JPH05262643A - トロンボキサンａ２拮抗剤 - Google Patents
トロンボキサンａ２拮抗剤Info
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- JPH05262643A JPH05262643A JP851093A JP851093A JPH05262643A JP H05262643 A JPH05262643 A JP H05262643A JP 851093 A JP851093 A JP 851093A JP 851093 A JP851093 A JP 851093A JP H05262643 A JPH05262643 A JP H05262643A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 従来に比べ優れた作用を有するトロンボキサ
ンＡ2拮抗剤を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはニトロ基を示す。）で表さ
れるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許
容される塩を有効成分とするトロンボキサンＡ2拮抗
剤。本発明の有効成分はトロンボキサンＡ2拮抗作用が
優れ毒性が低いので、血小板凝集抑制剤、虚血性疾患、
クモ膜下出血後の脳血管戀縮およびこれに伴う脳虚血症
状、冠血管戀縮、喘息などの予防および治療剤などに用
いることができる
ンＡ2拮抗剤を提供すること。 【構成】 式 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはニトロ基を示す。）で表さ
れるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許
容される塩を有効成分とするトロンボキサンＡ2拮抗
剤。本発明の有効成分はトロンボキサンＡ2拮抗作用が
優れ毒性が低いので、血小板凝集抑制剤、虚血性疾患、
クモ膜下出血後の脳血管戀縮およびこれに伴う脳虚血症
状、冠血管戀縮、喘息などの予防および治療剤などに用
いることができる
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスルホンアミド誘導体を
有効成分とするトロンボキサンＡ2拮抗剤に関する。
有効成分とするトロンボキサンＡ2拮抗剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】トロンボキサンＡ2拮抗作用を有するス
ルホンアミド誘導体としては特公昭５７−３５９１０号
公報に記載されている化合物が知られているが、未だそ
の作用は充分ではない。
ルホンアミド誘導体としては特公昭５７−３５９１０号
公報に記載されている化合物が知られているが、未だそ
の作用は充分ではない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従来
に比べ優れた作用を有するトロンボキサンＡ2拮抗剤を
提供することにある。
に比べ優れた作用を有するトロンボキサンＡ2拮抗剤を
提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記目的に
鑑み鋭意検討した結果、新たに合成したスルホンアミド
誘導体が優れたトロンボキサンＡ2拮抗作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
鑑み鋭意検討した結果、新たに合成したスルホンアミド
誘導体が優れたトロンボキサンＡ2拮抗作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成した。
【０００５】本発明は、式［１］
【０００６】
【０００７】（式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基を示
す。）で表されるスルホンアミド誘導体またはそれらの
製薬学的に許容される塩を有効成分とするトロンボキサ
ンＡ2拮抗剤である。
級アルキル基、低級アルコキシ基またはニトロ基を示
す。）で表されるスルホンアミド誘導体またはそれらの
製薬学的に許容される塩を有効成分とするトロンボキサ
ンＡ2拮抗剤である。
【０００８】本発明において、低級アルキル基とは炭素
原子数１〜４個の直鎖または分枝したアルキル基を示
し、低級アルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖ま
たは分枝したアルコキシ基を示す。製薬学的に許容され
る塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニウムなどとの塩であり、それらは、たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、
アルミニウム塩などである。
原子数１〜４個の直鎖または分枝したアルキル基を示
し、低級アルコキシ基とは炭素原子数１〜４個の直鎖ま
たは分枝したアルコキシ基を示す。製薬学的に許容され
る塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アン
モニウムなどとの塩であり、それらは、たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、
アルミニウム塩などである。
【０００９】本発明の式［１］の化合物は、以下に示す
方法によって製造することができる（反応式中のＲは低
級アルキル基を示し、Ｘは前記と同意義である）。
方法によって製造することができる（反応式中のＲは低
級アルキル基を示し、Ｘは前記と同意義である）。
【００１０】
【００１１】式［２］の化合物と式［３］の化合物を塩
基の存在下反応させて、式［４］の化合物とする。ここ
で塩基としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−
ブトキシカリウムなどのアルコラート類、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類
などを用いることができる。この際反応促進剤として、
たとえばトリメチルベンジルアンモニウムクロリドのよ
うな相関移動触媒や、ヨウ化ナトリウムなどを用いるこ
とができる。反応溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトン、エタノール、イソプロ
パノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることがで
きる。
基の存在下反応させて、式［４］の化合物とする。ここ
