ES2338243T3 - Inhibidores no peptidicos de metaloproteinasas matrices. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que X es CH2, CH2CH2 o CH=CH; y en la que R2 es Br; metoxi; 18 donde Y = O, S o CH2; **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Inhibidores no peptídicos de metaloproteinasas
matrices.
Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") son
una clase de enzimas endopeptidasas dependientes de cinc implicadas
en la degradación y reparación de componentes importantes de la
matriz extracelular y el tejido conectivo. Pueden encontrarse MMP
en diversos tipos celulares que residen o están asociados con
tejidos conectivos, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos,
células endoteliales y también células tumorales invasivas o
metastásicas. Las MMP se secretan por las células como proenzimas
latentes y se activan por escisión dependiente de Zn de la parte
N terminal de la proteína. Cuando las MMP activas se
estimulan por factores de crecimiento y citoquinas en el medio
tisular local, pueden degradar componentes proteicos de la matriz
extracelular y el tejido conectivo, tales como colágeno,
proteoglicanos, fibronectina y laminina. Véase H.
Birkedal-Hansen, Crit. Rev. Oral. Biol.
Med., 1993: 4, 197-250.
Actualmente se sabe que hay catorce MMP
diferentes. Estas enzimas pueden clasificarse en varias categorías
principales de acuerdo con sus especificidades de sustrato. Por
ejemplo, la MMP-1, MMP-8 y
MMP-13 se clasifican como colagenasas. La
MMP-3 y MMP-11 se clasifican como
estromelisinas. La MMP-2 y la MMP-9
se clasifican como colagenasas de Tipo IV/gelatinasas.
Las MMP tienen un interés significativo porque
se han implicado en una amplia diversidad de afecciones fisiológicas
y patológicas. Algunos ejemplos de afecciones que se consideran
mediadas por las MMP son crecimiento tumoral, osteoartritis,
artritis reumatoide, artritis séptica, reestenosis, fibrosis,
osteopenias mediadas por MMP, enfermedades inflamatorias del
sistema nervioso central, reproducción, morfogénesis de tejidos,
angiogénesis, envejecimiento de la piel, úlcera de córnea, curación
anómala de heridas, enfermedad ósea, proteinuria, enfermedad
aórtica aneurismal, pérdida de cartílago degenerativa después de una
lesión traumática articular, enfermedades desmielinizantes del
sistema nervioso, cirrosis hepática, enfermedad glomerular del
riñón, ruptura prematura de membranas fetales, enfermedad
inflamatoria del intestino, enfermedad periodontal, degeneración
macular relacionada con la edad, retinopatía diabética,
vitreorretinopatía proliferativa, retinopatía del prematuro,
inflamación ocular, queratoconus, síndrome de Sjogren, miopía,
tumores oculares, angiogénesis/neovascularización ocular y rechazo
de injerto de córnea. Véase M. Cockett, et al., Biochem. Soc.
Symp., 1998, 63, 295-313; Keiner D., et al.,
Can. Chemo. Pharm., 1999, 43, 42-51; D. Keiner,
Cancer Metastasis Rev., 1990, 9, 289-303;
J. MacDougall, et al., Mol. Med. Today, 2000, 64,
149-156; J. MacDougall, et al., Cancer Metastasis
Rev., 1995, 14, 351-362; S. Curren, et al.,
Eur. J. Cancer, 2000, 36,
1621-1630.
1621-1630.
Un área de investigación particular que ha
recibido mucha atención es la implicación de las MMP en los cánceres
y en el crecimiento y la extensión de tumores. De hecho, la
extensión metastásica de cánceres por degradación proteolítica de
la biomatriz del hospedador representa uno de los mayores desafíos
en el tratamiento de los cánceres. Se han acumulado pruebas
considerables que indican que la implicación de las MMP en general,
y de las gelatinasas en particular, en el crecimiento tumoral
local, invasión y extensión metastásica de cánceres a sitios
diseminados. Por ejemplo, se sabe que el nivel de expresión de la
MMP-2 y la MMP-9 está elevado en
ciertos acontecimientos de progresión de tumores. Estas enzimas
degradan el colágeno de Tipo IV, el componente principal de las
membranas basales, y el colágeno desnaturalizado (gelatina),
produciendo metástasis tumorales. Además se sabe que la rotura de
las membranas vasculares, compuestas principalmente por colágeno de
Tipo IV, por la MMP-2 y la MMP-9,
juega un papel crítico en la metástasis tumoral.
Debido a la implicación que tienen las MMP en
esta amplia diversidad de afecciones fisiológicas y patológicas,
especialmente cáncer y artritis, los inhibidores sintéticos de estas
enzimas se consideran dianas atractivas en la investigación para el
descubrimiento de fármacos. Véase J. B. Summers, et al.,
Ann. Rep. Med. Chem., 1998, 33, 131-140;
A.H. Davidson, et al., Chem. Ind.; 1997,
258-261; J. C. Spurlino, En
"Structure-Based Drug Design", Veerapandian,
Ed., Marcel Dekker, Inc., N.Y., 1997, 171-189; R. P.
Beckett, et al., Drug Disc. Today, 1996, 1,
16-26. Dichas actividades de investigación han dado
como resultado el desarrollo de varios inhibidores de MMP
peptidílicos de amplio espectro y no peptidílicos parcialmente
selectivos como posibles agentes contra cánceres y contra artritis.
Véase P.D. Brown, Med. Oncology, 1997, 14,
1-10; P.D. Brown, APMIS, 1999, 107,
174-180; P.D. Brown, Expert Opin. Invest.
Drugs, 2000, 9, 2167-2177; J. Freskos, et
al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 943-948;
L. J. MacPherson, et al., J. Med. Chem., 1997, 40,
2525-2532; M. Cheng, et al., J. Med. Chem.,
2000, 43, 369-380. Sin embargo, los resultados
actuales tanto de los ensayos preclínicos como de los ensayos
clínicos de los inhibidores de MMP han sido decepcionantes
principalmente debido a la baja biodisponibilidad, a la baja
selectividad y a la aparición de efectos secundarios indeseables
tales como toxicidad en tejidos e incluso la promoción de metástasis
hepática. Véase "MMPs" Park W & Mecham R., AP, NY. 1998,
págs. 1-14, 85-113,
115-149; M. Michaelides, et al., Curr.
Pharma. Design, 1999, 5, 787-819; E.
Heath, et al., Drugs, 2000, 59, 1043-1055; L.
Seymour, Cancer Treat. Rev., 1999, 25,
301-312; K. Woessner, Ann. NY Aca. Sci, 1999,
878, 388-403; J. Skiles, et al., Ann. Rep. Med.
Chem., 2000, 35, 167-176; M. Gowravaram, et
al., J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581; M.
Gowravaram, et al., Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5,
337-342; R. Greenwald, et al., Curr. Opin.
Ther. Patents, 1995, 4, 7-16; D. Levy, et
al., J. Med. Chem., 1998, 41, 199-223; A.
Kruger, et al., Cancer Res., 2001,
61,1272-1275. Por lo tanto, a la luz de la
complejidad clínica asociada con los inhibidores de MMP actuales,
actualmente existe la necesidad de nuevos inhibidores potentes que
se dirijan más selectivamente a las MMP.
El documento WO 00/44711 describe ácidos de
hidroxamida de estructura definida, que son útiles para tratar
patologías mediadas por TNF-\alpha. Ninguno de los
compuestos usados en D1 tiene una estructura como la descrita en la
presente patente. Además, los documentos WO 97/44315 y WO 00/63165
describen derivados de ácido de bi-fenilsulfonamido-
y 4-fenoxibencenosulfonamido- hidroxamida que son
útiles en el tratamiento de cánceres y artritis y que, sin embargo,
tienen una estructura diferente que los compuestos de la presente
patente.
De acuerdo con los objetivos de los materiales,
composiciones y métodos descritos, como se incluye y describe en
sentido amplio en el presente documento, en un aspecto, la materia
descrita se refiere a un compuesto que tiene la siguiente Fórmula
I:
en la
que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
en la que R^{2} es Br; metoxi:
2 donde Y = O, S o CH_{2};
En otro aspecto, la materia descrita se refiere
al uso de los compuestos descritos en el presente documento para la
fabricación de una composición farmacéutica para la modulación de
metaloproteinasas de matriz.
En otro aspecto, la materia se refiere a un
método para usar el compuesto de la reivindicación 1, que comprende:
administrar una cantidad eficaz para la modulación de la metástasis
tumoral de al menos un compuesto de la reivindicación 1 a una
célula in vitro.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere
al uso de los compuestos descritos en el presente documento en la
fabricación de un medicamento para la modulación de metástasis de
tumores.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere
al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la
fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.
En otro aspecto adicional, la materia descrita
se refiere al uso de un compuesto descrito en el presente documento
en la fabricación de un medicamento para prevenir el cáncer en un
sujeto.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere
al uso de un compuesto descrito en el presente documento en la
fabricación de un medicamento para tratar artritis.
En otro aspecto, la materia descrita se refiere
a moduladores selectivos de metaloproteinasas de matriz e
inhibidores selectivos de metaloproteinasas. También se describen en
el presente documento moduladores de la metástasis de cánceres y
enfermedades tales como artritis. Además, se describen métodos para
fabricar y usar estos compuestos.
Otras ventajas se explicarán en parte en la
descripción que se proporciona a continuación y en parte serán
evidentes por la descripción o pueden aprenderse por medio de la
puesta en práctica de los aspectos descritos más adelante. Las
ventajas descritas a continuación se comprenderán y se conseguirán
por medio de los elementos y combinaciones indicados
particularmente en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse
que tanto la descripción general anterior como la siguiente
descripción detallada son sólo ilustrativas y explicativas y no son
restrictivas.
Los dibujos adjuntos, que se incorporan y
constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran varios
aspectos descritos más adelante.
La Figura 1A es un gráfico que muestra el % de
inhibición de invasión tumoral para diversas concentraciones de
compuesto 2c en el bioensayo de invasión tumoral Amgel.
La Figura 1B es un zimógrafo de gelatina que
muestra inhibición de la actividad de la MMP-2 y de
la MMP-9 con el compuestos 2c.
Los materiales, compuestos, composiciones, usos
y métodos descritos pueden entenderse más fácilmente haciendo
referencia a la siguiente descripción detallada de aspectos
específicos de los materiales y métodos y a los ejemplos incluidos
en el presente documento, y a la figura y la descripción previa y
proporcionada a continuación.
Antes de describir los materiales, compuestos,
composiciones, usos y/o métodos de la presente invención, debe
entenderse que los aspectos descritos más adelante no se limitan a
métodos de síntesis específicos o reactivos específicos, ya que
éstos, por supuesto, pueden variar. También debe entenderse que la
terminología usada en el presente documento tiene el fin de
describir aspectos particulares únicamente y no pretende ser
limitante.
