KR20070046025A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 비펩티드 억제제 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제의 비펩티드 억제제 Download PDF

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KR20070046025A
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Abstract

하기 화학식 (I) 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염으로 표시되는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 선택적 억제제가 개시되며, 하기 식에서 X는 (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) 또는 CH=CH이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고; R 및 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴기, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐이고; Z는 NH 또는 CH2이다. 또한, 그러한 화합물을 제조하는 방법 및 종양 진행을 억제하고 관절염과 같은 질환을 치료하는데 그러한 화합물을 사용하는 방법이 개시된다.
Figure 112006076131570-PCT00018
매트릭스 메탈로프로테이나제, 암, 관절염

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 비펩티드 억제제{NONPEPTIDE INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2004년 3월 22일 제출된 미국 가출원 60/555,380의 우선권을 주장하며, 미국 가출원 60/555,380은 전부 본원에 참고자료로 포함된다.
매트릭스 메탈로프로테이나제("MMP":Matrix Metalloproteinase)는 세포외 매트릭스 및 결합조직의 주요 성분들의 변성 및 수선에 연루된 아연-의존성 엔도펩티다제 효소의 한 부류이다. MMP는 섬유모세포, 단핵세포, 대식세포, 내피세포, 및 또한 침입성 또는 전이성 종양세포와 같은, 결합조직에 존재하거나 그러한 결합조직과 관련된 다양한 세포 종류에서 발견될 수 있다. MMP는 잠복성 효소전구체로서 세포로부터 분비되고, 이 단백질의 N-말단 부분의 Zn-의존성 절단에 의해 활성화된다. 활성 MMP가 국소적 조직 환경에서 성장인자 및 사이토카인에 의해 자극되었을 때, 이들은 콜라겐, 프로테오글리칸, 피브로넥틴, 및 라미닌과 같은, 세포외 매트릭스 및 결합조직의 단백질 성분을 변성시킬 수 있다. H. Birkedal-Hansen, Crit. Rev. Oral. Biol. Med., 1993, 4, 197-250 참조.
현재 14개의 상이한 MMP가 알려져 있다. 이들 효소는 그들의 기질 특이성에 따라 몇 개의 주요 카테고리로 분류될 수 있다. 예를 들어, MMP-1, MMP-8 및 MMP-13은 콜라겐분해효소로 분류된다. MMP-3 및 MMP-11은 스트로멜리신으로 분류된다. MMP-2 및 MMP-9는 IV-형 콜라겐분해효소/젤라틴분해효소로 분류된다.
MMP는 그들이 매우 다양한 생리학적 및 병리학적 상태에 연루되기 때문에 상당한 관심을 끈다. 종양성장, 골관절염, 류마티스 관절염, 패혈 관절염, 재협착, 섬유증, MMP-매개 골감소증, 중추신경계의 염증성 질환, 생식, 조직 형태형성, 혈관형성, 피부노화, 각막궤양, 비정상적 상처치유, 뼈질환, 단백뇨, 동맥류 대동맥 질환, 외상성 관절손상 후의 퇴행성 연골손실, 신경계의 탈수초성 질환, 간경화증, 신장 사구체 질환, 양막 조기파열, 염증성 장질환, 치주질환, 나이-관련 황반변성, 당뇨성 망막증, 증식성 유리체망막증, 미숙아 망막증, 안구염증, 원추각막, 쇼그렌 증후군, 근시, 안구종양, 안구 혈관형성/신생혈관증식 및 각막이식거부가 MMP에 의해 매개된다고 알려진 상태의 일부 예들이다. M. Cockett 등 Biochem. Soc. Symp. 1998, 63, 295-313; D. Keiner 등 Can. Chemo.Pharm. 1999, 43, 42-51; D. Keiner, Cancer Metastasis Rev. 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, 등, Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-156; J. MacDougall, 등, Cancer Metastasis Rev., 1995, 14, 351-362; S. Curren, 등, Eur. J. Cancer, 2000, 36, 1621-1630 참조.
