CN101001834B - 基质金属蛋白酶的非肽抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明所公开的是以下式(I)表示的基质金属蛋白酶选择性抑制剂或其可药用的盐，其中X为(CH2)nO，(CH2)nS，(CH2)nNR1，(CH2)n(CH2)或CH＝CH，其中n＝0、1或2；R和R1独立地为取代的或非取代的烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳香基团、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；Z为NH或CH2。本发明还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物抑制肿瘤进程和治疗诸如关节炎等的疾病的方法。

Description

基质金属蛋白酶的非肽抑制剂
            相关申请的交叉引用 
本申请要求享有于2004年3月22日提交的美国临时专利申请60/555,380的优先权。美国临时专利申请60/555,380据此通过引用的方式全文纳入本说明书。 
背景技术
基质金属蛋白酶(MMP)是一类涉及细胞外基质和结缔组织主要成分降解和修复的锌依赖性内肽酶。MMP可存在于多种位于结缔组织内的或与结缔组织相关的细胞类型中，例如成纤维细胞、单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞，以及侵袭性或转移性肿瘤细胞中。MMP以潜在酶原的形式由细胞分泌，通过蛋白N-末端部分的Zn依赖性裂解而激活。当活性MMP受到局部组织环境中的生长因子和细胞因子的刺激时，它们可降解细胞外基质和结缔组织的蛋白质成分，如胶原、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。参见H.Birkedal-Hansen，Crit.Rev.Oral.Biol.Med.，1993，4，197-250。 
目前已知有14种不同的MMP。这些酶可根据它们的底物特异性分为几个主要种类。例如，MMP-1，MMP-8和MMP-13归为胶原酶类。MMP-3和MMP-11归为溶基质蛋白酶类。MMP-2和MMP-9归为IV型胶原酶/明胶酶类。 
MMP倍受关注的原因是它们已被认为与许多生理和病理状况有关。已知的通过MMP介导的病症例如有肿瘤生长、骨性关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、再狭窄、纤维化、MMP介导的骨量减少、中央神经系统的炎症性疾病、生殖、组织形态发生、血管发生、皮肤老化、角膜溃疡、异常伤口愈合、骨病、蛋白尿症、动脉瘤主动脉病、创伤性关节损伤后的退行性软骨丧失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、早产儿胎膜破裂、炎性肠病、牙周疾病、年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、增生性玻璃体视网膜病变、早产视网膜病、眼炎症、圆锥形角膜、舍格伦(Sjogren)综合征、近视、眼部肿瘤、眼部血管发生/新生血管形成和角膜移植排斥。参见M.Cockett， et al.，Biochem.Soc.Symp.，1998，63，295-313；D.Keiner，etal.，Can.Chemo.Pharm.，1999，43，42-51；D.Keiner，CancerMetastasis Rev.，1990，9，289-303；J.MacDougall，et al.，Mol.Med.Today，2000，64，149-156；J.MacDougall，et al.，CancerMetastasis Rev.，1995，14，351-362；S.Curren，et al.，Eur.J.Cancer，2000，36，1621-1630。 
受到众多关注的一个特定研究领域是MMP与癌症和肿瘤的生长和扩散的相关性。通过宿主生物基质的蛋白水解性降解而造成的癌症转移扩散的确对癌症的治疗提出了一个重大的挑战。已积累了相当多证据表明MMP，尤其是明胶酶类MMP，通常与局部肿瘤生长、侵袭和癌症向散布位点的转移性扩散有关。例如，已知在某些肿瘤进展过程中，MMP-2和MMP-9的表达水平升高。这些酶降解基底膜的主要成分——IV型胶原，并使胶原(明胶)变性，导致肿瘤转移。已知由MMP-2和MMP-9导致的主要由IV型胶原构成的血管膜的破裂也在肿瘤转移中具有重要作用。 
由于MMP与诸多生理和病理状况，特别是癌症和关节炎有关，因此认为这些酶的合成抑制剂在药物发现研究中是引人关注的课题。参见J.B.Summers，et al.，Ann.Rep.Med.Clem.，1998，33，131-140；A.H.Davidson，et al.，Chem.Ind.，1997，258-261；J.C.Spurlino，In″Structure-Based Drug Design，″Veerapandian，Ed.，MarcelDekker，Inc.，N.Y.，1997，171-189；R.P.Beckett，et al.，DrugDisc.Today，1996，1，16-26。这些研究工作使作为潜在抗癌和抗关节炎药物的一些广谱肽基和部分选择性非肽基MMP抑制剂得到发展。参见P.D.Brown，Med.Oncology，1997，14，1-10；P.D.Brown，APMIS，1999，107，174-180；P.D.Brown，Expert Opin.Invest.Drugs，2000，9，2167-2177；J.Freskos，et al.，Biorg.Med.Chem.Lett.，1999，9，943-948；L.J.MacPherson，et al.，J.Med.Chem.，1997，40，2525-2532；M.Cheng，et al.，J.Med.Chem.，2000，43，369-380。然而，从MMP抑制剂临床前试验和临床试验所得的现有结果却是令人失望的，主要是因为生物利用率差、选择性差和不良副反应，例如组织毒性以及甚至促进肝转移。参见″MMPs，″Park W & Mecham R.，AP，NY，1998，pp.1-14，85-113，115-149；M.Michaelides，et al.， Curr.Pharma.Design，1999，5，787-819；E.Heath，et al.，Drugs，2000，59，1043-1055；L.Seymour，Cancer Treat.Rev.，1999，25，301-312；K.Woessner，Ann.NY Aca.Sci.，1999，878，388-403；J.Skiles，et al.，Ann.Rep.Med.Chem.，2000，35，167-176；M.Gowravaram，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2570-2581；M.Gowravaram，et al.，Biorg.Med.Chem.Lett.，1995，5，337-342；R.Greenwald，et al.，Curr.Opin.Ther.Patents，1995，4，7-16；D.Levy，et al.，J.Med.Chem.，1998，41，199-223；A.Kruger，et al.，Cancer Res.，2001，61，1272-1275。因此，由于现有MMP抑制剂的临床复杂性，目前需要更具选择性地靶向MMP的新的有效抑制剂。 
发明内容
根据公开的物质、组合物和方法的目的，如本发明具体和概括描述的内容，一方面，公开的主题涉及具有以下结构式的化合物或其可药用的盐， 
Figure G05816346X20061123D000031
其中X为(CH2)nO、(CH2)nS、(CH2)nNR1、(CH2)n(CH2)或CH＝CH，其中n＝0、1或2；R和R1独立地为取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；Z为NH或CH2。 
另一方面，公开的主题涉及通过以下方式使用本发明所述化合物的方法：向含基质金属蛋白酶的环境给予基质金属蛋白酶调节有效量的本发明所述的至少一种化合物。 
又一方面，公开的主题涉及通过以下方式使用本发明所述化合物的方法：向细胞给予肿瘤转移调节有效量的本发明所述的至少一种化合物。 
另一方面，公开的主题涉及治疗癌症受试者的方法，包括向需要 治疗的受试者给予有效量的本发明所述化合物。 
又一方面，公开的主题涉及预防受试者癌症的方法，包括向受试者给予有效量的本发明所述的化合物。 
另一方面，公开的主题涉及治疗关节炎受试者的方法，包括向需要治疗的受试者给予有效量的本发明所述的化合物。 
又一方面，公开的主题涉及基质金属蛋白酶选择性调节剂和金属蛋白酶选择性抑制剂。本发明还叙述了癌症转移调节剂和疾病如关节炎的调节剂。而且还公开了制备和使用此类化合物的方法。 
其它优点一部分将在说明书后文中阐明，一部分将从说明书中显而易见或者可通过实施下述内容得知。通过在随附的权利要求中特别指出的基本要素(element)和组合，将认识到并获得后文所述优点。应当理解的是，前述的概括说明和后文的详细说明均仅为例证和说明，而不是对本发明的限制。 
附图说明
纳入本说明书并构成本说明书一部分的所附附图，表示下述的几个方面。 
图1A为坐标图，表明在Amgel肿瘤侵袭生物测定中各浓度的化合物2c的肿瘤侵袭抑制作用％。 
图1B为明胶酶谱，表明化合物2c的MMP-2和MMP-9活性抑制作用。 
具体实施方式
通过参考以下有关所公开物质和方法具体方面的详细叙述和本发明所含的实施例，以及参考附图和前后叙述，可更容易地理解公开的物质、化合物、组合物和方法。 
在公开和描述本发明物质、化合物、组合物和/或方法前，应当理解的是，下述内容并不限于具体的合成方法或具体的试剂，而是当然可改变。还应当理解的是，本发明采用的术语只是为了描述特定的方面，而并非旨在限制。 
