用于以下步骤：其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝549(M+)
步骤2：将8ml 1M 四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到550mg{1-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基]-2-苯基-1H-吡咯-3-基}[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]甲酮的20ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯，将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱。用15ml二乙醚重结晶后得到白色结晶状的240mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(2-羟基乙基)-2-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝435(M+)
熔点(Kofler加热台)＝157℃。
实施例54
3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
步骤1：将200mg 4-苯基-2-三氟甲基-1H-咪唑-2-甲酸乙酯(其可按照WO 95/04724制得)溶于10ml四氢呋喃。然后加入185mg氢氧化锂一水合物并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩后，将残余物溶于5ml水，然后加入1N盐酸溶液，直至得到pH 6。将形成的沉淀物滤出并真空干燥，由此得到白色固体状的160mg 4-苯基-2-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲酸，将其直接用于以下步骤：
步骤2：按照实施例5所述的方法将120mg 2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和130mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO98/00400制得)在20ml二氯甲烷中在99mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、70mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.20ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物进行梯度洗脱(从99/1至95/5体积比)得到白色泡沫状的79mg 3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝443(M+)。
实施例55
3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
将实施例44得到的150mg 3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺在13ml甲醇中形成悬浮液，然后加入24mg甲醇钠，将混合物在室温下搅拌20分钟至完全溶解。然后加入25μl碘甲烷并将混合物在40℃下加热1小时45分钟。然后将甲醇减压浓缩，向残余物中加入水和二氯甲烷的混合物。将水相用二氯甲烷再次进行萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩至干。用二异丙醚重结晶得到黄色粉末状的153mg 3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝421(M+)。
实施例56
3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
按照实施例55所述的方法将实施例52得到的200mg 3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、33mg甲醇钠和35μl碘甲烷在20ml甲醇中进行反应。用二异丙醚重结晶后得到白色粉末状的106mg3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝403(M+)
1H NMR波谱(300 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.61(s，3H)；3.03-3.37(非常宽的m，4H)；3.46-3.80(非常宽m，4H)；7.19(宽d，J＝8.0 Hz，1H)；7.22-7.44(m，6H)；7.58(宽d，J＝8.0 Hz，2H)；12.8(宽m，1H)。
实施例57
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：将850mg 4-叔丁基羰基氧基-1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪(其可按照WO 00/15646制得)溶于40ml二噁烷。然后加入3.64ml 4N盐酸的二噁烷溶液并将混合物在0℃下搅拌1小时。将形成的沉淀物滤出，用二乙醚洗涤并减压干燥。得到黄色粉末状的770mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐，将其直接用于以下步骤。
步骤2：按照实施例5所述的方法将145mg 2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其可按照Heterocycles 1984，22(8)，1763-6998-108制得)和188mg1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中在150mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、105mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.22ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90/10体积比)进行洗脱，然后用5ml二乙醚结晶得到白色结晶状的145mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝378(M+)
熔点(Kofler加热台)＝173℃
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：3.10(宽m，4H)；3.62(宽m，4H)；4.44(d，J＝5.0 Hz，2H)；5.09(宽t，J＝5.0 Hz，1H)；6.79(m，2H)；6.90(t，J＝2.0，1H)；7.18(t，J＝8.0 Hz，1H)；7.21(s，2H)；7.36(宽t，J＝8.0 Hz，1H)；7.42(宽t，J＝8.0 Hz，2H)；7.75(宽d，J＝8.0 Hz，1H)。
实施例58
3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将1.404g 4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.1997，7(2)，98-108制得)和2.086g 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照WO 98/00400制得)在100ml二氯甲烷中在1.582g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、1.115g 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和2.32ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行梯度洗脱(从95/5至90/10体积比)得到米色粉末状的1.70g 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝374(M+)。
实施例59
3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
将422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)加入到404mg 2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸的50ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入0.85ml三乙胺(TEA)和556mg 3-哌嗪-1-基苯甲酰胺二盐酸盐(其可按照专利申请WO 98/00400得到)，然后将该反应混合物在室温下搅拌20小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水后，将有机相通过沉降分离，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(60；35-70μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(90/10体积比)进行洗脱得到无定形白色固体状的425mg3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝389(M+)。
实施例60
3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
将422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)加入到404mg 2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸的50ml二氯甲烷溶液中。在室温下搅拌10分钟后，加入0.62ml三乙胺(TEA)和520mg 3-哌嗪-1-基苄腈二盐酸盐(其可按照专利申请WO99/31096得到)，然后将该反应混合物在室温下搅拌20小时。加入50ml二氯甲烷和50ml水后，将有机相通过沉降分离，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化(60；35-70μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/05体积比)进行洗脱得到无定形白色固体状的585mg3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝371(M+)。
实施例61
3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