많은 주목을 받는 한 특정한 연구 분야는 암 및 종양의 성장과 확산에 대한 MMP의 연루이다. 실제로, 숙주 바이오매트릭스의 단백질분해 변성에 의한 암의 전이성 확산은 암 치료에 있어 가장 큰 도전과제 중 하나이다. 국소적 종양성장, 침입, 및 파종 부위로의 암의 전이성 확산에서, 일반적으로 MMP, 그리고 구체적으로 젤라틴분해효소의 연루를 암시하는 상당한 증거가 축적되었다. 예를 들어, MMP-2 및 MMP-9의 발현 수준이 어떤 종양 진행 사건에서 상승한다고 알려져 있다. 이들 효소는 기저막의 주요 성분인 IV-형 콜라겐, 및 종양 전이를 이끄는 변성 콜라겐(젤라틴)을 변성시킨다. 또한, MMP-2 및 MMP-9에 의한, 주로 IV-형 콜라겐으로 이루어진 혈관막의 파괴가 종양 전이에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다.
이러한 매우 다양한 생리학적 및 병리학적 상태, 특히 암과 관절염에 MMP가 연루되기 때문에, 이들 효소에 대한 합성 억제제가 약물발견 연구에서 매력적인 표적으로 고려되고 있다. J. B. Summers, 등 Anna. Rep. Med. Chem. 1998, 33, 131-140; A.H. Davidson, 등 Chem. Ind., 1997, 258-261; J. C. Spurlino, "Structure-Based Drug Design," Veerapandian 편저, Marcel Dekker, Inc., N. Y., 1997, 171-189; R. P. Beckett, 등, Drung Disc. Today, 1996, 1, 16-26 참조. 그러한 연구를 수행한 결과 잠재적인 항암제 및 항관절염제로서 몇몇 광범위한 펩티드성 및 부분적으로 선택적인 비펩티드성 MMP 억제제가 개발되었다. P. D. Brown, Med. On-cology, 1997, 14, 1-10; P. D. Brown, APMIS, 1999, 107, 174-180; P. D. Brown, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 2167-2177; J. Freskos, 등 Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 943-948; L. J. MacPherson, 등 J. Med. Chem., 1997, 40, 2525-2532; M. Cheng, 등, J. Med. Chem., 2000, 43, 369-380 참조. 그러나, MMP 억제제에 대한 임상전 및 임상 시험의 현재 결과는 모두, 주로 불량한 생체이용성, 불량한 선택성, 그리고 조직 독성 및 심지어는 간 전이 촉진과 같은 바람직하지 않은 부작용 때문에 실망스럽다. "MMPs," Park W & Mecham R. AP, NY, 1998, pp. 1- 4, 85-113, 115-149; M. Michaelides, 등, Curr. Pharma. Design, 1999, 5, 787-819; E. Heath, 등, Drugs, 2000, 59, 1043-1055; L. Seymour, Cancer Treat. Rev. 1999, 25, 301-312; K. Woessner, Ann. NY Aca. Sci., 1999, 878, 388-403; J. Skiles, 등, Ann. Rep. Med. Chem., 2000, 35, 167-176: M. Gowravaram, 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581; M. Gowravaram, 등, Biorg. Med. Chem. Lett., 1995, 5, 337-342; R. Greenward, 등, Curr. Opin. Ther. Patents, 1995, 4, 7-16; D. Levy, 등 J. Med. Chem., 1998, 41, 199-23; A. Kruger, 등 Cancer Res., 2001, 61, 1272-1275 참조. 따라서, 현재의 MMP 억제제와 관련된 임상적 복잡성에 비추어, 현재 MMP를 더 선택적으로 표적화하는 새롭고 효능 있는 억제제에 대한 필요성이 있다.