本发明公开了可用于公开方法的产品和组合物、可与公开方法的产品和组合物联合使用、可用来制备公开方法的产品和组合物、或是 作为公开方法的产品和组合物的物质、化合物、组合物和成分。这些物质及其它物质公开于本申请中，并认为当公开这些物质的组合、分组(subset)、相互作用、基团等，但未明确地公开这些化合物的每一种不同的单独和联合组合和变化组合的具体参考时，每种情形都在本发明中得到明确的考虑和说明。例如，如果公开并论述了具有给定结构式的化合物，并且论述了结构式中多种R基团的多种变化，则除非明确指出未作考虑，对化合物所有及每种的组合和变化组合和R基团的可能变化均予以明确的考虑。因此，如果公开了一类取代基A、B和C以及一类取代基D、E和F，并且公开了组合分子A-D的实例，则即使没有逐一细述每种情形，对每种情形也均单独且联合地考虑。因此在此实例中，每种A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E和C-F组合均得到明确的考虑，并应认为上述每种组合的公开来自于A、B和C，D、E和F，和实例A-D组合的公开。同样，对这些物质的任何分组或组合也予以明确考虑和公开。因此，例如，对A-E、B-F和C-E分组予以明确考虑，并应认为其公开来自于A、B和C，C、D、E和F，和实例A-D组合的公开。将此观念应用于本公开文本的全部方面，包括但不限于制备和使用所公开组合物的方法步骤。因此，如果有许多可实施的其它步骤，则理解为每种这些其它步骤可在公开方法的任何特定实施方案或实施方案的组合中实施，并且每种上述组合均予以明确考虑，并应认为是已公开的。 
                        定义
在本说明书和之后的权利要求中，将涉及大量术语，这些术语应定义为具有以下含义： 
如说明书和所附权利要求所使用，除非上下文另外清楚指明，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数所指物。因此，例如所指“一种化合物”包括化合物的混合物；所指“一个芳香取代基”包括两个或两个以上所述取代基的混合物，等等。 
“任选的”或“任选地”意为随后所述的事件和情况可能发生或可能不发生，而本说明书包括了事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，用语“任选取代的芳香基团”意为该芳香基团可能被取代或者可能未被取代，而说明书既包括了未取代的芳香基团，也包括了 发生取代的芳香基团。 
本发明中范围可表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示为该范围时，另一方面还包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当数值通过在其前面使用“约”而表示为近似值时，将认为具体值构成了另一方面。进一步认为，每一范围的端点既在与另一端点相关时具有意义，也独立于另一端点而具有意义。 
在说明书和最终的权利要求书中涉及组合物或物品中的具体基本组成或成分的重量份，表示以重量份表示的组合物或物品中该基本组成或成分与和任何其它基本组成或成分间的重量关系。因此，在含两重量份成分X和5重量份成分Y的化合物中，X和Y以重量比2∶5的形式存在，并且不管是否在该化合物中还含有其它成分，这两者均以该比例存在。 
除非另外明确指明，成分的重量百分比基于包括该成分的制剂或组合物的总重。 
本发明所用术语“活性”是指生物活性。本发明所用术语“药理活性”是指化合物、分子、调节剂或抑制剂固有的生理和/或化学特性。这些特性包括但不限于有效性、半衰期、溶解性、稳定性、亲合性和其它药物代谢动力学和药效学特性。 
本发明所用术语“肽”和“肽基”分别指一类由化学键合的氨基酸组成的化合物和化学部分。通常，氨基酸通过酰胺键(CONH)进行化学键合。本发明所用的“肽”和“肽基”包括氨基酸寡聚体和较小和较大的肽，包括多肽和蛋白质。术语“非肽”或“非肽基”是指一类不是由通过酰胺键化学键合的氨基酸组成的一类化合物。 
本发明所用术语“取代的”意在包括所有可允许的有机化合物取代基。从广义上讲，可允许的取代基包括非环状和环状、有支链的和无支链的、碳环的和杂环的、芳香性和非芳香性的有机化合物取代基。示例性的取代基包括例如以下所述的取代基。对于适宜的有机化合物而言，可允许的取代基可为一个或多个相同或不同的取代基。就本公开文本而言，杂原子如氮原子可具有氢取代基和/或任何本发明所述的满足杂原子化合价的可允许的有机化合物取代基。本发明公开内容并非意在以任何方式受到可允许的有机化合物取代基的限制。术语“取代”或“被取代”还包括一个隐含的条件，即该取代符合被取代原子 和取代基允许的化合价，且取代得到的是稳定的化合物，例如不会自发进行如重排、环化、消除等转化的化合物。 
本发明所用术语“烷基”是含1到24个碳原子的有支链的或无支链的饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十四烷基、十六烷基、二十烷基、二十四烷基等。烷基也可以是取代的或未取代的。烷基可被一个或多个基团取代，如下所述，上述基团包括但不限于烷基、卤代烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、卤化物、氧肟酸(hydroxamate)、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、氧硫基(sulfo-oxo)、磺酰基、砜、亚砜或者硫羟基。术语“卤代烷基”特别指被一个或多个卤化物(如氟、氯、溴或碘)所取代的烷基基团。 
本发明所用术语“烷氧基”为通过末端醚单键连接的烷基基团；即“烷氧基”可定义为-OA，其中A为上述定义的烷基。 
本发明所用术语“链烯基”为结构式至少含一个碳-碳双键的2至24个碳原子烃基。不对称的结构，如(AB)C＝C(CD)，旨在包括E和Z式异构体。对于本发明中含不对称链烯的结构式可以这样认为，或者可通过C＝C键符号明确指出。 
本发明所用术语“炔基”为结构式至少含一个碳-碳叁键的2至24个碳原子烃基。 
本发明所用“芳香基”为任何基于碳的芳香基团，包括但不限于苯、萘、苯基、联苯、苯氧基苯等。术语“芳香”还包括定义为在芳香基团的环上至少含有一个杂原子的“杂芳基”。杂原子的实例包括但不限于氮、氧、硫和磷。芳香基可以是取代或未取代的。芳香基团可被一个或多个基团取代，上述基团包括但不限于本发明所述的烷基、卤代烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、卤化物、氧肟酸、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、氧硫基、磺酰基、砜、亚砜或者硫羟基。术语“联芳基”是芳香基的一个特殊类型，它包括在芳香基的定义中。联芳基是指通过稠环结构连接在一起的两个芳香基，如萘结构，或者指通过一个或多个碳-碳键连接在一起的两个芳香基，如联苯结构。 
本发明所用术语“环烷基”为至少由三个碳原子组成的非芳香性 的基于碳的环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“杂环烷基”为其中至少一个环上碳原子被杂原子取代的上述定义的环烷基，杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烷基和杂环烷基可以是取代的或未取代的。环烷基和杂环烷基可被一个或多个基团取代，上述基团包括但不限于本发明所述的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、卤化物、氧肟酸、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、氧硫基、磺酰基、砜、亚砜或硫羟基。 
本发明所用术语“环烯基”为至少由三个碳原子组成的并且至少含一个碳碳双键C＝C的非芳香性的基于碳的环。环烯基的实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基等。术语“杂环烯基”为其中环上至少一个碳原子被杂原子取代的上述定义的环烯基，杂原子例如但不限于氮、氧、硫或磷。环烯基和杂环烯基可以是取代或未取代的。环烯基和杂环烯基可被一个或多个基团取代，上述基团包括但不限于本发明所述的烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、醛、氨基、羧酸、酯、卤化物、氧肟酸、羟基、酮、硝基、甲硅烷基、氧硫基、磺酰基、砜、亚砜或硫羟基。 
本发明所用术语“醛”用结构式-C(O)H表示。 
本发明所用术语“胺”或“氨基”用结构式NAA1A2表示，其中A、A1和A2可独立地为氢、上述的烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“羧酸”用结构式-C(O)OH表示。 
本发明所用术语“酯”用结构式-OC(O)A或-C(O)OA表示，其中A可为上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“醚”用结构式AOA1表示，其中A和A1可独立地为上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“酮”用结构式AC(O)A1表示，其中A和A1可独立地为上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“卤化物”是指卤素氟、氯、溴和碘。 
本发明所用术语“氧肟酸”用结构式C(O)NHOH表示。 
本发明所用术语“羟基”用结构式-OH表示。 
本发明所用术语“硝基”用结构式-NO2表示。 
本发明所用术语“甲硅烷基”用结构式-SiAA1A2表示，其中A、A1 和A2可独立地为氢、上述烷基、卤代烷基、烷氧基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“氧硫基”用结构式-S(O)A、-S(O)2A、-OS(O)2A或-OS(O)2OA，其中A可为氢、上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“磺酰基”是指用结构式-S(O)2A表示的氧硫基团，其中A可为氢、上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”用结构式-S(O)2NH-表示。 
本发明所用术语“砜”用结构式AS(O)2A1表示，其中A和A1可独立地为上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“亚砜”用结构式AS(O)A1表示，其中A和A1可独立地为上述烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、环烯基、杂环烷基或杂环烯基。 