Se describen materiales, compuestos,
composiciones, usos y componentes que pueden usarse para, pueden
usarse junto con, pueden usarse para la preparación de, o son
productos del método y las composiciones descritas. En el presente
documento se describen éstos y otros materiales y debe entenderse
que cuando se describen combinaciones, subseries, interacciones,
grupos, etc. de estos materiales, aunque no se describan
explícitamente referencias específicas de cada una de las diversas
combinaciones individuales y colectivas y permutaciones de estos
compuestos, se contempla y se describe específicamente cada una en
el presente documento. Por ejemplo, si se describe y analiza un
compuesto que tiene una fórmula dada y se describen varias
modificaciones que pueden realizarse en varios grupos R de la
fórmula, se contemplan específicamente todas y cada una de las
combinaciones y permutaciones del compuesto y las modificaciones en
los grupos R que son posibles, a menos que se indique
específicamente lo contrario. De esta manera, si se describe una
clase de sustituyentes A, B y C, así como una clase de sustituyentes
D, E y F y se describe un ejemplo de una molécula de combinación
A-D, aunque no se mencione individualmente cada uno
se contempla individual y colectivamente. De esta manera, en este
ejemplo, se contemplan específicamente cada una de las
combinaciones A-E, A-F,
B-D, B-E, B-F,
C-D, C-E y C-F y
deben considerarse descritas por la descripción de A, B y C; D, E y
F; y la combinación ilustrativa A-D. De forma
similar, también se contempla y describe específicamente cualquier
subserie o combinación de éstas. De esta manera, se contempla
específicamente, por ejemplo, el subgrupo de A-E,
B-F y C-E y debe considerarse
descrito por la descripción de A, B y C; D, E y F; y la combinación
ilustrativa A-D. Este concepto se aplica a todos los
aspectos de esta descripción incluyendo, pero sin limitación,
etapas en métodos de fabricación y uso de las composiciones
descritas. De esta manera, si hay una diversidad de etapas
adicionales que pueden realizarse, se entiende que cada una de
estas etapas adicionales puede realizarse con cualquier realización
específica o combinación de realizaciones de los métodos descritos,
y que se contempla específicamente y debe considerarse descrita
dicha combinación.
En esta memoria descriptiva y en las
reivindicaciones que se proporcionan a continuación, se hará
referencia a varios términos que, según se define, tienen los
siguientes significados:
Como se usa en la memoria descriptiva y en las
reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un",
"una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales
a menos que el contexto indique claramente otra cosa. De esta
manera, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye
mezclas de compuestos; la referencia a un "sustituyente arilo"
incluye mezclas de dos o más de dichos sustituyentes arilo, y
similares.
"Opcional" u "opcionalmente" significa
que el acontecimiento o circunstancia descrita posteriormente puede
ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre
el acontecimiento o circunstancia y casos en los que no. Por
ejemplo, la frase "grupo arilo opcionalmente sustituido"
significa que el grupo arilo puede estar sustituido o no y que la
descripción incluye tantos grupos arilo no sustituidos como grupos
arilo en los que hay sustitución.
Los intervalos pueden expresarse en el presente
documento como intervalos de "aproximadamente" un valor
particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular.
Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye desde dicho
un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De forma
similar, cuando se expresan valores como aproximaciones por medio
del uso de la palabra previa "aproximadamente", se entenderá
que el valor particular constituye otro aspecto. Además se
entenderá que los puntos finales de cada uno de los intervalos son
significativos tanto en relación con el otro punto final como
independientemente del otro punto final.
Las referencias en la memoria descriptiva y en
las reivindicaciones concluyentes a partes en peso de un elemento o
componente particular en una composición o artículo, indican la
relación de pesos entre el elemento o componente y cualquier otro
elemento o componente en la composición o artículo para el que se
expresa una parte en peso. De esta manera, en un compuesto que
contiene 2 partes en peso de componente X y 5 partes en peso de
componente Y, X e Y están presentes en una relación de pesos de
2:5, y están presentes en dicha relación independientemente de si
están contenidos componentes adicionales en el compuesto.
Un porcentaje en peso de un componente, a menos
que se indique específicamente lo contrario, está basado en el peso
total de la formulación o composición en la que se incluye el
componente.
El término "actividad", como se usa en el
presente documento, se refiere a una actividad biológica. La
expresión "actividad farmacológica", como se usa en este
documento, se refiere a las propiedades físicas y/o químicas
intrínsecas de un compuesto, molécula, modulador o inhibidor. Estas
propiedades incluyen, pero sin limitación, eficacia, semivida,
solubilidad, estabilidad, afinidad y otras propiedades
farmacocinéticas y farmacodinámicas.
Los términos "péptido" y "peptidilo",
como se usan en el presente documento, hacen referencia
respectivamente a una clase de compuestos y restos químicos
formados por aminoácidos unidos químicamente entre sí. En general,
los aminoácidos se unen químicamente entre sí a través de enlaces
amida (CONH). "Péptido" y "peptidilo", como se usan en el
presente documento, incluyen oligómeros de aminoácidos y péptidos
pequeños y grandes, incluyendo polipéptidos y proteínas. Los
términos "no péptido" o "no peptidilo" se refieren a una
clase de compuestos que no están constituidos por aminoácidos
unidos químicamente entre sí a través de un enlace amida.
Como se usa en el presente documento, se
contempla que el término "sustituido" incluye todos los
sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos. En un aspecto
amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes
acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y
heterocíclicos, y aromáticos y no aromáticos de compuestos
orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los
descritos más adelante. Los sustituyentes permisibles pueden ser
uno o más e iguales o diferentes para los compuestos orgánicos
apropiados. Para los fines de esta descripción, los heteroátomos,
tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes hidrógeno y/o
cualquier sustituyente permisible de compuestos orgánicos descritos
en el presente documento que satisfaga las valencias de los
heteroátomos. Esta descripción no pretende limitarse de ninguna
manera por los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
Además, las expresiones "sustitución" o "sustituido con"
incluyen la salvedad implícita de que dicha sustitución concuerde
con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y
que la sustitución produzca un compuesto estable, por ejemplo un
compuesto que no experimente espontáneamente transformación tal
como por medio de transposición, ciclación, eliminación, etc.
El término "alquilo", como se usa en este
documento, es un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado de 1
a 24 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
hexilo, heptilo, octilo, decilo, tetradecilo, hexadecilo, eicosilo,
tetracosilo y similares. El grupo alquilo también puede estar
sustituido o sin sustituir. El grupo alquilo puede estar sustituido
con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación, alquilo,
alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro,
hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo,
sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol,
como se describe a continuación. La expresión "alquilo
halogenado" se refiere específicamente a un grupo alquilo que
está sustituido con uno o más haluros, por ejemplo, flúor, cloro,
bromo o yodo.
El término "alcoxi", como se usa en este
documento, es un grupo alquilo unido a través de un solo enlazador
de éter terminal; es decir, un grupo "alcoxi" puede definirse
como -OA donde A es alquilo como se ha definido anteriormente.
El término "alquenilo", como se usa en este
documento, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con
una fórmula estructural que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Las estructuras asimétricas tales
como (AB)C=C(CD) pretenden incluir tanto los isómeros
E como Z. Esto puede suponerse en fórmulas
estructurales de este documento en las que está presente un alqueno
asimétrico, o puede indicarse explícitamente por el símbolo de
enlace C=C.
El término "alquinilo", como se usa en este
documento, es un grupo hidrocarburo de 2 a 24 átomos de carbono con
una fórmula estructural que contiene al menos un triple enlace
carbono-carbono.
El término "arilo", como se usa en este
documento, es cualquier grupo aromático basado en carbono
incluyendo, pero sin limitación, benceno, naftaleno, fenilo,
bifenilo, fenoxibenceno, etc. El término "aromático" también
incluye "heteroarilo", que se define como un grupo aromático
que tiene al menos un heteroátomo incorporado dentro del anillo del
grupo aromático. Los ejemplos de heteroátomos incluyen, pero sin
limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. El grupo arilo
puede estar sustituido o sin sustituir. El grupo arilo puede estar
sustituido con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación,
alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro,
hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo,
sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como
se describe en este documento. El término "biarilo" es un tipo
específico de grupo arilo que se incluye en la definición de arilo.
Biarilo se refiere a dos grupos arilo que están unidos a través de
una estructura de anillo condensado, como en naftaleno, o están
unidos a través de uno o más enlaces
carbono-carbono, como en bifenilo.
El término "cicloalquilo", como se usa en
este documento, es un anillo basado en carbono no aromático
constituido por al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de
grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. El término
"heterocicloalquilo" es un grupo cicloalquilo como se ha
definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de
carbono del anillo está sustituido con un heteroátomo tal como,
pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno, azufre o fósforo. El grupo
cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo pueden estar sustituidos
o sin sustituir. El grupo cicloalquilo y el grupo heterocicloalquilo
pueden estar sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin
limitación, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro,
hidroxamato, hidroxi, cetona, nitro, sililo,
sulfo-oxo, sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como
se describe en este documento.
El término "cicloalquenilo", como se usa en
este documento, es un anillo basado en carbono no aromático
constituido por al menos tres átomos de carbono y que contiene al
menos un doble enlace carbono-carbono, C=C. Los
ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación,
ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo,
ciclohexenilo, etc. El término "heterocicloalquenilo" es un
grupo cicloalquenilo como se ha definido anteriormente en el que al
menos uno de los átomos de carbono del anillo está sustituido con un
heteroátomo tal como, pero sin limitación, nitrógeno, oxígeno,
azufre o fósforo. El grupo cicloalquenilo y el grupo
heterocicloalquenilo pueden estar sustituidos o sin sustituir. El
grupo cicloalquenilo y el grupo heterocicloalquenilo pueden estar
sustituidos con uno o más grupos incluyendo, pero sin limitación,
alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
aldehído, amino, ácido carboxílico, éster, haluro, hidroxamato,
hidroxi, cetona, nitro, sililo, sulfo-oxo,
sulfonilo, sulfona, sulfóxido o tiol como se describe en este
documento.
El término "aldehído", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -C(O)H.
Las expresiones "amina" o "amino",
como se usan en este documento, se representan por la fórmula
NAA^{1}A^{2}, en la que A, A^{1} y A^{2} pueden ser,
independientemente, hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo
halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito
anteriormente.
El término "ácido carboxílico", como se usa
en este documento, se representa por la fórmula
-C(O)OH.
El término "éster", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -OC(O)A o
-C(O)OA, en la que A puede ser un grupo alquilo,
alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "éter", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula AOA^{1}, en la que A y
A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo alquilo, alquilo
halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito
anteriormente.
El término "cetona", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula AC(O)A^{1},
en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo
alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "haluro", como se usa en este
documento, se refiere a los halógenos flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "hidroxamato", como se usa en
este documento, se representa por la fórmula
-C(O)NHOH.
El término "hidroxilo", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -OH.
El término "nitro", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -NO_{2}.
El término "sililo", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -SiAA^{1}A^{2}, en la
que A, A^{1} y A^{2} pueden ser, independientemente, hidrógeno o
un grupo alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo
o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfo-oxo",
como se usa en este documento, se representa por las fórmulas
-S(O)A, -S(O)_{2}A,
-OS(O)_{2}A o -OS(O)_{2}OA, en las que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
-OS(O)_{2}A o -OS(O)_{2}OA, en las que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfonilo" se usa en este
documento para referirse al grupo sulfo-oxo
representado por la fórmula
-S(O)_{2}A, en la que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
-S(O)_{2}A, en la que A puede ser hidrógeno o un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "sulfonilamino" o
"sulfonamida", como se usa en este documento, se representa por
la fórmula
-S(O)_{2}NH-.
-S(O)_{2}NH-.