で塩基としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミドなどの無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−
ブトキシカリウムなどのアルコラート類、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類
などを用いることができる。この際反応促進剤として、
たとえばトリメチルベンジルアンモニウムクロリドのよ
うな相関移動触媒や、ヨウ化ナトリウムなどを用いるこ
とができる。反応溶媒としては、たとえば塩化メチレ
ン、クロロホルム、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、アセトン、エタノール、イソプロ
パノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、水などの反応に不活性な溶媒を用いることがで
きる。
【００１２】次いで、式［４］の化合物を一般に知られ
ているスルホン化、次いでハロゲン化することによって
式［５］の化合物とする。この際スルホン化剤として
は、たとえば硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、クロロスルホ
ン酸などを用いることができ、ハロゲン化剤としては、
たとえば塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化燐、五
塩化燐、オキシ塩化燐、クロロスルホン酸などを用いる
ことができる。また、スルホン化反応促進剤として食塩
を用いることができる。反応溶媒としては、たとえば四
塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，２，
２−テトラクロロエタンなどの反応に不活性な溶媒を用
いることができる。
ているスルホン化、次いでハロゲン化することによって
式［５］の化合物とする。この際スルホン化剤として
は、たとえば硫酸、発煙硫酸、無水硫酸、クロロスルホ
ン酸などを用いることができ、ハロゲン化剤としては、
たとえば塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化燐、五
塩化燐、オキシ塩化燐、クロロスルホン酸などを用いる
ことができる。また、スルホン化反応促進剤として食塩
を用いることができる。反応溶媒としては、たとえば四
塩化炭素、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，２，
２−テトラクロロエタンなどの反応に不活性な溶媒を用
いることができる。
【００１３】次に、式［５］の化合物を一般的に行われ
る方法（たとえば酸性条件下、錫、亜鉛、塩化第１錫な
どを用いる方法）により還元することによって、式
［６］の化合物を得ることができる。
る方法（たとえば酸性条件下、錫、亜鉛、塩化第１錫な
どを用いる方法）により還元することによって、式
［６］の化合物を得ることができる。
【００１４】次いで、式［６］の化合物と式［７］の化
合物を塩基の存在下反応させ、更に、エステル部分を一
般的に知られている方法により加水分解を行うことによ
って、式［１］の本発明化合物とする。このときの塩基
としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−ブトキ
シカリウムなどのアルコラート類、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類などを
用いることができる。また、反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トン、エタノール、イソプロパノール、メタノール、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、水などの反応に不
活性な溶媒を用いることができる。
合物を塩基の存在下反応させ、更に、エステル部分を一
般的に知られている方法により加水分解を行うことによ
って、式［１］の本発明化合物とする。このときの塩基
としては、たとえば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド
などの無機塩基類、ナトリウムメチラート、ｔ−ブトキ
シカリウムなどのアルコラート類、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン類などを
用いることができる。また、反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセ
トン、エタノール、イソプロパノール、メタノール、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、水などの反応に不
活性な溶媒を用いることができる。
【００１５】
【発明の効果】このようにして得た式［１］の化合物
は、トロンボキサンＡ2拮抗作用が優れ毒性が低いの
で、血小板凝集抑制剤、虚血性疾患の予防および治療
剤、クモ膜下出血後の脳血管戀縮およびこれに伴う脳虚
血症状の予防および治療剤、冠血管戀縮の予防および治
療剤、喘息の治療剤などに用いることができる。この目
的のためには、式［１］の化合物を常用の増量剤、結合
剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の
製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することが
できる。式［１］の化合物は、成人の患者に対して０．
１〜５０００ｍｇ／日を数回に分けて経口または非経口
で投与することができる。この投与量は疾病の種類、患
者の年齢、体重、症状により適宜増減することができ
る。以下、試験例を挙げて式［１］の化合物のトロンボ
キサンＡ2拮抗作用を説明する。 試験例１［ウサギ ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験］ ニュージーランド種雄性家ウサギの頸動脈よりクエン酸
採血（３．２％クエン酸ナトリウム液１容：血液９容）
を行い、この血液を室温で１２００ｒｐｍで１５分間遠
沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、３００
０ｒｐｍで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿
（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希釈す
ることにより４０〜６０×１０4個／μｌに調製した。
血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．
Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ（１
９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質としてトロンボ
キサンＡ2アゴニスト作用を有する（１５Ｓ）−１５−
ヒドロキシ−１１，９−（エポキシメタノ）プロスタ−
５（Ｚ），１３（Ｅ）−ジエノイックアシッド（Ｕ−４
６６１９；シグマ社製）を用いて行った。すなわち、被
験薬として式［１］の化合物をジメチルスルホキシドの
所要濃度に溶解し、その１μｌをＰＲＰ２７５μｌに加
え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＵ−４６
６１９（終濃度５μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集
能測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ，メバニクス製）により５分
間測定し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃度（ＩＣ
50）を算出した。
は、トロンボキサンＡ2拮抗作用が優れ毒性が低いの
で、血小板凝集抑制剤、虚血性疾患の予防および治療
剤、クモ膜下出血後の脳血管戀縮およびこれに伴う脳虚
血症状の予防および治療剤、冠血管戀縮の予防および治
療剤、喘息の治療剤などに用いることができる。この目
的のためには、式［１］の化合物を常用の増量剤、結合
剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用の
製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉
剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製することが
できる。式［１］の化合物は、成人の患者に対して０．
１〜５０００ｍｇ／日を数回に分けて経口または非経口
で投与することができる。この投与量は疾病の種類、患
者の年齢、体重、症状により適宜増減することができ
る。以下、試験例を挙げて式［１］の化合物のトロンボ
キサンＡ2拮抗作用を説明する。 試験例１［ウサギ ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験］ ニュージーランド種雄性家ウサギの頸動脈よりクエン酸
採血（３．２％クエン酸ナトリウム液１容：血液９容）
を行い、この血液を室温で１２００ｒｐｍで１５分間遠
沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、３００
０ｒｐｍで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿
（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰで希釈す
ることにより４０〜６０×１０4個／μｌに調製した。
血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．
Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ（１
９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質としてトロンボ
キサンＡ2アゴニスト作用を有する（１５Ｓ）−１５−
ヒドロキシ−１１，９−（エポキシメタノ）プロスタ−
５（Ｚ），１３（Ｅ）−ジエノイックアシッド（Ｕ−４
６６１９；シグマ社製）を用いて行った。すなわち、被
験薬として式［１］の化合物をジメチルスルホキシドの
所要濃度に溶解し、その１μｌをＰＲＰ２７５μｌに加
え、３７℃で３分間インキュベートし、これにＵ−４６
６１９（終濃度５μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集
能測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ，メバニクス製）により５分
間測定し、最大凝集を５０％抑制する被験薬濃度（ＩＣ
50）を算出した。
【００１６】また、比較薬として４−［２−（フェニル
スルホニルアミノ）エチル］フェノキシ酢酸（特公昭５
７−３５９１０号公報に記載されている化合物、以下、
ＢＭと称する）および５（Ｚ）−１ＲＳ，２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＳＲ−７−（３−フェニルスルホニルアミノビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル］ヘキサン酸
（以下Ｓ１４５と称する）を用い、前記と同様に試験液
を調製し、これについて前記と同様の試験を行った。そ
の結果を表１に示した。ただし、表中の化合物番号は製
造例に示す化合物番号と同一である。
スルホニルアミノ）エチル］フェノキシ酢酸（特公昭５
７−３５９１０号公報に記載されている化合物、以下、
ＢＭと称する）および５（Ｚ）−１ＲＳ，２ＳＲ，３Ｓ
Ｒ，４ＳＲ−７−（３−フェニルスルホニルアミノビシ
クロ［２，２，１］ヘプタン−２−イル］ヘキサン酸
（以下Ｓ１４５と称する）を用い、前記と同様に試験液
を調製し、これについて前記と同様の試験を行った。そ
の結果を表１に示した。ただし、表中の化合物番号は製
造例に示す化合物番号と同一である。
【表１】
【００１７】
【００１８】試験例２［マウス急性血小板数減少試験］ 試験動物は、６週令のＩＣＲ系マウスを使用した（１群
７〜１１匹）。血小板数の減少は、トロンボキサンＡ2
様作用を示す凝集惹起物質（Ｕ−４６６１９：シグマ社
製）２５μｇ／ｋｇを試験動物の尾静脈に注射すること
によって惹起した。Ｕ−４６６１９注射３０秒後に大腿
動脈より血液２０μｌを採取し、直ちに自動血球計数装
置（ＣＣ−１８０Ａ，東亜医用電子製）を使用し血小板
数を計数した。式［１］の化合物は５％アラビアゴム溶
液に懸濁し、Ｕ−４６６１９注射３０分前に試験動物に
腹腔内投与した。また、比較薬としてＢＭを用い、前記
と同様に試験液を調製し、これについて前記と同様の試
験を行った。
７〜１１匹）。血小板数の減少は、トロンボキサンＡ2
様作用を示す凝集惹起物質（Ｕ−４６６１９：シグマ社
製）２５μｇ／ｋｇを試験動物の尾静脈に注射すること
によって惹起した。Ｕ−４６６１９注射３０秒後に大腿
動脈より血液２０μｌを採取し、直ちに自動血球計数装
置（ＣＣ−１８０Ａ，東亜医用電子製）を使用し血小板
数を計数した。式［１］の化合物は５％アラビアゴム溶
液に懸濁し、Ｕ−４６６１９注射３０分前に試験動物に
腹腔内投与した。また、比較薬としてＢＭを用い、前記