本发明所用术语“硫羟基”用结构式-SH表示。 
本发明所用的“X”、“Y”、“R”、“R1”和“R2”可独立地拥有一个或多个所列基团。例如，如果A为直链烷基，则该烷基的一个氢原子可任选被羟基、烷氧基等取代。根据所选基团，第一个基团可包含于第二个基团中，或者，第一个基团也可作为第二个基团的侧基(即连接到第二个基团上)。例如，对于用语“含磺酰基的烷基基团”，磺酰基可包含在烷基的骨架中。或者，磺酰基也可连接到烷基骨架上。所选基团的性质决定了第一个基团是嵌入或是连接到第二个基团上。 
本发明所用的“受试者”是指个体。因此，“受试者”可包括哺乳动物(如灵长类、人等)、驯养动物(如猫、狗等)、牲畜(如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)和鸟。一方面，“受试者”为哺乳动物。另一方面，“受试者”为人。 
本发明涉及“细胞”时，可包括体外细胞。或者，涉及“细胞”时，也可包括可存在于受试者体内的体内细胞。“细胞”可以是源于任何生物体的细胞，生物体包括但不限于细菌、真核生物或动物。 
本发明所述的化合物的“有效量”术语是指化合物足以提供所需结果——例如调节或抑制——的无毒性的量。如下文所指出的，所需的准确量因受试者的变化而变化，这取决于受试者的种类、年龄和基本状况、所治疗的疾病的严重性、具体所使用的化合物、其给药方式等。因此，不可能明确指明准确的“有效量”。然而，合适的有效量通过本领域普通技术人员仅使用常规实验即可确定。类似地，用语“MMP调节有效量”是指化合物足以调节至少一种MMP活性的无毒性的量。用语“MMP抑制有效量”是指化合物足以抑制至少一种MMP活性的无毒性的量。同样，其准确量随受试者变化，取决于受试者的种类、年龄和基本状况、所治疗的疾病的严重性、具体所使用的化合物、其给药方式等。 
用语“含MMP的环境”是指一种或多种MMP存在的环境。该环境包括但不限于受试者、器官、肿瘤、细胞、凝胶、溶液或纯MMP。 
所用“可药用的盐”是指并非生物学或者其它领域上不希望的物质，即，可与所选化合物一同施予个体，而不会引起不良生物学效应或与将其包含其中的药物组合物中的任何其它成分以有害方式相互作用的物质。 
现将详细提及所公开物质、化合物、组合物、成分和方法的特定方面，其实例在附图中说明。 
                        化合物
一方面，本发明描述了具有I式结构的化合物或其可药用的盐： 
Figure G05816346X20061123D000101
其中X为(CH2)nO、(CH2)nS、(CH2)nNR1、(CH2)n(CH2)或CH＝CH，其中n＝0、1或2；R和R1独立地为取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、 芳香基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基；并且Z为NH或CH2。 
另一方面，本发明描述了以下具有式I结构的化合物或其可药用的盐，其中Z为NH，R为取代的或未取代的芳香基或杂芳基；X为(CH2)nO、(CH2)nS、(CH2)nNR1、(CH2)n(CH2)或CH＝CH，其中n＝0、1或2，并且其中R1为取代的或未取代的烷基、链烯基、炔基、芳香基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。 
一方面，本发明描述了含式I所示化合物的组合物。 
α、β标记包括在式I以及其它本发明所使用的结构式中，其目的在于有助于鉴别和区分特定的碳原子的位置以便进一步论述。这些标记的选择是任意的，而并不旨在限制本发明。 
在式I表示的化合物中，药效团——例如含磺酰基的取代基和含氧肟酸基团的取代基——与邻近的碳原子连接，即与α和β碳连接。带药效团的两碳构架，即α和β碳，也由于环取代受到构象限制。而且在含磺酰基的药效团中，磺酰基位于相对于氧肟酸基团的γ位，即在磺酰基和氧肟酸基团间有三个原子。 
式I表示的化合物可以是光学活性的或者是外消旋的。根据含磺酰基和含氧肟酸基团的取代基彼此之间的关系，α和β碳的立体化学可改变。一种情况下α碳的立体化学为S型。另一种情况下α碳的立体化学为R型。一种情况下β碳的立体化学为S型。另一种情况下β碳的立体化学为R型。通过使用本领域已知的技术，可以改变α和β碳的立体化学。 
除非另有说明，其化学键仅以实线而非楔形线或虚线所示的结构式包括每个可能的异构体，如对映异构体和非对映异构体，以及异构体的混合物，如外消旋混合物。 
本发明还描述了式I所示化合物的可药用的盐。可药用的盐通过用适宜量的可药用碱处理氧肟酸和/或磺酰胺来制备。代表性的可药用碱包括氢氧化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化亚铁、氢氧化锌、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化铁、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、赖氨酸、精氨酸、组氨酸等。一方面，该反应可在约0℃到约100℃的温度下，如在室温下，在单独的水中或在与惰性的 与水混溶有机溶剂相结合的水中进行。所要使用的式I所示化合物的摩尔比选择成能够达到任何特定的盐所需要的比例。例如，为制备氧肟酸的铵盐，可用大约一个当量的可药用碱处理氧肟酸以得到中性盐。 
一方面，式I中的R基团可为下式所示的取代的芳香基。 
Figure G05816346X20061123D000121
其中R2为Br；甲氧基； 
Figure G05816346X20061123D000122
其中Y＝O、S或CH2； 
Figure G05816346X20061123D000123
或 
Figure G05816346X20061123D000124
另一方面，式I中的R基团可为对甲氧基苯基、对-联苯基、对苯氧基苯基、对(苯乙炔基)苯基、对(苯乙烯基)苯基、以及有三个芳香基或两个芳香基连到中心哌啶基环体系的线形三环体系及它们的芳香杂环类似物。 
如下所示为非穷举的式I表示的具体化合物实例。 
Figure G05816346X20061123D000125
Figure G05816346X20061123D000131
在以上所列化合物中，化合物1到8的任意R2取代基可为a到j标记的任意R2取代基。而且，本申请也通过列举以上结构式编号(如1到8)以及R2取代基字母(如a到j)而提出具体的化合物。例如，其R2为Br(即R2为标记“a”的取代基)的式I化合物可称为化合物“1a”。 
在以上所列化合物中，将化合物1-4认作是磺酰胺类，化合物5-8为砜类。在磺酰胺类中，化合物1和2含饱和环己烷结构，而化合物3和4含不饱和环己烯结构。类似地，在砜类中，化合物5和6含饱和环己烷结构，而化合物7和8含不饱和环己烯结构。 
如式I所示，在含有至少两个相邻取代基的环状结构中，根据取代基的不同可有两个手性中心。两个取代基的相对立体化学取向还可以是顺式或反式。例如，化合物1、3、5和7表示顺式异构体，而化合物2、4、6和8表示反式异构体。每种顺式或反式结构代表由两种绝对构象相反的对映异构体所构成的外消旋体。例如，顺式-联苯基磺 酰胺(1c)代表两种顺式异构体，-种具有αS、βR构象，另一种具有αR、βS构象。与之类似，反式-联苯基磺酰胺(2c)代表两种反式异构体，一种具有αS、βS构象，另一种具有αR、βR构象。这些具体化合物1c和2c的结构如下所示。 
其它的具体实例包括， 
Figure G05816346X20061123D000142
如本发明所述，式I表示的化合物为MMP调节剂。在不希望拘囿于理论的情况下，现认为由于式I表示的化合物具有可结合Zn的氧肟酸基团，因此式I表示的化合物可以是所有Zn依赖性MMP的调节剂，例如MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-11和MMP-13，或者它们的混合物。在这个意义上，式I表示的化合物可称为广谱MMP调节剂。 
另一方面，式I表示的化合物又是MMP选择性调节剂。又一方面，式I表示的化合物是MMP-2和MMP-9的选择性调节剂。再一方面，式I表示的化合物能够调节肿瘤进程、肿瘤转移和肿瘤侵袭，还可以是抗关节炎药物。 
另外，式I表示的化合物又是有效的MMP抑制剂。在不希望拘囿于理论的情况下，现认为由于式I表示的化合物具有可结合Zn的氧肟酸基团，因此式I表示的化合物可以是所有Zn依赖性MMP的抑制剂， 例如MMP-1、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-11和MMP-13，或者它们的混合物。在这一意义上，式I表示的化合物可称为广谱MMP抑制剂。 
另一方面，式I表示的化合物又是MMP选择性抑制剂。又一方面，式I表示的化合物是MMP-2和MMP-9的选择性抑制剂。再一方面，式I表示的化合物能够抑制肿瘤进程、肿瘤转移和肿瘤侵袭，还可以是抗关节炎药物。 
                  合成方法
式I表示的化合物可使用本领域普通技术人员通常已知的技术手段容易地合成。制备这些化合物中所用的起始原料和试剂既可购自市售厂商，例如Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，Wis.)，AcrosOrganics(Morris Plains，N.J.)，Fisher Scientific(Pittsburgh，Pa.)，或Sigma(St.Louis，Mo.)，或者，也可通过本领域普通技术人员已知的方法按照参考文献中所述步骤制备，参考文献例如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′s Chemistry of CarbonCompounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier SciencePublishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wileyand Sons，1991)；March′s Advanced Organic Chemistry，(John Wileyand Sons，4th Edition)；和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。 