El término "sulfona", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula
AS(O)_{2}A^{1}, en la que A y A^{1} pueden ser,
independientemente, un grupo alquilo, alquilo halogenado, alquenilo,
alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo descrito
anteriormente.
El término "sulfóxido", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula AS(O)A^{1},
en la que A y A^{1} pueden ser, independientemente, un grupo
alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, arilo,
heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o
heterocicloalquenilo descrito anteriormente.
El término "tiol", como se usa en este
documento, se representa por la fórmula -SH.
"X", "Y", "R", "R^{1}" y
"R^{2}", como se usan en este documento, pueden poseer,
independientemente, uno o más de los grupos indicados
anteriormente. Por ejemplo, si R es un grupo alquilo de cadena
lineal, uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo puede
estar opcionalmente sustituido con un grupo hidroxilo, un grupo
alcoxi, etc. Dependiendo de los grupos que se seleccionen, un primer
grupo puede incorporarse dentro del segundo grupo o, como
alternativa, el primer grupo puede ser colgante (es decir, estar
unido) al segundo grupo. Por ejemplo, con la expresión "un grupo
alquilo que comprende un grupo sulfonilo", el grupo sulfonilo
puede incorporarse dentro de la estructura del grupo alquilo. Como
alternativa, el grupo sulfonilo puede unirse a la estructura del
grupo alquilo. La naturaleza del grupo o grupos que se seleccionan
determinará si el primer grupo está incluido en o unido al
segundo
grupo.
grupo.
Como se usa en este documento, por un
"sujeto" se entiende un individuo. Por lo tanto, el
"sujeto" puede incluir mamíferos (por ejemplo, primates, seres
humanos, etc.), animales domesticados (por ejemplo, gatos, perros,
etc.), ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras,
etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, conejos,
ratas, cobayas, etc.) y pájaros. En un aspecto, "sujeto" es un
mamífero. En otro aspecto, "sujeto" es un ser humano.
La referencia a una "célula" en este
documento puede incluir una célula in vitro. Como
alternativa, la referencia a una "célula" puede incluir una
célula in vivo, que puede encontrarse en un sujeto. Una
"célula" puede ser una célula de cualquier organismo
incluyendo, pero sin limitación, una bacteria, un organismo
eucariota o un animal.
Por el término "cantidad eficaz" de un
compuesto como se proporciona en este documento se entiende una
cantidad no tóxica pero suficiente de un compuesto para
proporcionar el resultado deseado, por ejemplo, modulación o
inhibición. Como se señalará más adelante, la cantidad exacta
requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie,
edad y estado de salud general del sujeto, de la gravedad de la
enfermedad que se trate, del compuesto particular usado, de su vía
de administración y similares. Por lo tanto, no es posible
especificar una "cantidad eficaz" exacta. Sin embargo, puede
determinarse una cantidad eficaz apropiada por un especialista en
la técnica usando únicamente la experimentación rutinaria.
Análogamente, por la expresión "cantidad eficaz para la
modulación de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero
suficiente de un compuesto para modular la actividad de al menos
una MMP. Además, por la expresión "cantidad eficaz para la
inhibición de una MMP" se entiende una cantidad no tóxica pero
suficiente de un compuesto para inhibir la actividad de al menos una
MMP. De nuevo, la cantidad exacta variará de sujeto a sujeto,
dependiendo de la especie, edad y estado de salud general del
sujeto, de la gravedad de la enfermedad que se trate, del compuesto
particular usado, de su vía de administración y similares.
La expresión "medio que comprende la MMP"
se refiere a cualquier medio en el que están presentes una o más
MMP. Dichos medios pueden incluir, pero sin limitación, sujetos,
órganos, tumores, células, geles, soluciones o MMP pura.
Por "farmacéuticamente aceptable" se
entiende un material que no es indeseable ni biológicamente ni de
otra forma, es decir, el material puede administrarse a un
individuo junto con el compuesto seleccionado sin provocar ningún
efecto biológico indeseado ni interactuar de una manera perjudicial
con ninguno de los otros componentes de la composición farmacéutica
en la que está incluido.
Ahora se hará referencia con detalle a aspectos
específicos de los materiales, compuestos, composiciones,
componentes y métodos descritos, cuyos ejemplos se ilustran en los
dibujos adjuntos.
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En un aspecto, en este documento se describen
compuestos que tienen la Fórmula I:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
en la que R^{2} es Br; metoxi;
5 donde Y = O, S o CH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
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En un aspecto, en este documento se describen
composiciones que comprenden un compuesto representado por la
Fórmula I.
En la Fórmula I se incluyen los marcadores
\alpha y \beta, así como en otras estructuras usadas en este
documento, como ayuda para facilitar la identificación y distinción
de las posiciones de los átomos de carbono particulares para
análisis adicionales. La elección de estos marcadores es meramente
arbitraria y no pretende ser una limitación.
En los compuestos representados por la Fórmula
I, los farmacóforos, por ejemplo, el sustituyente que contiene el
grupo sulfonilo y el sustituyente que contiene el grupo hidroxamato,
están unidos a átomos de carbono adyacentes, es decir, los carbonos
\alpha y \beta. Además, la estructura de dos carbonos que tienen
los farmacóforos, es decir, los carbonos \alpha y \beta, está
restringida conformacionalmente por la sustitución cíclica. Además,
en el farmacóforo que contiene el grupo sulfonilo, el grupo
sulfonilo está situado en la posición \gamma con respecto al
grupo hidroxamato, es decir, hay tres átomos entre el grupo
sulfonilo y el grupo hidroxamato.
Los compuestos representados por la Fórmula I
pueden ser ópticamente activos o racémicos. La estereoquímica en
los carbonos \alpha y \beta puede variar y dependerá de la
relación espacial entre el sustituyente que contiene el grupo
sulfonilo y el grupo hidroxamato entre sí. En un aspecto, la
estereoquímica en el carbono \alpha es S. En otro aspecto, la
estereoquímica en el carbono \alpha es R. En un aspecto, la
estereoquímica en el carbono \beta es S. En otro aspecto, la
estereoquímica en el carbono \beta es R. Usando técnicas
conocidas en la técnica, es posible variar la estereoquímica en los
carbonos \alpha y \beta.
A menos que se indique lo contrario, una fórmula
con enlaces químicos mostrados únicamente como líneas sólidas y no
como cuñas o líneas discontinuas contempla cada isómero posible, por
ejemplo, cada enantiómero y diastereómero, y una mezcla de
isómeros, tal como una mezcla racémica.
En este documento también se describen sales
farmacéuticamente aceptables de compuestos representados por la
Fórmula I. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan por
tratamiento del hidroxamato y/o la sulfonamida con una cantidad
apropiada de una base farmacéuticamente aceptable. Las bases
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen hidróxido de
amonio, hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido de litio,
hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio, hidróxido ferroso,
hidróxido de cinc, hidróxido de cobre, hidróxido de aluminio,
hidróxido férrico, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
trietilamina, tripropilamina, etanolamina,
2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, lisina, arginina, histidina y
similares. En un aspecto, la reacción se realiza en agua, sola o
junto con un disolvente orgánico, inerte, miscible en agua, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC, tal
como a temperatura ambiente. La proporción molar de los compuestos
representados por la Fórmula I a usar se elige para proporcionar la
proporción deseada para cualquiera de las sales particulares. Para
preparar, por ejemplo, las sales de amonio del hidroxamato, el
hidroxamato puede tratarse aproximadamente con un equivalente de
una base farmacéuticamente aceptable para producir una sal
neutra.
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En un aspecto, el grupo R en la Fórmula I puede
ser un grupo arilo sustituido que se representa por la siguiente
fórmula.
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en la que R^{2} es Br; metoxi:
8 donde Y = O, S o
CH_{2};
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En otro aspecto, el grupo R en la Fórmula I
puede ser p-metoxifenilo, p-bifenilo,
p-fenoxifenilo, p-(feniletinil)fenilo,
p-(feniletenil)fenilo y sistemas tricíclicos lineales
con tres grupos arilo o dos grupos arilo ligados a un sistema de
anillo de piperidinilo central y sus análogos heteroaromáticos.
\newpage
A continuación se muestra una lista no
exhaustiva de ejemplos específicos de compuestos que se representan
por la Fórmula I.
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En una estructura cíclica que contiene al menos
dos sustituyentes adyacentes, como se muestra en la Fórmula I,
puede haber dos centros quirales, dependiendo de los sustituyentes.
Además, la orientación estereoquímica relativa de los dos
sustituyentes puede ser cis o trans. Por lo tanto, los
compuestos 1,3, 5 y 7 representan isómeros cis mientras que
los compuestos 2, 4, 6 y 8 representan isómeros trans. Cada
una de las estructuras cis o trans representa un
racemato que consiste en dos enantiómeros de configuraciones
absolutas opuestas. Por ejemplo, la cis-bifenilsulfonamida
(1c) representa dos isómeros cis, uno con una configuración
\alphaS,\betaR y el otro con una configuración
\alphaR,\betaS. De forma similar, la
trans-bifenilsulfonamida (2c) representa dos isómeros
trans, uno con una configuración \alphaS,\betaS y el otro
con una configuración \alphaR,\betaR. Las estructuras de estos
compuestos particulares, 1c y 2c, se muestran a continua-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos específicos incluyen
Como se describe en el presente documento, los
compuestos representados por la Fórmula I son moduladores de MMP.
Aunque no hay deseo de limitarse por la teoría, se cree que como los
compuestos representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato
que se pueden unir al Zn, los compuestos representados por la
Fórmula I pueden ser moduladores de todas las MMP dependientes de
Zn, por ejemplo, MMP-1, MMP-3,
MMP-7, MMP-8, MMP-11
y MMP-13 o una mezcla de las mismas. A este
respecto, puede decirse que los compuestos representados por la
Fórmula I son moduladores de MMP de amplio espectro.
En otro aspecto, los compuestos representados
por la Fórmula I son moduladores selectivos de MMP. En otro
aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I son
moduladores selectivos de la MMP-2 y la
MMP-9. En otro aspecto, los compuestos
representados por la Fórmula I pueden modular la progresión tumoral,
metástasis tumoral e invasión tumoral, y también son agentes
antiartríticos.
En otro aspecto, los compuestos representados
por la Fórmula I son potentes inhibidores de las MMP. Aunque no hay
deseo de limitarse por la teoría, se cree que como los compuestos
representados por la Fórmula I tienen grupos hidroxamato que pueden
unirse al Zn, los compuestos representados por la Fórmula I pueden
ser inhibidores de todas las MMP dependientes de Zn, por ejemplo,
MMP-1, MMP-3, MMP-7,
MMP-8, MMP-11 y
MMP-13 o una mezcla de las mismas. A este respecto,
puede decirse que los compuestos representados por la Fórmula I son
inhibidores de MMP de amplio espectro.
En un aspecto, los compuestos representados por
la Fórmula I son inhibidores selectivos de MMP. En otro aspecto,
los compuestos representados por la Fórmula I son inhibidores
selectivos de la MMP-2 y la MMP-9.