按照实施例5所述的方法将375mg 2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.1997，7(2)，98-108制得)和520mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在50ml二氯甲烷中在422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.62ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到灰白色粉末状的555mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝356(M+)。
实施例62
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例54的步骤1制得的200mg 2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和174mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在30ml二氯甲烷中在165mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和116mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行梯度洗脱(从100/0至99.5/0.5体积比)，然后用5ml二乙醚重结晶得到白色结晶状的87mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝460(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO在373K下：3.10(宽m，4H)；3.62(宽m，4H)；3.73(m，6H)；6.01(t，J＝2.0 Hz，1H)；6.06(d，J＝2.0 Hz，2H)；7.38(宽t，J＝8.0 Hz，1H)；7.46(宽t，J＝8.0 Hz，2H)；7.68(宽d，J＝8.0 Hz，1H)；13.9(宽m，1H)。
实施例63
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-乙酰基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
将实施例21得到的300mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于15ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入46mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入80μl乙酰基氯并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97-3体积比)进行洗脱。用10ml二乙醚重结晶后得到白色结晶状的135mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-乙酰基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝433(M+)
熔点(Kofler加热台)＝150℃。
实施例64
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(3-吡啶基)甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮
将实施例21得到的300mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于15ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入61mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入291mg 3-溴甲基吡啶氢溴酸盐并将混合物在室温下搅拌20小时。然后补加61mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)和291mg 3-溴甲基吡啶并将混合物在60℃下加热6小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(96.5-3.5体积比)进行洗脱。由此得到橙色泡沫状的50mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][1-(3-吡啶基)甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝482(M+)。
实施例65
3-[4-(2-甲氧基羰基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
将实施例58制得的374mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺溶于10ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。冷却至0℃后，分批加入44mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入168mg溴乙酸甲酯并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(96.5-3.5体积比)进行洗脱，然后用10ml二乙醚结晶。由此得到无定形米色固体状的400mg 3-[4-(2-甲氧基羰基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝446(M+)。
实施例66
3-[4-(1-羟基乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
步骤1：将实施例58制得的374mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺溶于10ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。冷却至0℃后，分批加入44mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入263mg(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时。向反应介质中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(96.5-3.5体积比)进行洗脱，然后用10ml二乙醚结晶。由此得到米色固体状的405mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基-羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺，直接将其用于以下步骤。
步骤2：将6ml 1M四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到400mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺的12ml四氢呋喃溶液中。在20℃搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯并将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱。用15ml二异丙醚重结晶得到无定形米色固体状的210mg 3-[4-(1-羟基乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝418(M+)。
实施例67
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：将13g 2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯(其可按照Chem.Pharm.Bull.1984，32(7)，2536-43制得)溶于500ml甲醇。冷却至0℃后，分批加入3.4g甲醇钠并搅拌30分钟，将混合物返回到室温。将混合物再次冷却至0℃，滴加3.3g碘甲烷的25ml甲醇溶液，然后将混合物回流8小时。将甲醇减压浓缩，向残余物中加入150ml乙酸乙酯和150ml水。将有机相通过沉降分离，用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。由此得到橙色油状的13g 2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基-甲酸乙酯，直接将其用于下一个步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝262(M+)
步骤2：将7g 2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯溶于200ml甲醇，然后在10-20℃下加入24.6g或过氧硫酸钾(2 KHSO5.KHSO4.K2SO4)的100ml水溶液。在室温下搅拌20小时后，加入200ml水并将混合物用3×100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩。由此得到白色固体状的6g 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯，将其直接用于下一个步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝294(M+)
步骤3：将1.5g 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯溶于20ml甲醇，然后加入0.37g氢氧化钾的10ml水溶液并将混合物在室温下搅拌72小时。减压浓缩甲醇后，向残余物中加入20ml水，通过加入1N盐酸水溶液使pH为2。将所形成的沉淀物滤出，依次用水和二异丙醚洗涤，然后在烘箱中于50℃下干燥。由此得到灰白色固体状的1.2g 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝266(M+)
步骤4：按照实施例5所述的方法将444mg 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸、和333mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在37.5ml二氯甲烷中在316mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和223mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50/50体积比)进行洗脱，然后用20ml二异丙醚重结晶得到米色固体状的450mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝470(M+)。
