PL186416B1 - Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek - Google Patents

Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek

Info

Publication number
PL186416B1
PL186416B1 PL97329929A PL32992997A PL186416B1 PL 186416 B1 PL186416 B1 PL 186416B1 PL 97329929 A PL97329929 A PL 97329929A PL 32992997 A PL32992997 A PL 32992997A PL 186416 B1 PL186416 B1 PL 186416B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sulfonylamino
acid
compound
bromobiphenyl
methylbutanoic acid
Prior art date
Application number
PL97329929A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329929A1 (en
Inventor
Patrick M. O'Brien
Drago R. Sliskovic
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL329929A1 publication Critical patent/PL329929A1/xx
Publication of PL186416B1 publication Critical patent/PL186416B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1 Zwiazek bifenylosulfonamidowy o wzorze I (I ) w którym. R 1 oznacza grupe C 1 -C6 aikilow a, atomy chlorowca, grupe nitrow a, (CH2 )0.4 -NR4 R5 , cyjanowa, OR4 , C(=0)H, CF31COOR4; R2 oznacza atom wodoru lub grupe C,-C6 aikilowa, podstawiona ewentualnie przez grupe fenylowa, R3 oznacza grupe OH lub OC1 -C6 aikilowa, R4 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -C6 aikilowa; R5 oznacza atom wodoru lub grupe C 1 -C6 alkilowa. PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy grupy hifenylosulfonamidów, które hamują enzymy międzykomórkowej metaloproteinazy i preparatu farmaceutycznego zawierającego ten związek.
Międzykomórkowe metaloproteinazy są naturalnie występującymi enzymami spotykanymi u większości ssaków i są związane z rozkładem tkanek łącznych. Ta kategoria obejmuje żelatynazę A i B, stromehzyrę-1, kolagenazę fibroblastu, kolagenazę krwinki białej obojętnochłonnej, matrilizynę i inne postacie kolagenazy. Enzymy te są związane z szeregiem chorób, które wynikają z rozkładu tkanki łącznej, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, osteoporoza, zapalenie ozębnej, stwardnienie rozsiane, zapalenie dziąseł, owrzodzenie rogówkowe naskórkowe i owrzodzenie żołądka, miażdżyca tętnic, rozrost błony wewnętrznej, co prowadzi do nawrotu zwężenia i niedokrwiennej niewydolności serca ido przerzutów nowotworowych. Uznany obecnie sposób zapobiegania i leczenia tych chorób polega na hamowaniu enzymów metaloproteinazy, a przez to na ograniczaniu i eliminowaniu rozkładu tkanek łącznych, które powodują stany chorobowe.
Określono szereg inhibitorów metaloproteinaz. Liczne inhibitory są złożonymi peptydami, na przykład takie jak opisane przez Chapman i in., J. Med. Chem.. 1993/36:4293-4301. Znane są też inhibitory w postaci małych peptydów, na przykład takie jak opisane w opisach Patentowych U. S. nr 4.599.361 i 5.270.326 jak również w postaci niepeptydów jak opisane w WÓ 95/35276.
Występuje wciąż zapotrzebowanie na cząsteczki o małym ciężarze cząsteczkowym, które można tanio wytwarzać, a które równocześnie są skutecznymi inhibitorami metaloproteinaz. Obecnie odkryliśmy grupę hifenylosulfonamidów odznaczających się wyjątkowo dobrym działaniem hamującym.
Związek biferylosulforamidowy według wynalazku ma wzór I (I)
H lub chlorowiec (I)
186 416 w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 alkilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, (CH2)0.4-NR4R5, cyjanową^ OR4, C(=O)H, CF31 COOR4;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 aikilową, podstawioną ewentualnie przez grupę fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OC,-C6 aikilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C 6 aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 alkilową..
Korzystne związki według wynalazku to związki o wzorze (II)
(Π) w którym:
Ri oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, NR4R5, cyjanową, OR4 i COOR4;
R2 oznacza grupę C,-(^6 alldiową ewentualnie podstawwonągrupąienylową;
R3 oznacza gmpę OH lufb OC ,-C6 idkiiową;
R4 oznacza atom wodoru lub grapę CC-C6 ahkiową
R3 oznacza atom wodom lub gmpę C,-C6 Oknową.
Szczególnie korzystnie R3 oznacza grupę OH, jeszcze korzystniej R2 oznacza wtedy grupę C,-C6 aikilową, a jeszcze bardziej korzystnie Ri znajduje się w pozycji 4'.
Do korzystnych związków należą zwłaszcza te wybrane spośród:
kwasu (S)-2-(4'-bromobifnnylO(4-salfonylotmino)(3-mntylobattnowego;
kwasu (S)-2-(4'-chlorrblfnnylO(4(Sulfonyloaminr)(3-metylobatanowego;
kwasu (S)-3(meUylo-2-(4'-nitrobifnnylo-4-sulfonyloamlno)butanowngo;
kwasu (S)-2((4'(aminrbifenylo-4-salfonyloamino)-3(metylobatanowngo;
kwasu (S)-2((4'-cyJanobiίenylo-4-salfonyΊoamlno)(3(mntylobutanowngo;
soli sodowej kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4(Sulfonyloammo)(3-m.ntylobutanowngo;
kwasu (S)-2-(3 ' (bromrbifnnylo(4-sulfonyloamino)(3 -metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromo-2'-fluorobifnnylo-4-sulfrnylotmino)(3-metylobutanowego;
kwasu (R)-2-(4'(brrmobifenylo-4-sulfonylramino)-3(mntylobutαnowngo;
kwasu (s)-2((4'-bromrbifnnylo-4(Sulfonylamlnr)-3-propionowngG;
kwasu (S)-2((4'-bromrblfnnylO(4(tulfonylaminr)(4-mntylopnntanowego;
kwasu (s)-2-(4'-mnUoksybifnnylo-4(Sulfonylammo)-3-mn1:ylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-fluorobifnnylo-4-sulfonylamino)(3(metylobutαnowego;
kwasu (S) -2-(3'(fluorobifnnylO(4-sulfonylamino)-3-metylobutαnowego;
kwasu (S)-3(metylo-2-(4'(trifluoromntyloblfnnylO(4-sulfonylαmlno)butαnowngo;
kwasu 2-(4'-formylobifnnylo-4(Sulfonylammo)-3(mntylobutanowngo, i kwasu 2-(4'-aminomntylobifcnylO(4(Sulfonyloamlno)-3-mntylobutanowego.
