PL186416B1 - Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek - Google Patents
Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związekInfo
- Publication number
- PL186416B1 PL186416B1 PL97329929A PL32992997A PL186416B1 PL 186416 B1 PL186416 B1 PL 186416B1 PL 97329929 A PL97329929 A PL 97329929A PL 32992997 A PL32992997 A PL 32992997A PL 186416 B1 PL186416 B1 PL 186416B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- sulfonylamino
- acid
- compound
- bromobiphenyl
- methylbutanoic acid
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- GJOCABIDMCKCEG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 GJOCABIDMCKCEG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- NEOOWKPSCAQYPI-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(3-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(Br)=C1 NEOOWKPSCAQYPI-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- GSCKLBZEPMMUCA-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NS(=O)(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=CC(Br)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GSCKLBZEPMMUCA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- PTONAIKVYGVBIS-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-chlorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PTONAIKVYGVBIS-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- AGRDSOUIPBKOKQ-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-cyanophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C#N)C=C1 AGRDSOUIPBKOKQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 2
- HXNNABWLGZRTMD-INIZCTEOSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HXNNABWLGZRTMD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- ZGWIOFHKEXLJPC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-formylphenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C=O)C=C1 ZGWIOFHKEXLJPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- QTBHLXOSQXZRRT-NTISSMGPSA-M sodium;(2s)-2-[[4-(3,4-dibromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C([O-])=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C(Br)=C1 QTBHLXOSQXZRRT-NTISSMGPSA-M 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WJFKRCVNGHZYFA-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(3-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 WJFKRCVNGHZYFA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- UWHPJOBPMXNVII-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromo-2-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1F UWHPJOBPMXNVII-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- QVNUOLHHXUUNEH-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 QVNUOLHHXUUNEH-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- INVXSBCIDABVMG-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-fluorophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 INVXSBCIDABVMG-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- MDWFJTBWOFNAQX-KRWDZBQOSA-N (2s)-2-[[4-(4-methoxyphenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C=C1 MDWFJTBWOFNAQX-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- QTBORBZHZRFVQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(aminomethyl)phenyl]phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(CN)C=C1 QTBORBZHZRFVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 8
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SBXDENYROQKXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RIOSJKSGNLGONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 102000000424 Matrix Metalloproteinase 2 Human genes 0.000 description 3
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical class OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000001776 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N N=S(=O)=O Chemical compound N=S(=O)=O QECVIPBZOPUTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-3-methylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C AUIVQIHTTVPKFS-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032665 vasculature development Effects 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LKVAANCBUJLQIE-INIZCTEOSA-N (2s)-2-[[4-(4-aminophenyl)phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 LKVAANCBUJLQIE-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PLCPLXITTDSMSK-INIZCTEOSA-N (2s)-3-methyl-2-[[4-(4-nitrophenyl)phenyl]sulfonylamino]butanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PLCPLXITTDSMSK-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=C(B(O)O)C=C1 VOAAEKKFGLPLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWAPUIQWVUXRRW-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(4-bromophenyl)phenyl]sulfonylamino]acetic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 YWAPUIQWVUXRRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIAZYSLWSXKKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(hydroxymethyl)phenyl]phenyl]sulfonylamino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(CO)C=C1 WOIAZYSLWSXKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LCDFVKCZAKLTTD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-bromophenyl)benzenesulfonic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 LCDFVKCZAKLTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXPEBLSVFVDFD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(1-carboxy-2-methylpropyl)sulfamoyl]phenyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RAXPEBLSVFVDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 STYQHICBPYRHQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 KMMHZIBWCXYAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 4-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(I)C=C1 KQZFABSTXSNEQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OWEACWFNGSDAKJ-UHFFFAOYSA-N CC(CC(=O)O)CN=S(=O)=O Chemical compound CC(CC(=O)O)CN=S(=O)=O OWEACWFNGSDAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000004318 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- REJPDMLLCDXIOV-UHFFFAOYSA-N but-2-ynal Chemical compound CC#CC=O REJPDMLLCDXIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007958 cherry flavor Substances 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000002515 guano Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000011257 shell material Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C HBEJJYHFTZDAHZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VFMGXRFRRDTHNX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-bromophenyl)sulfonylamino]-3-methylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C(C)C)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 VFMGXRFRRDTHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
1 Zwiazek bifenylosulfonamidowy o wzorze I (I ) w którym. R 1 oznacza grupe C 1 -C6 aikilow a, atomy chlorowca, grupe nitrow a, (CH2 )0.4 -NR4 R5 , cyjanowa, OR4 , C(=0)H, CF31COOR4; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C,-C6 aikilowa, podstawiona ewentualnie przez grupe fenylowa, R3 oznacza grupe OH lub OC1 -C6 aikilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C6 aikilowa; R5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -C6 alkilowa. PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy grupy hifenylosulfonamidów, które hamują enzymy międzykomórkowej metaloproteinazy i preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek.
Międzykomórkowe metaloproteinazy są naturalnie występującymi enzymami spotykanymi u większości ssaków i są związane z rozkładem tkanek łącznych. Ta kategoria obejmuje żelatynazę A i B, stromehzyrę-1, kolagenazę fibroblastu, kolagenazę krwinki białej obojętnochłonnej, matrilizynę i inne postacie kolagenazy. Enzymy te są związane z szeregiem chorób, które wynikają z rozkładu tkanki łącznej, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, zapalenie ozębnej, stwardnienie rozsiane, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówkowe naskórkowe i owrzodzenie żołądka, miażdżyca tętnic, rozrost błony wewnętrznej, co prowadzi do nawrotu zwężenia i niedokrwiennej niewydolności serca ido przerzutów nowotworowych. Uznany obecnie sposób zapobiegania i leczenia tych chorób polega na hamowaniu enzymów metaloproteinazy, a przez to na ograniczaniu i eliminowaniu rozkładu tkanek łącznych, które powodują stany chorobowe.
Określono szereg inhibitorów metaloproteinaz. Liczne inhibitory są złożonymi peptydami, na przykład takie jak opisane przez Chapman i in., J. Med. Chem.. 1993/36:4293-4301. Znane są też inhibitory w postaci małych peptydów, na przykład takie jak opisane w opisach Patentowych U. S. nr 4.599.361 i 5.270.326 jak również w postaci niepeptydów jak opisane w WÓ 95/35276.