实施例68
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例3的步骤1得到的121mg 4-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸和实施例57的步骤1制得的170mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在135mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、95mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和198μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行梯度洗脱(从98/2至95/5体积比)得到白色泡沫状的52mg [4-(3-羟基甲基-苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝362(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm-d6-DMSO：2.83-3.91(非常宽m，8H)；4.44(s，2H)；5.06(非常宽m，1H)；6.78(m，2H)；6.90(宽s，1H)；7.17(t，J＝7.5 Hz，1H)；7.31(宽d，J＝8.0 Hz，1H)；7.42(宽t，J＝8.0 Hz，2H)；7.62(宽d，J＝8.0Hz，1H)；7.82(s，1H)；12.75(非常宽m，1H)。
实施例69
[4-(3，5-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将133mg 1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.(1997)，7(2)，98-108制得)和实施例57的步骤1制得的175mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于139mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、98mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和204μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(从98/2至95/5体积比)进行洗脱，然后用二异丙醚结晶得到米色粉末状的140mg[4-(3，5--二-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮盐酸盐，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝375(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.58-3.20(非常宽m，4H)；3.35-3.65(非常宽m，4H)；3.69(s，3H)；4.41(d，J＝5.5 Hz，2H)；5.06(t，J＝5.5Hz，1H)；6.70(宽大的dd，J＝2.0和7.5 Hz，1H)；6.75(宽d，J＝7.5 Hz，1H)；6.81(t，J＝2.0 Hz，1H)；7.00(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.05(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.12-7.22(m，2H)；7.32(m，4H)。
实施例70
3-[4-(2-甲基磺酰基4-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
按照实施例5所述的方法将实施例67的步骤3制得的600mg 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和528mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在50ml二氯甲烷中在428mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、301mg1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和627μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱，然后用二异丙醚结晶得到白色结晶状的610mg 3-[4-(2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝435(M+)
熔点(Kofler加热台)＝198℃。
实施例71
3-[4-(2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述方法将实施例67的步骤3制得的600mg 2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和564mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐在68ml二氯甲烷中在428mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、301mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和627μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱，向其中加入二异丙醚得到无定形米色固体状的180mg 3-[4-(2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-4-基-羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝453(M+)。
实施例72
3-[4-(1-羟基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
将实施例61得到的500mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈溶于10ml乙醇，然后依次加入7ml 37％甲醛水溶液和1.543ml 1N氢氧化钠水溶液，将混合物在室温下搅拌8天。向反应混合物中加入50ml乙酸乙酯和50ml水。将有机相通过沉降分离，用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形白色固体状的375mg 3-[4-(1-羟基甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝386(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.65-3.20(非常宽m，4H)；3.30-3.65(非常宽m，4H)；5.23(宽s，2H)；6.62(宽s，1H)；7.10(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.16(m，4H)；7.24(dd，J＝1.5和2.5 Hz，1H)；7.31(m，4H)；7.35(dd，J＝7.5和8.5 Hz，1H)。
实施例73
{2-[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基羰基]-3-苯基吡咯-1-基}乙酸
步骤1：将4M盐酸的二噁烷溶液(11.6ml)加入到2.6g 4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基甲酸叔丁酯(按照实施例39的步骤1所述的方法得到)的二噁烷(15ml)溶液中，然后将反应混合物在20℃搅拌。反应16小时后，加入另一份4M盐酸的二噁烷溶液(11ml)，然后将混合物在相同的温度下搅拌20天。将形成的3-(哌嗪-1-基)苄腈(2.2g)滤出，用乙醚(15ml)洗涤然后干燥。
步骤2：将实施例6的步骤1得到的300mg 3-苯基-1H-吡咯-2-基甲酸、307mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、216mg 1-羟基苯并三唑(HOBT)和前述步骤得到的417.2mg 3-(哌嗪-1-基)苄腈在30ml二氯甲烷中的混合物置于放置在氩气下的100ml三颈烧瓶中，然后加入0.74ml三乙胺。将反应混合物在20℃下搅拌16小时，然后用50ml二氯甲烷和50ml水稀释。通过沉降分离后，用20ml二氯甲烷进行萃取。将有机萃取液合并，用饱和氯化铵溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将得到的粗化合物通过硅胶色谱纯化(Bondelut短柱，ref 15111.1000，26mm的直径，20g硅胶15-40微米)，以流速12ml/min用环己烷和乙酸乙酯的60/40 volv/vol混合物进行洗脱。将含有预期化合物的级分合并并减压蒸发。分离得到3-[4-(3-苯基-1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈(260mg)。
步骤3：利用前面得到的130.1mg 3-[4-(3-苯基-1H-吡咯-2-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈的二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液，然后加入13mg氢化钠和61.4mg溴乙酸甲酯并将混合物在20℃下反应1.5小时。由于反应未完成，所以加入另一份氢化钠(14mg)和另一份溴乙酸甲酯(43μl)。反应1小时后，将反应混合物按照以下方法处理：用水(20ml)和乙酸乙酯(20ml)稀释，通过沉降分离，用乙酸乙酯(2×15ml)萃取。将有机萃取液合并，用硫酸镁干燥，然后减压蒸发。将得到的化合物通过硅胶色谱纯化(AIT短柱，refFC-25Si-HP)，用二氯甲烷和甲醇的90/10 vol/vol混合物以10ml/min的流速进行洗脱。将含有预期化合物的级分合并，然后减压蒸发得到{2-[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基羰基]-3-苯基吡咯-1-基}乙酸甲酯(95.5mg)。