발명의 개요
본원에서 구현되고 광범위하게 설명된 바에 따라, 개시된 물질, 조성물, 및 방법의 목적에 따라, 한 양태로서, 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염에 관한 내용이 개시된다.
Figure 112006076131570-PCT00001
상기 식에서, X는 (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) 또는 CH=CH이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고; R 및 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴기, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐이고; Z는 NH 또는 CH2이다.
다른 양태로서, 매트릭스 메탈로프로테이나제를 포함하는 환경에, 본원에 설명된 화합물의 적어도 하나를 매트릭스 메탈로프로테이나제의 조절을 위한 유효량으로 투여하는 것에 의한, 본원에 설명된 화합물의 사용 방법에 관한 내용이 개시된다.
또 다른 양태로서, 세포에 본원에 설명된 화합물의 적어도 하나를 종양 전이의 조절을 위한 유효량으로 투여하는 것에 의한, 본원에 설명된 화합물의 사용 방법에 관한 내용이 개시된다.
더 이상의 양태로서, 치료가 필요한 피험체에게 본원에 설명된 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 피험체를 치료하는 방법에 관한 내용이 개시된다.
더 이상의 양태로서, 피험체에게 본원에 설명된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 암을 예방하는 방법에 관한 내용이 개시된다.
다른 양태로서, 치료가 필요한 피험체에게 본원에 설명된 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 관절염을 가진 피험체를 치료하는 방법에 관한 내용이 개시된다.
또 다른 양태로서, 매트릭스 메탈로프로테이나제의 선택적 조절제 및 메탈로프로테이나제의 선택적 억제제에 관한 내용이 개시된다. 또한, 암 전이 및 관절염과 같은 질환의 조절제가 본원에 개시된다. 더 나아가, 그러한 화합물의 제조 및 사용 방법이 개시된다.
명세서 일부에서 추가의 이점이 제시되고, 이어서 명세서 일부에서는 그것이 분명해지거나, 또는 하기 설명된 양태들의 실시에 의해 알 수 있을 것이다. 하기 설명된 이점은 첨부된 청구범위에 특별히 나타낸 구성요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 모두 예시 및 설명일 뿐이며 제한적이지 않다는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서에 포함되고 명세서의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 하기 설명된 몇 가지 양태를 예시한다.
도 1A는 Amgel 종양 침입의 생물학적 분석에서 여러 농도의 화합물 2c에 대한 종양 침입의 억제 %를 나타내는 그래프이다.
도 2는 화합물 2c를 사용한 MMP-2 및 MMP-9 활성 억제를 나타내는 젤라틴 지모그래프이다.
상세한 설명
개시된 물질, 화합물, 조성물, 및 방법은 특정한 양태의 물질 및 방법에 대한 다음의 상세한 설명과 여기 포함된 실시예 그리고 도면 및 이전의 설명과 이후의 설명을 참조하여 더욱 쉽게 이해될 수 있다.
본 발명의 물질, 화합물, 조성물, 및/또는 방법을 개시하고 설명하기 전에, 하기 설명된 양태들은 특정한 합성 방법이나 특정한 시약에 제한되는 것이 아니며, 이들은 물론 다양할 수 있음을 이해하여야 한다.