Występuje wciąż zapotrzebowanie na cząsteczki o małym ciężarze cząsteczkowym, które można tanio wytwarzać, a które równocześnie są skutecznymi inhibitorami metaloproteinaz. Obecnie odkryliśmy grupę hifenylosulfonamidów odznaczających się wyjątkowo dobrym działaniem hamującym.
Związek biferylosulforamidowy według wynalazku ma wzór I (I)
H lub chlorowiec (I)
186 416 w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 alkilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, (CH2)0.4-NR4R5, cyjanową^ OR4, C(=O)H, CF31 COOR4;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 aikilową, podstawioną ewentualnie przez grupę fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OC,-C6 aikilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C 6 aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 alkilową..
Korzystne związki według wynalazku to związki o wzorze (II)
(Π) w którym:
Ri oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, NR4R5, cyjanową, OR4 i COOR4;
R2 oznacza grupę C,-(^6 alldiową ewentualnie podstawwonągrupąienylową;
R3 oznacza gmpę OH lufb OC ,-C6 idkiiową;
R4 oznacza atom wodoru lub grapę CC-C6 ahkiową
R3 oznacza atom wodom lub gmpę C,-C6 Oknową.
Szczególnie korzystnie R3 oznacza grupę OH, jeszcze korzystniej R2 oznacza wtedy grupę C,-C6 aikilową, a jeszcze bardziej korzystnie Ri znajduje się w pozycji 4'.
Do korzystnych związków należą zwłaszcza te wybrane spośród:
kwasu (S)-2-(4'-bromobifnnylO(4-salfonylotmino)(3-mntylobattnowego;
kwasu (S)-2-(4'-chlorrblfnnylO(4(Sulfonyloaminr)(3-metylobatanowego;
kwasu (S)-3(meUylo-2-(4'-nitrobifnnylo-4-sulfonyloamlno)butanowngo;
kwasu (S)-2((4'(aminrbifenylo-4-salfonyloamino)-3(metylobatanowngo;
kwasu (S)-2((4'-cyJanobiίenylo-4-salfonyΊoamlno)(3(mntylobutanowngo;
soli sodowej kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4(Sulfonyloammo)(3-m.ntylobutanowngo;
kwasu (S)-2-(3 ' (bromrbifnnylo(4-sulfonyloamino)(3 -metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromo-2'-fluorobifnnylo-4-sulfrnylotmino)(3-metylobutanowego;
kwasu (R)-2-(4'(brrmobifenylo-4-sulfonylramino)-3(mntylobutαnowngo;
kwasu (s)-2((4'-bromrbifnnylo-4(Sulfonylamlnr)-3-propionowngG;
kwasu (S)-2((4'-bromrblfnnylO(4(tulfonylaminr)(4-mntylopnntanowego;
kwasu (s)-2-(4'-mnUoksybifnnylo-4(Sulfonylammo)-3-mn1:ylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-fluorobifnnylo-4-sulfonylamino)(3(metylobutαnowego;
kwasu (S) -2-(3'(fluorobifnnylO(4-sulfonylamino)-3-metylobutαnowego;
kwasu (S)-3(metylo-2-(4'(trifluoromntyloblfnnylO(4-sulfonylαmlno)butαnowngo;
kwasu 2-(4'-formylobifnnylo-4(Sulfonylammo)-3(mntylobutanowngo, i kwasu 2-(4'-aminomntylobifcnylO(4(Sulfonyloamlno)-3-mntylobutanowego.
Do korzystnych związków należą również te związki o wzorze (II), w którym R2 oznacza grupę C,-C6 alkilową podstawioną grupą fenylową, a spośród nich zwłaszcza kwas (S)-2-^'-bromobifenylo^-sulfonylaminojÓ-fenylopropionowy.
Korzystnym związkiem jest również kwas (Sj^-^-bromobifenylo^-sulfonyloamino)^-metylobutanowy.
Kolejną korzystną grupę związków stanowią te w których R3 oznacza grupę OC,-C6 aikilową, zwłaszcza ester tert-butylowy kwasu (S)(2-(4'-bromobifnnylO(4(Sulfonylamlnr)-3-mn( tylobutanowego .
186 416
Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną zmieszaną z jej rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub zaróbką, przy czym jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera jako substancję czynną kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylo-butanowy.
We wzorze określającym związki według wynalazku R ‘oznacza atom chlorowca, to jest atom fluoru, chloru, bromu i jodu, przy czym korzystne są atom chloru i bromu, a najkorzystniejszy jest atom bromu.
Określenie „grupa C,-C6 alkilowa” oznacza proste i rozgałęzione grupy alifatyczne posiadające od 1 do 6 atomów węgla, przykładowo obejmujące grupę metylową, etylową, izopropylową tert-butylową, n-heksylową i izoheksylową. Grupa alkilowa R2 może być podstawiona grupą fenylową i oznacza, np. grupę benzylową, 3-fenylopropylowaitp.
Podstawnikiem R1 może być grupa NR4R5, w której R4 może oznaczać atom wodoru lub grupę C.-C6 alkilową. Podobnie, R3 może oznaczać atom wodoru lub grupę C,-C6 alkilową. Typowe grupy NR4R5 obejmują więc grupę aminową, metyloaminową, dietyloaminową i podobne.
Związki według wynalazku mogą tworzyć akceptowalne farmaceutycznie sole, na przykład sole kwasów, gdy R3 oznacza grupę OH. Takie sole obejmują produkty reakcji kwasu z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, takimi jak dietyloamina, benzylamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek wapnia. Związki o wzorze I, według wynalazku, mogą też występować jako hydraty lub solwaty, na przykład alkoholany, takie jak etanoloan.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu chorób wynikających z rozkładu tkanki łącznej, takich jak zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia i osteoporoza.