步骤4：将0.1M氢氧化钠(491μl)和甲醇(3ml)的溶液加入到含有前面得到的95mg{2-[4-(3-氰基-苯基)哌嗪-1-基羰基]-3-苯基吡咯-1-基}乙酸甲酯的50ml圆底烧瓶中。将反应混合物搅拌回流48小时。由于反应未完成，所以加入另一份氢氧化钠(250μl)，同时保持回流过夜。将反应混合物蒸发至干，然后通过反相高效色谱(注射体积5ml DMSO，C18 100-10，250×40mm Nucleodur柱，ref 762020，序列号3051181，批号2023)，利用水/乙腈梯度(包含0.07％三氟乙酸，从95/5至5/95，体积比率，以75ml/min的流速洗脱52分钟)纯化。将含有预期化合物的级分合并然后蒸发。收集所得到的固体并用3ml乙醚研制，滤出并干燥得到{2-[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基羰基]-3-苯基吡咯-1-基}乙酸(22mg)。
熔点：132℃(Kofler加热台)。
实施例74
3-[4-(2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
按照实施例5所述的方法将实施例21的步骤2制得的500mg 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸和700mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在50ml二氯甲烷中在560mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、36mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和1.1ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后用二乙醚结晶得到白色结晶状的450mg3-[4-(2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝356(M+)
熔点(Kofler加热台)＝80℃。
实施例75
3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
按照实施例5所述的方法将137mg 2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其按照Heterocycles 1984，22(8)，1763-69制得)和192mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在25ml二氯甲烷中于141mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、9mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和0.28ml三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化碱(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后用二乙醚结晶得到白色结晶状的185mg 3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝373(M+)
熔点(Kofler加热台)＝198℃
1H NMR波谱(300 MHz)-δ ppm d6-DMSO：3.23(宽m，4H)；3.61(宽m，4H)；7.17-7.46(m，9H)；7.75(宽d，J＝8.0 Hz，2H)。
实施例76
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
步骤1：将按照Heteroatom.Chemistry 1996，7(3)，187-94制得的3.5g2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸乙酯溶于60ml乙醇，然后加入1g氢氧化钾的30ml水溶液并将混合物回流搅拌20小时。减压浓缩甲醇后，向残余物中加入20ml水，通过加入1N盐酸水溶液使pH为2。将形成的沉淀物滤出，依次用水和二异丙醚洗涤，然后在烘箱中于50℃下干燥得到米色固体状的3g 2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝202(M+)
步骤2：按照实施例5所述的方法将202mg 2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和实施例57的步骤1得到的265mg(3-羟基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和422μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后向其中加入20ml二异丙醚得到无定形米色固体状的60mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝376(M+)。
实施例77
3-[4-(1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]-苯甲酰胺
步骤1：将实施例25制得的450mg 3-[4-(2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺溶于20ml无水吡啶。冷却至0℃后，分批加入72mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入0.28ml(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基-硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时，然后在60℃下搅拌4小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90-10体积比)进行洗脱。由此得到橙色油状的95mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]-哌嗪-1-基}苯甲酰胺，将其直接用于下面的步骤：
步骤2：将1.4ml 1M 四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到95mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺的3.5ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯，将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90/10体积比)进行洗脱。由此得到米色泡沫状的65mg 3-[4-(1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝418(M+)。
实施例78
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将265mg 2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸(其按照Chem.Pharm.Bull.1984，32(7)，2536-43得到)和实施例57的步骤1得到的220mg(3-羟基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于211mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和309μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后向其中加入20ml二异丙醚得到无定形米色固体状的175mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝394(M+)。
实施例79
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例67的步骤1得到的521mg 2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基甲酸和实施例57的步骤1得到的530mg(3-羟基苯基)哌嗪二盐酸盐在50ml二氯甲烷中于422mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、297mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和613μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱，然后向其中加入20ml二异丙醚得到米色泡沫状的100mg 4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝408(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO在353K的温度下：2.63(宽s，3H)；3.47-3.74(非常宽m，8H)；4.46(宽s，2H)；4.81(宽m，1H)；6.78(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；6.90(宽s，1H)；7.17(t，J＝7.5 Hz，1H)；7.30(宽t，J＝7.5 Hz，1H)；7.41(t，J＝7.5 Hz，2H)；7.61(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；12.6(宽m，1H)。
实施例80
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将157mg 1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸(其可按照Med.Chem.Res.(1997)，7(2)，98-108制得)和实施例57的步骤1得到的227mg(3-羟基苯基)哌嗪二盐酸盐在50ml二氯甲烷中于165mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、12mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和240μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95-5体积比)进行洗脱得到白色泡沫状的115mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-甲基-2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝375(M+)。
实施例81
3-[4-(1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