또한, 본원에 사용된 용어들은 단지 특정한 양태를 설명하기 위한 것일 뿐이며 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
개시된 방법 및 조성물에 사용될 수 있거나, 함께 사용될 수 있거나, 개시된 방법의 생성물 및 조성물의 제조에 사용될 수 있거나, 개시된 방법의 생성물 및 조성물인 물질, 화합물, 조성물, 및 성분이 개시된다. 이들 및 다른 물질들이 본원에 개시되며, 이들 물질의 조합, 하위집합, 상호작용, 군 등이 개시되었을 때, 이들 화합물 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합과 순열을 특별히 언급하여 명백히 개시하지 않으면서도, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 주어진 화학식을 갖는 화합물이 개시되어 논의되고, 화학식에서 다양한 R 기에 따라 만들어질 수 있는 많은 변형이 논의된다면, 특별히 달리 나타내지 않는다면, 그 화합물 및 R 기에 따른 가능한 변형의 각 그리고 모든 조합 및 순열이 구체적으로 고려된다. 따라서, 치환기 A, B, 및 C의 부류가 개시되고, 또 치환기 D, E, 및 F의 부류 및 조합 분자 A-D의 예가 개시된다면, 각각이 개별적으로 기술되지 않는다 해도, 각각은 개별적으로 그리고 집합적으로 고려된다. 따라서, 이 예에서, 조합 A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E, 및 C-F가 각각 구체적으로 고려되며, A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 예로든 조합 A-D의 설명으로부터 개시되는 것으로 여겨져야 한다. 마찬가지로, 이들의 어떤 하위집합이나 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 따라서, 예를 들어, A-E, B-F 및 C-E의 하위집합이 구체 적으로 고려되며, A, B, 및 C; D, E, 및 F; 및 예로든 조합 A-D의 설명으로부터 개시되는 것으로 여겨져야 한다. 이런 개념은, 제한되는 것은 아니나, 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법의 단계들을 포함하는 본 명세서의 모든 양태들에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 여러 추가적 단계가 있다면, 이들 추가적 단계는 각각 개시된 방법의 어떤 특정한 구체예나 구체예의 조합과 함께 수행될 수 있고, 각각의 그러한 조합은 구체적으로 고려되며, 본원에 개시된 것으로 여겨져야 한다는 것이 이해된다.
정의
본 명세서 및 이어진 청구범위에서 언급된 여러 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는 것으로 정의된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된, 단수형 "한", "어떤" 및 "그"는 문맥상 분명히 다른 뜻을 나타내지 않는다면 복수의 지시대상을 포함한다.
따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 화합물의 혼합물을 포함하고; "아릴 치환기"에 대한 언급은 그러한 아릴 치환기의 2가지 이상의 혼합물을 포함하는 등이다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명된 사건이나 환경이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 이 설명이 사건이나 환경이 일어나는 경우와 그것이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 의미이다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴기"라는 구문은, 아릴기가 치환될 수도 있고, 치환되지 않을 수도 있으며, 이 설명이 비치환 아릴기 및 치환된 아릴기를 모두 포함한다는 의미이다.
본원에서 범위는 "약" 한 특정 값에서부터 및/또는 "약" 다른 특정 값까지로서 표현된다. 그러한 범위가 표현되었을 때, 또 다른 양태는 한 특정 값에서부터 및/또는 나머지 다른 특정 값까지를 포함한다. 유사하게, 값이 앞에 "약"을 사용하여 근사값으로 표현되었을 때, 그 특정 값은 또 다른 양태를 형성한다는 것이 이해될 것이다. 더 나아가, 각 범위의 종점은 나머지 종점과 관련하여, 그리고 나머지 종점과 독립적으로 모두 유의하다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서 및 청구범위에서 언급한 조성물 또는 물품의 특정 구성요소 또는 성분의 중량부는, 중량부가 표현되는 조성물 또는 물품에서 그 구성요소 또는 성분과 어떤 다른 구성요소 또는 성분 사이의 중량 관계를 표시한다. 따라서, X 성분 2중량부와 Y 성분 5중량부를 함유하는 화합물에서, X 및 Y는 2:5의 중량비로 존재하며, 이 화합물에 추가 성분이 함유되는지에 관계없이 그러한 비율로 존재한다.