Związki według wynalazku wytwarza się sposobami powszechnie stosowanymi w dziedzinie syntez organicznych. Na przykład, kwas bifenylosulfonowy, aktywowany grupą opuszczającą, taką jak chlorowiec lub aktywny ester, reaguje łatwo z estrem aminokwasu zgodnie z następującym schematem ogólnym:
Rl
O u
s —L + H2N— CH—C0R3
R2 zasada ▼
Rl \_J\_J n_NH -fH~C0R3
R2 w którym L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec (np. chlor lub brom) lub aktywny ester (np. grupa pentachlorofenoksylowa), R1 i R2 mają uprzednio podane znaczenia, a R3 oznacza grupę alkoksylową, taką jak grupa tert-butoksylowa. Korzystnymi substancjami wyjściowymi są halogenki sulfonylu, które wytwarza się łatwo w reakcji podstawionego związku bifenylowego,
Rl
AT\ //
186 416 na przykład z kwasem chlorosulfonowym otrzymując odpowiadający kwas bifenylosulfonowy, a następnie poddając reakcji kwas bifenylosulfonowy ze środkiem chlorowcującym, takim jak tlenochlorek fosforu, chlorek oksalilu lub podobne. Otrzymany halogenek bifenylosulfonylu poddaje się następnie reakcji z estrem aminokwasu uzyskując związek według wynalazku. Tę ostatnią reakcję wykonuje się zwykle mieszając razem przybliżone równomolowe ilości halogenku bifenylosulfonylu lub aktywnego estru i estru aminokwasu we wzajemnie niereaktywnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, ksylen lub podobne. W miarę potrzeby można użyć zasady, która działa jako zmiatacz kwasu. Typowe zasady obejmują trietyloaminę, N-metylomorfolinę i podobne. Reakcja na ogół zasadniczo zachodzi wciągu około 12-24 godzin w temperaturze od około 10°C do około 50°C. Produkt, ester bifenylosulfamidowy według wynalazku, wydziela się łatwo z rozpuszczalnika reakcyjnego, na przykład przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt można dalej oczyszczać, w miarę potrzeby, typowymi technikami, takimi jak na przykład chromatografia na stałych nośnikach, takich jak żel krzemionkowy lub przez krystalizację z rozpuszczalników, takich jak metanol, eter dietylowy i podobne.
Korzystnymi estrami aminokwasów, stosowanymi w powyższej reakcji są estry niższych grup C,-C6 alkilowych naturalnie występujących aminokwasów, będących składnikami białek. Typowe aminokwasy obejmują więc glicynę, alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, fenyloalaninę, serynę, cysteinę, treoninę, lizynę, argininę, kwas asparaginowy, asparaginę, kwas glutaminowy, glutaminę, tyrozynę, metioninę, tryptofan i histydynę.
Estry, związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę C,-C6 alkoksylową są użytecznymi półproduktami do wytwarzania kwasów i kwasów hydroksamowych, gdyż łatwo ulegają hydrolizie do odpowiadających kwasów karboksylowych typowymi sposobami, na przykład w reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas polifosforowy, kwas siarkowy lub z mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu. Hydrolizę prowadzi się zwykle w temperaturze od około 0°C do około 25°C i zwykle czas jej trwania wynosi od około 2 do 24 godzin. Produkt, związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę OH, można wydzielić rozcieńczając wodą mieszaninę reakcyjną i ekstrahując produkt do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, takiego jak octan etylu, dichlorometan lub podobne, a następnie usuwając rozpuszczalnik organiczny, na przykład przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak powstałe wolne kwasy karboksylowe można przekształcić w sole podczas reakcji z zasadą, takąjak wodorotlenek sodu, węglan wapnia i podobne. Kwasy karboksylowe można tez poddać reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy uzyskując odpowiadające kwasy hydroksamowe, tj. związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę NHOH.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze I, według wynalazku, obejmuje reakcję 4-bromo- lub 4-jodobenzenosulfonamidu z podstawionym kwasem benzenoborowym, według następującego schematu:
Rl
B(OH)2 + Br lub 1
SO2NH — CH-COR3
R2
H lub chlorowiec w którym R1 i R2 mają uprzednio podane znaczenia, a R3 oznacza korzystnie grupę alkilową. Rekcja sprzęgania jest katalizowana palladem i na ogół przebiega w wodnym roztworze węglanu sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład toluenie lub N,N-dimetyloformamidzie. Reakcja sprzęgania na ogół jest zakończona zasadniczo w ciągu około 2 do 24 godzin w temperaturze od około 50°C do 120°C. Produkt w postaci bifenylosulfonamidu wydziela się łatwo wlewając mieszaninę reakcyjną do wodnego roztworu kwasu, takiego jak rozcieńczony HCl, i ekstrahując produkt do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą takiego jak octan etylu lub dichlorometan. Roztwór organiczny oddziela się, a rozpuszczalnik usuwa przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze I,
186 416 według wynalazku. Związek ten można dalej oczyszczać, w miarę potrzeby, normalnymi sposobami, takimi jak krystalizacja i chromatografia. Estry, w których R3 oznacza grupę aikilową, łatwo hydrolizują typowymi sposobami do odpowiadających kwasów.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, a przez to występują w postaci optycznie czynnych izomerów. Wynalazek przewiduje postacie racemiczne jak również poszczególne izomery. Poszczególne izomery można wytwarzać z optycznie czystych substancji wyjściowych, na przykład stosując występujące naturalnie aminokwasy lub rozdzielając racematy normalnymi technikami, takimi jak chromatografia i podobne.
W korzystnej realizacji, związki według wynalazku mają konfigurację (S) odpowiadającą występującym naturalnie aminokwasom, od których te związki pochodzą..
Syntezę typowych bifenylosulfonamidów o wzorze I objaśniono następującymi przykładami. Przykłady są tylko reprezentatywne i nie stanowią ograniczenia pod żadnym względem.
Przykład 1
Kwas (S)-2-(4l-bromobifenyIo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Etap (a): Kwas 4i-bromobifenylo-4-sulfonowy
Do mieszanego roztworu 4-bromobifenylu (50 g, 0,21 mola) w chloroformie (200 ml) dodaje się kroplami, w temperaturze pokojowej, kwas chlorosulfonowy (32,5 g, 0,28 mola). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, następnie rozcieńcza mieszaniną heksanów (200 ml). Osad zbiera się po filtracji i przemywa mieszaniną heksanów otrzymując kwas 4'-bromobifenylo-4-sulfonowy (52,3 g, 79%) w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszej charakteryzacji.
Etap (b): Chlorek 4'-bromobifenylo-4-sulfonylu
Surowy kwas sulfonowy (a) (52,3 g, 0,16 mmola) zawiesza się w tlenochlorku fosforu (200 ml) i poddaje refluksowi w ciągu 64 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią uzyskując brązowe ciało stałe (47 g). Surowy produkt oczyszcza się stosując na żelu krzemionkowym (wymywanie heksanami/octanem etylu (1:1)) uzyskując tytułowy związek (38,3 g, 69%) w postaci bladożółtego ciała stałego.
'HNMR (CDClj): δ 8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H) ppm.