En otro aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I
pueden inhibir la progresión tumoral, metástasis tumoral e invasión
tumoral y también son agentes antiartríticos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos e intermedios pueden sintetizarse
usando técnicas conocidas generalmente por los especialistas en la
técnica. Los materiales de partida y reactivos usados en la
preparación de estos compuestos están disponibles en proveedores
comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.),
Acros Organics (Morris Plains, N.J.), Fisher Scientific
(Pittsburgh, Pa.) o Sigma (St. Louis, Mo.) o se preparan por métodos
conocidos por los especialistas en la técnica siguiendo los
procedimientos expuestos en referencias tales como Fieser and
Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes
1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry
of Carbon Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplemento
(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes
1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced
Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4ª Edición); y Larock's
Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.,
1989).
En un aspecto, los compuestos representados por
la Fórmula I pueden prepararse por los métodos ilustrados en los
Esquemas I y II. Estos esquemas son meramente ilustrativos de
algunos métodos por los que pueden sintetizarse compuestos e
intermedios descritos en este documento, y pueden realizarse varias
modificaciones de estos esquemas que serán evidentes para un
especialista en la técnica que haya revisado esta descripción.
En el siguiente análisis, los materiales de
partida y los intermedios de las reacciones pueden aislarse y
purificarse, si se desea, usando técnicas convencionales,
incluyendo, pero sin limitación, filtración, destilación,
cristalización, cromatografía y similares. Dichos materiales pueden
caracterizarse usando medios convencionales, incluyendo constantes
físicas y datos espectrales. Además, a menos que se especifique lo
contrario, las reacciones descritas en este documento pueden
realizarse a presión atmosférica en un intervalo de temperaturas de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente 150ºC, de aproximadamente
0ºC a aproximadamente 125ºC o aproximadamente a la temperatura
ambiente, por ejemplo, a aproximadamente 20ºC.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
I
El Esquema I proporciona un resumen de una ruta
sintética para acceder a compuestos de sulfonamida representados
por la Fórmula I, en la que Z = NH, por ejemplo, los compuestos 1,
2, 3 y 4 analizados anteriormente, partiendo con el material de
partida aminoacídico cis- o trans-cíclico racémico
(9). El material de partida 9 está disponible en el mercado o puede
alcanzarse sintéticamente por métodos conocidos por los
especialistas en la técnica. Por ejemplo, los materiales de partida
ácido cis-2-aminociclohexanocarboxílico
(racémico) o ácido
trans-2-aminociclohexanocarboxílico
(racémico), que conducen a los compuestos 1 y 2, respectivamente,
están disponibles en proveedores comerciales tales como Acros
Organics (Morris Plains, N.J.). Análogamente, el uso de análogos de
ciclohexeno de 9 como materiales de partida proporciona los
compuestos de ciclohexeno correspondientes 3 y 4. Para llegar a los
enantiómeros individuales de los compuestos finales, pueden usarse
análogos aminoacídicos cíclicos enantioméricamente puros quirales de
9 como materiales de partida. Los procedimientos sintéticos para la
preparación de aminoácidos cíclicos enantioméricamente puros se
conocen bien en la técnica. Véase N. Harmat, et. al., Bioorg.
Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1249-1254.
En el Esquema I, el material de partida 9 se
hace reaccionar con un derivado funcional de ácido sulfónico,
R-SO_{2}LG, donde LG representa un grupo saliente
adecuado, tal como un cloruro, anhídrido o anhídrido mixto. Esta
reacción puede realizarse en condiciones básicas adecuadas para
proporcionar la sulfonamida. Las bases adecuadas para esta reacción
son bien conocidas e incluyen, pero sin limitación, carbonatos,
bicarbonatos, hidróxidos, alcóxidos, hidruros y aminas, tales como
trimetilamina, trietilamina, diisopropilamina,
N-etil-diisopropil amina, piridina o
dimetilaminopiridina, incluyendo una mezcla de las mismas. Además,
la reacción puede realizarse en presencia de un disolvente
orgánico, tal como dioxano, diclorometano,
1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO),
acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno,
incluyendo una mezcla de los mismos. En un aspecto, la reacción
puede realizarse con el material de partida 9 y un cloruro de
sulfonilo (R-SO_{2}Cl) en presencia de carbonato
sódico en un disolvente de dioxano-agua.
Posteriormente, la sulfonamida resultante se
acopla con una hidroxilamina protegida,
H_{2}N-OPG, donde PG representa un grupo
protector, en condiciones de acoplamiento de aminoácidos adecuadas.
Como alternativa, la función ácida de la sulfonamida se activa, por
ejemplo, por conversión en el cloruro de ácido o anhídrido mixto, y
después se hace reaccionar con una hidroxilamina protegida. Las
hidroxilaminas protegidas están disponibles en el mercado o pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica. Típicamente, las
hidroxilaminas protegidas se preparan haciendo reaccionar
hidroxilamina con un grupo protector adecuado. El grupo protector
que se usa dependerá de las condiciones de reacción específicas, de
otros sustituyentes que puedan estar presentes, de la
disponibilidad o de la preferencia.
Las condiciones para el acoplamiento de la
hidroxilamina protegida y la sulfonamida son bien conocidas en la
técnica y típicamente implican poner en contacto la sulfonamida con
la hidroxilamina protegida en presencia de uno o más agentes de
activación. Los diversos agentes de activación que pueden usarse
para la reacción de acoplamiento incluyen, pero sin limitación,
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(EDC), diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N,N-diisopropilcarbodiimida (DIP), hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio
(BOP), hidroxibenzotriazol (HOBt) y N-metilmorfolina (NMM),
incluyendo una mezcla de los mismos. La reacción de acoplamiento
puede realizarse en N-metilpirrolidona (NMP) o en DMF. En un
aspecto, la reacción de acoplamiento puede implicar el tratamiento
de la sulfonamida con una hidroxilamina protegida en presencia de
EDC, HOBt y NMM en DMF. Véase Y. Tamura, et al., J. Med.
Chem., 1998, 41, 640-649.
Las condiciones para convertir la función ácida
en un derivado reactivo tal como un cloruro de ácido, por ejemplo
usando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, o en un anhídrido,
por ejemplo por reacción con ésteres clorofórmicos en condiciones
apropiadas, seguido de reacción de estos intermedios activados con o
sin aislamiento con hidroxilamina o una hidroxilamina protegida,
son conocidas en la técnica y pueden aplicarse como un método
alternativo para el acoplamiento del ácido con una hidroxilamina
protegida. Véase Y. Tamura, et al., J. Med. Chem., 1998, 41,
640-649; P. O'Brien, et al., J. Med. Chem.,
2000, 43, 156-166; M. Gowravaram, et al., J.
Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581.
La etapa final del Esquema I implica la retirada
del grupo protector PG en condiciones hidrolíticas para producir
compuestos representados por la Fórmula I, en la que Z = NH. Las
condiciones adecuadas para la retirada del grupo protector se
analizan más adelante.
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Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema II proporciona un resumen de una ruta
sintética para acceder a los compuestos de sulfona representados
por la Fórmula I, en la que Z = CH_{2}, por ejemplo, los
compuestos 5, 6, 7 y 8 analizados anteriormente, partiendo con
cis- o trans-lactona racémica (10). El Esquema II se
basa en la reacción de apertura del anillo de lactonas con tioles
(R-SH) en presencia de catalizadores de ácidos de
Lewis. El material de partida 10 está disponible en el mercado o
puede sintetizarse por métodos conocidos en la técnica. Para llegar
a los enantiómeros individuales de los compuestos finales, pueden
usarse análogos de lactona enantioméricamente puros quirales
conocidos de 10 como materiales de partida. Los procedimientos
sintéticos para la preparación de lactonas enantioméricamente puras
también son conocidos en la técnica. Véase D. Bailey, et al., J.
Org. Chem., 1970, 35, 3574-3576; P. Kennewell,
et al., J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1982,
2563-2570.
El uso de análogos de ciclohexano apropiados del
material de partida 10 proporciona los compuestos correspondientes
5 y 6, mientras que el uso de análogos de ciclohexeno apropiados del
material de partida 10 proporciona los compuestos correspondientes
7 y 8. El tiol R-SH está disponible en el mercado o
puede sintetizarse por métodos conocidos en la técnica.
Los ácidos de Lewis que pueden usarse para la
reacción de apertura del anillo de la lactona son bien conocidos en
la técnica. Por ejemplo, los ácidos de Lewis adecuados incluyen,
pero sin limitación, AlCl_{3}, AlBr_{3}, SO_{3} y complejos
de SO_{3}, BF_{3}, BF_{3} eterato, ZnCl_{2}, TiCl_{4},
SbF_{5}, SnCl_{4} y similares, incluyendo una mezcla de los
mismos. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo,
diclorometano, 1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO),
acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno,
incluyendo una mezcla de los mismos.
Después de que se abra la lactona, el azufre se
oxida por métodos conocidos en la técnica. En Hudlicky, Oxidations
in Organic Chemistry, ACS mongraph 186, 1990, se analizan diversos
agentes y condiciones de oxidación. Los agentes de oxidación
adecuados incluyen, por ejemplo, peróxido de hidrógeno,
meta-peryodato sódico, oxone (peroxi monosulfato
potasico), ácido meta-cloroperoxibenzoico, ácido
peryódico y similares, incluyendo una mezcla de los mismos. Los
disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, ácido acético (para
meta-peryodato sódico) y, para otros perácidos,
éteres tales como THF y dioxano, y acetonitrilo, DMP y similares,
incluyendo una mezcla de los mismos. Para el oxone, los disolventes
adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes acuosos, tales como
metanol, etanol y propanol, incluyendo una mezcla de los mismos.
Finalmente, en el Esquema II, una hidroxilamina
protegida (H_{2}N-OPG) se acopla a la sulfona y el
grupo protector PG se retira para producir compuestos representados
por la Fórmula I. La hidroxilamina protegida, como se ha mencionado
anteriormente, está disponible en el mercado o puede prepararse por
métodos sintéticos conocidos en la técnica. Además, las condiciones
para las reacciones de acoplamiento son análogas a las condiciones
de acoplamiento analizadas anteriormente en el Esquema I.
La expresión "grupo protector", como se usa
en este documento, se refiere a un resto químico que modifica
temporalmente un grupo funcional potencialmente reactivo y protege
al grupo de transformaciones químicas indeseadas. La química de
grupos protectores se conoce por un especialista en la técnica.
Véase T. Greene, et al., "Protective Groups in Organic
Synthesis", 2ª ed., Wiley, N.Y., 1991.
Los ejemplos de grupos protectores adecuados
para el uso con la hidroxilamina protegida en el Esquema I o II
incluyen, pero sin limitación, terc-butilo, bencilo,
tetrahidropiranilo y éteres de sililo tales como trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo y triisopropilsililo. Las
condiciones hidrolíticas e hidrogenolíticas para retirar los grupos
protectores usados en este documento, que revelan de esta manera el
grupo hidroxamato, generalmente son conocidas y dependerán del
grupo protector particular usado. En general, la desprotección
hidrolítica puede realizarse por hidrólisis en condiciones básicas
o en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o por
contacto con una resina ácida adecuada, tal como AMBERLYST^{TM}
(Rohm Haas, Philadelphia, PA) o DOWEX^{TM} (Dow, Midland, Mich.).
Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, diclorometano,
1,2-dicloroetano,
1,1,1-tricloroetano, N,N-dimetilformamida
(DMF), N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO),
acetonitrilo, acetato de etilo, éter, benceno, tolueno o xileno,
incluyendo una mezcla de los mismos.