특별히 다르게 언급되지 않는다면, 어떤 성분의 중량%는 그 성분이 포함되는 제제 또는 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 용어 "활성"은 생물학적 활성을 말한다. 본원에 사용된 용어 "제약학적 활성"은 화합물, 분자, 조절제 또는 억제제의 고유한 물리적 및/또는 화학적 특성을 말한다. 이들 특성은, 제한되는 것은 아니나, 효능, 반감기, 용해도, 안정성, 친화성, 및 다른 약물동력학적 및 약물역학적 특성을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "펩티드" 및 "펩티드성"은 각각, 함께 화학결합된 아미노산으로 이루어진 화합물 및 화학 작용기의 부류를 말한다. 일반적으로 아미노산은 아미드 결합(CONH)에 의해 함께 화학결합된다. 본원에 사용된 "펩티드" 및 "펩 티드성"은 아미노산의 올리고머 및 폴리펩티드와 단백질을 포함하여 작은 펩티드와 큰 펩티드를 포함한다. 용어 "비펩티드" 또는 "비펩티드성"은 아미드 결합에 의해 함께 화학결합된 아미노산으로 이루어지지 않은 화합물의 부류를 말한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 양태로서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리 및 고리, 분기 및 비분기, 탄소고리 및 헤테로고리, 그리고 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시되는 치환기는, 예를 들어 하기 설명된 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 동일하거나 상이한 하나 이상의 적합한 치환기일 수 있다. 이것을 설명하자면, 질소와 같은 헤테로 원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로 원자의 원자가를 만족시키는 본원에 설명된 유기 화합물의 어떤 허용되는 치환기를 가질 수 있다. 이런 설명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해서 어떤 식으로도 제한되지 않는다. 또한, 용어 "치환" 또는 "로 치환"은, 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따라서 그러한 치환이 일어나고, 치환 결과 안정한 화합물, 예를 들어 재배치, 고리화, 제거 등에 의한 자발적 변형을 겪지 않는 화합물이 생긴다는 내재된 조건을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 24개 탄소 원자의 분기 또는 비분기 포화 탄화수소기이며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 데실, 테트라데실, 헥사데실, 에이코실, 테트라코실 등이다. 또한, 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬기는, 제한되는 것은 아니지만, 아래 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키 닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 할로겐화물, 히드록사메이트, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭시드 또는 티올을 포함하는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "할로겐화 알킬"은 구체적으로 1개 이상의 할로겐화물, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로 치환된 알킬기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 1개의 말단 에테르 결합을 통해 결합된 알킬기이다; 즉, "알콕시"기는 -OA로 정의될 수 있으며, 여기서 A는 상기 정의된 알킬이다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소기이다. (AB)C=C(CD)와 같은 비대칭 구조는 E 및 Z 이성질체를 모두 포함한다. 이것은 비대칭 알켄이 존재하는 본원의 구조식에서 추정될 수 있거나, 또는 결합기호 C=C에 의해 명백히 표시될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 함유하는 구조식을 갖는 2 내지 24개 탄소 원자의 탄화수소기이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은, 제한되는 것은 아니지만, 벤젠, 나프탈렌, 페닐, 비페닐, 페녹시벤젠 등을 포함하는 어떤 탄소-기제 방향족 기이다. 또한, 용어 "방향족"은 "헤테로아릴"을 포함하는데, 이것은 방향족 기의 고리 내에 적어도 1개의 헤테로 원자가 편입되어 있는 방향족 기로 정의된다.