Do korzystnych związków należą również te związki o wzorze (II), w którym R2 oznacza grupę C,-C6 alkilową podstawioną grupą fenylową, a spośród nich zwłaszcza kwas (S)-2-^'-bromobifenylo^-sulfonylaminojÓ-fenylopropionowy.
Korzystnym związkiem jest również kwas (Sj^-^-bromobifenylo^-sulfonyloamino)^-metylobutanowy.
Kolejną korzystną grupę związków stanowią te w których R3 oznacza grupę OC,-C6 aikilową, zwłaszcza ester tert-butylowy kwasu (S)(2-(4'-bromobifnnylO(4(Sulfonylamlnr)-3-mn( tylobutanowego .
186 416
Preparat farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną zmieszaną z jej rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub zaróbką, przy czym jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Szczególnie korzystnie preparat farmaceutyczny zawiera jako substancję czynną kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylo-butanowy.
We wzorze określającym związki według wynalazku R ‘oznacza atom chlorowca, to jest atom fluoru, chloru, bromu i jodu, przy czym korzystne są atom chloru i bromu, a najkorzystniejszy jest atom bromu.
Określenie „grupa C,-C6 alkilowa” oznacza proste i rozgałęzione grupy alifatyczne posiadające od 1 do 6 atomów węgla, przykładowo obejmujące grupę metylową, etylową, izopropylową tert-butylową, n-heksylową i izoheksylową. Grupa alkilowa R2 może być podstawiona grupą fenylową i oznacza, np. grupę benzylową, 3-fenylopropylowaitp.
Podstawnikiem R1 może być grupa NR4R5, w której R4 może oznaczać atom wodoru lub grupę C.-C6 alkilową. Podobnie, R3 może oznaczać atom wodoru lub grupę C,-C6 alkilową. Typowe grupy NR4R5 obejmują więc grupę aminową, metyloaminową, dietyloaminową i podobne.
Związki według wynalazku mogą tworzyć akceptowalne farmaceutycznie sole, na przykład sole kwasów, gdy R3 oznacza grupę OH. Takie sole obejmują produkty reakcji kwasu z organicznymi lub nieorganicznymi zasadami, takimi jak dietyloamina, benzylamina, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek wapnia. Związki o wzorze I, według wynalazku, mogą też występować jako hydraty lub solwaty, na przykład alkoholany, takie jak etanoloan.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w leczeniu chorób wynikających z rozkładu tkanki łącznej, takich jak zapalenie stawów, miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia i osteoporoza.
Związki według wynalazku wytwarza się sposobami powszechnie stosowanymi w dziedzinie syntez organicznych. Na przykład, kwas bifenylosulfonowy, aktywowany grupą opuszczającą, taką jak chlorowiec lub aktywny ester, reaguje łatwo z estrem aminokwasu zgodnie z następującym schematem ogólnym:
Rl
O u
s —L + H2N— CH—C0R3
R2 zasada ▼
Rl \_J\_J n_NH -fH~C0R3
R2 w którym L oznacza grupę opuszczającą, taką jak chlorowiec (np. chlor lub brom) lub aktywny ester (np. grupa pentachlorofenoksylowa), R1 i R2 mają uprzednio podane znaczenia, a R3 oznacza grupę alkoksylową, taką jak grupa tert-butoksylowa. Korzystnymi substancjami wyjściowymi są halogenki sulfonylu, które wytwarza się łatwo w reakcji podstawionego związku bifenylowego,
Rl
AT\ //
186 416 na przykład z kwasem chlorosulfonowym otrzymując odpowiadający kwas bifenylosulfonowy, a następnie poddając reakcji kwas bifenylosulfonowy ze środkiem chlorowcującym, takim jak tlenochlorek fosforu, chlorek oksalilu lub podobne. Otrzymany halogenek bifenylosulfonylu poddaje się następnie reakcji z estrem aminokwasu uzyskując związek według wynalazku. Tę ostatnią reakcję wykonuje się zwykle mieszając razem przybliżone równomolowe ilości halogenku bifenylosulfonylu lub aktywnego estru i estru aminokwasu we wzajemnie niereaktywnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, chloroform, ksylen lub podobne. W miarę potrzeby można użyć zasady, która działa jako zmiatacz kwasu. Typowe zasady obejmują trietyloaminę, N-metylomorfolinę i podobne. Reakcja na ogół zasadniczo zachodzi wciągu około 12-24 godzin w temperaturze od około 10°C do około 50°C. Produkt, ester bifenylosulfamidowy według wynalazku, wydziela się łatwo z rozpuszczalnika reakcyjnego, na przykład przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt można dalej oczyszczać, w miarę potrzeby, typowymi technikami, takimi jak na przykład chromatografia na stałych nośnikach, takich jak żel krzemionkowy lub przez krystalizację z rozpuszczalników, takich jak metanol, eter dietylowy i podobne.
Korzystnymi estrami aminokwasów, stosowanymi w powyższej reakcji są estry niższych grup C,-C6 alkilowych naturalnie występujących aminokwasów, będących składnikami białek. Typowe aminokwasy obejmują więc glicynę, alaninę, walinę, leucynę, izoleucynę, fenyloalaninę, serynę, cysteinę, treoninę, lizynę, argininę, kwas asparaginowy, asparaginę, kwas glutaminowy, glutaminę, tyrozynę, metioninę, tryptofan i histydynę.