Etap (c): Ester tert-butylowy kwasu (S)-2-)4i-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego
Do roztworu chlorowodorku estru tert-butylowego 4-waliny (15,7 g, 0,075 mola) i N-metylomorfoliny (15,2 g, 0,15 mola) w dichlorometanie (250 ml) dodaje się w jednej porcji chlorek 4'-bromobifenylo-4-sulfonylu (25 g, 0,075 mola). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin, filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (250 ml) i przemywa HCl (1N), nasyconym chlorkiem sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Środek suszący odfiltrowuje się, a przesącz zatęża pod próżnią uzyskując ciało stałe barwy kremowej. Surowy produkt oczyszcza się stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywanie chloroformem) uzyskując tytułowy związek (21,2 g, 60%) w postaci białego ciała stałego.
'HNMR (CDCl3): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (dd, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (d): Kwas (S)-2-(4i-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Do roztworu anizolu (4,9 g, 0,045 mola w kwasie trifluorooctowym (200 ml) dodaje się małymi porcjami ester tert-butylowy (21,1 g) wytworzony w etapie (c). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin, następnie wylewa na lód. Zawiesinę wodną rozcieńcza się chloroformem, rozdziela warstwy, a część organiczną przemywa nasyconym chlorkiem sodu, suszy (MgSO4) i zatęża do sucha. Powstałe ciało stałe zawiesza się w mieszaninie heksany/eter dietylowy (9:1) i zbiera po filtracji uzyskując tytułowy związek (17,7 g, 96%) w postaci białego ciała stałego o t.t. 192 - 193°C.
'HNMR (CDCl3): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,6 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Zgodnie z ogólną procedurą przykładu 1 otrzymano następujące związki:
186 416
Przykład 2
Kwas (S)-2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy;
t.t. 187- 188°C;
'HNMR (CDC^): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 4H), 5,4 (4, 2H), 3/7 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Przykład 3
Kwas (S)-3-metylo-2-(4'-nitrobifenylo-4-sulfonyloamino)butanowy;
'HNMR (CDC^): δ 8,3 (d, 2H), 5,9 (d, 2H), 7,5 ,d, 2H), 7,4 (d, 6ΗΧ 4)8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,5 (d, 3H) ppm.
Przyk ład 4
Kwas (S)-2-(4'-aminobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy;
'54NMR (CDCl): δ 5,6 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 7,5 2d, 2H), 6,5 ,d, 2^^, H)^ (^ 1H), 3,5 (dd, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,8 (d, 3H), 0,6 (d, 2H) ppm.
Przykład 2
Kwas (S)-2-(4'-cyianobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy:
t.t. 182- 184°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,9 (d, 2H), 5,5 (d, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,5 (d, 3H) ppm.
Przykład 6
Sól sodowa kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4-sulfonvlamino)-3-metylobutanowego:
Przykład 5
Kwas (S)-2-(3'-bromobifenvlo-4-sulfonvloamino)-3-metvlobutanowy;
'HNMR (CDCl): δ 5,8 (d, 2H), 5,5 (s, 1H), 5,6 (d, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,3 (t, 1H), 2,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Przykład 8
Kwas (S)-2-(4,-bromo-2'-fluorobifenylo-4-sulfonvloamino)-3-metylobutanowy;
t.t. 152 - 155°C;
'HNMR. (DMSO-d6): δ 8,1 (d, 1H), 5,8 (d, 2H), 5,5 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),
1,9 (m, 1H), 0,5 (dd, 1H) ppm.
Przykład 9
Kwas (Rł^-^-bromobifenylo^-sulfonyloamino^-metylobutanowy;
t.t. 191 - 193°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,9 (d, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 2,2 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 2H) ppm.
Gdy w ogólnej procedurze z przykładu 1 odpowiednimi ilościami estrów tert-butylowych L-fenyloalaniny, glicyny, L-alaniny i L-leucyny zastąpi się chlorowodorowek estru tertbutylowego L-waliny, to otrzymuje się następujące związki.
Przykład 10
Kwas (S)-2-(4'-bromobifenvlo-4-sulfonvlamino)-3-fenylopropionowy,
t.t. 159- 161°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,5 (d, 2H), 5,2 (m, 4H), 5,4 (d, 2H), 5,1 (m, 2H), 2,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,1 - 2,9 (m, 2h) ppm.
Przykład 11
Kwas (S)-4'-izopropylobifenylo-4-sulfonylamino)-3-fenylopropionowy;
Przykład 12
Kwas (4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)octowy,
t.t. 200 - 202°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,5 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,3 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,4 (d, 2H) ppm.
Przykład 13
Kwas (S^-^-bromobifenyło^-sulfonylamino^ropionowy.
t.t. 192 - 196°C;
'HNMR (CDCl): δ ?,5, (d, 2H), 5,4 (d, 2H), γ,3 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3J (m, 1H), 1,1 (d, 3H) ppm.
186 416
Przykład 14
Kwas (S)-2-(4’-bromobifenvlo-4-sulfonyloamino)-4-metylobutanokarboksylowy;
'HNMR (CDCl3>: δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 3H), 1,7 (d, 3H) ppm.