一种方法，式I表示的化合物可由路线I和II所示的方法制备。这些路线仅为可合成本发明所公开化合物的某些方法的示例性说明，并且可对这些路线作多种改动，这些改动对于阅读过本公开文本的本领域普通技术人员是显而易见的。 
在以下的论述中，如果需要可使用常规技术来分离和纯化反应的起始原料和中间体，这些技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可使用常规手段表征这些物质，常规手段包括物理常数和光谱数据。而且，除非另有说明，本发明所述的反应可在大气压下，在温度范围约-78℃至约150℃、约0℃至约125、或者在约室温(或周围温度)如约20℃时进行。 
路线I 
Figure DEST_PATH_GA20179922200580016346X01D00011
路线I提供了由外消旋顺式或反式环状氨基酸起始原料(9)开始得到其中Z＝NH的式I表示磺酰胺化合物的概括合成路线，例如上述的化合物1、2、3和4。起始原料9为市售，或可由本领域普通技术人员已知的方法合成获得。例如，可分别制得化合物1和2的起始原料顺式-2-氨基环己烷甲酸(外消旋)或反式-2-氨基环己烷甲酸(外消旋)，可购自市售厂商如Acros Organics(Morris Plains，N.J.)。类似地，用9的环己烯类似物作为起始原料，得到相应的环己烯化合物3和4。为得到最终化合物的单个对映异构体，可采用9的手性的、对映异构纯的已知环状氨基酸类似物作为起始原料。制备对映异构纯的环状氨基酸的合成方法也为本领域公知内容。参见N.Harmat，et.al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1998，8，1249-1254，该文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授制备对映异构纯的环状氨基酸的合成方法。 
路线I中，起始原料9与磺酸的官能衍生物——R-SO2LG反应，其中LG表示适宜的离去基团，例如氯化物、酸酐或混合酐。该反应可在适合生成磺酰胺的碱性条件下进行。适于该反应的碱是公知的，包括但不限于碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、醇盐、氢化物和胺，例如三甲胺、三乙胺、二异丙胺、N-乙基-二异丙胺、吡啶或二甲氨基吡啶，包括它们的混合物。该反应还可在有机溶剂的存在下进行，有机溶剂包括例如二噁烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯或二甲苯，包括它们的混合物。一方面，反应可采用起始原料9和磺酰氯(R-SO2Cl)在二噁烷-水溶剂中在碳酸钠存在下进行。 
生成的磺酰胺随后与受保护的羟胺H2N-OPG在合适的氨基酸偶联条件下偶联，其中PG表示保护基团。或者，也可通过例如转变成酰基氯或者混合酐而使磺酰胺的酸官能活化，然后与受保护的羟胺反应。受保护的羟胺为市售商品，或者可通过本领域已知的方法制备。通常通过将合适的保护基团与羟胺反应制备受保护的羟胺。所使用的保护基团取决于特定的反应条件、可能存在的其它取代基、能否获得或优先性。 
受保护的羟胺与磺酰胺的偶联条件是本领域公知内容，一般包括在一种或多种活化试剂存在下将受保护的羟胺与磺酰胺接触。可用于偶联反应的各种试剂包括但不限于1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIP)、苯并三唑-1-基-氧代-三(二甲氨基)磷六氟磷酸盐(BOP)、羟基苯并三唑(HOBt)和N-甲基吗啉(NMM)，包括它们的混合物。偶联反应可在N-甲基吡咯烷酮(NMP)或DMF中进行。一方面，偶联反应可包括在DMF中在EDC、HOBt和NMM存在下用受保护的羟胺处理磺胺。参见Y.Tamura，et al.，J.Med.Chem.，1998，41，640-649，该文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授氨基酸偶联反应。 
通过例如使用亚硫酰氯或草酰氯而将酸的官能转变成反应型衍生物如酰基氯，或者，通过例如在适宜的条件下与氯甲酸酯反应而将其转变成酸酐，然后，使分离的或未分离的这些被活化中间体与羟胺或受保护的羟胺反应的条件均为本领域已知知识，它们可用作使酸和受保护羟胺偶联的备选方法。参见Y.Tamura，et al.，J.Med.Chem.，1998，41，640-649.；P.O′Brien，et al.，J.Med.Chem.，2000，43，156-166；M.Gowravaram，et al.，J.Med.Chem.，1995，38，2570-2581，这些文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授被活化的酸的制备和反应。 
路线I的最后步骤包括在水解条件下移除保护基团PG，得到式I表示的化合物，其中Z＝NH。移除保护基团的合适条件在后文论述。 
路线II 
Figure G05816346X20061123D000181
路线II提供了由外消旋的顺式或反式内酯(10)作起始原料得到其中Z＝CH2的式I表示砜类化合物的概括合成路线，例如上述化合物5、6、7和8。路线II基于在路易斯酸催化剂存在下用硫醇(R-SH)进行内酯的开环反应。起始原料10为市售商品，或可通过本领域已知方法合成。为得到最终化合物的单个对映异构体，可采用10的手性的、对映异构纯的已知内酯类似物作为起始原料。制备对映异构纯的内酯的合成方法也为本领域已知内容。参见D.Bailey，et al.，J.Org.Chem.，1970，35，3574-3576；P.Kennewell，et al.，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1982，2563-2570，这些文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授制备对映异构纯的内酯的合成方法。 
使用起始原料10的合适的环己烷类似物，得到相应的化合物5和6，而使用起始原料10的合适的环己烯类似物，得到相应的化合物7和8。硫醇R-SH为市售商品，或可通过本领域已知方法合成。 
适于内酯10的开环反应的路易斯酸为本领域已知。例如，合适的路易斯酸包括但不限于AlCl3、AlBr3、SO3和SO3的络合物、BF3、BF3 醚合物、ZnCl2、TiCl4、SbF5、SnCl4等，包括它们的混合物。合适的溶剂包括例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯或二甲苯，包括它们的混合物。 
内酯打开后，通过本领域已知的方法氧化硫。各种氧化剂和氧化条件在Hudlicky，Oxidations in Organic Chemistry，ACS mongraph186，1990中进行论述，该文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授氧化反应。合适的氧化剂包括，例如过氧化氢、偏高碘酸钠、过硫酸氢钾制剂(过一硫酸钾)、间氯过氧苯甲酸、高碘酸等，包括它们的混合物。合适的溶剂包括例如乙酸(用于偏高碘酸钠)，和用于其它过酸的醚，例如THF和二噁烷，以及乙腈、DMF等，包括它们的混合物。对于过硫酸氢钾制剂而言，合适的溶剂包括例如含水醇(aqueousalcohol)，例如甲醇、乙醇和丙醇，包括它们的混合物。 
最后，在路线II中，受保护的羟胺(H2N-OPG)与砜偶联，移除PG保护基团，得到式I表示的化合物。如上所述，受保护的羟胺为市售商品，或可通过本领域已知的合成方法制备。偶联反应的条件也与以上路线I所述的偶联条件类似。 
本发明所使用的词组“保护基团”是指暂时修饰具有潜在活性的官能团、并保护该官能团免受不期望的化学转化的化学部分。保护基团化学为本领域普通技术人员已知。参见T.Greene，et al.，″Protective Groups in Organic Synthesis，″2nd ed.，Wiley，N.Y.，1991，该文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授保护基团以及添加和移除保护基团的方法。 
适于在路线I或II中与受保护的羟胺一同使用的保护基团的实例包括但不限于叔丁基、苄基、四氢吡喃基和甲硅烷基醚(silyl ether)，如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基。移除本发明所用保护基团、从而露出氧肟酸基团的水解和氢解条件是通常公知的，并依具体所用的保护基团而变化。水解脱保护反应通常可在碱性条件下或在合适的酸，如盐酸、氢溴酸、乙酸、三氟乙酸的存在下通过水解完成，或者，通过与合适的酸性树脂接触，如与AMBERLYSTTM(Rohm Haas，Philadelphia，PA)或DOWEXTM(Dow，Midland，Mich.)接触而完成。合适的溶剂包括例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、苯、甲苯或二甲苯，包括它们的混合物。 
可通过在合适的溶剂中，在适宜的温度和压力下，在催化剂如钯碳存在时进行氢化反应，以氢解移除保护基团，例如苄基。 
当上述合成路径可以溶液相多平行合成(solution-phasemultiple parallel synthesis)——包括在单个反应器中合成化合物——的形式进行时，可进行其它的方法。例如，可使用基于组合的合成法或固相合成法，并且这些方法依据所要合成的具体化合物、试剂能否得到或优先性而变化。 
                     效用和给药方法
式I表示的化合物具有多种用途。例如所述化合物用于其中调节或抑制MMP是治疗或预防有益的领域中，例如用于治疗或预防癌症和关节炎中。一方面，式I表示的化合物用于治疗患癌症的受试者。所述癌症包括但不限于癌(carcinoma)、黑素瘤、白血病或腺瘤。 