La retirada hidrogenolítica de un grupo
protector tal como un grupo bencilo puede realizarse por
hidrogenación en presencia de un catalizador tal como paladio
sobre carbono a una temperatura y presión apropiadas en un
disolvente adecuado.
Aunque las rutas sintéticas analizadas
anteriormente pueden realizarse en forma de una síntesis paralela
múltiple en fase de solución, que implica la síntesis de compuestos
en recipientes de reacción individuales, pueden realizarse otros
métodos. Por ejemplo, pueden usarse síntesis con base combinatoria o
síntesis en fase sólida y dependerá de los compuestos particulares
que vayan a sintetizarse, de la disponibilidad de los reactivos o
de la preferencia.
Los compuestos representados por la Fórmula I
tienen muchos usos. Por ejemplo, los compuestos tienen usos en
áreas en las que la modulación o inhibición de las MMP es
beneficiosa desde el punto de vista terapéutico o profiláctico,
tales como en el tratamiento o prevención de cánceres y artritis. En
un aspecto, los compuestos representados por la Fórmula I se usan
para tratar a un sujeto con cáncer. Dicho cáncer puede incluir, pero
sin limitación, carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.
Como se ha indicado anteriormente, las MMP son
dianas adecuadas para agentes anticancerosos porque las células
tumorales en proceso de metástasis necesitas la actividad
colagenolítica de Tipo IV para atravesar barreras de
tejidos/membranas vasculares. Además, una producción excesiva de MMP
se correlaciona clínicamente con un comportamiento invasivo y
metastásico de diversos tumores. Por lo tanto, la administración de
una cantidad eficaz de un compuesto representado por la Fórmula I
para modular o inhibir MMP, tales como MMP-2 y/o
MMP-9, puede modular o inhibir acontecimientos de
progresión tumoral tales como metástasis tumoral, invasión tumoral
y angiogénesis.
En un aspecto, los compuestos representados por
la Fórmula I pueden modular o inhibir selectivamente diversas MMP.
Recientemente, ha aparecido información en relación con la
estructura tridimensional del dominio catalítico de varias MMP, por
ejemplo, MMP-1, -3, -7 y -8, y de complejos de
dominio catalítico-inhibidor, determinados por
cristalografía de rayos X y espectroscopia de RMN. Véase Y. Tamura,
et al., J. Med. Chem., 1998, 21, 640-649; R.
Kiyama, et al., J. Med. Chem., 1999, 42,
1723-1738; C. J. Burns, et al., Angew. Chem. Int.
Ed., 1998, 37, 2848-2850, L.E. Burgess, et
al., Chem. Abst, 1998, 128, 127820; A. Pavlovsky, et al.,
Protein Sci., 1999, 8, 1455-1462; B. Lovejoy,
et al., Science, 1994, 263, 375-377; T.
Stams. et al., Nature: Struct. Biol, 1994, 1,
119-123; W. Bode, et al., EMBO J., 1994, 13,
1263; B. Stockman, et al., Protein Sci., 1998, 7,
2118-2126; 2281-2286. Estos estudios
indican que la estructura central de las MMP consiste en tres alfa
hélices y cinco láminas beta unidas y un ión de cinc catalítico
localizado en el fondo de la hendidura catalítica, coordinado por
tres restos de histidina ("His"). Sin embargo, una diferencia
entre las diversas MMP está en la forma y tamaño de la cavidad S1',
un dominio de unión al sustrato adicional incluido dentro del
dominio de unión al catalizador Zn. A diferencia de los subsitios
abiertos S1, S2' y S3', la cavidad S1' penetra en el núcleo de la
enzima MMP. Esta cavidad S1' es relativamente superficial en
MMP-1 y MMP-7, y estrecha en
MMP-9, mientras que es un canal mucho más profundo
en MMP-2, MMP-3 y
MMP-8.
Sin deseo de limitarse por la teoría, se cree
que esta conformación especial de los dominios de actividad S1' en
las MMP, tales como la MMP-2 y la
MMP-9, contribuye a la especificidad del compuesto
descrito. Los compuestos representados por la Fórmula I, que
incorporan limitaciones conformacionales en la posición \alpha y
\beta del grupo hidroxamato con un sustituyente sulfonilo que se
extiende desde la posición \gamma exocíclica, pueden ocupar
selectivamente la cavidad S1' profunda de los sitios activos de la
MMP-2 y la MMP-9. Además, sin deseo
de limitarse por la teoría, se cree que la región flanqueante
conformacionalmente restringida presente en los compuestos
representados por la Fórmula I ayuda a la proyección del
sustituyente sulfonilo hacia la cavidad S1', mientras que se cree
que la ausencia de limitación conformacional conduce a inhibidores
que carecen de potencia debido a la mayor flexibilidad
conformacional.
En un aspecto, se describe el uso de compuestos
representados por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento
para la modulación de una MMP. La MMP puede ser cualquier MMP o
mezclas de MMP. En un aspecto, la MMP es MMP-2,
MMP-9 o una mezcla de las mismas.
En otro aspecto, se describe el uso de al menos
un compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un
medicamento para la modulación de una MMP. En otro aspecto, se
describe el uso de al menos un compuesto representado por la
Fórmula I en la fabricación de un medicamento para la inhibición de
una MMP. De nuevo, la MMP puede ser cualquier MMP, por ejemplo la
MMP-2, la MMP-9 o mezclas de MMP. En
un aspecto, se describe el uso de un compuesto representado por la
Fórmula I, donde el compuesto es el compuesto 1c, 2c o una mezcla
de los mismos.
Se describe el uso de compuestos representados
por la Fórmula I, donde el uso se realiza in vitro.
En un aspecto, se describe el uso de un
compuesto representado por la Fórmula I en la fabricación de un
medicamento para la modulación de metástasis tumoral en un sujeto o
una célula. En otro aspecto, se describe el uso de un compuesto
representado por la Fórmula I en la fabricación de un medicamento
para la inhibición de la metástasis tumoral en un sujeto o en una
célula. En otro aspecto, la célula es una célula
HT-1080.
En un aspecto, la cantidad eficaz para la
modulación es equivalente a una cantidad eficaz para la inhibición.
La modulación y/o inhibición de la MMP puede medirse por métodos
conocidos en la técnica. En un aspecto, la modulación puede medirse
por cualquier cambio en la invasión tumoral y la inhibición puede
medirse por la detención de la invasión tumoral. En otro aspecto,
la modulación puede medirse por cualquier cambio en la angiogénesis
tumoral y la inhibición puede medirse por la detención de la
angiogénesis tumoral. La potencia de inhibición puede
caracterizarse por un valor de CI_{50} menor de 3000 nM, menor de
1500 nM, menor de 1000 nM, menor de 500 nM o menor de 200 nM.
En un aspecto, los compuestos descritos en el
presente documento pueden administrarse a un sujeto que necesita
tratamiento, tal como un sujeto con cáncer o artritis. El sujeto que
necesita tratamiento puede comprender un ser humano o un animal
incluyendo, pero sin limitación, un roedor, perro, gato, caballo,
vaca, oveja o primate no humano y similar, que necesita alivio o
mejoría de una patología reconocida.
Cualquiera de los compuestos representados por
la Fórmula I puede administrarse a un sujeto como parte de un
cóctel, es decir, usado en combinación con otros agentes
farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos representados por la
Fórmula I pueden formar parte de un cóctel anticanceroso, es decir,
uno o más de los compuestos representados por la Fórmula I pueden
usarse con uno o más agentes anticancerosos. El uso de cócteles en
el tratamiento de cánceres es habitual. En un aspecto, un cóctel
anticanceroso implica un vehículo de administración común (por
ejemplo, una píldora, comprimido, implante, solución inyectable,
etc.) que puede contener cantidades eficaces de uno o más
compuestos representados por la Fórmula I y uno o más fármacos
anticancerosos. Como alternativa, un cóctel anticanceroso implica
la administración secuencial, simultánea o programada de cantidades
eficaces de uno o más compuestos representados por la Fórmula I y
uno o más fármacos anticancerosos. Por ejemplo, primero se le
pueden administrar a un sujeto uno o más compuestos representados
por la Fórmula I y posteriormente, después de algún periodo de
tiempo, se administra un agente anticanceroso al sujeto. El orden de
administración puede determinarse por un especialista en la técnica
dependiendo de factores tales como el tipo particular de fármaco
anticanceroso, el tipo y gravedad de cáncer y similares.
Los agentes anticancerosos adecuados que pueden
usarse en un cóctel anticanceroso con los compuestos representados
por la Fórmula I incluyen, pero sin limitación Acivicina;
Aclarubicina; Clorhidrato de Acodazol; Acronina; Adozelesina;
Aldesleucina; Altretamina; Ambomicina; Acetato de Ametantrona;
Aminoglutetimida; Amsacrina; Anastrozol; Antramicina; Asparaginasa;
Asperlina; Azacitidina; Azetepa; Azotomicina; Batimastat; Benzodepa;
Bicalutamida; Clorhidrato de Bisantreno; Dimesilato de Bisnafida;
Bizelesina; Sulfato de Bleomicina; Brequinar Sódico; Bropirimina;
Busulfano; Cactinomicina; Calusterona; Caracemida; Carbetimer;
Carboplatino; Carmustina; Clorhidrato de Carubicina; Carzelesina;
Cedefingol; Clorambucilo; Cirolemicina; Cisplatino; Cladribina;
Mesilato de Crisnatol; Ciclofosfamida; Citarabina; Dacarbazina;
Dactinomicina; Clorhidrato de Daunorubicina; Decitabina;
Dexormaplatino; Dezaguanina; Mesilato de Dezaguanina; Diaziquona;
Docetaxel; Doxorubicina; Clorhidrato de Doxorubicina; Droloxifeno;
Citrato de Droloxifeno; Propionato de Dromostanolona; Duazomicina;
Edatrexato; Clorhidrato de Eflomitina; Elsamitrucina; Enloplatino;
Enpromato; Epipropidina; Clorhidrato de Epirubicina; Erbulozol;
Clorhidrato de Esorubicina; Estramustina; Fosfato Sódico de
Estramustina; Etanidazol; Aceite Etiodizado I 131; Etopósido;
Fosfato de Etopósido; Etoprina; Clorhidrato de Fadrozol;
Fazarabina; Fenretinida; Floxuridina; Fosfato de Fludarabina;
Fluorouracilo; Flurocitabina; Fosquidona; Fostriecina Sódica;
Gemcitabina; Clorhidrato de Gemcitabina; Oro Au 198; Hidroxiurea;
Clorhidrato de Idarubicina; Ifosfamida; Ilmofosina; Interferón
Alfa-2a; Interferón Alfa-2b;
Interferón Alfa-n1; Interferón
Alfa-n3; Interferón Beta-Ia;
Interferón Gamma-Ib; Iproplatino; Clorhidrato de
Irinotecan; Acetato de Lanreótido; Letrozol; Acetato de Leuprolida;
Clorhidrato de Liarozol; Lometrexol Sódico; Lomustina; Clorhidrato
de Losoxantrona; Masoprocol; Maitansina; Clorhidrato de
Mecloretamina; Acetato de Megestrol; Acetato de Melengestrol;
Melfalán; Menogaril; Mercaptopurina; Metotrexato; Metotrexato
Sódico; Metoprina; Meturedepa; Mitindomida; Mitocarcina;
Mitocromina; Mitogilina; Mitomalcina; Mitomicina; Mitosper;
Mitotano; Clorhidrato de Mitoxantrona; Ácido Micofenólico;
Nocodazol; Nogalamicina; Ormaplatino; Oxisuran; Paclitaxel;
Pegaspargasa; Peliomicina; Pentamustina; Sulfato de Peplomicina;
Perfosfamida; Pipobroman; Piposulfan; Clorhidrato de Piroxantrona;
Plicamicina; Plomestano; Porfímero Sódico; Porfiromicina;
Prednimustina; Clorhidrato de Procarbazina; Puromicina; Clorhidrato
de Puromicina; Pirazofurina; Riboprina; Rogletimida; Safmgol;
Clorhidrato de Safingol; Semustina; Simtrazeno; Esparfosato Sódico;
Esparsomicina; Clorhidrato de Espirogermanio; Espiromustina;
Espiroplatino; Estreptonigrina; Estreptozocina; Cloruro de
Estroncio Sr 89; Sulofenur; Talisomicina; Taxano; Taxoide; Taxol;
Tecogalan Sódico; Tegafur; Clorhidrato de Teloxantrona;
Temoporfina; Tenipósido; Teroxirona; Testolactona; Tiamiprina;
Tioguanina; Tiotepa; Tiazofurina; Tirapazamina; Clorhidrato de
Topotecán; Citrato de Toremifeno; Acetato de Trestolona; Fosfato de
Triciribina; Trimetrexato; Glucuronato de Trimetrexato;
Triptorelina; Clorhidrato de Tubulozol; Mostaza de Uracilo; Uredepa;
Vapreetide; Verteporfina; Sulfato de Vinblastina; Sulfato de
Vincristina; Vindesina; Sulfato de Vindesina; Sulfato de
Vinepidina; Sulfato de Vinglicinato; Sulfato de Vinleurosina;
Tartrato de Vinorelbina; Sulfato de Vinrosidina; Sufato de
Vinzolidina; Vorozol; Zeniplatino; Zinostatina; y Clorhidrato
de
Zorubicina.