Estry, związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę C,-C6 alkoksylową są użytecznymi półproduktami do wytwarzania kwasów i kwasów hydroksamowych, gdyż łatwo ulegają hydrolizie do odpowiadających kwasów karboksylowych typowymi sposobami, na przykład w reakcji z mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, kwas polifosforowy, kwas siarkowy lub z mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodu. Hydrolizę prowadzi się zwykle w temperaturze od około 0°C do około 25°C i zwykle czas jej trwania wynosi od około 2 do 24 godzin. Produkt, związek o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę OH, można wydzielić rozcieńczając wodą mieszaninę reakcyjną i ekstrahując produkt do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą, takiego jak octan etylu, dichlorometan lub podobne, a następnie usuwając rozpuszczalnik organiczny, na przykład przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak powstałe wolne kwasy karboksylowe można przekształcić w sole podczas reakcji z zasadą, takąjak wodorotlenek sodu, węglan wapnia i podobne. Kwasy karboksylowe można tez poddać reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy uzyskując odpowiadające kwasy hydroksamowe, tj. związki o wzorze I, w którym R3 oznacza grupę NHOH.
Alternatywny sposób wytwarzania związków o wzorze I, według wynalazku, obejmuje reakcję 4-bromo- lub 4-jodobenzenosulfonamidu z podstawionym kwasem benzenoborowym, według następującego schematu:
Rl
B(OH)2 + Br lub 1
SO2NH — CH-COR3
R2
H lub chlorowiec w którym R1 i R2 mają uprzednio podane znaczenia, a R3 oznacza korzystnie grupę alkilową. Rekcja sprzęgania jest katalizowana palladem i na ogół przebiega w wodnym roztworze węglanu sodu i w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład toluenie lub N,N-dimetyloformamidzie. Reakcja sprzęgania na ogół jest zakończona zasadniczo w ciągu około 2 do 24 godzin w temperaturze od około 50°C do 120°C. Produkt w postaci bifenylosulfonamidu wydziela się łatwo wlewając mieszaninę reakcyjną do wodnego roztworu kwasu, takiego jak rozcieńczony HCl, i ekstrahując produkt do rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą takiego jak octan etylu lub dichlorometan. Roztwór organiczny oddziela się, a rozpuszczalnik usuwa przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze I,
186 416 według wynalazku. Związek ten można dalej oczyszczać, w miarę potrzeby, normalnymi sposobami, takimi jak krystalizacja i chromatografia. Estry, w których R3 oznacza grupę aikilową, łatwo hydrolizują typowymi sposobami do odpowiadających kwasów.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla, a przez to występują w postaci optycznie czynnych izomerów. Wynalazek przewiduje postacie racemiczne jak również poszczególne izomery. Poszczególne izomery można wytwarzać z optycznie czystych substancji wyjściowych, na przykład stosując występujące naturalnie aminokwasy lub rozdzielając racematy normalnymi technikami, takimi jak chromatografia i podobne.
W korzystnej realizacji, związki według wynalazku mają konfigurację (S) odpowiadającą występującym naturalnie aminokwasom, od których te związki pochodzą..
Syntezę typowych bifenylosulfonamidów o wzorze I objaśniono następującymi przykładami. Przykłady są tylko reprezentatywne i nie stanowią ograniczenia pod żadnym względem.
Przykład 1
Kwas (S)-2-(4l-bromobifenyIo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Etap (a): Kwas 4i-bromobifenylo-4-sulfonowy
Do mieszanego roztworu 4-bromobifenylu (50 g, 0,21 mola) w chloroformie (200 ml) dodaje się kroplami, w temperaturze pokojowej, kwas chlorosulfonowy (32,5 g, 0,28 mola). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, następnie rozcieńcza mieszaniną heksanów (200 ml). Osad zbiera się po filtracji i przemywa mieszaniną heksanów otrzymując kwas 4'-bromobifenylo-4-sulfonowy (52,3 g, 79%) w postaci białego ciała stałego. Surowy produkt stosuje się w następnym etapie bez dalszej charakteryzacji.
Etap (b): Chlorek 4'-bromobifenylo-4-sulfonylu
Surowy kwas sulfonowy (a) (52,3 g, 0,16 mmola) zawiesza się w tlenochlorku fosforu (200 ml) i poddaje refluksowi w ciągu 64 godzin. Roztwór chłodzi się do temperatury pokojowej, filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią uzyskując brązowe ciało stałe (47 g). Surowy produkt oczyszcza się stosując na żelu krzemionkowym (wymywanie heksanami/octanem etylu (1:1)) uzyskując tytułowy związek (38,3 g, 69%) w postaci bladożółtego ciała stałego.
'HNMR (CDClj): δ 8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H) ppm.
Etap (c): Ester tert-butylowy kwasu (S)-2-)4i-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego
Do roztworu chlorowodorku estru tert-butylowego 4-waliny (15,7 g, 0,075 mola) i N-metylomorfoliny (15,2 g, 0,15 mola) w dichlorometanie (250 ml) dodaje się w jednej porcji chlorek 4'-bromobifenylo-4-sulfonylu (25 g, 0,075 mola). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin, filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią. Pozostałość rozcieńcza się octanem etylu (250 ml) i przemywa HCl (1N), nasyconym chlorkiem sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Środek suszący odfiltrowuje się, a przesącz zatęża pod próżnią uzyskując ciało stałe barwy kremowej. Surowy produkt oczyszcza się stosując chromatografię na żelu krzemionkowym (wymywanie chloroformem) uzyskując tytułowy związek (21,2 g, 60%) w postaci białego ciała stałego.