如上所述，MMP是抗癌药物的合适靶点，这是因为IV型溶胶原活性是肿瘤细胞转移透过组织/血管膜屏障所必需的。MMP的超量产生还和多种肿瘤的侵袭和转移行为临床上相关。因此，给予有效量的式I表示的化合物以调节和抑制MMP，例如MMP-2和/或MMP-9，可以调节或抑制诸如肿瘤转移、肿瘤侵袭和血管发生等的肿瘤进程。 
一方面，式I所示的化合物可选择性地调节或抑制各种MMP。近来，已经能够获得通过X射线晶体学和NMR波谱学确定的关于数种MMP——例如MMP-1、MMP-3、MMP-7和MMP-8——的催化结构域三维结构和催化结构域-抑制剂复合物(complex)三维结构的信息。参见Y.Tamura，et al.，J.Med.Chem.，1998，21，640-649；R.Kiyama，etal.，J Med.Chem.，1999，42，1723-1738；C.J.Burns，et al.，Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，2848-2850；L.E.Burgess，et al.，Chem.Abst.，1998，128，127820；A.Pavlovsky，et al.，Protein Sci.，1999，8，1455-1462；B.Lovejoy，et al.，Science，1994，263，375-377；T.Stams，et al.，Nature：Struct.Biol.，1994，1，119-123；W.Bode，et al.，EMBO.J，1994，13，1263；B.Stockman，et al.，Protein Sci.，1998，7，2118-2126；2281-2286。这些研究表明MMP的核心结构由三个α螺旋和五股β折叠、以及位于催化裂口底部的与三个组氨酸(“His”)残基配位的锌离子组成。然而，各种MMP的一个不同之处在于S1’口袋——即埋入催化剂Zn结合域的其 它底物结合域——的形状与大小。与开放的S1、S2’、S3’亚位点相比，S1’口袋穿入MMP酶的核心。该S1’口袋在MMP-1和MMP-7中相对较浅，在MMP-9中较窄，而在MMP-2、MMP-3和MMP-8中则是深得多的槽。 
在并非希望拘囿于理论的情况下，现认为MMP(例如MMP-2和MMP-9)中S1’活性域的独特构象促成了公开化合物的专一性。式I所示化合物包含羟肟酸基团的α-和β-位的构象限制，并带有从环外γ位延伸出的磺酰基取代基，该化合物可选择性地占据MMP-2和MMP-9活性位点的深层S1’口袋。此外，在并非希望拘囿于理论的情况下，还认为式I所示化合物的构象限制性结构的存在有助于磺酰基取代基向S1’口袋凸出，而构象限制的缺乏会由于构象柔性(conformationalflexibility)大幅增加而导致抑制剂缺乏效力。 
一种情况，使用式I所示化合物的方法包括，向含MMP的环境给予MMP调节有效量的至少一种式I所示化合物。MMP可以是任意MMP或MMP的混合物。一方面，MMP为MMP-2、MMP-9或其混合物。 
另一种情况，使用式I所示化合物的方法包括，向含MMP的环境给予MMP抑制有效量的至少一种式I所示化合物。MMP可以是任意MMP或MMP的混合物。一方面，MMP为MMP-2、MMP-9或其混合物。 
又一种情况，向含MMP的环境给予MMP调节有效量的至少一种式I所示化合物。再一种情况，向含MMP的环境给予MMP抑制有效量的至少一种式I所示化合物。同样，MMP可以是任意MMP，如MMP-2和MMP-9，或者是MMP的混合物。一方面，向含MMP的环境给予的式I所示化合物为化合物1c、2c或其混合物。 
向含MMP的环境给予式I所示化合物，可在体内进行，或在体外进行。 
一种情况，使用式I所示化合物的方法包括，向受试者或细胞给予肿瘤转移调节有效量的至少一种式I所示化合物。另一种情况，使用式I所示化合物的方法包括，向受试者或细胞给予肿瘤转移抑制有效量的至少一种式I所示化合物。又一种情况，细胞为HT-1080细胞。 
一种情况，调节有效量与抑制有效量相等。对MMP的调节和/或抑制作用可通过本领域已知的方法测量。一方面，可通过肿瘤侵袭的任何改变来测量调节作用，并通过肿瘤侵袭的抑制来测量抑制作用。又一方面，可通过肿瘤血管发生的任何改变来测量调节作用，并通过肿 瘤血管发生的抑制来测量抑制作用。抑制效力可用IC50小于约3000nM、小于约1500nM、小于约1000nM、小于约500nM或小于约200nM表征。 
一方面，可向需要治疗的受试者，如患癌症或关节炎的受试者，给予本发明所述的化合物。需要治疗的受试者可包括需要改善或缓解已认识到的医疗状况的人或动物，其中动物包括但不限于啮齿动物、狗、猫、马、牛、羊、或非人类灵长类动物等。 
任何式I所示化合物均可作为混合物的一部分施予受试者，即与其它药物联合使用。例如，式I所示化合物可作为抗癌混合药物的一部分，即一种或多种式I所示化合物可与一种或多种抗癌药物一起使用。在癌症治疗中使用混合物是常规作法。一种情况，抗癌混合物包括可含有效量的一种或多种式I所示化合物和有效量的一种或多种抗癌药物的普通给药载体(例如丸剂、片剂、植入物、可注射溶液等)。或者，抗癌混合物也可包括有效量的一种或多种式I所示化合物和有效量的一种或多种抗癌药物的序贯给药、同时给药或按日程给药。例如，可先给予受试者一种或多种式I所示化合物，然后一段时间后再给予受试者抗癌药物。给药顺序可由本领域普通技术人员根据例如抗癌药物的具体类型、癌症的类型和严重性等因素来确定。 
在抗癌混合物中可同式I所示化合物一起使用的合适的抗癌药物包括但不限于，阿西维辛、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁(AcrQnine)、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林霉素、阿扎胞苷、阿扎替哌、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替哌、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德(Bisnafide Dimesylate)、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡鲁睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥。西罗霉素、顺铂、克柏屈滨、甲磺酸克立那托、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、盐酸柔红霉素、地西他滨、右奥马铂、地扎呱宁、甲磺酸地扎呱宁、地吖醌、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、屈洛昔芬、柠檬酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、达佐霉素、依达曲沙、盐酸依氟鸟氨酸(EflomithineHydrochloride)、依沙芦星、恩洛铂、恩普氨酯、依匹哌啶、盐酸表柔比星、厄布洛唑、盐酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、依 他硝唑、乙碘[131I]油、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、盐酸法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟西他滨、磷喹酮、福司曲星钠、吉西他滨、盐酸吉西他滨、金[198Au]、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、伊莫福新、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia、干扰素γ-Ib、异丙铂、盐酸依立替康、醋酸兰瑞肽、来曲唑、醋酸亮丙立德、盐酸利阿唑、洛美曲索钠、洛莫司汀、盐酸洛索蒽醌、马索罗酚、美登索、盐酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美仑孕酮、美法仑、美洛立尔、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、丝裂红素、米托洁林、米托马星、丝裂霉素、米托司培、米托坦、盐酸米托蒽醌、麦考酚酸、诺考达唑、诺拉霉素、奥马铂、奥昔舒仑、紫杉醇、培门冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、盐酸吡罗蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆钠、泊非霉素、泼尼莫司汀、盐酸丙卡巴肼、嘌罗霉素、盐酸嘌罗霉素、吡唑呋林、利波膜苷、罗谷亚胺、沙芬戈(Safmglol)、盐酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、斯帕磷酸钠、司帕霉素、盐酸锗螺胺、螺莫司汀、螺铂、链黑霉素、链佐星、氯化锶[89Sr]、磺氯苯脲、他利霉素、紫杉烷、紫杉醇(Taxoid)、泰素、替可加兰钠、替加氟、盐酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替罗昔隆、睾内酯、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤、塞替哌、噻唑呋林、替拉扎明、盐酸拓扑替康、枸橼酸托瑞米芬、醋酸曲托龙、磷酸曲西立滨、三甲曲沙、三甲曲沙葡萄醛酯、曲普瑞林、盐酸妥布氯唑、乌拉莫司汀、乌瑞替哌、伐普肽、维替泊芬、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、硫酸长春地辛、硫酸长春匹定、硫酸长春甘酯、硫酸长春罗辛、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春罗定、硫酸长春利定、氟氯唑、折尼铂、净司他丁、盐酸佐柔比星。 
当以混合物形式使用时，MMP调节剂或抑制剂可提供协同作用。例如，已知其它MMP调节剂或抑制剂与抗癌药物的联合使用可产生协同作用，即当联合使用MMP调节剂或抑制剂和抗癌药物时，观察到的调节或抑制作用的大小大于单用其中任一种所观察到的调节或抑制作用的大小。参见M.Ohta et al.，Japanese J.Cancer.Res.，2001，92，688；M.Maki et al.，Clin.Exp.Metastasis，2002，19，519。因此，当作为抗癌混合物的一部分施予时，使用式I所示化合物可提 供协同作用。 