Zorubicina.
Los moduladores o inhibidores de MMP pueden
proporcionar efectos sinérgicos cuando se usan en un cóctel. Por
ejemplo, se sabe que el uso de otros moduladores o inhibidores de
MMP en combinación con agentes anticancerosos produce efectos
sinérgicos, es decir, la cantidad de modulación o inhibición
observada cuando se usa una combinación de modulador o inhibidor de
MMP y agente anticanceroso es mayor que la cantidad de modulación o
inhibición observada cuando se usa cualquiera de ellos solo. Véase
M. Ohta et al., Japanese J. Cancer. Res., 2001, 92,
688; M. Maki et al., Clin. Exp. Metastasis, 2002, 19, 519.
Por consiguiente, el uso de compuestos representados por la Fórmula
I puede proporcionar efectos sinérgicos cuando se administran como
parte de un cóctel anticanceroso.
Las dosificaciones o cantidades de los
compuestos descritos en el presente documento son suficientemente
grandes para producir el efecto deseado en el método por medio del
cual se realiza la administración. La dosificación no debe ser tan
grande que produzca efectos secundarios adversos, tales como
reacciones cruzadas indeseadas, reacciones anafilácticas y
similares. Generalmente, la dosificación variará con la edad,
estado, sexo y grado de la enfermedad en el sujeto y puede
determinarse por un especialista en la técnica. La dosificación
puede ajustarse por el médico individual basándose en el estado
clínico del sujeto implicado. La dosis, programa de dosis y vía de
administración pueden variarse.
La eficacia de administración de una dosis
particular de los compuestos o composiciones de acuerdo con los
métodos descritos en el presente documento puede determinarse
evaluando los aspectos particulares de la historia médica, signos,
síntomas y ensayos de laboratorio objetivos que se consideran útiles
para evaluar el estado de un sujeto que necesita atención para el
tratamiento de cáncer, artritis u otras enfermedades y/o afecciones.
Estos signos, síntomas y ensayos de laboratorio objetivos variarán
dependiendo de la enfermedad o afección particular a tratar o
prevenir, como sabrá cualquier médico que trate a dichos pacientes o
un investigador que realice la experimentación en este campo. Por
ejemplo, basándose en una comparación con un grupo de control
apropiado y/o el conocimiento de la progresión normal de la
enfermedad en la población general o el individuo particular: si 1)
se demuestra que el estado físico de un sujeto mejora (por ejemplo,
un tumor ha experimentado una regresión parcial o completa), 2) se
demuestra que la progresión de la enfermedad o afección se ha
estabilizado, ralentizado o invertido, o 3) se reduce o se elimina
la necesidad de otras medicaciones para tratar la enfermedad o
afección, entonces se considerará eficaz un régimen de tratamiento
particular.
Cualquiera de los compuestos representados por
la Fórmula I puede usarse terapéuticamente en combinación con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, cualquiera de
los compuestos representados por la Fórmula I puede usarse
profilácticamente, es decir, como un agente preventivo, con un
vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en
el presente documento pueden formularse convenientemente en
composiciones farmacéuticas compuestas por uno o más de los
compuestos en asociación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, última edición, por E. W. Martin Mack Pub. Co.,
Easton, PA, que describe vehículos típicos y métodos convencionales
para preparar composiciones farmacéuticas que pueden usarse junto
con la preparación de formulaciones de los compuestos descritos en
el presente documento. Más típicamente, estos vehículos
farmacéuticos serán vehículos convencionales para la administración
de composiciones a seres humanos y no humanos, incluyendo
soluciones tales como agua estéril, solución salina y soluciones
tamponadas a pH fisiológico. Otros compuestos se administrarán de
acuerdo con procedimientos convencionales usados por los
especialistas en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el
presente documento pueden incluir, pero sin limitación, vehículos,
espesantes, diluyentes, tampones, conservantes, agentes
tensioactivos y similares, además de la molécula de elección. Las
composiciones farmacéuticas también pueden incluir uno o más
ingredientes activos adicionales tales como agentes
antimicrobianos, agentes antiinflamatorios, anestésicos y
similares.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas
descritas en el presente documento pueden administrarse al sujeto
de varias maneras dependiendo de si se desea un tratamiento local o
sistémico y del área a tratar. De esta manera, por ejemplo, un
compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente
documento puede administrarse como una solución oftálmica y/o
pomada en la superficie del ojo. Además, un compuesto o composición
farmacéutica puede administrarse a un sujeto por vía vaginal,
rectal, intranasal, oral, por inhalación o por vía parenteral, por
ejemplo, por vía intradérmica, subcutánea, intramuscular,
intraperitoneal, intrarrectal, intraarterial, intralinfática,
intravenosa, intratecal e intratraqueal. La administración
parenteral, si se usa, generalmente se caracteriza por inyección.
Los inyectables pueden prepararse en formas convencionales, como
soluciones o suspensiones líquidas, como formas sólidas adecuadas
para solución o suspensión en un líquido antes de la inyección, o
como emulsiones. Una estrategia revisada más recientemente para
administración parenteral implica el uso de un sistema de
liberación lenta o de liberación sostenida de tal manera que se
mantiene una dosificación constante. Véase, por ejemplo, la Patente
de Estados Unidos Nº 3.610.795.
Las preparaciones para administración parenteral
incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles, acuosas o
no acuosas, que también pueden contener tampones, diluyentes y otros
aditivos adecuados. Son ejemplos de disolventes no acuosos
propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como
aceite de oliva y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato
de etilo. Los vehículos acuosos incluyen agua, y soluciones,
emulsiones o suspensiones alcohólicas/acuosas, incluyendo solución
salina y medio tamponado. Los vehículos parenterales incluyen
solución de cloruro sódico, dextrosa de Ringer, dextrosa y cloruro
sódico, solución de Ringer con lactato o aceites fijos. Los
vehículos intravenosos incluyen líquidos y regeneradores de
nutrientes, regeneradores de electrólitos (tales como los basados
en dextrosa de Ringer) y similares. También pueden estar presentes
conservantes y otros aditivos, tales como agentes antimicrobianos,
antioxidantes, quelantes y gases inertes y similares.
Las formulaciones para administración tópica
pueden incluir pomadas, lociones, cremas, geles, gotas,
supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser
necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales,
bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
Las composiciones para administración oral
pueden incluir polvos o gránulos, suspensiones o soluciones en agua
o medio no acuoso, cápsulas, bolsitas o comprimidos. Pueden ser
deseables espesantes, aromatizantes, diluyentes, emulsionantes,
coadyuvantes de dispersión o aglutinantes.
Los siguientes ejemplos se exponen para
proporcionar a los especialistas habituales en la técnica un
análisis y descripción completa de cómo se fabrican y evalúan los
compuestos, composiciones, artículos, dispositivos y/o métodos
descritos y reivindicados en el presente documento, y se pretende
que sean simplemente ilustrativos y no se pretende que limiten el
alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha
intentado asegurar la exactitud con respecto a los números (por
ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben suponerse
algunos errores y desviaciones. A menos que se indique otra cosa,
las partes son partes en peso, la temperatura está en ºC o es la
temperatura ambiente y la presión es la presión atmosférica o una
presión próxima a ésta. Hay numerosas variaciones y combinaciones
de condiciones de reacción, por ejemplo, concentraciones de
componentes, disolventes deseados, mezclas de disolventes,
temperaturas, presiones y otros intervalos y condiciones de
reacción que pueden usarse para optimizar la pureza del producto y
el rendimiento obtenido a partir del proceso descrito. Sólo se
necesitará una experimentación razonable y rutinaria para optimizar
dichas condiciones del proceso.