'HNMR (CDCl3): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (dd, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (d): Kwas (S)-2-(4i-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Do roztworu anizolu (4,9 g, 0,045 mola w kwasie trifluorooctowym (200 ml) dodaje się małymi porcjami ester tert-butylowy (21,1 g) wytworzony w etapie (c). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej wciągu 16 godzin, następnie wylewa na lód. Zawiesinę wodną rozcieńcza się chloroformem, rozdziela warstwy, a część organiczną przemywa nasyconym chlorkiem sodu, suszy (MgSO4) i zatęża do sucha. Powstałe ciało stałe zawiesza się w mieszaninie heksany/eter dietylowy (9:1) i zbiera po filtracji uzyskując tytułowy związek (17,7 g, 96%) w postaci białego ciała stałego o t.t. 192 - 193°C.
'HNMR (CDCl3): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,6 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Zgodnie z ogólną procedurą przykładu 1 otrzymano następujące związki:
186 416
Przykład 2
Kwas (S)-2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy;
t.t. 187- 188°C;
'HNMR (CDC^): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 4H), 5,4 (4, 2H), 3/7 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Przykład 3
Kwas (S)-3-metylo-2-(4'-nitrobifenylo-4-sulfonyloamino)butanowy;
'HNMR (CDC^): δ 8,3 (d, 2H), 5,9 (d, 2H), 7,5 ,d, 2H), 7,4 (d, 6ΗΧ 4)8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,5 (d, 3H) ppm.
Przyk ład 4
Kwas (S)-2-(4'-aminobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy;
'54NMR (CDCl): δ 5,6 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 7,5 2d, 2H), 6,5 ,d, 2^^, H)^ (^ 1H), 3,5 (dd, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,8 (d, 3H), 0,6 (d, 2H) ppm.
Przykład 2
Kwas (S)-2-(4'-cyianobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy:
t.t. 182- 184°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,9 (d, 2H), 5,5 (d, 2H), 5,6 (m, 4H), 2,8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,5 (d, 3H) ppm.
Przykład 6
Sól sodowa kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4-sulfonvlamino)-3-metylobutanowego:
Przykład 5
Kwas (S)-2-(3'-bromobifenvlo-4-sulfonvloamino)-3-metvlobutanowy;
'HNMR (CDCl): δ 5,8 (d, 2H), 5,5 (s, 1H), 5,6 (d, 2H), 5,2 (m, 2H), 5,3 (t, 1H), 2,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Przykład 8
Kwas (S)-2-(4,-bromo-2'-fluorobifenylo-4-sulfonvloamino)-3-metylobutanowy;
t.t. 152 - 155°C;
'HNMR. (DMSO-d6): δ 8,1 (d, 1H), 5,8 (d, 2H), 5,5 (m, 3H), 5,2 (m, 2H), 3,2 (m, 1H),
1,9 (m, 1H), 0,5 (dd, 1H) ppm.
Przykład 9
Kwas (Rł^-^-bromobifenylo^-sulfonyloamino^-metylobutanowy;
t.t. 191 - 193°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,9 (d, 2H), 5,6 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 2,2 (d, 1H), 3,5 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 2H) ppm.
Gdy w ogólnej procedurze z przykładu 1 odpowiednimi ilościami estrów tert-butylowych L-fenyloalaniny, glicyny, L-alaniny i L-leucyny zastąpi się chlorowodorowek estru tertbutylowego L-waliny, to otrzymuje się następujące związki.
Przykład 10
Kwas (S)-2-(4'-bromobifenvlo-4-sulfonvlamino)-3-fenylopropionowy,
t.t. 159- 161°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,5 (d, 2H), 5,2 (m, 4H), 5,4 (d, 2H), 5,1 (m, 2H), 2,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,1 - 2,9 (m, 2h) ppm.
Przykład 11
Kwas (S)-4'-izopropylobifenylo-4-sulfonylamino)-3-fenylopropionowy;
Przykład 12
Kwas (4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)octowy,
t.t. 200 - 202°C;
'HNMR (CDCl3): δ 5,5 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 5,3 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,4 (d, 2H) ppm.
Przykład 13
Kwas (S^-^-bromobifenyło^-sulfonylamino^ropionowy.
t.t. 192 - 196°C;
'HNMR (CDCl): δ ?,5, (d, 2H), 5,4 (d, 2H), γ,3 (d, 2H), 5,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3J (m, 1H), 1,1 (d, 3H) ppm.
186 416
Przykład 14
Kwas (S)-2-(4’-bromobifenvlo-4-sulfonyloamino)-4-metylobutanokarboksylowy;
'HNMR (CDCl3>: δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,9 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 3H), 1,7 (d, 3H) ppm.