步骤1：将实施例74制得的430mg 3-[4-(2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈溶于20ml无水吡啶。冷却至0℃后，分批加入72mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入0.28ml(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90-10体积比)进行洗脱。由此得到黄色油状的550mg 3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]-哌嗪-1-基}苄腈，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：将8ml 1M四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到550mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}-苄腈的35ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯，将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(90/10体积比)进行洗脱。用7.5ml二乙醚重结晶后得到灰白色结晶状的140mg 3-[4-(1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝400(M+)
熔点(Kofler加热台)＝158℃。
实施例82
3-[4-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈
按照实施例5所述的方法将200mg 2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基甲酸(其可按照US 3,282,927制得)和252.6mg 1-(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在20ml二氯甲烷中于191.5mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、135mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和281μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过用30ml乙醇结晶纯化后得到浅黄色结晶状的200mg3-[4-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝389(M+)
熔点(Kofler加热台)＝246℃
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.96(宽m，4H)；3.44(宽m，4H)；7.18(m，2H)；7.25(t，J＝2.0 Hz，1H)；7.30-7.44(m，6H)；7.55(宽d，J＝8.0 Hz，2H)。
实施例83
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例54的步骤1得到的256mg 2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸和实施例57的步骤1得到的265mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和309μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形米色固体状的250mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝430(M+)。
实施例84
3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
按照实施例5所述的方法将实施例54的步骤1得到的256mg 2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-4-基甲酸和260mg 1-(3-氰基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、149mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和309μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形米色固体状的80mg 3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝425(M+)。
实施例85
3-[4-(2-氨基-4-苯基-噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将200mg 2-氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照US 3,282,927制得)和258mg 1-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐在30ml二氯甲烷中于192mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、135mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和281μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物进行梯度洗脱(从95/5至90/10体积比)得到白色固体状的100mg 3-[4-(2-氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝407(M+)
熔点(Kofler加热台)＝236℃。
实施例86
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例21的步骤2制得的256mg 2-苯基-1H-吡咯-3-基甲酸和实施例57的步骤1制得的265mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、149mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和309μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到米色泡沫状的250mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝361(M+)。
实施例87
3-[4-(1-羟基乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈
步骤1：将实施例61制得的500mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈溶于15ml无水二甲基甲酰胺(DMF)。冷却至0℃后，分批加入62mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入370mg(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时。向反应介质中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱。由此得到黄色油状的700mg 3-{4-[1-(叔丁基二甲基-甲硅烷基氧基)乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}苄腈，将其直接用于下面的步骤：
步骤2：将10ml 1M四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到720mg3-{4-[1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}-苄腈的15ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯，将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(92.5/7.5体积比)进行洗脱。向其中加入二乙醚得到米色固体状的400mg 3-[4-(1-羟基乙基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝400(M+)。
实施例88
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将324mg 2-氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照US 3,282,927制得)和390mg 1-(3-羟基甲基苯基)哌嗪二盐酸盐在30ml二氯甲烷中于310mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、219mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和455μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后用10ml水和异丙醇的混合物(80/20体积比)重结晶得到黄色结晶状的130mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-氨基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝394(M+)
熔点(Kofler加热台)＝176℃。
实施例89
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-5-基)甲酮
步骤1：将实施例86制得的240mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-苯基-1H-吡咯-3-基)甲酮溶于15ml无水吡啶。冷却至0℃后，分批加入40mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入160μl(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入25ml水，然后用3×15ml乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥并减压浓缩后，将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱。由此得到橙色油状的100mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-5-基)甲酮，将其直接用于下面的步骤。