と同様に試験液を調製し、これについて前記と同様の試
験を行った。
【００１９】血小板数の減少抑制率を、５％アラビアゴ
ム投与群の血小板数減少率に対する試験動物投与群の血
小板数減少率の比率から求め、下記の基準により活性を
調べた。 ＋；１．０ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す ＋＋；０．３ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す ＋＋＋；０．１ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す 結果を表２に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
ム投与群の血小板数減少率に対する試験動物投与群の血
小板数減少率の比率から求め、下記の基準により活性を
調べた。 ＋；１．０ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す ＋＋；０．３ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す ＋＋＋；０．１ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制率を示す 結果を表２に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
【表２】
【００２０】
【００２１】試験例３［ラット ｅｘ ｖｉｖｏ試験］ 試験動物は７週令のウィスター系ラットを使用した（一
群６例）。被験薬を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、採
血の２時間または８時間前に試験動物に経口投与した。
ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール；アボッ
ト製）４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で麻酔した試験動物
の腹部大動脈からクエン酸採血（３．２％クエン酸ナト
リウム１容：血液９容）を行い、この血液を室温で９０
０ｒｐｍで１０分間遠沈して得た上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）とし，３０００ｒｐｍで１０分間遠沈して得
た乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数を
ＰＰＰで希釈することにより４０〜６０×１０4 個／μ
ｌに調製した。
群６例）。被験薬を５％アラビアゴム溶液に懸濁し、採
血の２時間または８時間前に試験動物に経口投与した。
ペントバルビタールナトリウム（ネンブタール；アボッ
ト製）４０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で麻酔した試験動物
の腹部大動脈からクエン酸採血（３．２％クエン酸ナト
リウム１容：血液９容）を行い、この血液を室温で９０
０ｒｐｍで１０分間遠沈して得た上清を多血小板血漿
（ＰＲＰ）とし，３０００ｒｐｍで１０分間遠沈して得
た乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。ＰＲＰの血小板数を
ＰＰＰで希釈することにより４０〜６０×１０4 個／μ
ｌに調製した。
【００２２】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２
７ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質と
してコラーゲン（京都第一化学製）を用いて行った。す
なわち、被験薬を投与した試験動物のＰＲＰ２７５μｌ
を３７℃に３分間インキュベートし、これにコラーゲン
（終濃度７．５μｇ／ｍｌ）２５μｌを添加し、血小板
凝集測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ；メバニクス製）により５
分間測定し、被験薬を含まない５％アラビアゴム溶液を
投与した対照群の最大凝集に対する抑制率を算出し、下
記の基準により活性を調べた。
ｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２
７ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質と
してコラーゲン（京都第一化学製）を用いて行った。す
なわち、被験薬を投与した試験動物のＰＲＰ２７５μｌ
を３７℃に３分間インキュベートし、これにコラーゲン
（終濃度７．５μｇ／ｍｌ）２５μｌを添加し、血小板
凝集測定装置（ＰＡＭ−８Ｃ；メバニクス製）により５
分間測定し、被験薬を含まない５％アラビアゴム溶液を
投与した対照群の最大凝集に対する抑制率を算出し、下
記の基準により活性を調べた。
【００２３】 −：１．０ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制作用を示さな
い ＋：１．０ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制作用を示す 結果を表３に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
い ＋：１．０ｍｇ／ｋｇで５０％以上の抑制作用を示す 結果を表３に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
【表３】
【００２４】
【００２５】試験例４［マウスコラーゲン／エピネフリ
ン誘発肺血栓塞栓抑制試験］ 試験動物は５週令のＩＣＲ系マウスを使用した（一群２
０〜２１例）。コラーゲン／エピネフリン誘発肺血栓塞
栓は、ＤｉＭｉｎｎｏ，Ｇ．とＳｉｌｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．
の方法［ＤｉＭｉｎｎｏ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，
Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，第２２５巻，第５７ページ（１９８３年）］に準
じて、コラーゲン（ホルモンケミ製）とエピネフリン
（ボスミン；第一製薬製）の混液を用いて行った。すな
わち、コラーゲン（５００μｇ／ｋｇ）／エピネフリン
（６０μｇ／ｋｇ）混液を試験動物の尾静脈に注射する
ことによって惹起した。被験薬は５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、コラーゲン／エピネフリン混液の注射２時間