Bifenylosulfonamidy o wzorze I można alternatywnie wytworzyć stosując następujące warunki syntezy:
Przykład 15
Kwas (S)-2-(4'-metoksybifenylo-4-sulfonylammo)-3-metylobutanowy:
Etap (a): Ester tert-butylowy kwasu 2-(4-bromobenzenosulfonylamino)-3-metylobutanowego
Do roztworu chlorku 4-bromobenzenosulfonylu (20 g, 0,070 mola) i chlorowodorku estru tert-butylowego (L)-waliny (16,4 g, 0,078 mola) w wodnym tetrahydrofuranie (405 ml, 1:1) dodaje się kroplami trietyloaminę (15,6 g, 0,15 mola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, następnie rozcieńcza wodnym HCl (1M, 300 ml) i octanem etylu (300 ml). Warstwy rozdziela się, a część organiczną przemywa solanką, suszy (MgSO.,), filtruje, a przesącz zatęża pod próżnią otrzymując białe ciało stałe. Surowy produkt rekrystalizuje się z heksanu/octanu etylu, otrzymując tytułowy związek w postaci białych krystalicznych igieł. Wydajność: 19,7 g (67%), t.t. 108 - 110°C;
'HNMR (CDCIj): δ 7,7 (d, 4H), 5,1 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (b): Ester tert-butylowy kwasu 2-(4l-metoksybifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego
Roztwór pochodnej 4-bromobenzenosulfonamidu (1 g, 2,64 mola) wytworzonej w etapie (a) i kwas 4-metoksybenzenobarowy (0,48 g, 3,17 mmola) w toluenie (10 ml) poddaje się odpowiednio działaniu tetrakis (trifenylofosfino^alladuO) (0,15 g, 0,1 mmola) i wodnego roztworu węglanu sodu (0,5 g/5 ml wody). Mieszaninę reakcyjna poddaje się refluksowi w ciągu 3 godzin, a następnie chłodzi do temperatury pokojowej. Dodaje się octan etylu (25 ml) i wodny HCl (1M, 25 ml), rozdziela warstwy, a część organiczną suszy (MgSO4), filtruje, a przesącz zatęza pod próżnią. Otrzymane ciało stałe uciera się z mieszaniną heksan (octan etvlu (3:1) i zbiera po filtracji. Wydajność: 0,68 g (62%);
’hNmR (CDCIj): δ 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (d, 1H), 3,8 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Etap (c): Pochodną bifenylową (0,67 g, 1,6 mmola), wytworzoną w(b) dodaje się do roztworu anizolu (0,17 g, 1,6 mmola) w kwasie trifluorooctowym (10 ml). Roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, a następnie wylewa na lód. Produkt rozdziela się pomiędzy octan etylu i rozwodniony kwas, a fazę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSOJ i zatęża pod próżnią. Surowy produkt uciera się z mieszanina heksan/octan etylu (3:1) i zbiera po filtracji uzyskując tytułowy związek (0,44 g, 77%) w postaci białego ciała stałego, t.t. 180 - 181°C;
'HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Podstawiając odpowiednio podstawioną pochodną kwasu benzenoborowego zamiast kwasu 4-metoksybenzenoborowego w etapie (b) wytwarza się następujące związki zgodnie z procedurą z przykładu 15.
Przykład 16
Kwas (Sj^-^-fluorobifenylo^-sulfonylamino^-metylobutanowy
t.t. 165 - 166°C;
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, 1H), 7,7 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 3,5 (, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Przykład 17:
Kwas (Sl^-O^fluorobifenylo^-sulfonylamino^-metylobutanowy
t.t. 145 - 147°C;
’HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (bs, 1H), 7,9 (dd, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (t, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (dd, 6H) ppm.
186 416
Przykład 18
Kwas (S)-2-metylo-2-(4'-metylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowy
t.t . 185 - 186°C;
'HNMR (DMSO-dć): δ 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 3,5 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Przykład l9
Kwas (S)-3-metylo-2-(4'-trifluorometylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowy
t.t. 183 - 184°C;
'HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (bs, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 3,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 0,8 (dd, 6H) ppm.
Przykład 20
Kwas 2-(4'-formylobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylomasłowy
t.t. 189°C, rozkład;
'HNMR (CDCl3): δ 10,0 (s, 1H), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 2H) ppm.
Przykład 21
Kwas 4'-( 1 -karboksy-2-metylopropylosulfamoilo)-bifenylo-4-karboksylowy
Przykład 22
Kwas 2-(4'-hydroksymetylobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Przykład 23
Kwas 2-(4,-aminometylobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy
Związki według wynalazku oceniano według normy w próbach in vitro i stwierdzono, że są one potencjalnymi inhibitorami szeregu enzymów międzykomórkowej metalo-proteinazy. W szczególności, oceniano związki pod względem ich zdolności do hamowania hydrolizy tiopeptolidu i żelatyny, katalizowanej żelatymoząA oraz hydrolizy tiopeptolidu, katalizowanej stromelizyną. Związki oceniano w różnych stężeniach w celu określenia ich odpowiednich wartości IC50, stężenia mikromolowego związku, niezbędnego dla spowodowania 50% zahamowania aktywności hydrolitycznej odpowiednich enzymów.
Tabela I poniżej przedstawia aktywność hamującą dla reprezentatywnych związków o wzorze I. W tabeli GaCd (T) dotyczy dziedziny hydrolizy substratu tiopeptolidowego, katalizowanej przez żelatynazę A; CACD (Gel) dotyczy dziedziny hydrolizy substratu żelatynowego, katalizowanej przez żelatynazę A; SCD (T) dotyczy dziedziny hydrolizy tiopeptolidu, katalizowanej przez stromelizynę.
Tabela I. (IC50) μΜ
Związek z przykładu nr GACD(T) GACd() SCD (T)
1 2 3 4
1 0,005 0,025 0,012
2 0,013 0,061 0,100
3 0,087 0,200 0,031
4 0,044 0,188 0,067
5 0,032 0,157 0,009
7 0,731 1,300 0,347
8 0,006 0,019 0,030
9 0,017 0,190 0,011
10 0,026 0,045 0,026
12 0,021 0,079 0,060
186 416
c.d tabeli I
1 2 3 4
13 0,019 0,022 0,028
14 0,015 0,029 0,013
15 0,002 0,014 0,008
16 0,051 0,094 0,014
17 0,067 0,371 0,027
18 0,002 0,005 0,012
19 0,008 0,075 0,014
Związki oceniano dodatkowo pod względem ich zdolności do hamowania hydrolizy substratu tiopeptolidowego przez pełnowymiarową kolagenezę (FLC) i do hamowania hydrolizy tiopeptolidu przez pełnowymiarową zelatynazę B (F46B). Wyniki dla reprezentatywnych związków podano w tabeli II.
Tabela II (IC50) μΜ
Związek z przykładu nr FLC FLGB
1 3,24 8,34
2 7,5 23,0
7 13,2 30,0
Związki według wynalazku można wytwarzać i podawać w wielu różnych postaciach dawek doustnych i pozajelitowych. Tak więc związki według wynalazku można podawać w zastrzykach, to jest dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, wewnątrzdwunastniczo lub śródotrzewnowo. Związki według wynalazku można też podawać przez inhalację, na przykład wewnątrznosowo. Dodatkowo, związki według wynalazku można podawać przezskórnie. Jest oczywiste dla specjalistów z tej dziedziny, że następujące postacie dawek mogą zawierać, jako składnik czynny, bądź związek o wzorze I bądź też odpowiadającą, akceptowalną farmaceutycznie, sól związku o wzorze I. Związek czynny występuje zwykle w stężeniu od około 5% do około 95% wagi preparatu.