本发明所述化合物的剂量或用量大到足以在进行递送的方法中产生所期望的效果。剂量不应大到引起不良副反应，如不想要的交互反应、过敏反应等。通常，剂量根据受试者的年龄、状况、性别和疾病程度而变化，并可由本领域普通技术人员来确定。剂量可由单独的医生依据有关受试者的临床状况来调节。剂量、剂量日程和给药途径可以变化。 
根据本发明所述方法给予具体剂量化合物或组合物的效果，可通过评价已知可用于评价需要癌症、关节炎或其它疾病和/或病症治疗关注的受试者状态的医疗史、指征、症状或客观实验室检测(objectivelaboratory test)的具体方面来确定。这些指征、症状和客观实验室检测依治疗或预防的具体疾病或病症而变化，这对于任何治疗该患者的临床医生或在该领域进行实验的研究者是已知的。例如，根据与适当的对照组和/或在普通群体或特定个体中疾病正常进程的常识的比较，如果：1)受试者的身体状况显示出得到改善(如肿瘤部分或完全消退)，2)疾病或病症的进程显示出得到稳定、或减慢、或逆转，或者3)对治疗疾病或病症的其它药物的需求减小或消除，那么认为特定的治疗方案是有效的。 
式I所示的任意化合物可与可药用载体联合治疗使用。另外，式I所示的任意化合物也可与可药用载体联合预防使用，即作为预防药物使用。本发明所述化合物可方便地配制成由一种或多种所述化合物和可药用载体组成的药物组合物。参见，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，latest edition，by E.W.Martin MackPub.Co.，Easton，PA，该文献公开了可与制备本发明所述化合物的制剂结合使用的常用载体和制备药物组合物的常规方法，该文献通过引用的方式纳入本说明书。最通常地，所述药用载体可以是向人类或非人类施予组合物的标准载体，包括溶液如灭菌水、盐水和生理pH的缓冲溶液。其它的化合物根据本领域普通技术人员使用的标准方法施予。 
除所选的分子之外，本发明的药物组合物还可包括但不限于载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还包括一种或多种其它活性成分，如抗微生物药物、抗炎药物、麻醉药等。 
本发明所述的化合物和药物组合物可以多种方式向受试者施予，所用方式依据需要的是局部治疗还是全身治疗、以及所要治疗的部位而定。因此，例如，本发明所述化合物或药物组合物可以向眼表面给药的眼用溶液和/或软膏的形式施予。而且，化合物或药物组合物可以阴道、直肠、鼻内、口服、吸入、或肠胃外的形式给药于受试者，其中胃肠外的形式如皮内、皮下、肌内、腹膜内、直肠内、动脉内、淋巴管内、静脉内、鞘内及气管内途径。如果使用肠胃外给药，则这种给药方式一般是注射。注射剂可制备成常规形式，既可以是液体溶液或悬浮液形式、适于在注射前于液体中形成溶液或悬浮液的固体形式，也可以是乳剂形式。近来更为改良的肠胃外给药方法包括采用缓慢释放或持续释放体系以保持恒定的剂量。参见，例如美国专利3,610,795，该文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授持续释放体系。 
肠胃外给药制剂包括还可含有缓冲剂、稀释剂和其它适宜添加物的灭菌水性溶液或非水性溶液、悬浮液和乳状液。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、和可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水、醇/水溶液、乳状液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。肠胃外赋形剂包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠、乳酸钠林格氏溶液、或非挥发油类。静脉内赋形剂包括液体和营养补充剂、电解质补充剂(如基于林格式葡萄糖的电解质补充剂)等。还可存在防腐剂和其它添加剂，如抗微生剂、抗氧剂、螯合剂和惰性气体等。 
局部给药的制剂包括软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷剂、液体制剂和散剂。常规药用载体，水性、粉末或油性基质，增稠剂等可以是必需的或可要求的。 
口服给药的组合物可包括粉末或颗粒、水或非水基质的悬浮液或溶液、胶囊、囊剂或片剂。增稠剂、调味剂、稀释剂、乳化剂、分散辅剂或粘合剂是可要求的。 
                      实施例 
给出以下实施例，以向本领域普通技术人员提供有关如何制备和评价本发明所描述和要求保护的化合物、组合物、物品、装置和/或方 法的完整公开和说明，这些实施例意在纯例证，而非意在限制发明人所认为其发明的范围。已努力确保有关数目(如用量、温度等)的精确性，但也应说明存在某些差错和偏差。除非另外指明，份是指重量份，温度以℃表示或为周围温度，压力处于大气压下或接近大气压。反应条件有许多种变化和组合，所述反应条件包括例如成分浓度、所需的溶剂、溶剂混合物、温度、压力、以及用于优化由所述方法所达到的产物纯度和产量的其它反应范围和条件。优化这些工艺条件只需要合理且常规的实验。 
实施例1 
顺式-2-[[(4-联苯基)磺酰基]氨基]环己烷甲酸：将顺式-2-氨基-1-环己烷甲酸(2.4g，16.76mmol)和碳酸钠(3.553g，33.52mmol)的二噁烷∶水(168∶84mL)溶液在搅拌下进行冰水浴冷却，向冷溶液中一次加入联苯-4-磺酰氯(4.85g，19.15mmol)。反应混合物于冷水浴中搅拌2小时。使反应混合物达室温后，混合物继续搅拌48小时。然后将混合物倒入10％柠檬酸水溶液(500mL)中，混合物搅拌2小时。将得到的固体过滤收集。将固体与1N氢氧化钠水溶液一起搅拌，溶液过滤除去所有不溶物。冷却碱性水滤液，用浓盐酸水溶液酸化至pH 1。将得到的固体过滤收集，水洗，风干，获得无色固体的目的酸。该方法得到3.78g(63％)顺式-2-[[(4-联苯基)磺酰基]氨基]环己烷甲酸，熔点为188-190℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 360。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.2-2.1(m，8H，环己基亚甲基)，2.70-2.85(m，1H，C-1H)，3.40-3.55(m，1H，C-2H)，5.95(d，1H，SO2NH)，7.35-8.0(m，9H，联苯基-H)，8.75(宽s，1H，CONH)，和10.45(宽s，1H，N-OH)，其中s为单峰，d为双峰，m为多重峰。 
实施例2 
顺式-N-羟基-2-[[(4-联苯基)磺酰基]氨基]环己烷甲酰胺(化合物1c)：实施例1所得酸(0.80g，2.23mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液在冰浴中冷却，并用草酰氯(1.415g，11.15mmol)处理，然后加入一滴N，N-二甲基甲酰胺作为催化剂。然后使反应混合物升至室温， 并于室温搅拌2小时。然后减压除去反应混合物中的挥发性物质，剩余物在高真空下干燥1小时。将由此获得的酰基氯溶于无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，用O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(2.35g，22.3mmol)逐滴处理。使混合物升至室温，搅拌过夜。反应混合物减压浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(200mL)。溶液依次用1N盐酸(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂。由此获得的固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶得到0.63g(75％)目的产物1c。产物1c熔点为74-76℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 375。DMSO-d6中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.0-2.1(m，8H，环己基亚甲基)，2.30-2.40(m，1H，C-1H)，3.20-3.35(m，1H，C-2H)，7.35-8.00(m，10H，联苯基-H和SO2NH)，8.75(宽s，1H，CONH)，和10.45(宽s，1H，N-OH)。 
实施例3 
反式-2-[[(4-联苯基)磺酰基]氨基]环己烷甲酸：将反式2-氨基-1-环己烷甲酸(1.0g，7.0mmol)在二噁烷∶水(73∶35mL)中与碳酸钠(1.48g，14.0mmol)和联苯基-4-磺酰氯(2.02g，8.0mmol)以与实施例1所述的相同方式反应，由反式2-氨基-1-环己烷甲酸制得该化合物。产量为1.48g(59％)，熔点为220-222℃，质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 360。 
实施例4 
反式-N-羟基-2-[[(4-联苯基)磺酰基]氨基]环己烷甲酰胺(化合物2c)：如实施例2所述，使实施例3所得酸(0.56g，1.56mmol)的溶液与草酰氯(0.99g，7.8mmol)反应，然后与O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(1.64g，15.6mmol)反应，得到0.23g(40％)2c。熔点为212-214℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 375。DMSO-d6中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：0.90-1.85(m，8H，环己基亚甲基)，1.90-2.05(m，1H，C-1H)，3.25-3.45(m，1H，C-2H)，7.40-7.90(m，10H，联苯基-H和SO2NH)，8.75(宽s，1H，CONH)，和10.24(宽s，1H，N-OH)。 