Bifenylosulfonamidy o wzorze I można alternatywnie wytworzyć stosując następujące warunki syntezy:
Przykład 15
Kwas (S)-2-(4'-metoksybifenylo-4-sulfonylammo)-3-metylobutanowy:
Etap (a): Ester tert-butylowy kwasu 2-(4-bromobenzenosulfonylamino)-3-metylobutanowego
Do roztworu chlorku 4-bromobenzenosulfonylu (20 g, 0,070 mola) i chlorowodorku estru tert-butylowego (L)-waliny (16,4 g, 0,078 mola) w wodnym tetrahydrofuranie (405 ml, 1:1) dodaje się kroplami trietyloaminę (15,6 g, 0,15 mola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, następnie rozcieńcza wodnym HCl (1M, 300 ml) i octanem etylu (300 ml). Warstwy rozdziela się, a część organiczną przemywa solanką, suszy (MgSO.,), filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią otrzymując białe ciało stałe. Surowy produkt rekrystalizuje się z heksanu/octanu etylu, otrzymując tytułowy związek w postaci białych krystalicznych igieł. Wydajność: 19,7 g (67%), t.t. 108 - 110°C;
'HNMR (CDCIj): δ 7,7 (d, 4H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (b): Ester tert-butylowy kwasu 2-(4l-metoksybifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego
Roztwór pochodnej 4-bromobenzenosulfonamidu (1 g, 2,64 mola) wytworzonej w etapie (a) i kwas 4-metoksybenzenobarowy (0,48 g, 3,17 mmola) w toluenie (10 ml) poddaje się odpowiednio działaniu tetrakis (trifenylofosfino^alladuO) (0,15 g, 0,1 mmola) i wodnego roztworu węglanu sodu (0,5 g/5 ml wody). Mieszaninę reakcyjna poddaje się refluksowi w ciągu 3 godzin, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się octan etylu (25 ml) i wodny HCl (1M, 25 ml), rozdziela warstwy, a część organiczną suszy (MgSO4), filtruje, a przesącz zatęza pod próżnią. Otrzymane ciało stałe uciera się z mieszaniną heksan (octan etvlu (3:1) i zbiera po filtracji. Wydajność: 0,68 g (62%);
’hNmR (CDCIj): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (c): Pochodną bifenylową (0,67 g, 1,6 mmola), wytworzoną w(b) dodaje się do roztworu anizolu (0,17 g, 1,6 mmola) w kwasie trifluorooctowym (10 ml). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, a następnie wylewa na lód. Produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu i rozwodniony kwas, a fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSOJ i zatęża pod próżnią. Surowy produkt uciera się z mieszanina heksan/octan etylu (3:1) i zbiera po filtracji uzyskując tytułowy związek (0,44 g, 77%) w postaci białego ciała stałego, t.t. 180 - 181°C;
'HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Podstawiając odpowiednio podstawioną pochodną kwasu benzenoborowego zamiast kwasu 4-metoksybenzenoborowego w etapie (b) wytwarza się następujące związki zgodnie z procedurą z przykładu 15.
Przykład 16
Kwas (Sj^-^-fluorobifenylo^-sulfonylamino^-metylobutanowy
t.t. 165 - 166°C;
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 3,5 (, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Przykład 17:
Kwas (Sl^-O^fluorobifenylo^-sulfonylamino^-metylobutanowy
t.t. 145 - 147°C;
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (bs, 1H), 7,9 (dd, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (dd, 6H) ppm.
186 416
Przykład 18
Kwas (S)-2-metylo-2-(4'-metylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowy
t.t . 185 - 186°C;
'HNMR (DMSO-dć): δ 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Przykład l9
Kwas (S)-3-metylo-2-(4'-trifluorometylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowy
t.t. 183 - 184°C;
'HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (bs, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 0,8 (dd, 6H) ppm.
Przykład 20
Kwas 2-(4'-formylobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylomasłowy
t.t. 189°C, rozkład;
'HNMR (CDCl3): δ 10,0 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 2H) ppm.
Przykład 21
Kwas 4'-( 1 -karboksy-2-metylopropylosulfamoilo)-bifenylo-4-karboksylowy
Przykład 22
Kwas 2-(4'-hydroksymetylobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Przykład 23
Kwas 2-(4,-aminometylobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Związki według wynalazku oceniano według normy w próbach in vitro i stwierdzono, że są one potencjalnymi inhibitorami szeregu enzymów międzykomórkowej metalo-proteinazy. W szczególności, oceniano związki pod względem ich zdolności do hamowania hydrolizy tiopeptolidu i żelatyny, katalizowanej żelatymoząA oraz hydrolizy tiopeptolidu, katalizowanej stromelizyną. Związki oceniano w różnych stężeniach w celu określenia ich odpowiednich wartości IC50, stężenia mikromolowego związku, niezbędnego dla spowodowania 50% zahamowania aktywności hydrolitycznej odpowiednich enzymów.
Tabela I poniżej przedstawia aktywność hamującą dla reprezentatywnych związków o wzorze I. W tabeli GaCd (T) dotyczy dziedziny hydrolizy substratu tiopeptolidowego, katalizowanej przez żelatynazę A; CACD (Gel) dotyczy dziedziny hydrolizy substratu żelatynowego, katalizowanej przez żelatynazę A; SCD (T) dotyczy dziedziny hydrolizy tiopeptolidu, katalizowanej przez stromelizynę.
Tabela I. (IC50) μΜ
| Związek z przykładu nr | GACD(T) | GACd() | SCD (T) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1 | 0,005 | 0,025 | 0,012 |
| 2 | 0,013 | 0,061 | 0,100 |
| 3 | 0,087 | 0,200 | 0,031 |
| 4 | 0,044 | 0,188 | 0,067 |
| 5 | 0,032 | 0,157 | 0,009 |
| 7 | 0,731 | 1,300 | 0,347 |
| 8 | 0,006 | 0,019 | 0,030 |
| 9 | 0,017 | 0,190 | 0,011 |
| 10 | 0,026 | 0,045 | 0,026 |
| 12 | 0,021 | 0,079 | 0,060 |
186 416
c.d tabeli I
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 13 | 0,019 | 0,022 | 0,028 |
| 14 | 0,015 | 0,029 | 0,013 |
| 15 | 0,002 | 0,014 | 0,008 |
| 16 | 0,051 | 0,094 | 0,014 |
| 17 | 0,067 | 0,371 | 0,027 |
| 18 | 0,002 | 0,005 | 0,012 |
| 19 | 0,008 | 0,075 | 0,014 |
Związki oceniano dodatkowo pod względem ich zdolności do hamowania hydrolizy substratu tiopeptolidowego przez pełnowymiarową kolagenezę (FLC) i do hamowania hydrolizy tiopeptolidu przez pełnowymiarową zelatynazę B (F46B). Wyniki dla reprezentatywnych związków podano w tabeli II.
Tabela II (IC50) μΜ
| Związek z przykładu nr | FLC | FLGB |
| 1 | 3,24 | 8,34 |
| 2 | 7,5 | 23,0 |
| 7 | 13,2 | 30,0 |
Związki według wynalazku można wytwarzać i podawać w wielu różnych postaciach dawek doustnych i pozajelitowych. Tak więc związki według wynalazku można podawać w zastrzykach, to jest dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, wewnątrzdwunastniczo lub śródotrzewnowo. Związki według wynalazku można też podawać przez inhalację, na przykład wewnątrznosowo. Dodatkowo, związki według wynalazku można podawać przezskórnie. Jest oczywiste dla specjalistów z tej dziedziny, że następujące postacie dawek mogą zawierać, jako składnik czynny, bądź związek o wzorze I bądź też odpowiadającą, akceptowalną farmaceutycznie, sól związku o wzorze I. Związek czynny występuje zwykle w stężeniu od około 5% do około 95% wagi preparatu.
Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku, stosuje się akceptowalne farmaceutycznie nośniki bądź stałe bądź ciekłe. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i rozpraszalne granulki. Stały nośnik może być jedną lub więcej substancją, które mogą działać również jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, rozpuszczające, smarujące, środki zawiesinowe, lepiszcza, konserwanty, środki ułatwiające rozpad tabletek lub substancje wytwarzające otoczkę.
W proszkach nośnik jest silnie rozdrobnionym ciałem stałym zmieszanym z silnie rozdrobnionym składnikiem czynnym.
W tabletkach składnik czynny jest zmieszany z nośnikiem posiadającym wymagane właściwości wiążące, w odpowiednich proporcjach i jest sprasowany w pożądanym kształcie i wielkości.
Proszki i tabletki zawierają korzystnie od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent składnika czynnego. Odpowiednimi nośnikami są: węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, niskotopliwy wosk, masło kakaowe i podobne. Określenie
186 416 „preparat” obejmuje recepturę składnika czynnego razem z materiałem otoczki jako nośnikiem, dając kapsułkę, w której składnik czynny, razem z innymi nośnikami lub bez nich, jest otoczony przez nośnik, zespolony w ten sposób ze składnikiem czynnym. Podobnie, opłatki i pastylki do ssania są objęte określeniem „preparat”. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe postacie dawkowania przy podawaniu doustnym.
Przy wytwarzaniu czopków niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego lub masło kakaowe, topi się najpierw, a następnie rozprasza w nim jednorodnie składnik czynny przez mieszanie. Stopioną, jednorodną mieszaniną wylewa się następnie do odpowiedniej wielkości form, pozostawia do ochłodzenia, a przez to - do zestalenia.
Ciekłe postacie preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład roztwory wodne lub w wodzie z glikolem propylenowym. Do zastrzyków pozajelitowych ciekłe preparaty można wytwarzać w roztworach w środowisku wody z glikolem polietylenowym.
Roztwory wodne odpowiednie do użycia doustnego wytwarza się rozpuszczając składnik czynny w wodzie i dodając odpowiednie środki barwiące, aromatyzujące, stabilizujące i zagęszczające, w miarę potrzeby.
Zawiesiny wodne odpowiednie do użycia doustnego wytwarza się przez zdyspergowanie silnie rozdrobnionego składnika czynnego w wodzie z substancją lepką, taką jak kauczuki naturalne lub syntetyczne, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne dobrze znane środki zawiesimowe.
Do tej grupy należą też preparaty w postaci stałej, które na krótko przed użyciem są przekształcane do postaci preparatów ciekłych do podawania doustnego. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Te preparaty mogą zawierać, poza składnikiem czynnym, środki barwiące, aromatyzujące, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęszczacze, środki rozpuszczające i podobne.
Preparat farmaceutyczny występuje korzystnie w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego. Postać dawki jednostkowej może być opakowanym preparatem zawierającym sztukowe ilości preparatu, takie jak spakietowane tabletki, kapsułki, i proszki we fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może też być sama kapsułką, tabletką, opłatkiem lub pastylką do ssania lub może stanowić odpowiednią ilość którejkolwiek z tych postaci w formie opakowanej.
Ilość składnika czynnego w preparacie dawki jednostkowej może się wahać lub może być ustalona od 1 mg do 1000 mg, korzystnie 10 mg do 100 mg zgodnie z poszczególnym zastosowaniem i siła składnika czynnego. Kompozycja może też zawierać, w miarę potrzeby, inne zgodne środki lecznicze.
W zastosowaniu leczniczym do hamowania enzymu międzykomórkowej metaloproteinazy, do leczenia pęknięcia płytki miażdżycowej, tętniaka aorty, niewydolności serca, nawrotu zwężenia, schorzenia ozebnej, owrzodzenia rogówki, przerzutów nowotworu, rozwoju naczyń guza, zapalenia stawów lub innych zaburzeń autoimmurologiczrych lub stanów zapalnych zależnych od rozkładu tkanki łącznej, związki stosowane w sposobie farmaceutycznym według wynalazku podaje się w dawce skutecznej dla hamowania aktywności hydrolitycznej jednego lub więcej enzymów międzykomórkowej metaloproteinazy. Skuteczna jest wstępna dawka około 1 mg do około 100 mg dziennie na kilogram wagi. Korzystna jest dzienna dawka w zakresie od około 25 mg do około 75 mg na kilogram wagi. Dawki mogą jednakże wahać się zależnie od wymagań pacjenta, ciężkości leczonego stanu i użytego związku. Określenie właściwej dawki dla poszczególnej sytuacji zależy od specjalisty w tej dziedzinie. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są poniżej optymalnej dawki związku. Następnie zwiększa się dawkę małymi przyrostami aż do osiągnięcia optymalnego skutku w danych okolicznościach. Dla wygody, całkowitą dawkę dzienną można podzielić i podawać w porcjach w ciągu dnia, w miarę potrzeby. Typowe dawki wynoszą od około 0,1 do około 500 mg/kg, a idealnie około 25 do około 250 mg/kg, tak, aby była to ilość skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu poszczególnej choroby.
186 416
Następujące przykłady objaśniają typowe preparaty według wynalazku. Przykład 24 Preparat tabletkowy
| Składnik | Ilość |
| Kwas 2-(4'-brombbifenylo-4-sulfbnylamino)-3-metylbbutanowy | 25 |
| Laktoza | 50 |
| Skrobia kukurydziana (do mieszanki) | 10 |
| Skrobia kukurydziana (pasta) | 10 |
| Stearynian magnezu (1%) | 5 |
| Razem | 100 |
Bifenylosulfonamid, laktozę i skrobię kukurydzianą (do mieszanki) miesza się razem aż do uzyskania jednorodności. Skrobię kukurydzianą (do pasty) zawiesza się w 200 ml wody i ogrzewa mieszając, aż do utworzenia pasty. Pastę używa się do zgranulowania zmieszanych proszków. Wilgotne granulki przesiewa się przez ręczne sito nr 8 i suszy w 80°C. Suche granulki smaruje się 1% stearynianem magnezu i prasuje w postaci tabletek. Takie tabletki można podawać ludziom jeden do czterech razy dziennie w leczeniu miażdżycy tętnic i zapalenia stawów.