前に試験動物に経口投与した。肺血栓塞栓抑制率をコラ
ーゲン／エピネフリン混液の後、３０分以内の死亡およ
び後肢麻痺を示した匹数を求め，被験薬を含まない５％
アラビアゴム溶液を投与した対照群の死亡および後肢麻
痺を示した匹数から算出し、下記の基準により活性を調
べた。
ン誘発肺血栓塞栓抑制試験］ 試験動物は５週令のＩＣＲ系マウスを使用した（一群２
０〜２１例）。コラーゲン／エピネフリン誘発肺血栓塞
栓は、ＤｉＭｉｎｎｏ，Ｇ．とＳｉｌｖｅｒ，Ｍ．Ｊ．
の方法［ＤｉＭｉｎｎｏ，Ｇ．ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒ，
Ｍ．Ｊ．；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．，第２２５巻，第５７ページ（１９８３年）］に準
じて、コラーゲン（ホルモンケミ製）とエピネフリン
（ボスミン；第一製薬製）の混液を用いて行った。すな
わち、コラーゲン（５００μｇ／ｋｇ）／エピネフリン
（６０μｇ／ｋｇ）混液を試験動物の尾静脈に注射する
ことによって惹起した。被験薬は５％アラビアゴム溶液
に懸濁し、コラーゲン／エピネフリン混液の注射２時間
前に試験動物に経口投与した。肺血栓塞栓抑制率をコラ
ーゲン／エピネフリン混液の後、３０分以内の死亡およ
び後肢麻痺を示した匹数を求め，被験薬を含まない５％
アラビアゴム溶液を投与した対照群の死亡および後肢麻
痺を示した匹数から算出し、下記の基準により活性を調
べた。
【００２６】−：５０％以上の抑制作用を示さない ＋：５０％以上の抑制作用を示す ＋＋：７５％以上の抑制作用を示す 結果を表４に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
例に示す化合物番号と同一である。
【表４】
【００２７】
【００２８】試験例５［モルモット即時型喘息モデル］ 試験動物は２００〜４００ｇのハートレー系モルモット
を使用した（一群９〜３５匹）。モルモット即時型喘息
モデルは、Ｉｓｈｉｉ，Ａ．の方法［Ｉｓｈｉｉ，
Ａ．；Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第９２巻，第４０４ページ（１９９
０年）］に準じて行った。すなわち、試験動物に抗卵白
アルブミン（ＯＡ）血清（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与
し、１日後に実験を行った。Ｍｅａｄ，Ｊ．の方法［Ｍ
ｅａｄ，Ｊ．；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｙｓｉｏｌ．，第１５
巻，第３２５ページ（１９６０年）］に準じたｆｏｒｃ
ｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ法にて初期呼吸抵抗を測
定した後、抗ヒスタミン薬であるメピラミン１０ｍｇ／
ｋｇを腹腔内投与し、３０分後に超音波ネブライザーを
用いて０．１ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液を５分間ｆａｃｅ
ｍａｓｋを通じて吸入曝露した。その３分後呼吸抵抗を
測定した。１ｍｇ／ｍｌ，１０ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液に
ついても順次同様に曝露、測定した。被験薬は５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁し、ＯＡ曝露の１時間前に試験動物
に経口投与した。また、比較薬として２−［４−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル］フェニルプロペン酸（以
下、ＯＫＹと称する）を用い、前記と同様に試験液を調
製し、これについて前記と同様の試験を行った。呼吸抵
抗上昇の抑制率を、被験薬を含まない５％アラビアゴム
溶液を投与した対照群の呼吸抵抗上昇から、下記の基準
により活性を調べた。 −：５０％以上の抑制作用を示さない ＋：５０％以上の抑制作用を示す ＋＋：７５％以上の抑制作用を示す 結果を表５に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
を使用した（一群９〜３５匹）。モルモット即時型喘息
モデルは、Ｉｓｈｉｉ，Ａ．の方法［Ｉｓｈｉｉ，
Ａ．；Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｐｐｌ．
Ｉｍｍｕｎｏｌ．，第９２巻，第４０４ページ（１９９
０年）］に準じて行った。すなわち、試験動物に抗卵白
アルブミン（ＯＡ）血清（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与
し、１日後に実験を行った。Ｍｅａｄ，Ｊ．の方法［Ｍ
ｅａｄ，Ｊ．；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｙｓｉｏｌ．，第１５
巻，第３２５ページ（１９６０年）］に準じたｆｏｒｃ
ｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ法にて初期呼吸抵抗を測
定した後、抗ヒスタミン薬であるメピラミン１０ｍｇ／
ｋｇを腹腔内投与し、３０分後に超音波ネブライザーを
用いて０．１ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液を５分間ｆａｃｅ
ｍａｓｋを通じて吸入曝露した。その３分後呼吸抵抗を
測定した。１ｍｇ／ｍｌ，１０ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液に
ついても順次同様に曝露、測定した。被験薬は５％アラ
ビアゴム溶液に懸濁し、ＯＡ曝露の１時間前に試験動物
に経口投与した。また、比較薬として２−［４−（イミ
ダゾール−１−イル）メチル］フェニルプロペン酸（以
下、ＯＫＹと称する）を用い、前記と同様に試験液を調
製し、これについて前記と同様の試験を行った。呼吸抵
抗上昇の抑制率を、被験薬を含まない５％アラビアゴム
溶液を投与した対照群の呼吸抵抗上昇から、下記の基準
により活性を調べた。 −：５０％以上の抑制作用を示さない ＋：５０％以上の抑制作用を示す ＋＋：７５％以上の抑制作用を示す 結果を表５に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
【００２９】
【表５】
【００３０】試験例６［モルモット気道過敏性亢進モデ
ル］ 試験動物は２００〜４００ｇのハートレー系モルモット
を使用した（一群５匹）。モルモットの呼吸抵抗をＭｅ
ａｄ，Ｊ．の方法［Ｍｅａｄ，Ｊ．；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐ
ｙｓｉｏｌ．，第１５巻，第３２５ページ（１９６０
年）］に準じたｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ
法にて測定し、初期値とした。次に、超音波ネブライザ
ーを用いて１０μｇ／ｍｌのヒスタミン溶液をｆａｃｅ
ｍａｓｋを通じて１分間吸入させ、直後の呼吸抵抗を
測定した。呼吸抵抗が初期値の２００％を越えるまで順
次低濃度から２倍希釈系列のヒスタミン溶液吸入を繰り
返した。ヒスタミン用量を決定したモルモットに抗卵白
アルブミン（ＯＡ）血清（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与
し、１日後に０．５ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液を同様に２分
間吸入曝露した。その３時間後にヒスタミン用量反応を
同様に測定し、ＰＣ２００（呼吸抵抗を初期値から２０
０％上昇させるのに必要なヒスタミン濃度）を抗原曝露
の前後で比較した。被験薬は５％アラビアゴム溶液に懸
濁し、ＯＡ曝露の３０分前に試験動物に経口投与した。
ＰＣ２００の低下の抑制率を、被験薬を含まない５％ア
ラビアゴム溶液を投与した対照群のＰＣ２００から、下
記の基準により活性を調べた。 −：５０％以上の抑制作用を示さない ＋：５０％以上の抑制作用を示す ＋＋：７５％以上の抑制作用を示す 結果を表６に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
ル］ 試験動物は２００〜４００ｇのハートレー系モルモット
を使用した（一群５匹）。モルモットの呼吸抵抗をＭｅ
ａｄ，Ｊ．の方法［Ｍｅａｄ，Ｊ．；Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐ
ｙｓｉｏｌ．，第１５巻，第３２５ページ（１９６０
年）］に準じたｆｏｒｃｅｄ ｏｓｃｉｌｌａｔｉｏｎ
法にて測定し、初期値とした。次に、超音波ネブライザ
ーを用いて１０μｇ／ｍｌのヒスタミン溶液をｆａｃｅ
ｍａｓｋを通じて１分間吸入させ、直後の呼吸抵抗を
測定した。呼吸抵抗が初期値の２００％を越えるまで順
次低濃度から２倍希釈系列のヒスタミン溶液吸入を繰り
返した。ヒスタミン用量を決定したモルモットに抗卵白
アルブミン（ＯＡ）血清（１ｍｌ／ｋｇ）を静脈内投与
し、１日後に０．５ｍｇ／ｍｌのＯＡ溶液を同様に２分
間吸入曝露した。その３時間後にヒスタミン用量反応を
同様に測定し、ＰＣ２００（呼吸抵抗を初期値から２０
０％上昇させるのに必要なヒスタミン濃度）を抗原曝露
の前後で比較した。被験薬は５％アラビアゴム溶液に懸
濁し、ＯＡ曝露の３０分前に試験動物に経口投与した。
ＰＣ２００の低下の抑制率を、被験薬を含まない５％ア
ラビアゴム溶液を投与した対照群のＰＣ２００から、下
記の基準により活性を調べた。 −：５０％以上の抑制作用を示さない ＋：５０％以上の抑制作用を示す ＋＋：７５％以上の抑制作用を示す 結果を表６に示した。ただし、表中の化合物番号は製造
例に示す化合物番号と同一である。
【００３１】
【表６】
【００３２】試験例７［ラット反復投与毒性試験］ ６週令のウィスター系ラット（一群７匹）に５００ｍｇ
／ｋｇ／日または１０００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１を
５％アラビアゴム液に懸濁して１４日間経口投与した結
果、両群に軽度な貧血、１０００ｍｇ／ｋｇ／日投与群
に体重増加抑制が認められたが死亡例は認められなかっ
た。
／ｋｇ／日または１０００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物１を
５％アラビアゴム液に懸濁して１４日間経口投与した結
果、両群に軽度な貧血、１０００ｍｇ／ｋｇ／日投与群
に体重増加抑制が認められたが死亡例は認められなかっ
た。
【００３３】
【実施例】以下、本発明実施例を挙げて本発明を詳細に
説明する。 製造例１ （１）２，６−ジフルオロフェノール（２５ｇ）、炭酸
カリウム（３９．５ｇ）アセトン（１００ｍｌ）の混合
物中に室温、攪拌下ブロモ酢酸メチル（１７．８ｍｌ）
のアセトン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。室温で一晩
攪拌した後反応混合物を濃塩酸（４０ｍｌ）／氷水（５
００ｍｌ）の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥した後溶媒を減圧留去して無色油状の２，６−ジフル
オロフェノキシ酢酸メチル（３８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ４．７７（２Ｈ，ｓ） ６．８−７．１（３Ｈ，ｍ）
説明する。 製造例１ （１）２，６−ジフルオロフェノール（２５ｇ）、炭酸
カリウム（３９．５ｇ）アセトン（１００ｍｌ）の混合
物中に室温、攪拌下ブロモ酢酸メチル（１７．８ｍｌ）
のアセトン（１００ｍｌ）溶液を滴下した。室温で一晩
攪拌した後反応混合物を濃塩酸（４０ｍｌ）／氷水（５
００ｍｌ）の混合物にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル層を飽和食塩水洗浄、無水硫酸マグネシウム乾
燥した後溶媒を減圧留去して無色油状の２，６−ジフル
オロフェノキシ酢酸メチル（３８ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ４．７７（２Ｈ，ｓ） ６．８−７．１（３Ｈ，ｍ）
【００３４】（２）２，６−ジフルオロフェノキシ酢酸
メチル（７．６ｇ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合
物にクロルスルホン酸（５．０ｍｌ）を滴下した。反応
混合物を室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物中に
塩化チオニル（４．１ｍｌ）を加え４０分間加熱還流し
た。反応混合物を放冷後氷水（２００ｍｌ）にあけ、塩
化メチレン層を水、飽和食塩水洗浄して無水硫酸マグネ
シウム乾燥した後、溶媒を減圧留去して無色油状の
（２，６−ジフルオロ−４−クロロスルホニル）フェノ
キシ酢酸メチル（１１．１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ４．９６（２Ｈ，ｓ） ７．６３（２Ｈ，ｍ）
メチル（７．６ｇ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合
物にクロルスルホン酸（５．０ｍｌ）を滴下した。反応
混合物を室温で１．５時間攪拌した後、反応混合物中に
塩化チオニル（４．１ｍｌ）を加え４０分間加熱還流し