步骤2：将1.5ml 1M四-N-丁基氟化铵的四氢呋喃溶液加入到98mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基-2-苯基-1H-吡咯-5-基)甲酮的5ml四氢呋喃溶液中。在20℃下搅拌20小时后，加入50ml乙酸乙酯，将产物用3×25ml水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将得到的残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和乙醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱。由此得到白色泡沫状的70mg[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](1-羟基乙基-2-苯基-1H-吡咯-5-基)-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝405(M+)。
实施例90
[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基][2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基]甲酮
步骤1：将按照Pharmazie 1987，42(6)，373-375制得的2.3g 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸乙酯溶于30ml乙醇，然后加入7.8ml 1N氢氧化钠水溶液并将混合物回流15分钟。冷却至室温后，补加3.5ml 1N氢氧化钠水溶液并将混合物回流30分钟。减压浓缩乙醇后，加入20ml水并用20ml二氯甲烷进行萃取。通过加入1N盐酸水溶液将水相酸化至pH 2。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤，然后用甲醇和二氯甲烷的混合物(80/20体积比)洗涤。由此得到白色固体状的0.6g 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝278(M+)
步骤2：按照实施例5所述的方法将200mg 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和160mg(3，5-二甲基苯基)哌嗪在20ml二氯甲烷中于151mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和107mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌72小时。通过硅胶快速色谱纯化(25g短柱，40-60μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50/50体积比)进行洗脱得到黄色泡沫状的143mg[4-(3，5-二甲基苯基)哌嗪-1-基][2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基]-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝450(M+)。
实施例91
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基]甲酮
按照实施例5所述的方法将实施例90的步骤1得到的200mg 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和160mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在20ml二氯甲烷中于151mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和107mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(25g短柱，40-60μm)，用环己烷和乙酸乙酯的混合物(50/50体积比)进行洗脱得到白色泡沫状的190mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基][2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基]甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝482(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.83(宽m，4H)；3.30(s，1H)；3.41(宽m，4H)；3.49(q，J＝5.5 Hz，2H)；3.54(t，J＝5.5 Hz，2H)；3.68(s，6H)；5.97(宽s，3H)；7.35(tt，J＝1.5和7.5 Hz，1H)；7.42(宽t，J＝7.5 Hz，2H)；7.56(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；8.04(宽t，J＝5.5 Hz，1H)。
实施例92
3-{4-[1-(吡啶-3-基)甲基-4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基]哌嗪-1-基}-苄腈
将实施例61得到的300mg 3-[4-(4-苯基-1H-吡咯-3-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈溶于10ml吡啶。冷却至0℃后，分批加入40mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后加入253mg 3-溴甲基吡啶氢溴酸盐并将混合物在室温下搅拌20小时。然后补加61mg氢化钠(60％的油溶液，通过在甲苯中沉降而进行预先洗涤)和291mg 3-溴甲基吡啶并将混合物在室温下搅拌20小时。减压浓缩吡啶，向残余物中加入50ml水，然后用3×25ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。将残余物通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(99-1体积比)进行洗脱。向其中加入二异丙醚后得到无定形米色固体状的180mg 3-{4-[1-(吡啶-3-基)甲基-4-苯基-1H-吡略-3-基羰基]哌嗪-1-基}苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝447(M+)
1H NMR波谱(300 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.63-3.20(非常宽m，4H)；3.30-3.63(非常宽m，4H)；5.22(宽s，2H)；7.17(m，4H)；7.20(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.24(d，J＝2.5 Hz，1H)；7.30-7.45(m，6H)；7.76(t，J＝2.0和8.0 Hz，1H)；8.55(dd，J＝2.0和5.0 Hz，1H)；8.61(dd，J＝1.0和2.0 Hz，1H)。
实施例93
{4-(3，5-二-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)-甲酮
按照实施例5所述的方法将219mg 2-甲基-4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照Tetrahedron 2002，58(42)，8581-89得到)和223mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在25ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(25g 短柱，40-60μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱得到白色泡沫状的420mg [4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝423(M+)。
实施例94
3-[4-(2-甲基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将219mg 2-甲基-4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照Tetrahedron 2002，58(42)，8581-89得到)和278mg(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和309μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形米色固体状的340mg 3-[4-(2-甲基-4-苯基-噻唑-5-羰基)-哌嗪-1-基]-苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝406(M+)
1H NMR波谱(300 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.70(宽m，2H)；2.76(s，3H)；3.21(宽m，4H)；3.76(宽m，2H)；6.99(ddd，J＝1.5-2.5和7.5 Hz，1H)；7.23-7.34(m，4H)；7.39(tt，J＝2.0和7.5 Hz，1H)；7.45(宽t，J＝7.5 Hz，2H)；7.67(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；7.87(宽m，1H)。
实施例95
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-4-苯基噻唑-5-基)-甲酮
步骤1：将按照Acta Poloniae Pharmaceutica 1984，41(6)，633-40得到的750mg 2-羟基-4-苯基噻唑-5-基甲酸乙酯溶于8ml乙醇，然后加入7.5ml2.5 N氢氧化钠水溶液并将混合物回流15分钟。减压浓缩乙醇后，加入20ml水，通过加入1N盐酸水溶液将混合物酸化至pH 1。将形成的沉淀物滤出，用水和二异丙醚洗涤。由此得到黄色固体状的0.6g 2-羟基-4-苯基噻唑-5-基甲酸，将其直接用于下面的步骤，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝221(M+)
步骤2：按照实施例5所述的方法将400mg 2-羟基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和402mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在50ml二氯甲烷中于381mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和269mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到粘稠黄色油状的730mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝425(M+)。
实施例96