Dla wytworzenia kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku, stosuje się akceptowalne farmaceutycznie nośniki bądź stałe bądź ciekłe. Stałe postacie preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, opłatki, czopki i rozpraszalne granulki. Stały nośnik może być jedną lub więcej substancją, które mogą działać również jako rozcieńczalniki, środki aromatyzujące, rozpuszczające, smarujące, środki zawiesinowe, lepiszcza, konserwanty, środki ułatwiające rozpad tabletek lub substancje wytwarzające otoczkę.
W proszkach nośnik jest silnie rozdrobnionym ciałem stałym zmieszanym z silnie rozdrobnionym składnikiem czynnym.
W tabletkach składnik czynny jest zmieszany z nośnikiem posiadającym wymagane właściwości wiążące, w odpowiednich proporcjach i jest sprasowany w pożądanym kształcie i wielkości.
Proszki i tabletki zawierają korzystnie od pięciu lub dziesięciu do około siedemdziesięciu procent składnika czynnego. Odpowiednimi nośnikami są: węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakant, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, niskotopliwy wosk, masło kakaowe i podobne. Określenie
186 416 „preparat” obejmuje recepturę składnika czynnego razem z materiałem otoczki jako nośnikiem, dając kapsułkę, w której składnik czynny, razem z innymi nośnikami lub bez nich, jest otoczony przez nośnik, zespolony w ten sposób ze składnikiem czynnym. Podobnie, opłatki i pastylki do ssania są objęte określeniem „preparat”. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki do ssania można stosować jako stałe postacie dawkowania przy podawaniu doustnym.
Przy wytwarzaniu czopków niskotopliwy wosk, taki jak mieszanina glicerydów kwasu tłuszczowego lub masło kakaowe, topi się najpierw, a następnie rozprasza w nim jednorodnie składnik czynny przez mieszanie. Stopioną, jednorodną mieszaniną wylewa się następnie do odpowiedniej wielkości form, pozostawia do ochłodzenia, a przez to - do zestalenia.
Ciekłe postacie preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład roztwory wodne lub w wodzie z glikolem propylenowym. Do zastrzyków pozajelitowych ciekłe preparaty można wytwarzać w roztworach w środowisku wody z glikolem polietylenowym.
Roztwory wodne odpowiednie do użycia doustnego wytwarza się rozpuszczając składnik czynny w wodzie i dodając odpowiednie środki barwiące, aromatyzujące, stabilizujące i zagęszczające, w miarę potrzeby.
Zawiesiny wodne odpowiednie do użycia doustnego wytwarza się przez zdyspergowanie silnie rozdrobnionego składnika czynnego w wodzie z substancją lepką, taką jak kauczuki naturalne lub syntetyczne, żywice, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne dobrze znane środki zawiesimowe.
Do tej grupy należą też preparaty w postaci stałej, które na krótko przed użyciem są przekształcane do postaci preparatów ciekłych do podawania doustnego. Takie postacie ciekłe obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Te preparaty mogą zawierać, poza składnikiem czynnym, środki barwiące, aromatyzujące, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, dyspergatory, zagęszczacze, środki rozpuszczające i podobne.
Preparat farmaceutyczny występuje korzystnie w postaci dawki jednostkowej. W takiej postaci preparat jest podzielony na dawki jednostkowe zawierające odpowiednie ilości składnika czynnego. Postać dawki jednostkowej może być opakowanym preparatem zawierającym sztukowe ilości preparatu, takie jak spakietowane tabletki, kapsułki, i proszki we fiolkach lub ampułkach. Postać dawki jednostkowej może też być sama kapsułką, tabletką, opłatkiem lub pastylką do ssania lub może stanowić odpowiednią ilość którejkolwiek z tych postaci w formie opakowanej.
Ilość składnika czynnego w preparacie dawki jednostkowej może się wahać lub może być ustalona od 1 mg do 1000 mg, korzystnie 10 mg do 100 mg zgodnie z poszczególnym zastosowaniem i siła składnika czynnego. Kompozycja może też zawierać, w miarę potrzeby, inne zgodne środki lecznicze.
W zastosowaniu leczniczym do hamowania enzymu międzykomórkowej metaloproteinazy, do leczenia pęknięcia płytki miażdżycowej, tętniaka aorty, niewydolności serca, nawrotu zwężenia, schorzenia ozebnej, owrzodzenia rogówki, przerzutów nowotworu, rozwoju naczyń guza, zapalenia stawów lub innych zaburzeń autoimmurologiczrych lub stanów zapalnych zależnych od rozkładu tkanki łącznej, związki stosowane w sposobie farmaceutycznym według wynalazku podaje się w dawce skutecznej dla hamowania aktywności hydrolitycznej jednego lub więcej enzymów międzykomórkowej metaloproteinazy. Skuteczna jest wstępna dawka około 1 mg do około 100 mg dziennie na kilogram wagi. Korzystna jest dzienna dawka w zakresie od około 25 mg do około 75 mg na kilogram wagi. Dawki mogą jednakże wahać się zależnie od wymagań pacjenta, ciężkości leczonego stanu i użytego związku. Określenie właściwej dawki dla poszczególnej sytuacji zależy od specjalisty w tej dziedzinie. Na ogół, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, które są poniżej optymalnej dawki związku. Następnie zwiększa się dawkę małymi przyrostami aż do osiągnięcia optymalnego skutku w danych okolicznościach. Dla wygody, całkowitą dawkę dzienną można podzielić i podawać w porcjach w ciągu dnia, w miarę potrzeby. Typowe dawki wynoszą od około 0,1 do około 500 mg/kg, a idealnie około 25 do około 250 mg/kg, tak, aby była to ilość skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu poszczególnej choroby.