Ejemplo Preparativo
1
Ácido
(cis)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico:
Una solución agitada de ácido
cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(2,4 g, 16,76 mmol) y carbonato sódico (3,553 g, 33,52 mmol) en
dioxano:agua (168:84 ml) se enfrió en un baño de
hielo-agua y a la solución fría se le añadió en una
porción cloruro de
bifenil-4-sulfonilo (4,85 g, 19,15
mmol). La mezcla de reacción se agitó en el baño de refrigeración
durante 2 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 48
horas más. Después, la mezcla se vertió en ácido cítrico acuoso al
10% (500 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido
obtenido se recogió por filtración. El sólido se agitó con
hidróxido sódico acuoso 1 N y la solución se filtró para retirar
cualquier material insoluble. El filtrado acuoso alcalino se enfrió
y se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico acuoso concentrado. El
sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se
secó al aire para obtener el ácido deseado en forma de un sólido
incoloro. El procedimiento produjo 3,78 g (63%) de ácido
(cis)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico,
que tenía un punto de fusión de 188-190ºC. La
espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular
(MH)^{+} a m/z 360. El análisis por RMN de protones
en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos
químicos (\delta): 1,2-2,1 (m, 8H, ciclohexil
metilenos), 2,70-2,85 (m, 1H, C-1
H), 3,40-3,55 (m, 1H, C-2 H), 5,95
(d, 1H, SO_{2}NH), 7,35-8,0 (m, 9H,
bifenil-H), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y 10,45 (s
ancho, 1H, N-OH), donde s es un singlete, d es un
doblete, m es un multiplete.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
(cis)-N-Hidroxi-2-[[(4-Bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxamida
(compuesto Ic): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 1
(0,80 g, 2,23 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se enfrió en un baño
de hielo y se trató con cloruro de oxalilo (1,415 g, 11,15 mmol)
seguido de una gota de N,N-dimetilformamida como
catalizador. Después, la mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Después, el material volátil de la mezcla de reacción se
retiró a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío durante
una hora. El cloruro de ácido obtenido de esta manera se disolvió
en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), se enfrió a 0ºC y se trató gota
a gota con 0-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,35 g, 22,3
mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se
agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a
presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml). La solución se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N
(100 ml) y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato
sódico anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión
reducida. El sólido obtenido de esta manera se recristalizó en
acetato de etilo/hexano para producir 0,63 g (75%) del producto
deseado Ic. El producto Ic tenía un punto de fusión de
74-76ºC. La espectrometría de masas reveló un pico
de ion molecular (MH)^{+} a m/z 375. El análisis
por RMN de protones en DMSO-d_{6} dio como resultado los
siguientes desplazamientos químicos (\delta):
1,0-2,1 (m, 8H, ciclohexil metilenos),
2,30-2,40 (m, 1H, C-1 H),
3,20-3,35 (m, 1H, C-2 H),
7,35-8,00 (m, 10H, bifenil-H y
SO_{2}NH), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y 10,45 (s ancho, 1H,
N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
3
Ácido
(trans)-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico:
Este compuesto se preparó a partir de ácido
trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48
g, 14,0 mmol) y cloruro de
bifenil-4-sulfonilo (2,02 g, 8,0
mmol) en dioxano o agua (70:35 ml) de la misma manera que se ha
descrito en el Ejemplo 1. El rendimiento fue de 1,48 g (59%), el
punto de fusión fue de 220-222ºC y la
espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular
(MH)^{+} a m/z 360.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(trans)-N-Hidroxi-2-[[(4-bifenil)sulfonil]amino]ciclohexanocarboxiamida
(compuesto 2c): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 3
(0,56 g, 1,56 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo (0,99
g, 7,8 mmol) seguido de
O-(trimetilsilil)-hidroxilamina (1,64 g, 15,6
mmol) como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,23 g (40%)
de 2c. El punto de fusión fue de 212-214ºC. La
espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular
(MH)^{+} a m/z 375. El análisis por RMN de protones
en DMSO-d_{6} dio como resultado los siguientes
desplazamientos químicos (\delta): 0,90-1,85 (m,
8H, ciclohexil metilenos), 1,90-2,05 (m, 1H,
C-1 H), 3,25-3,45 (m, 1H,
C-2 H), 7,40-7,90 (m, 10H,
bifenil-H y SO_{2}NH), 8,75 (s ancho, 1H, CONH) y
10,24 (s ancho, 1H, N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
5
Ácido
(cis)-2-[(4-fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico:
Este compuesto se preparó a partir de ácido
cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48
g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo
(2,25 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera
que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 2,23 g (85%). El
punto de fusión fue de 116-118ºC. La espectrometría
de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a
m/z 376. El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio
como resultado los siguientes desplazamientos químicos (\delta):
1,2-2,2 (m, 8H, ciclohexil metilenos),
2,75-2,85 (m, 1H, C-1 H),
3,62-3,50 (m, 1H, C-2 H), 5,92 (d,
1H, SO2NH) y 6,99-7,86 (m, 9H,
aril-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
(cis)-N-Hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxiamida
(compuesto Id): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 5
(0,56 g, 1,49 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo
(solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 3,7 ml, 7,4 mmol) seguido de
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (1,56 g, 14,91 mmol)
como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,275 g (48%) del
producto deseado. El punto de fusión fue de
66-68ºC. La espectrometría de masas reveló un pico
de ion molecular (MH)^{+} a m/z 391. El análisis
por RMN de protones en DMSO-d_{6} dio como resultado los
siguientes desplazamientos químicos (\delta):
1,06-1,94 (m, 8H, ciclohexil metilenos),
2,29-2,36 (m, 1H, C-1 H),
3,19-3,28 (m, 1H, C-2 H),
7,08-7,86 (m, 10H, bifenil-H y
SO_{2}NH), 8,8 (s ancho, 1H, CONH) y 10,4 (s ancho, 1H,
N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
7
Ácido
(trans)-2-[(4-fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexanocarboxílico:
Este compuesto se preparó a partir de ácido
trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48
g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo
(2,25 g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera
que se ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 1,275 g (48%). El
punto de fusión fue de 192-194ºC. La espectrometría
de masas reveló un pico de ion molecular (MH)^{+} a
m/z 376.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(trans)-N-Hidroxi-2-[(4-Fenoxibencenosulfonil)amino]ciclohexano-carboxamida
(compuesto 2d): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 7
(1,00 g, 2,66 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo
(solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,65 ml, 13,3 mmol) seguido de
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,8 g, 26,64 mmol)
como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,48 g (46%) del
producto deseado. El punto de fusión fue de
182-184ºC. La espectrometría de masas reveló un pico
de ion molecular ion (MH)^{+} a m/z 391. El
análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los
siguientes desplazamientos químicos (\delta):
0,98-1,96 (m, 8H, ciclohexil metilenos),
2,05-2,16 (m, 1H, C-1 H),
3,50-3,67 (pico ancho, 1H, C-2 H),
6,15 (pico ancho, 1H, SO_{2}NH), 7,01-7,88 (m,
9H, aril-H) y 8,98 (s ancho, 1H, CONH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
9
Ácido
(cis)-2-[[(4-fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico:
Este compuesto se preparó a partir de ácido
cis-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48
g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-(fenilazo)bencenosulfonilo (2,35
g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se
ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 0,915 g (33%). La
espectrometría de masas reveló un pico de ion molecular
(MH)^{+} a m/z 388. El análisis por RMN de protones
en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes desplazamientos
químicos (\delta): 1,2-1,9 (m, 8H, ciclohexil
metilenos), 1,98-2,14 (m, 1H, C-1
H), 3,45-3,60 (m, 1H, C-2 H), 5,9
(pico ancho, 1H, SO2NH) y 7,50-8,05 (m, 9H,
aril-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(cis)-N-Hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexano-carboxamida
(compuesto Ig): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 9
(0,915 g, 2,36 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo
(solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 5,91 ml, 11,82 mmol) seguido de
O-(trimetilsilil)hidroxilamina (2,48 g, 23,64 mmol)
como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,44 g (46%) del
producto deseado. El punto de fusión fue de
162-164ºC. La espectrometría de masas reveló un pico
de ion molecular (MH)^{+} a m/z 403. El análisis
por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes
desplazamientos químicos (\delta): 0,71-2,05 (m,
8H, ciclohexil metilenos), 2,6-2,7 (m, 1H,
C-1 H), 2,30-2,41 (m, 1H,
C-2 H), 6,1-6,2 (pico ancho,
SO_{2}NH), 7,5-8,1 (m, 10 H,
aril-H) y 8,3-8,6 (pico ancho, 2H,
CONH, N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo
11
Ácido
(trans)-2-[[(4-fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexanocarboxílico.
Este compuesto se preparó a partir de ácido
trans-2-amino-1-ciclohexanocarboxílico
(1,0 g, 7,0 mmol) haciéndolo reaccionar con carbonato sódico (1,48
g, 14,0 mmol) y cloruro de 4-(fenilazo)bencenosulfonilo (2,35
g, 8,38 mmol) en dioxano:agua (40:20 ml) de la misma manera que se
ha descrito en el Ejemplo 1. Esto produjo 1,02 g (37%). El punto de
fusión fue de 246-248ºC. La espectrometría de masas
reveló un pico de ion molecular a (MH)^{+} m/z 388.
El análisis por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado
los siguientes desplazamientos químicos (\delta):
1,0-1,98 (m, 8H, ciclohexil metilenos),
2,05-2,14 (m, 1H, C-1 H),
3,35-3,45 (m, 1H, C-2 H), 4,88^.99
(pico ancho, 1H, SO_{2}NH) y 7,5-8,1 (m, 9H,
aril-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(trans)-N-Hidroxi-2-[[(4-Fenilazo)bencenosulfonil]amino]ciclohexano-carboxamida
(compuesto 2 g): Una solución del ácido obtenido en el Ejemplo 11
(1,00 g, 2,58 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de oxalilo
(solución 2 M en CH_{2}Cl_{2}, 6,45 ml, 12,9 mmol) seguido de
O-(trimetilsilil)hidroxilalanina (2,72 g, 25,84 mmol)
como se ha descrito en el Ejemplo 2 para obtener 0,35 g (33%) del
producto deseado. El punto de fusión fue de
194-196ºC. La espectrometría de masas reveló un pico
de ion molecular (MH)^{+} a m/z 403. El análisis
por RMN de protones en CDCl_{3} dio como resultado los siguientes
desplazamientos químicos (\delta): 0,98-1,98 (m,
8H, ciclohexil metilenos), 2,10-2,22 (m, 1H,
C-1 H), 3,60-3,78 (m, 1H,
C-2 H), 6,35 (d, 1H, SO_{2}NH),
7,50-8,15 (m, 9H, aril-H) y
8,9-9,0 (pico ancho, 2H, CONH,
N-OH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Ensayos de Inhibición Enzimática: Se
determinaron las cinéticas de inhibición enzimática (CI_{50}) de
compuestos no peptidílicos 1c y 2c usando MMP-2,
MMP-3 y MMP-9 purificadas, usando
ensayos de degradación de sustratos fluorométricos convencionales.
Se purificaron rMMP-2 y -9 en formas activas y se
obtuvieron MMP-1, -3 y -13 purificadas a partir de
fuentes comerciales (Chemicon, Temecula, CA) en forma de zimógeno y
se activaron por tratamiento con PCMB o APMA 1 mM (2 horas a 37ºC).
Para los estudios cinéticos, se usó un ensayo fluorimétrico
convencional basado en la hidrólisis de un sustrato sintético
fluorogénico (concentración 1 \muM de McaPLGLDpaAR). Para cada
ensayo, se incubaron la MMP diana (1 \muM) y concentraciones
crecientes de compuesto de ensayo a 25ºC durante
30-60 minutos y se midió la velocidad de hidrólisis
del sustrato por medio de un fluorómetro
Perkin-Elmer con parámetros de excitación a 328 nm y
emisión a 393 nm. Se monitorizaron tanto la concentración como la
escisión dependiente del tiempo. Los controles incluían tripsina
(escisión no específica) y colagenasa bacteriana (escisión total) y
otra proteasa de cinc (ACE, endopeptidasa). Los valores de CI_{50}
(la concentración a la que se inhibe el 50% de la actividad
enzimática) se determinaron por gráficos del % de actividad frente
al logaritmo negativo de la concentración de agente. Los valores de
CI_{50} se convirtieron en valores de K_{i} usando la ecuación
K_{i} = CI_{50}/(1 + S/K_{m}). Los valores de K_{m} (\muM)
se calcularon a partir de los valores de K_{i} de
3-5 experimentos separados. También se determinaron
las cinéticas de inhibición de diversas MMP usando kits ELISA de
degradación de sustrato de Chemicon (Temecula, CA). Véase C.
Knight, et al., FEBS Lett., 1992, 296,
263-266; L. Windsor, et al., Biochem. Biophys.
Acta 1977, 1334, 261-272.