3-[4-{2-羟基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将实施例95的步骤1得到的200mg 2-羟基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和251mg(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐在25ml二氯甲烷中于190mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、134mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和279μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用乙酸乙酯进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形黄色固体状的25mg3-[4-(2-羟基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝406(M+)。
实施例97
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲氧基-4-苯基噻唑-5-基)-甲酮
将实施例95得到的500mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-4-苯基噻唑-5-基)甲酮溶于10ml甲醇并冷却至0℃。然后加入77mg甲醇钠并将混合物搅拌30分钟，然后加入80.5μl碘甲烷并将混合物在45℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌20小时。减压浓缩甲醇后，向残余物中加入50ml乙酸乙酯和50ml水。将通过沉降分离的有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥并减压浓缩至干。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，向其中加入二异丙醚得到无定形黄色固体状的495mg [4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲氧基-4-苯基噻唑-5-基)-甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝439(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.64(宽m，4H)；3.13(s，3H)；3.34(宽m，4H)；3.69(s，6H)；5.94(d，J＝2.5 Hz，2H)；5.99(t，J＝2.5 Hz，1H)；7.46-7.57(m，5H)。
实施例98
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基噻唑-5-基)甲酮
按照实施例5所述的方法将205mg 4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照Acta Poloniae Pharmaceutica 1984，41(6)，633-40得到)和223mg(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪在25ml二氯甲烷中于211mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)和148mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(97.5/2.5体积比)进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形黄色固体状的390mg[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基噻唑-5-基)甲酮，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝405(M+)。
实施例99
3-[4-(2-羟基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将308mg 4-苯基噻唑-5-基甲酸(其可按照Acta Poloniae Pharmaceutica 1984，41(6)，633-40得到)和417mg(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪二盐酸盐在37.5ml二氯甲烷中于316mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、223mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和464μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(60；30-75μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱，然后向其中加入二异丙醚得到无定形米色固体状的500mg 3-[4-(2-羟基-4-苯基噻唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝392(M+)
1H NMR波谱(300 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.70(宽m，2H)；3.20(宽m，4H)；3.79(宽m，2H)；6.98(ddd，J＝1.5-2.5和8.0 Hz，1H)；7.22-7.34(m，4H)；7.41(tt，J＝2.0和7.5 Hz，1H)；7.50(宽t，J＝7.5 Hz，2H)；7.71(宽d，J＝7.5 Hz，2H)；7.86(宽m，1H)9.31(s，1H)。
实施例100
3-{4-]2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基]哌嗪-1-基}-苄腈
按照实施例5所述的方法将实施例90的步骤1得到的100mg 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和93.5mg(3-氰基苯基)哌嗪二盐酸盐(其可按照Tetrahedron Lett.2000，56(24)，4107-10制得)在13ml二氯甲烷和0.4ml DMF中于75.5mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、53.5mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和103μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(10g短柱，40-60μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到白色泡沫状的90mg[3-{4-[2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基]哌嗪-1-基}苄腈，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝465(M+)。
实施例101
3-{4-[2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基]哌嗪-1-基}-苯甲酰胺
按照实施例5所述的方法将实施例90的步骤1得到的93mg 2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基甲酸和93mg(3-氨基甲酰基-苯基)哌嗪二盐酸盐在17ml二氯甲烷和0.4mi DMF中于70.5mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、50mg 1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和103μl三乙胺的存在下进行反应，反应在室温下搅拌20小时。通过硅胶快速色谱纯化(10g短柱，40-60μm)，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5体积比)进行洗脱得到白色泡沫状的60mg[3-{4-[2-(2-甲氧基乙基)氨基-4-苯基噻唑-5-基羰基]哌嗪-1-基}苯甲酰胺，其特征如下：
质谱(EI)：m/z＝465(M+)
1H NMR波谱(400 MHz)-δ ppm d6-DMSO：2.92(宽m，4H)；3.30(被掩盖的，3H)；3.45(宽m，4H)；3.48(q，J＝5.5 Hz，2H)；3.55(t，J＝5.5 Hz，2H)；6.99(ddd，J＝1.0-2.5和8.0 Hz，1H)；7.22-7.35(m，5H)；7.42(宽t，J＝8.0 Hz，2H)；7.59(宽d，J＝8.0 Hz，2H)；7.86(宽m，1H)；8.03(宽t，J＝5.5 Hz，1H)。
对微管蛋白聚合的抑制作用的评价
按照公开的方法(Shelanski等，1973，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，70，765-768。Weingarten等，1975，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，72，1858-1862)将微管蛋白从猪脑提纯。简要地讲，将猪脑研磨，然后在萃取缓冲液中离心分离。将存在于萃取上清液中的微管蛋白进行两次连续的在37℃下聚合并在4℃下解聚的循环，然后通过色谱法在磷酸纤维素P11柱(Whatman)上与MAP(微管相关蛋白)相分离。由此分离得到的微管蛋白的纯度大于95％。将其储存在被称作RB/2 30％甘油的缓冲液中，其组成是50mMMES-NaOH[2-(N-吗啉代)乙磺酸]，pH 6.8；0.25mM MgCl2；0.5mM EGTA；30％(v/v)甘油，0.2mM GTP(鸟苷5′-三磷酸酯)。
通过下面的比浊法监测微管蛋白向微管的聚合：将微管蛋白在RB/230％甘油缓冲液中调节至浓度为10μM(1mg/ml)，向其中加入1mM GTP和6mM MgCl2。通过在光程长度为1cm的样品池中将温度由6℃升高至37℃来引发聚合，所述样品池放置在装有恒温调节样品架的UVIKON 931分光光度计(Kontron)中。在350nm处监测溶液浊度的增加。
将产物以10mM的浓度溶于DMSO，然后在聚合前将其以可变浓度(0.5至10μM)加入到微管蛋白溶液中。将IC50定义为可抑制50％聚合速率的产物的浓度。其IC50小于或等于25μM的产物被认为是活性很强的。
本发明的化合物可用于抑制体外肿瘤细胞的增殖。
用于确定对HCT116人结肠肿瘤细胞系的增殖的抑制作用的试验