186 416
Następujące przykłady objaśniają typowe preparaty według wynalazku. Przykład 24 Preparat tabletkowy
Składnik Ilość
Kwas 2-(4'-brombbifenylo-4-sulfbnylamino)-3-metylbbutanowy 25
Laktoza 50
Skrobia kukurydziana (do mieszanki) 10
Skrobia kukurydziana (pasta) 10
Stearynian magnezu (1%) 5
Razem 100
Bifenylosulfonamid, laktozę i skrobię kukurydzianą (do mieszanki) miesza się razem aż do uzyskania jednorodności. Skrobię kukurydzianą (do pasty) zawiesza się w 200 ml wody i ogrzewa mieszając, aż do utworzenia pasty. Pastę używa się do zgranulowania zmieszanych proszków. Wilgotne granulki przesiewa się przez ręczne sito nr 8 i suszy w 80°C. Suche granulki smaruje się 1% stearynianem magnezu i prasuje w postaci tabletek. Takie tabletki można podawać ludziom jeden do czterech razy dziennie w leczeniu miażdżycy tętnic i zapalenia stawów.
Przykład 25
Preparat Roztworu Doustnego
Składnik Ilość
Sól sodowa kwasu (R)-2-(4'-cyJanoblfenylb-4-sulfbnyloammo)-3-fenylopropionowegb 400 mg
Roztwór sorbitu (70% N.F.) 40 ml
Benzoesan sodu 20 mg
Sacharyna 5 mg
Czerwony barwnik 10 mg
Aromat wiśniowy 20 mg
Woda destylowana wg potrzeby 100 ml
Roztwór sorbitu dodaje się do 40 ml wody destylowanej, po czym rozpuszcza się w tym roztworze bifenylosulfonamid. Dodaje się i rozpuszcza sacharynę, benzoesan sodu, aromat i barwnik. Objętość uzupełnia się wodą destylowaną do 100 ml. Każdy mililitr syropu zawiera 4 mg związku według wynalazku.
Przykład 26
Roztwór Pozajelitowy
W roztworze 700 mg glikolu propylenowego i 200 ml wody do zastrzyków zawiesza się 20 g kwasu (S)-2-(4'-aminobifenylo-4-sulfbnylamino)-3-(3-etoksyfenylo)propionowego. Po utworzeniu zawiesiny ustala się pH na poziomie 6,5 przy pomocy IN wodorotlenku sodu, a objętość uzupełnia do 1000 ml wodą do zastrzyków. Preparat sterylizuje się, wlewa do 5,0 ml ampułek po 2 ml w każdej ampułce i zatapia w atmosferze azotu.
186 416
Jako inhibitory międzykomórkowej metaloproteinazy, związki o wzorze I są użyteczne w leczeniu stwardnienia rozsianego. Są też użyteczne jako środki lecznicze wobec pękania płytek miażdżycowych, nawrotu zwężenia, zapalenia ozębnej, owrzodzenia rogówki, w leczeniu oparzeń, wrzodów odleżynowych, gojeniu ran, niewydolności serca, przerzutów nowotworowych, rozwoju naczyń guzów, zapalenia stawów i innych zaburzeń zapalnych spowodowanych przez inwazję leukocytów wobec tkanki.

Claims (13)

1. Związek bifenylosulfonamidowy o wzorze I — CH —COR3
I
R2 (I) w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, (CH2)q.4-NR4R5, cyjanową, OR4, C(=O)H, CF3 i COOR4;
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C1-Cć aikilową, podstawioną ewentualnie przez grupę fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OCrC6 aikilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C,-C6 aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową.
2 Związek według zastrz. 1, o wzorze (II) w którym:
R1 oznacza grupę C,-C6 aikilową, atomy chlorowca, grupę nitrową, NR4R5, cyjanową, OR4 i COOR4;
R2 oznacza grupę CrC6 aikilową, ewentualnie podstawioną grupą fenylową;
R3 oznacza grupę OH lub OCi ^alkilową;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę C.-C^ aikilową;
R5 oznacza atom wodoru lub grupę CrC6 alkilową.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R3 oznacza grupę OH.
4. Związek według zastrz. 3, w którym R2 oznacza grupę CrC6 alkilową.
5. Związek według zastrz. 4, w którym R1 znajduje się w pozycji 4'.
6. Związek według zastrz. 1, wybrany spośród kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-chlorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-3-metylo-2-(4'-nitrobifenylo-4-sulfonyloammo)butanowego;
kwasu (S)-2-(4'-ammobifenylo-4-sulfonyloammo)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-cyjanobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
soli sodowej kwasu (S)-2-(3',4'-dibromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(3'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromo-2'-fluorobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowego;
kwasu (R)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobiitanowego;
kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3 -propionowego;
186 416 kwasu (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-4-metylopentanowego; kwasu (S)-2-(4'-metoksybifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S) -2-(4'-fluorobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S)-2-(3'-fluorobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego; kwasu (S)-3-metylo-2-(4'-trifluorometylobifenylo-4-sulfonylamino)butanowego; kwasu 2-(4'-formylobifenyło-4-sulfonylamino)-3-metylobutanowego i kwasu 2-(4'-aminometylobifenylo-4-sulfonyloarnino)-3-metylobutanowego.
7. Związek według zastrz. 2, w którym R oznacza grupę C,-C6 alkilową podstawioną grupą fenylową.
8. Związek według zastrz. 7, którym jest kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)- 3 - fenylopropionowy.
9. Związek którym jest kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonyloamino)-3-metylobutanowy.
10. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę ÓC,-C6 alkilową.
11. Związek według zastrz. 10, którym jest ester tert-butylowy kwasu (S)-2-(4'-bronrobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylobutariowego.
12. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną zmieszaną z jej rozcieńczalnikiem, nośnikiem lub zaróbką, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 12, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera kwas (S)-2-(4'-bromobifenylo-4-sulfonylamino)-3-metylo-butanowy.
PL97329929A 1996-05-17 1997-04-24 Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek PL186416B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1746096P 1996-05-17 1996-05-17
PCT/US1997/006801 WO1997044315A1 (en) 1996-05-17 1997-04-24 Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329929A1 PL329929A1 (en) 1999-04-26
PL186416B1 true PL186416B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=21782716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329929A PL186416B1 (pl) 1996-05-17 1997-04-24 Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0901466B1 (pl)
JP (1) JP2000511175A (pl)
KR (1) KR20000011095A (pl)
CN (1) CN1077885C (pl)
AT (1) ATE207891T1 (pl)
BG (1) BG63940B1 (pl)
BR (1) BR9710841A (pl)
CA (1) CA2253342A1 (pl)
CZ (1) CZ294063B6 (pl)
DE (1) DE69707865T2 (pl)
DK (1) DK0901466T3 (pl)
EA (1) EA001561B1 (pl)
EE (1) EE03965B1 (pl)
ES (1) ES2167733T3 (pl)
HK (1) HK1019585A1 (pl)
IL (1) IL126832A0 (pl)
NO (1) NO312510B1 (pl)
NZ (1) NZ332711A (pl)
PL (1) PL186416B1 (pl)
PT (1) PT901466E (pl)
SK (1) SK282863B6 (pl)
WO (1) WO1997044315A1 (pl)
ZA (1) ZA974223B (pl)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962529A (en) * 1994-06-22 1999-10-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas
GB9706255D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
JP3621427B2 (ja) * 1997-07-22 2005-02-16 塩野義製薬株式会社 糸球体障害治療または予防剤
EP1047450B1 (en) * 1997-12-23 2002-10-02 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO1999047138A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
ID27133A (id) * 1998-07-16 2001-03-01 Aventis Pharma Gmbh Derivat-derivat asam sulfonilaminofin dan fosfonat
JP2002521328A (ja) * 1998-07-21 2002-07-16 ワーナー−ランバート・カンパニー アテローム性動脈硬化症病変の治療のためのａｃａｔ阻害剤およびｍｍｐ阻害剤の併用投与
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
WO2000063194A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide possedant des noyaux oxadiazole
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
NZ540351A (en) 1999-11-26 2006-05-26 Shionogi & Co NPY Y5 antagonists
US6949566B2 (en) * 2000-09-29 2005-09-27 Shionogi & Co. Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP2007525406A (ja) * 2003-12-04 2007-09-06 ワイス ビアリールスルホンアミドおよびその使用方法
ES2338243T3 (es) 2004-03-22 2010-05-05 Southern Research Institute Inhibidores no peptidicos de metaloproteinasas matrices.
CN101279956B (zh) * 2008-04-25 2011-06-15 南昌大学 一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5962529A (en) * 1994-06-22 1999-10-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL329929A1 (en) 1999-04-26
EE03965B1 (et) 2003-02-17
EA001561B1 (ru) 2001-04-23
CZ366898A3 (cs) 1999-02-17
SK282863B6 (sk) 2002-12-03
DE69707865T2 (de) 2002-05-02
NO312510B1 (no) 2002-05-21
PT901466E (pt) 2002-04-29
IL126832A0 (en) 1999-08-17
ZA974223B (en) 1997-12-10
CN1219166A (zh) 1999-06-09
WO1997044315A1 (en) 1997-11-27
EP0901466B1 (en) 2001-10-31
KR20000011095A (ko) 2000-02-25
NO985326D0 (no) 1998-11-16
BR9710841A (pt) 1999-08-17
SK157798A3 (en) 1999-04-13
BG63940B1 (bg) 2003-07-31
CA2253342A1 (en) 1997-11-27
CZ294063B6 (cs) 2004-09-15
CN1077885C (zh) 2002-01-16
DE69707865D1 (de) 2001-12-06
JP2000511175A (ja) 2000-08-29
AU2680397A (en) 1997-12-09
EA199800988A1 (ru) 1999-04-29
ES2167733T3 (es) 2002-05-16
DK0901466T3 (da) 2002-02-18
EE9800397A (et) 1999-06-15
HK1019585A1 (en) 2000-02-18
BG102918A (en) 1999-09-30
EP0901466A1 (en) 1999-03-17
ATE207891T1 (de) 2001-11-15
NO985326L (no) 1999-01-14
AU713286B2 (en) 1999-11-25
NZ332711A (en) 2000-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186416B1 (pl) Związek bifenylosulfonamidowy i preparat farmaceutyczny zawierający ten związek
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
KR19980086847A (ko) 설포닐아미노카복실산
HU183085B (en) Process for preparing new phenoxy-alkyl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
CN103483226A (zh) 用于治疗前列环素(pgi2)受体相关病症的pgi2受体调节剂
FI97224C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-sulfonyyli-indoliinijohdannaisten valmistamiseksi
PL200418B1 (pl) Pochodna N-hydroksyformamidu, zawierający ją środek farmaceutyczny i jej zastosowanie
SU664561A3 (ru) Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей
CA2502505A1 (fr) Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
US7037942B2 (en) Amide compounds for the potentiation of cholinergic activity
CA2429267C (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA2548316A1 (en) Preparation of r-5-(2-(2-ethoxyphenoxyetylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulphonamide hydrochloride of high chemical
AU713286C (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
US6063816A (en) Hydroxamic acid compounds
MXPA98009083A (en) Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
KR100245806B1 (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제
PT99572A (pt) Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR100242266B1 (ko) 캄포 구조를 갖는 신규한 트롬빈 억제제
KR19980082479A (ko) 경구투여가 가능한 선택적 트롬빈 억제제
MXPA01004394A (en) N-arylsulfonyl amino acid omega amides

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050424