Determinaciones de la selectividad de
inhibidores de MMP: Se usaron tanto ensayos cuantitativos con
sustrato marcado como ensayos con FITC-biopéptido
(con especificidad de matriz) para examinar la inhibición selectiva
de las actividades de MMP. La especificidad de sustrato para la
MMP-1, -2 y -9 se evaluó por degradación de
colágeno I y IV marcado. Típicamente, la degradación de la biomatriz
dependiente de MMP se monitorizó en presencia y ausencia de
compuestos candidatos (0,5-500 \mum) después de
incubaciones de 60-90 minutos. También se
analizaron la potencia inhibidora y la selectividad usando una
zimografía de gelatina o colágeno seguida de un análisis
densitométrico. Se usó un ensayo de degradación de colágeno I o IV
marcado (zimografía) para medir las actividades de la
MMP-1, -2 y -9 y su inhibición. Como controles
positivo y negativo se incluyeron colagenasa bacteriana y EDTA (10
mM). También se usó la técnica de película de zimografía in
situ para medir las actividades de MMP-2 y
MMP-9 (gelatinolítica) y su inhibición por
tratamiento con fármaco en muestras de células y tejidos diana.
Para la evaluación de la selectividad por las MMP, se usaron dos
sublíneas de células cancerosas HT-1080 humanas que
producen en abundancia diferentes niveles de MMP-2 y
MMP-9. La sublínea
HT-1080-B produce predominantemente
MMP-9 (2 mg/l) mientras que las células
HT-1080-R son abundantes en
MMP-2 (1 mg/l). Las dos líneas celulares también
secretan pequeñas cantidades de otras MMP incluyendo
MMP-1 y MMP-3 (< 1%). Véase G.
Siegal, et al., Cancer Lett. 1993, 69,
123-132; L. Goodly, et al., Tumor Biology
1994,15, 326-336; M. Ikeda, et al., Clin.
Cáncer. Res. 2000, 6, 3290-3296.
Los resultados presentados en la Tabla 1
demuestran que los dos compuestos de sulfonamida inhiben
selectivamente las actividades de la MMP-2 y la
MMP-9, con respecto a la MMP-3 y la
endopeptidasa. Estos perfiles de inhibición se compararon con un
inhibidor de MMP potente de amplio intervalo,
GM-6001, que está disponible en Chemicon (Temecula,
CA). Los controles negativos incluían otras proteasas, por ejemplo,
tripsina o amidopeptidasa, cuyas actividades no se vieron afectadas
(hasta 0,1 mM).
Ejemplo
14
Ensayos de Invasión Tumoral y Angiogénesis: La
cascada metastásica multietapa implica una degradación de la matriz
tisular mediada por MMP, angiogénesis, migración/invasión de células
tumorales y la posterior colonización en sitios distantes (M.
Crocket, et al., Biochem Soc. Symp., 1998, 63,
295-313; D. Keiner, et al., Metastasis Rev.,
1990, 9, 289-303; J. MacDougall, et al., Mol.
Med. Today, 2000, 64, 149-56). Estos
acontecimientos funcionales se han estudiado principalmente usando
sistemas de co-cultivo de biomatriz tales como geles
de colágeno y MATRIGEL^{TM} (disponible en
Becton-Dickinson, Bedford, Mass; véase R. Auerbach,
et al., Pharm. Ther., 1991, 51, 1-11; H.
Kleinman, et al., Biochem., 1986, 25,
312-318). Sin embargo, estos modelos presentan
complejidad composicional y limitaciones biológicas. Por ejemplo, el
producto MATRIGEL^{TM} derivado de tumor de ratón contiene
factores mitogénicos y de diferenciación principales así como
proteasas que pueden inducir interacciones
célula-matriz no definidas (S. Vukicevik, et al.,
Exp. Cell Res., 1992, 202, 1-8). Para
solucionar estas dificultades, se usó una nueva biomatriz humana,
Amgel, que carece de colagenasas y factores mitogénicos, para
examinar el comportamiento funcional de células diana (G. Siegel,
et al., Cancer Lett., 1993, 69,
123-132).
Los rasgos característicos del sistema Amgel son
que imita una barrera de matriz fisiológica, y la biomatriz Amgel
sola no es ni angiogénica ni tumorigénica, pero presenta una
bioactividad controlada tanto in vitro como in vivo.
Además, el bioensayo Amgel puede identificar moduladores
individuales (agentes naturales y sintéticos) de la invasión
celular humana, motilidad y angiogénesis. Además, la biomatriz Amgel
contiene colágeno humano tanto I como IV, las huellas digitales
in vivo de la actividad de la MMP-1 y las
actividades de la MMP-2 y la MMP-9
respectivamente. De esta manera, los bioensayos de Amgel son útiles
para identificar la selectividad de inhibidores de MMP mientras que
discriminan sus efectos sobre diferentes fases de la tumorigénesis.
Por consiguiente, para validar si la inhibición de la MMP se traduce
en un efecto biológico, se emplearon modelos de invasión tumoral y
angiogénesis en Amgel.
Bioensayo de invasión de células tumorales
humanas: como barreras de biomatriz tisular se usaron filtros
recubiertos con Amgel (8 \mum) situados entre cámaras Lucite. Se
sembraron células marcadas (50.000) sobre filtros de Amgel
reconstituidos (75 \mug) y las cámaras inferiores se rellenaron
con medio que contenía suero dializado al 5%. Se añadieron
compuestos de ensayo (0,5-100 \muM) y se incubaron
durante 72 horas. Se recogió el contenido de la cámara inferior
para resolver la radiactividad unida a la célula y libre. Véase G.
Siegal, et al., Cancer Lett. 1993, 69,
123-132; L. Goodly, et al., Tumor Biology
1994, 15, 326-336; M. Ikeda, et al., Clin.
Cancer. Res. 2000, 6, 3290-3296, R. Singh, et
al., In Vitro Cell Develop. Biol., 2002, 38, 11.
Bioensayo de angiogénesis tumoral humana: la
angiogénesis se indujo por cocultivo de células endoteliales
humanas (HUVEC) con células tumorales o factor angiogénico definido
(FGF). Se usaron medios de células tumorales (a partir de cultivos
sin suero de 24 horas) para inducir una respuesta angiogénica
biológica usando líneas celulares de glioma humano que producían
diferentes concentraciones de VEGF o usando factores purificados
tales como FGF 20 \muM. Se sembraron células endoteliales en
filtros recubiertos con Amgel y se indujeron con un medio
angiogénico +/- inhibidores de MMP candidatos. Se aplicaron
concentraciones variables de compuestos de ensayo
(0,5-500 \muM) y diversos tiempos de incubación
(1-7 días) y se examinó la diferenciación de las
células endoteliales (crecimiento rápido y formación de capilares
con forma de túbulos) por microscopía óptica y un sistema digital
computarizado.
La evaluación de los compuestos 1c y 2c en los
modelos de invasión tumoral humana y de angiogénesis en Amgel (72
horas de incubación a 50-100 \muM) se realizó
usando dos sublíneas de células cancerosas HT-1080
humanas (HT-1080-B y
HT-1080-R). Los resultados de estos
ensayos con el compuesto 2c se muestran en la Tabla 2 y en la
Figura 1 (datos para el compuesto 1c no mostrados).
La evaluación funcional de los compuestos de 1c
y 2c reveló una notable reducción (40-60%) en la
capacidad de invasión y en la angiogénesis de líneas celulares
HT-1080 humanas muy tumorigénicas. Además, ni el
compuesto 1c ni el compuesto 2c tuvieron ningún efecto sobre
fibroblastos humanos no tumorigénicos (HF). Además, se observó que
los compuestos 1c y 2c no tenían ningún efecto sobre la
proliferación celular y la viabilidad celular a las concentraciones
ensayadas (datos no mostrados).
La detención de la invasión tumoral por los
compuestos 1c y 2c tenía su paralelo en los perfiles de inhibición
de las actividades de la MMP-2 y la
MMP-9, como se mide por el grado de degradación de
gelatina por medios celulares sometidos a electroforesis. Las
potencias de inhibición de los compuestos en las células
HT-1080 parentales que producían tanto
MMP-2 como MMP-9 eran mucho mayores
(> 70%) que sus potencias de inhibición en líneas celulares que
producían una sola forma de MMP. Estas observaciones indican que los
compuestos 1c y 2c producen efectos sinérgicos por medio de la
inhibición simultánea de la MMP-2 y la
MMP-9.
Claims (33)
1. Un compuesto que tiene la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
X es CH_{2}, CH_{2}CH_{2} o CH=CH; y
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es Br; metoxi;
18 donde Y = O, S o CH_{2};
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que R^{2} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es CH_{2}CH_{2}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que X es CH=CH.
\newpage
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto es
una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto es un modulador selectivo de una MMP.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el
compuesto es un modulador de la metástasis tumoral.
10. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es un modulador de la MMP-2, la
MMP-9 o una mezcla de las mismas, in
vitro.
11. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es un inhibidor selectivo de una MMP.
12. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es un inhibidor de la metástasis tumoral.
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde
el compuesto es un inhibidor de la MMP-2, la
MMP-9 o una mezcla de las mismas, in
vitro.
14. Una composición farmacéutica que comprende
el compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéutico.
15. La composición de la reivindicación 14,
donde el compuesto es el compuesto de las reivindicaciones 5 ó
6.
16. La composición de la reivindicación 14, que
comprende además un agente anticanceroso.
17. El uso de un compuesto de la reivindicación
1, para fabricar un medicamento para modular una MMP.
18. El uso de reivindicación 17, donde la MMP es
MMP-2, MMP-9 o una mezcla de las
mismas.
19. El uso de reivindicación 17, donde el
compuesto es el compuesto de la reivindicación 5.
20. El uso de reivindicación 17, donde el
compuesto es el compuesto de la reivindicación 6.
21. El uso de reivindicación 17, donde la
modulación se caracteriza por un valor de CI_{50} menor de
3000 nM.
22. El uso de reivindicación 17, donde la
modulación se caracteriza por un valor de CI_{50} menor de
200 nM.
23. Un método para usar el compuesto de la
reivindicación 1, que comprende:
administrar una cantidad eficaz para la
modulación de la metástasis tumoral de al menos un compuesto de la
reivindicación 1 en una célula in vitro.
24. El método de la reivindicación 23, donde la
cantidad eficaz para la modulación es equivalente a la cantidad
eficaz para la inhibición.
25. El método de la reivindicación 23, donde la
célula es una célula HT-1080.
26. El método de la reivindicación 25, donde la
inhibición se mide por la detención de la invasión tumoral.
27. El método de la reivindicación 25, donde la
inhibición se mide por la detención de la angiogénesis tumoral.
28. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con
cáncer.
29. El uso de la reivindicación 28, donde el
cáncer es un carcinoma, melanoma, leucemia o adenoma.
30. El uso de la reivindicación 28, donde el
compuesto de la reivindicación 1 forma parte de un cóctel
anticanceroso.
31. El uso de la reivindicación 28, donde el
sujeto es un ser humano.
32. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para fabricar un medicamento para prevenir un cáncer en un
sujeto.
33. El uso de un compuesto de la reivindicación
1 para fabricar un medicamento para tratar a un sujeto con
artritis.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55538004P | 2004-03-22 | 2004-03-22 | |
| US555380P | 2004-03-22 |
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