HCT116细胞的增殖按照以下方法通过测定[14C]-胸腺嘧啶核苷的结合来确定。将HCT166细胞(取自ATCC)培养在DMEM培养基(Gibco)中，所述培养基含有10％胎牛血清和抗生素(1％青霉素，1％链霉素)。为了进行增殖试验，将细胞以5000个细胞/孔的比率接种到96孔cytostar微量板(Amersham)中。随后加入[14C]-胸腺嘧啶核苷(0.1μCi/孔)和待评价的产物。使用最高10μM的产物的可变浓度；在培养基中的DMSO(用于溶解产物的溶剂)不应该超过0.5％。在37℃下保温48小时后，通过将平板在Tri-Lux计数器(Wallac)中计数来测定结合到细胞内的放射性。将IC50定义为与未处理的对照相比可减少50％放射性的产物的浓度。其IC50小于10μM的产物被认为是具有细胞毒性的。
生物学结果
Figure C20048002180000791
Figure C20048002180000801
Figure C20048002180000811
Figure C20048002180000821
Figure C20048002180000831
Figure C20048002180000851
Figure C20048002180000861
Figure C20048002180000881
Figure C20048002180000891
Figure C20048002180000901
Figure C20048002180000911
Figure C20048002180000931
Figure C20048002180000951
Figure C20048002180000971
n.d：未检测

Claims (27)

1、下式(I)的化合物：
Figure C2004800218000002C1
其中：
1)
Figure C2004800218000002C2
是咪唑环，其中A是N或C；X和Y彼此独立地选自CR3、N或NR3；并且E是CR4、N或NR4；
2)L-G-R1是
Figure C2004800218000002C3
3)R1选自
-苯基；
-被至少一个选自下列的基团所取代的苯基：卤素、CF3、CN、NO2、(C1-C3)烷基、O-R10、S-R10、N(R10)(R11)、CO-O-R10、CO-N(R10)(R11)和NH-CO-R10，其中R10和R11彼此独立地选自H、(C1-C3)烷基、卤代的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基-OH、(C1-C3)烷基-NH2、(C1-C3)烷基-COOH、(C1-C3)烷基-OCH3和(C1-C3)烷基-NHCH3；
-吡啶基；
-被至少一个选自卤素、(C1-C3)烷基、O-R12、S-R12和N(R12)(R13)的基团所取代的吡啶基，其中R12和R13彼此独立地选自H和(C1-C3)烷基；
4)R2选自3-吡啶基；苯基；和被选自下列的基团所取代的苯基：卤素、烷基、O-R14、S-R14和N(R14)(R15)，其中R14和R15彼此独立地选自H、烷基和卤代烷基；
5)R3和R4彼此独立地选自H、烷基、被F、OH或COOH取代的烷基、O-R7、S-R7、SO-R7、SO2-(R7)、N(R7)(R8)、卤素、苯基；
6)R5和R6彼此独立地选自H和(C1-C3)烷基；
7)R7和R8彼此独立地选自H、(C1-C3)烷基和被选自OH、O-(C1-C3)烷基、SH、S-(C1-C3)烷基、NH2和NH-(C1-C3)烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基；8)L选自C＝O、C＝S和C＝N(R7)；
及其可药用盐。
2、权利要求1所述的化合物，其中R3选自H、烷基、O-R7、S-R7、SO-R7、SO2-(R7)、N(R7)(R8)、卤素、苯基和被F、OH或COOH取代的烷基。
3、权利要求2所述的化合物，其中R3选自CF3、CH2OH、CH2-CH2OH、CH2-CH2-COOH、CH2-COOH、O(R7)、S(R7)和NH(R7)，其中R7选自H、(C1-C3)烷基和被选自OH、O-(C1-C3)烷基、SH、S-(C1-C3)烷基、NH2和NH-(C1-C3)烷基的取代基取代的(C1-C3)烷基。
4、权利要求1至3中任何一项所述的化合物，其中E＝NR4且R4＝H。
5、权利要求1所述的化合物，其中R1选自：
-被(C1-C3)烷基-OH取代的苯基；和
-被(C1-C3)烷氧基取代的吡啶基。
6、权利要求1所述的化合物，其中R1是在3-位上被选自下列的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基氨基、CONH2、CO-NH-(CH2)2-OH、NH-CO-CH3、3-吡啶基和被选自卤素、(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代的2-或3-吡啶基。
7、权利要求1所述的化合物，其中R1选自2，3-二取代的苯基、2，5-二取代的苯基、3-取代的苯基、3，5-二取代的苯基和3，4-二取代的苯基。
8、权利要求7所述的化合物，其中R1选自3-取代的苯基、3，5-二取代的苯基和3，4-二取代的苯基。
9、权利要求8所述的化合物，其中R1选自3-氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-乙酰基氨基苯基、3-氨基甲酰基苯基和3-羟基甲基苯基。
10、权利要求1所述的化合物，其中R1选自在4-位上被取代的2-吡啶基、在6-位上被取代的2-吡啶基、在4-和6-位上被取代的2-吡啶基、在2-位上被取代的3-吡啶基和在5-位上被取代的3-吡啶基。
11、权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-2-基)甲酮和
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮。
12、权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(吡啶-3-基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-乙酰基氨基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-氰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](1-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3-氨基甲酰基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](N-甲基-2-甲硫基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-二氟甲氧基苯基)哌嗪-1-基](5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(2-羟基-3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲亚磺酰基-5-苯基-1H-咪唑-4-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-5-苯基-3H-咪唑-4-基)甲酮、
3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苯甲酰胺、
3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
3-[4-(2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]-苄腈、
3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
3-[4-(2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
3-[4-(2-甲基-5-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3，5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
3-[4-(2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、
3-[4-(2-甲基磺酰基-4-苯基-1H-咪唑-4-基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺、
3-[4-(2-羟基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-巯基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-甲硫基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
[4-(3-羟基甲基苯基)哌嗪-1-基](2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基)甲酮、
3-[4-(2-三氟甲基-4-苯基-1H-咪唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]苄腈、和
13、权利要求1的化合物，其中Y是CR3。
14、权利要求13的化合物，其中A是C；并且X是N。
15、权利要求13的化合物，其中E是N。
16、权利要求14的化合物，其中E是N。
17、权利要求1的化合物，其中
Figure C2004800218000005C1
是咪唑环，其中：
(i)当A是N时，
(ia)Y是N，X是CR3，并且E是CR4，或
(ib)X和Y彼此独立地选自CR3，并且E是N；
(ii)当X是N时，A是C，Y是CR3，并且E是NR4；
(iii)当E是N时，
(iiia)Y是CR3，X是NR3，并且A是C，或
(iiib)X和Y彼此独立地选自CR3，并且A是N。
18、权利要求1的化合物，其中R2是未取代的苯基。
19、权利要求1的化合物，其中R1选自3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基和3-氨基甲酰基苯基。
20、权利要求19的化合物，其中R1是3-氨基甲酰基苯基。
21、权利要求1的化合物，其中X是C并且Y是CR3。
22、包含前述权利要求中的任何一项所述的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。
23、权利要求1至21中的任何一项所述的化合物作为抑制微管蛋白聚合的试剂的用途。
24、权利要求1至21中的任何一项所述的化合物作为抑制肿瘤细胞增殖的试剂的用途。
25、权利要求1至21中的任何一项所述的化合物用于促进源自血管组织的细胞簇破裂的用途。
26、权利要求1至21中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗病理学状况的药物中的用途。
27、权利要求26所述的用途，其中的病理学状况是癌症。
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