实施例5 
顺式-2-[(4-苯氧基苯磺酰基)氨基]环己烷甲酸：将顺式-2-氨基-1-环己烷甲酸(1.0g，7.0mmol)在二噁烷∶水(40∶20mL)中与碳酸钠(1.48g，14.0mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(2.25g，8.38mmol)以实施例1所述的相同方式反应，由顺式-2-氨基-1-环己烷甲酸制得该化合物。产量2.23g(85％)。熔点116-118℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 376。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.2-2.2(m，8H，环己基亚甲基)，2.75-2.85(m，1H，C-1H)，3.62-3.50(m，1H，C-2H)，5.92(d，1H，SO2NH)和6.99-7.86(m，9H，芳香基-H)。 
实施例6 
顺式-N-羟基-2-[(4-苯氧基苯磺酰基)氨基]环己烷甲酰胺(化合物1d)：如实施例2所述，使实施例5所得酸(0.56g，1.49mmol)的溶液与草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，3.7mL，7.4mmol)反应，然后与O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(1.56g，14.91mmol)反应，得到0.275g(48％)目的产物。熔点为66-68℃。质谱显示分子离子(MH)+峰在m/z 391。DMSO-d6中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.06-1.94(m，8H，环己基亚甲基)，2.29-2.36(m，1H，C-1H)，3.19-3.28(m，1H，C-2H)，7.08-7.86(m，10H，联苯基-H和SO2NH)，8.8(宽s，1H，CONH)，和10.4(宽s，1H，N-OH)。 
实施例7 
反式-2-[(4-苯氧基苯磺酰基)氨基]环己烷甲酸：将反式-2-氨基-1-环己烷甲酸(1.0g，7.0mmol)在二噁烷∶水(40∶20mL)中与碳酸钠(1.48g，14.0mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(2.25g，8.38mmol)以实施例1所述的相同方式反应，由反式-2-氨基-1-环己烷甲酸制得该化合物。产量为1.275g(48％)。熔点为192-194℃。质谱显示分子离子(MH)+峰在m/z 376。 
实施例8 
反式-N-羟基-2-[(4-苯氧基苯磺酰基)氨基]环己烷甲酰胺(化合 物2d)：如实施例2所述，使实施例7所得酸(1.00g，2.66mmol)的溶液与草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，6.65mL，13.3mmol)反应，然后与O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(2.8g，26.64mmol)反应，得到0.48g(46％)目的产物。熔点为183-184℃。质谱显示分子离子(MH)+峰在m/z 391。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：0.98-1.96(m，8H，环己基亚甲基)，2.05-2.16(m，1H，C-1H)，3.50-3.67(宽峰，1H，C-2H)，6.15(宽峰，1H，SO2NH)，7.01-7.88(m，9H，芳香基-H)，和8.98(宽s，1H，CONH)。 
实施例9 
顺式-2-[[(4-苯偶氮基)苯磺酰基]氨基]环己烷甲酸：将顺式-2-氨基-1-环己烷甲酸(1.0g，7.0mmol)在二噁烷∶水(40∶20mL)中与碳酸钠(1.48g，14.0mmol)和4-(苯偶氮基)苯磺酰氯(2.35g，8.38mmol)以实施例1所述的相同方式反应，由顺式-2-氨基-1-环己烷甲酸制得该化合物。产量为0.915g(33％)。质谱显示分子离子(MH)+峰在m/z 388。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.2-1.9(m，8H，环己基亚甲基)，1.98-2.14(m，1H，C-1H)，3.45-3.60(m，1H，C-2H)，5.9(宽峰，1H，SO2NH)，和7.50-8.05(m，9H，芳香基-H)。 
实施例10 
顺式-N-羟基-2-[[(4-苯偶氮基)苯磺酰基]氨基]环己烷甲酰胺(化合物1g)：如实施例2所述，使实施例9所得酸(0.915g，2.36mmol)的溶液与草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，5.91mL，11.82mmol)反应，然后与O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(2.48g，23.64mmol)反应，得到0.44g(46％)目的产物。熔点为162-164℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 403。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：0.71-2.05(m，8H，环己基亚甲基)，2.6-2.7(m，1H，C-1H)，2.30-2.41(m，1H，C-2H)，6.1-6.2(宽峰，SO2NH)，7.5-8.1(m，10H，芳香基-H)，和8.3-8.6(宽峰，2H，CONH，N-OH)。 
实施例11 
反式-2-[[(4-苯偶氮基)苯磺酰基]氨基]环己烷甲酸。将反式-2-氨基-1-环己烷甲酸(1.0g，7.0mmo l)在二噁烷∶水(40∶20mL)中与碳酸钠(1.48g，14.0mmol)和4-(苯偶氮基)苯磺酰氯(2.35g，8.38mmol)以实施例1所述的相同方式反应，由反式-2-氨基-1-环己烷甲酸制得该化合物。产量为1.02g(37％)。熔点为246-248℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 388。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：1.0-1.98(m，8H，环己基亚甲基)，2.05-2.14(m，1H，C-1H)，3.35-3.45(m，1H，C-2H)，4.88-4.99(宽峰，1H，SO2NH)，和7.5-8.1(m，9H，芳香基-H)。 
实施例12 
反式-N-羟基-2-[[(4-苯偶氮基)苯磺酰基]氨基]环己烷甲酰胺(化合物2g)：如实施例2所述，使实施例11所得酸(1.00g，2.58mmol)的溶液与草酰氯(2M的CH2Cl2溶液，6.45mL，12.9mmol)反应，然后与O-(三甲基甲硅烷基)羟胺(2.72g，25.84mmol)反应，得到0.35g(33％)目的产物。熔点为194-196℃。质谱显示分子离子峰(MH)+在m/z 403。CDCl3中的质子NMR分析得到以下化学位移(δ)：0.98-1.98(m，8H，环己基亚甲基)，2.10-2.22(m，1H，C-1H)，3.60-3.78(m，1H，C-2H)，6.35(d，1H，SO2NH)，7.50-8.15(m，9H，芳香基-H)，和8.9-9.0(宽峰，2H，CONH，N-OH)。 
实施例13 
酶抑制作用测定：使用纯化的MMP-2、MMP-3和MMP-9，用标准的荧光底物-降解测定法，测定非肽基化合物1c和2c的酶抑制动力学(IC50)。人rMMP-2和rMMP-9以活性形式纯化；纯化的MMP-1、MMP-3和MMP-13为市售来源(Chemicon；Temecula，CA)的酶原形式，用1mM APMA或PCMB处理(37℃下2hr)将其活化。为了进行动力学研究，采用基于荧光合成底物(1μM McaPLGLDpaAR)水解的标准荧光测定法。对于每个测定，目标MMP(1μM)和浓度递增的待测化合物在25℃下培育30-60分钟，通过设置在328nm激发，393nm发射的Perkin-Elmer荧光计测量底物水解的速率。监测浓度和依赖于时间的裂解。对照包括胰蛋白酶(非特异性裂解)和细菌胶原酶(完全裂 解)和其它锌蛋白酶(ACE，内肽酶)。IC50值(50％的酶活性受抑制时的浓度)通过％活性相对于药物浓度负对数的曲线来确定。用方程Ki＝IC50/(1+S/Km)将IC50值转换成Ki值。由3-5次独立实验的Ki值计算Km(μM)。还使用购自Chemicon(Temecula，CA)的底物降解ELISA试剂盒测定各种MMP的抑制动力学。参见C.Knight，et al.，FEBSLett.，1992，296，263-266；L.Windsor，et al.，Biochem.Biophys.Acta 1977，1334，261-272，这些文献通过引用的方式纳入本说明书，用于教授酶抑制作用测定。 
MMP抑制剂选择性的测定：使用定量标记底物测定法和FITC-生物肽(biopeptide)(基质特异性)测定法来检测对MMP活性的选择性抑制。通过降解标记胶原I和IV来评价针对MMP-1，MMP-2和MMP-9的底物特异性。通常，在候选化合物(0.5-500μm)存在和不存在时，培育60-90min后监测MMP依赖的生物基质降解。也使用明胶或胶原酶谱法及随后的光密度分析手段，对抑制效力和选择性进行分析。对MMP-1、MMP-2和MMP-9的活性及其抑制情况采用标记胶原I或IV降解测定法(酶谱法)。细菌胶原酶和EDTA(10mM)作为阳性和阴性对照被包括在内。也使用原位酶谱膜技术(in situ zymography filmtechnique)测定通过药物处理目标细胞和组织样品的MMP-2和MMP-9(明胶分解)的活性和对它们的抑制作用。为了评价MMP的选择性，使用两种产生大量不同水平的MMP-2和MMP-9的人HT-1080癌细胞亚系。HT-1080-B亚系主要产生MMP-9(2mg/L)，而HT-1080-R产生大量的MMP-2(1mg/L)。两种细胞系也分泌少量的其它MMP，包括MMP-1和MMP-3(＜1％)。参见G.Siegal，et al.，Cancer Lett.1993，69，123-132；L.Goodly，et al.，Tumor Biology 1994，15，326-336；M.Ikeda，et al.，Clin.Cancer.Res.2000，6，3290-3296。 