Przykład 25
Preparat Roztworu Doustnego
| Składnik | Ilość |
| Sól sodowa kwasu (R)-2-(4'-cyJanoblfenylb-4-sulfbnyloammo)-3-fenylopropionowegb | 400 mg |
| Roztwór sorbitu (70% N.F.) | 40 ml |
| Benzoesan sodu | 20 mg |
| Sacharyna | 5 mg |
| Czerwony barwnik | 10 mg |
| Aromat wiśniowy | 20 mg |
| Woda destylowana wg potrzeby | 100 ml |
Roztwór sorbitu dodaje się do 40 ml wody destylowanej, po czym rozpuszcza się w tym roztworze bifenylosulfonamid. Dodaje się i rozpuszcza sacharynę, benzoesan sodu, aromat i barwnik. Objętość uzupełnia się wodą destylowaną do 100 ml. Każdy mililitr syropu zawiera 4 mg związku według wynalazku.
Przykład 26
Roztwór Pozajelitowy
W roztworze 700 mg glikolu propylenowego i 200 ml wody do zastrzyków zawiesza się 20 g kwasu (S)-2-(4'-aminobifenylo-4-sulfbnylamino)-3-(3-etoksyfenylo)propionowego. Po utworzeniu zawiesiny ustala się pH na poziomie 6,5 przy pomocy IN wodorotlenku sodu, a objętość uzupełnia do 1000 ml wodą do zastrzyków. Preparat sterylizuje się, wlewa do 5,0 ml ampułek po 2 ml w każdej ampułce i zatapia w atmosferze azotu.
186 416
Jako inhibitory międzykomórkowej metaloproteinazy, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu stwardnienia rozsianego. Są też użyteczne jako środki lecznicze wobec pękania płytek miażdżycowych, nawrotu zwężenia, zapalenia ozębnej, owrzodzenia rogówki, w leczeniu oparzeń, wrzodów odleżynowych, gojeniu ran, niewydolności serca, przerzutów nowotworowych, rozwoju naczyń guzów, zapalenia stawów i innych zaburzeń zapalnych spowodowanych przez inwazję leukocytów wobec tkanki.
Claims (13)
1. Związek bifenylosulfonamidowy o wzorze I — CH —COR3
I
R2 (I) w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, (CH2)q.4-NR4R5, cyjanową, OR4, C(=O)H, CF3 i COOR4;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-Cć aikilową, podstawioną ewentualnie przez grupę fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OCrC6 aikilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową.
2 Związek według zastrz. 1, o wzorze (II) w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, NR4R5, cyjanową, OR4 i COOR4;
R2 oznacza grupę CrC6 aikilową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OCi ^alkilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C.-C^ aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza grupę OH.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R2 oznacza grupę CrC6 alkilową.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 znajduje się w pozycji 4'.
6. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-3-metylo-2-(4'-nitrobifenylo-4-sulfonyloammo)butanowego;
kwasu (S)-2-(4'-ammobifenylo-4-sulfonyloammo)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-cyjanobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
soli sodowej kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(3'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromo-2'-fluorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (R)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobiitanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3 -propionowego;
186 416 kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-4-metylopentanowego; kwasu (S)-2-(4'-metoksybifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S) -2-(4'-fluorobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S)-2-(3'-fluorobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S)-3-metylo-2-(4'-trifluorometylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowego; kwasu 2-(4'-formylobifenyło-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego i kwasu 2-(4'-aminometylobifenylo-4-sulfonyloarnino)-3-metylobutanowego.
7. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza grupę C,-C6 alkilową podstawioną grupą fenylową.
8. Związek według zastrz. 7, którym jest kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)- 3 - fenylopropionowy.
9. Związek którym jest kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę ÓC,-C6 alkilową.
11. Związek według zastrz. 10, którym jest ester tert-butylowy kwasu (S)-2-(4'-bronrobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutariowego.
12. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną zmieszaną z jej rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylo-butanowy.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1746096P | 1996-05-17 | 1996-05-17 | |
| PCT/US1997/006801 WO1997044315A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-04-24 | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329929A1 PL329929A1 (en) | 1999-04-26 |
| PL186416B1 true PL186416B1 (pl) | 2004-01-30 |
Family
ID=21782716
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329929A PL186416B1 (pl) | 1996-05-17 | 1997-04-24 | Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0901466B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000511175A (pl) |
| KR (1) | KR20000011095A (pl) |
| CN (1) | CN1077885C (pl) |
| AT (1) | ATE207891T1 (pl) |
| BG (1) | BG63940B1 (pl) |
| BR (1) | BR9710841A (pl) |
| CA (1) | CA2253342A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294063B6 (pl) |
| DE (1) | DE69707865T2 (pl) |
| DK (1) | DK0901466T3 (pl) |
| EA (1) | EA001561B1 (pl) |
| EE (1) | EE03965B1 (pl) |
| ES (1) | ES2167733T3 (pl) |
| IL (1) | IL126832A0 (pl) |
| NO (1) | NO312510B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ332711A (pl) |
| PL (1) | PL186416B1 (pl) |
| PT (1) | PT901466E (pl) |
| SK (1) | SK282863B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997044315A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA974223B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0766664T3 (da) * | 1994-06-22 | 2000-07-31 | British Biotech Pharm | Metalloproteinaseinhibitorer |
| US6124333A (en) * | 1995-06-22 | 2000-09-26 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Metalloproteinase inhibitors |
| NZ334897A (en) * | 1996-12-09 | 2001-02-23 | Warner Lambert Co | Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation |
| EP1366765A1 (en) * | 1996-12-17 | 2003-12-03 | Warner-Lambert Company Llc | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing |
| AU737117B2 (en) | 1996-12-17 | 2001-08-09 | Warner-Lambert Company | Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing |
| GB9706255D0 (en) | 1997-03-26 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| DE19719621A1 (de) * | 1997-05-09 | 1998-11-12 | Hoechst Ag | Sulfonylaminocarbonsäuren |
| DE69833940T2 (de) | 1997-07-22 | 2006-12-14 | Shionogi & Co., Ltd. | Therapeutisches oder vorbeugendes mittel für glomerulopathie |
| AU751701B2 (en) * | 1997-12-23 | 2002-08-22 | Warner-Lambert Company | Ace inhibitor-MMP inhibitor combinations |