た。反応混合物を放冷後氷水（２００ｍｌ）にあけ、塩
化メチレン層を水、飽和食塩水洗浄して無水硫酸マグネ
シウム乾燥した後、溶媒を減圧留去して無色油状の
（２，６−ジフルオロ−４−クロロスルホニル）フェノ
キシ酢酸メチル（１１．１ｇ）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ３．８０（３Ｈ，ｓ） ４．９６（２Ｈ，ｓ） ７．６３（２Ｈ，ｍ）
【００３５】（３）（２，６−ジフルオロ−４−クロロ
スルホニル）フェノキシ酢酸メチル（１１．１ｇ）、塩
化第一錫二水和物（２９ｇ）、メタノール（１００ｍ
ｌ）および濃塩酸（２１．５ｍｌ）の混合物を１時間加
熱攪拌した後放冷し、反応液を不溶物をデカントしなが
ら氷水（２００ｍｌ）にあけ、トルエンで抽出した。ト
ルエン層を１０％塩酸水、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸マグネシウム乾燥した後、溶媒を減圧留去し黄色油状
の（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト）フェノキシ
酢酸メチル（８．０ｇ）を得た。
スルホニル）フェノキシ酢酸メチル（１１．１ｇ）、塩
化第一錫二水和物（２９ｇ）、メタノール（１００ｍ
ｌ）および濃塩酸（２１．５ｍｌ）の混合物を１時間加
熱攪拌した後放冷し、反応液を不溶物をデカントしなが
ら氷水（２００ｍｌ）にあけ、トルエンで抽出した。ト
ルエン層を１０％塩酸水、飽和食塩水で洗浄して無水硫
酸マグネシウム乾燥した後、溶媒を減圧留去し黄色油状
の（２，６−ジフルオロ−４−メルカプト）フェノキシ
酢酸メチル（８．０ｇ）を得た。
【００３６】（４）（２，６−ジフルオロ−４−メルカ
プト）フェノキシ酢酸メチル（８．０ｇ）、炭酸カリウ
ム（５．６ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を
アルゴン雰囲気下、室温で２０分間攪拌した後反応混合
物中にＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロフェニル
スルホニンアミド（１０．４ｇ）のアセトン（３０ｍ
ｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、その後室温で１時間
攪拌した。反応液を濃塩酸（８ｍｌ）と氷水（２００ｍ
ｌ）の混合物中にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ム乾燥した後、溶媒を減圧留去し残渣を含水メタノール
で再結晶して４−［２−（４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ）エチルチオ］−２，６−ジフルオロフェノキ
シ酢酸メチル（１２．７ｇ）を得た。 融点７９．５−８０．５℃
プト）フェノキシ酢酸メチル（８．０ｇ）、炭酸カリウ
ム（５．６ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を
アルゴン雰囲気下、室温で２０分間攪拌した後反応混合
物中にＮ−（２−ブロモエチル）−４−クロロフェニル
スルホニンアミド（１０．４ｇ）のアセトン（３０ｍ
ｌ）溶液を１０分間かけて滴下し、その後室温で１時間
攪拌した。反応液を濃塩酸（８ｍｌ）と氷水（２００ｍ
ｌ）の混合物中にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウ
ム乾燥した後、溶媒を減圧留去し残渣を含水メタノール
で再結晶して４−［２−（４−クロロフェニルスルホニ
ルアミノ）エチルチオ］−２，６−ジフルオロフェノキ
シ酢酸メチル（１２．７ｇ）を得た。 融点７９．５−８０．５℃
【００３７】（５）２，６−ジフルオロ−４−［２−
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］
フェノキシ酢酸メチル（１．５ｇ）およびメタノール
（１２ｍｌ）の混合物に １０％水酸化ナトリウム（３
ｍｌ）を加え、室温で ３０分間攪拌した。反応液を３
％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を含水アセトンから再
結晶して２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢
酸（化合物１）（１．３ｇ）を得た。 融点 １１０−１１１℃ （なお、本化合物には結晶多形が存在し、ｎ−ヘキサン
−塩化メチレン混液で再結晶する場合は９７−９８℃、
また再結晶しない場合は９０−９１℃の融点を示す。）
（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］
フェノキシ酢酸メチル（１．５ｇ）およびメタノール
（１２ｍｌ）の混合物に １０％水酸化ナトリウム（３
ｍｌ）を加え、室温で ３０分間攪拌した。反応液を３
％塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を含水アセトンから再
結晶して２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−クロロ
フェニルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢
酸（化合物１）（１．３ｇ）を得た。 融点 １１０−１１１℃ （なお、本化合物には結晶多形が存在し、ｎ−ヘキサン
−塩化メチレン混液で再結晶する場合は９７−９８℃、
また再結晶しない場合は９０−９１℃の融点を示す。）
【００３８】同様の操作を行い以下の化合物を得た。 ２，６−ジフルオロ−４−［２−（フェニルスルホニル
アミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合物２） 融点 ９１−９３℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチルフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物３） 融点 ９３−９５℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニ
ルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化
合物４） 融点 ８４．８−８７．７℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−ブロモフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物５） 融点 １１３．４−１１６．５℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物６） 融点 １１５．６−１１９℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニ
ルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化
合物７）1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ２．９−３．２（４Ｈ，ｍ） ３．８７（３Ｈ，ｓ） ４．７８（２Ｈ，ｓ） ５．２（１Ｈ，ｂｒｓ） ６．７−７．０（４Ｈ，ｍ） ７．６−７．８（２Ｈ，ｍ） ８．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
アミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合物２） 融点 ９１−９３℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メチルフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物３） 融点 ９３−９５℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニ
ルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化
合物４） 融点 ８４．８−８７．７℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−ブロモフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物５） 融点 １１３．４−１１６．５℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−ニトロフェニル
スルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化合
物６） 融点 １１５．６−１１９℃ ２，６−ジフルオロ−４−［２−（４−メトキシフェニ
ルスルホニルアミノ）エチルチオ］フェノキシ酢酸（化
合物７）1 Ｈ−ＮＭＲ δ：（ＣＤＣｌ3） ２．９−３．２（４Ｈ，ｍ） ３．８７（３Ｈ，ｓ） ４．７８（２Ｈ，ｓ） ５．２（１Ｈ，ｂｒｓ） ６．７−７．０（４Ｈ，ｍ） ７．６−７．８（２Ｈ，ｍ） ８．５（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００３９】実施例１ ２００ｇの化合物１、ヒドロキシプロピルセルロース１
６０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖１００ｇ、軽質
無水ケイ酸４０ｇおよびタルク４０ｇを常法により混合
した後打錠し、直径９ｍｍ、１錠の重量２５０ｍｇの錠
剤を製造した。
６０ｇ、結晶セルロース１００ｇ、乳糖１００ｇ、軽質
無水ケイ酸４０ｇおよびタルク４０ｇを常法により混合
した後打錠し、直径９ｍｍ、１錠の重量２５０ｍｇの錠
剤を製造した。
【００４０】実施例２ ２００ｇの化合物７、結晶セルロース２００ｇ、乳糖３
００ｇおよび軽質無水ケイ酸４０ｇを常法により混合し
た後、１カプセル当たり３００ｍｇずつ１号ゼラチンカ
プセルに充填しカプセル剤を製造した。
００ｇおよび軽質無水ケイ酸４０ｇを常法により混合し
た後、１カプセル当たり３００ｍｇずつ１号ゼラチンカ
プセルに充填しカプセル剤を製造した。
【００４１】実施例３ ４００ｇの化合物６、乳糖４００ｇ、ヒドロキシプロピ
ルセルロース４０ｇおよびタルク２０ｇを湿式造粒法に
より顆粒剤に調整した。
ルセルロース４０ｇおよびタルク２０ｇを湿式造粒法に
より顆粒剤に調整した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/49 7419−4Ｈ (72)発明者 五藤 准 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 佐竹 幹雄 東京都八王子市北野町559−６ 日本水産 株式会社中央研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】式 （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基またはニトロ基を示す。）で表さ
れるスルホンアミド誘導体またはそれらの製薬学的に許
容される塩を有効成分とするトロンボキサンＡ2拮抗
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP966992 | 1992-01-23 | ||
| JP4-9669 | 1992-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05262643A true JPH05262643A (ja) | 1993-10-12 |
Family
ID=11726621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP851093A Pending JPH05262643A (ja) | 1992-01-23 | 1993-01-21 | トロンボキサンａ２拮抗剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05262643A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7265130B2 (en) | 1999-11-26 | 2007-09-04 | Shionogi & Co., Ltd. | NPY Y5 antagonist |
-
1993
- 1993-01-21 JP JP851093A patent/JPH05262643A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7265130B2 (en) | 1999-11-26 | 2007-09-04 | Shionogi & Co., Ltd. | NPY Y5 antagonist |
| US7781461B2 (en) | 1999-11-26 | 2010-08-24 | Yasuyuki Kawanishi | NPY Y5 antagonist |
| US8115027B2 (en) | 1999-11-26 | 2012-02-14 | Shionogi & Co., Ltd. | NPY Y5 antagonist |
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