显示于表1的结果证实，相对于MMP-3和内肽酶，磺酰胺类化合物选择性地抑制MMP-2和MMP-9的活性。将这些抑制情况与针对许多种MMP的强效抑制剂GM-6001(购自Chemicon(Temecula，CA))比较。阴性对照包括其活性未受影响(最高达0.1mM)的其它蛋白酶，如胰蛋白酶或氨肽酶。 
表1：非肽基化合物对所选酶的抑制效力 
Figure G05816346X20061123D000321
a使用Minienzyme 
实施例14 
肿瘤侵袭和血管发生测定：多步骤转移级联反应(multi-stepmetastatic cascade)包括MMP介导的组织基质降解、血管发生、肿瘤细胞移行/侵袭和随后在较远位点的群集(M.Crocket，et al.，Biochem Soc.Symp.，1998，63，295-313；D.Keiner，et al.，Metastasis Rev.，1990，9，289-303；J.MacDougall，et al.，Mol.Med.Today，2000，64，149-56)。已使用生物基质共培养体系如胶原凝胶和MATRIGELTM(可购自Becton-Dickinson，Bedford，Mass；参见R.Auerbach，et al.，Pharm.Ther.，1991，51，1-11；H.Kleinman，et al.，Biochem.，1986，25，312-318)对这些功能性活动进行广泛的研究。但这些模型显示出构成的复杂性和生物学上的局限性。例如，源于小鼠肿瘤的MATRIGELTM含有较多的促有丝分裂因子和分化因子、以及可能引发不确定的细胞-基质相互作用的蛋白酶(S.Vukicevik，et al.，Exp.Cell Res.，1992，202，1-8)。为了克服这些困难，采用了一种不含胶原酶和促有丝分裂因子的新型人生物基质Amgel，用于检测靶细胞的功能特性(G.Siegel，et al.，Cancer Lett.，1993，69，123-132)。 
Amgel体系的特点是它模拟生理基质屏障，并且单独的Amgel既不会使血管发生也不致瘤，但在体外和体内均显示出受控的生物活性。Amgel生物测定还可鉴别出单独的人细胞侵袭调节剂(天然的和合成的药物)、活动能力和血管发生。而且，Amgel生物基质还包括I型人胶原和IV型人胶原，即分别为MMP-1活性和MMP-2与MMP-9活性的体内足迹。因此，Amgel生物测定可用于鉴别MMP抑制剂的选择性，同时又可用于区分MMP抑制剂对不同阶段的肿瘤发生的效果。据此， 为了验证MMP抑制作用能否翻译成生物效应，使用了Amgel人肿瘤侵袭和血管发生模型。 
人肿瘤细胞侵袭生物测定：将包覆有Amgel的滤膜(8μm)置于Lucite小室之间，用作组织生物基质屏障。标记的细胞(50,000)接种到重建Amgel的滤膜(75μg)上，下室中注入含5％透析血清的培养基。加入试验化合物(0.5-100μM)，并将其培育72小时。收集下室的内含物，以辨析细胞结合和游离的放射性。参见G.Siegal，et al.，Cancer Lett.1993，69，123-132；L.Goodly，et al.，Tumor Biology1994，15，326-336；M.Ikeda，et al.，Clin.Cancer.Res.2000，6，3290-3296；R.Singh，et al.，In Vitro Cell Develop.Biol.，2002，38，11。 
人肿瘤血管发生生物测定：通过用人内皮细胞(HUVEC)与肿瘤细胞或确定的血管生成因子(FGF)共培养来诱导血管发生。使用产生不同浓度VEGF的人神经胶质瘤细胞系，或使用纯化的因子如20μM FGF，将肿瘤细胞培养基(来自24小时无血清培养)用于诱导生物血管发生反应。内皮细胞接种到包覆有Amgel的滤膜上，并用血管生成的培养基+/-候选MMP抑制剂诱导。采用不同浓度的试验化合物(0.5-500μM)和培育时间，并用光学显微镜和计算机数字系统检测内皮细胞的分化情况(萌生和细管样毛细血管形成)。 
使用两种人HT-1080癌细胞亚系(HT-1080-B和HT-1080-R)评价Amgel人肿瘤侵袭和血管发生模型中的化合物1c和2c(50-100μM，72小时培育)。表2和图1显示了化合物2c的测定结果(化合物1c的数据未显示)。 
表2：细胞功能测定中化合物2c的抑制效力 
Figure G05816346X20061123D000331
化合物1c和2c的功能评测显示出它们能够显著降低高致瘤性人 HT-1080细胞系的侵袭和血管发生。同时，化合物1c和2c对非致瘤性人成纤维细胞(HF)没有任何影响。而且，观察到化合物1c和2c在试验浓度下对细胞增殖和细胞存活没有影响(数据未显示)。 
通过由细胞培养液电泳而得的明胶降解的程度，测得化合物1c和2c的阻滞肿瘤侵袭与抑制MMP-2和MMP-9活性的情况相当。化合物在同时产生MMP-2和MMP-9的亲代HT-1080细胞中的抑制效力比在只产生一种形式MMP的细胞系中的抑制效力强得多(＞70％)。这些观察结果显示化合物1c和2c通过同时抑制MMP-2和MMP-9产生协同效应。 
本发明通篇引用了多种公开出版物。这些出版物的公开内容据此通过引用的方式全文纳入本说明书中，以充分描述本发明所述的化合物、组合物和方法。 
对于本发明所述的化合物、组合物和方法可作各种修改和变通。考虑到本发明所述化合物、组合物和方法的详细说明及实施，本发明所述化合物、组合物和方法的其它方面将显而易见。本发明的详细说明和实施例应认为是作为本发明的例证。 

Claims (13)

1.具有以下化学式的化合物或其可药用的盐
Figure FSB00000437296500011
或
2.权利要求1的化合物用于制备用作肿瘤转移调节剂的药物用途。
3.一种药物组合物，包括权利要求1的化合物和药用载体。
4.权利要求1的化合物用于制备具有MMP调节作用的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述MMP为MMP-2、MMP-9或其混合物。
6.权利要求4的用途，其中所述化合物为下式的化合物：
Figure FSB00000437296500013
7.权利要求4的用途，其中所述化合物为下式的化合物：
Figure FSB00000437296500014
8.权利要求1的化合物在制备用于治疗患癌症受试者的药物中的用途。
9.权利要求8的用途，其中所述癌症为黑素瘤、白血病或腺瘤。
10.权利要求8的用途，其中所述药物是一种抗癌混合物。
11.权利要求8的用途，其中所述受试者为人。
12.权利要求1的化合物在制备用于预防受试者患癌症的药物的用途。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗患关节炎受试者的药物的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2709383A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Milton L. Brown Histone deacetylase inhibitors
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US20110200662A1 (en) * 2008-10-22 2011-08-18 Arnold Glazier Method For The Treatment Of Proliferative Disorders Of The Eye

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
DK0780386T3 (da) 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
SK282863B6 (sk) 1996-05-17 2002-12-03 Warner-Lambert Company Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
ATE224364T1 (de) * 1996-10-16 2002-10-15 American Cyanamid Co Beta-sulfonamido hydroxamsäure als matrix metalloproteinase und als tace inhibitoren
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
ES2206903T3 (es) * 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
GB9708133D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
AR035478A1 (es) * 1999-01-27 2004-06-02 Wyeth Corp Acido amida-hidroxamico, acido acetilenico, beta-sulfonamido y fosfinico como inhibidores de la tace, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composicion farmaceutica que los contiene
US6326516B1 (en) * 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AUPP982399A0 (en) 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
AU2002246983A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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