| US6410580B1 (en) | 1998-02-04 | 2002-06-25 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases |
| CA2318145C (en) * | 1998-02-04 | 2009-10-27 | Novartis Ag | Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases |
| KR20010041916A (ko) * | 1998-03-17 | 2001-05-25 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 스타틴-매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제 복합제제 |
| EP0967201A1 (en) * | 1998-05-20 | 1999-12-29 | Roche Diagnostics GmbH | Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors |
| WO2000004030A1 (de) | 1998-07-16 | 2000-01-27 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel |
| KR20010083134A (ko) * | 1998-07-21 | 2001-08-31 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 아테롬성 동맥경화증 병소의 치료를 위한 ａｃａｔ 및ｍｍｐ 억제제의 병용 투여 |
| DE19851184A1 (de) | 1998-11-06 | 2000-05-11 | Aventis Pharma Gmbh | N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide |
| US6858598B1 (en) | 1998-12-23 | 2005-02-22 | G. D. Searle & Co. | Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
| WO2000063194A1 (en) * | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings |
| GB9918684D0 (en) | 1999-08-09 | 1999-10-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA02004985A (es) | 1999-11-26 | 2003-10-14 | Shionogi & Co | Antagonistas del neuropeptido y, y5. |
| CA2423885A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-03-27 | Shionogi & Co., Ltd. | Thiazole and oxazole derivatives |
| GB0103303D0 (en) | 2001-02-09 | 2001-03-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MXPA01013326A (es) * | 2001-02-14 | 2002-08-26 | Warner Lambert Co | Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz. |
| JP4219810B2 (ja) * | 2001-10-26 | 2009-02-04 | 塩野義製薬株式会社 | Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体 |
| GB0314488D0 (en) * | 2003-06-20 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Therapeutically useful compounds |
| WO2005061459A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Wyeth | Biaryl sulfonamides and methods for using same |
| DE602005017879D1 (de) * | 2004-03-22 | 2010-01-07 | Southern Res Inst | Nichtpeptidinhibitoren von matrixmetalloproteinasen |
| CN101279956B (zh) * | 2008-04-25 | 2011-06-15 | 南昌大学 | 一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5506242A (en) * | 1993-01-06 | 1996-04-09 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids |
| DK0766664T3 (da) * | 1994-06-22 | 2000-07-31 | British Biotech Pharm | Metalloproteinaseinhibitorer |
-
1997
- 1997-04-24 EP EP97918788A patent/EP0901466B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 EE EE9800397A patent/EE03965B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 WO PCT/US1997/006801 patent/WO1997044315A1/en not_active Ceased
- 1997-04-24 DE DE69707865T patent/DE69707865T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 NZ NZ332711A patent/NZ332711A/en unknown
- 1997-04-24 AT AT97918788T patent/ATE207891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 EA EA199800988A patent/EA001561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CA CA002253342A patent/CA2253342A1/en not_active Abandoned
- 1997-04-24 ES ES97918788T patent/ES2167733T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 PT PT97918788T patent/PT901466E/pt unknown
- 1997-04-24 KR KR1019980709253A patent/KR20000011095A/ko not_active Ceased
- 1997-04-24 SK SK1577-98A patent/SK282863B6/sk unknown
- 1997-04-24 JP JP09542377A patent/JP2000511175A/ja not_active Abandoned
- 1997-04-24 CN CN97194719A patent/CN1077885C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 IL IL12683297A patent/IL126832A0/xx unknown
- 1997-04-24 PL PL97329929A patent/PL186416B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 BR BR9710841A patent/BR9710841A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 DK DK97918788T patent/DK0901466T3/da active
- 1997-04-24 CZ CZ19983668A patent/CZ294063B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-15 ZA ZA9704223A patent/ZA974223B/xx unknown
-
1998
- 1998-11-12 BG BG102918A patent/BG63940B1/bg unknown
- 1998-11-16 NO NO19985326A patent/NO312510B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2680397A (en) | 1997-12-09 |
| NO985326L (no) | 1999-01-14 |
| WO1997044315A1 (en) | 1997-11-27 |
| SK282863B6 (sk) | 2002-12-03 |
| EA199800988A1 (ru) | 1999-04-29 |
| ZA974223B (en) | 1997-12-10 |
| AU713286B2 (en) | 1999-11-25 |
| CN1077885C (zh) | 2002-01-16 |
| SK157798A3 (en) | 1999-04-13 |
| NO985326D0 (no) | 1998-11-16 |
| BG63940B1 (bg) | 2003-07-31 |
| PL329929A1 (en) | 1999-04-26 |
| EP0901466B1 (en) | 2001-10-31 |
| NZ332711A (en) | 2000-06-23 |
| IL126832A0 (en) | 1999-08-17 |
| BG102918A (en) | 1999-09-30 |
| EE9800397A (et) | 1999-06-15 |
| BR9710841A (pt) | 1999-08-17 |
| CA2253342A1 (en) | 1997-11-27 |
| CZ294063B6 (cs) | 2004-09-15 |
| PT901466E (pt) | 2002-04-29 |
| ES2167733T3 (es) | 2002-05-16 |
| EP0901466A1 (en) | 1999-03-17 |
| JP2000511175A (ja) | 2000-08-29 |
| EA001561B1 (ru) | 2001-04-23 |
| DE69707865T2 (de) | 2002-05-02 |
| DK0901466T3 (da) | 2002-02-18 |
| CN1219166A (zh) | 1999-06-09 |
| EE03965B1 (et) | 2003-02-17 |
| NO312510B1 (no) | 2002-05-21 |
| CZ366898A3 (cs) | 1999-02-17 |
| KR20000011095A (ko) | 2000-02-25 |
| ATE207891T1 (de) | 2001-11-15 |
| HK1019585A1 (en) | 2000-02-18 |
| DE69707865D1 (de) | 2001-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186416B1 (pl) | Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek | |
| EP0934267B1 (en) | Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors | |
| US5756545A (en) | Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors | |
| KR100572494B1 (ko) | 설포닐아미노카복실산 및 이의 제조방법 | |
| HU183085B (en) | Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| FI97224B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
| CA2502505A1 (fr) | Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine | |
| CA2429267C (fr) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| AU713286C (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CA2548316A1 (en) | Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical | |
| US6063816A (en) | Hydroxamic acid compounds | |
| MXPA98009083A (en) | Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix | |
| KR101096427B1 (ko) | 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR100245806B1 (ko) | 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제 | |
| PT99572A (pt) | Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| HK1019585B (en) | Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors | |
| KR100242266B1 (ko) | 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050424 |