헤테로 원자의 예들은, 제한되는 것은 아니나, 질소, 산소, 황, 및 인을 포 함한다. 아릴기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 아릴기는, 제한되는 것은 아니지만, 본원에 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 할로겐화물, 히드록사메이트, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭시드, 또는 티올을 포함하는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 용어 "비아릴"은 특정한 종류의 아릴기이며, 아릴의 정의에 포함된다. 비아릴은, 나프탈렌에서처럼 융합 고리 구조에 의해 함께 결합되거나, 비페닐에서처럼 1개 이상의 탄소-탄소 결합에 의해 부착된 2개의 아릴기를 말한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3개 이상의 탄소 원자로 이루어진 비방향족 탄소-기제 고리이다. 시클로알킬기의 예들은, 제한되는 것은 아니지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 고리에 있는 탄소 원자의 1개 이상이 헤테로 원자, 제한되는 것은 아니나 예를 들어 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된 상기 정의된 시클로알킬기이다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 시클로알킬기 및 헤테로시클로알킬기는, 제한되는 것은 아니나, 본원에 설명된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 할로겐화물, 히드록사메이트, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭시드, 또는 티올을 포함하는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 3개 이상의 탄소 원자로 이루어지고 1개 이상의 탄소-탄소 이중결합 C=C를 함유하는 비방향족 탄소-기제 고리이다. 시 클로알케닐기의 예들은, 제한되는 것은 아니나, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다. 용어 "헤테로시클로알케닐"은 고리에 있는 탄소 원자의 1개 이상이 헤테로 원자, 제한되는 것은 아니지만 예를 들어 질소, 산소, 황 또는 인으로 치환된 상기 정의된 시클로알케닐기이다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는 치환될 수도 치환되지 않을 수도 있다. 시클로알케닐기 및 헤테로시클로알케닐기는, 제한되는 것은 아니나, 본원에 설명된 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 알데히드, 아미노, 카르복실산, 에스테르, 할로겐화물, 히드록사메이트, 히드록시, 케톤, 니트로, 실릴, 술포-옥소, 술포닐, 술폰, 술폭시드, 또는 티올을 포함하는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알데히드"는 식 -C(O)H로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "아민" 또는 "아미노"는 식 NAA1A2로 표시되며, 여기서 A, A1 및 A2는 독립적으로 상기 설명된 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "카르복실산"은 식 -C(O)OH로 표시된다.
본원에 사용된 용어 "에스테르"는 식 -OC(O)A 또는 -C(O)OA로 표시되며, 여기서 A는 상기 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에테르"는 식 AOA1으로 표시되며, 여기서 A 및 A1은 독립적으로 상기 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "케톤"은 식 AC(O)A1로 표시되며, 여기서 A 및 A1은 독립적으로 상기 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐화물"은 할로겐 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 말한다.
본원에 사용된 용어 "히드록사메이트"는 식 -C(O)NHOH로 표시한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시"는 식 -OH로 표시한다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 식 -NO2로 표시한다.
본원에 사용된 용어 "실릴"은 식 -SiAA1A2로 표시하며, 여기서 A, A1, 및 A2는 독립적으로 상기 설명된 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "술포-옥소"는 식 -S(O)A, -S(O)2A, -OS(O)2A, 또는 -OS(O)2OA로 표시하며, 여기서 A는 상기 설명된 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케 닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐일 수 있다.
본원에 사용된 "술포닐"은 식 -S(O)2A로 표시되는 술파-옥소기를 말하며, 여기서 A는 상기 설명된 수소, 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "술포닐아미노" 또는 "술포아미드"는 식 -S(0)2NH-로 표시한다.
본원에 사용된 용어 "술폰"은 식 AS(O)2A1으로 표시하고, 여기서 A 및 A1은 독립적으로 상기 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐 기일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "술폭시드"는 식 AS(O)A1으로 표시하고, 여기서 A 및 A1은 독립적으로 상기 설명된 알킬, 할로겐화 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알케닐일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "티올"은 식 -SH로 표시한다.
본원에 사요된 "X", "Y", "R", "R1" 및 "R2"는 독립적으로 상기 열거된 기의 1개 이상을 가질 수 있다. 예를 들어, R이 직쇄 알킬기라면, 알킬기의 수소 원자 중 1개는 선택적으로 히드록실기, 알콕시기 등으로 치환될 수 있다. 선택되는 기에 따라서, 제 1의 기가 제 2의 기 내에 편입될 수 있거나, 또는 달리 제 1의 기가 제 2의 기에 팬던트처럼 달릴 수 있다(즉, 부착된다). 예를 들어, "술포닐기를 포함하는 알킬기"라는 구문에서 술포닐기는 알킬기의 백본 내에 편입될 수 있다. 또는 달리, 술포닐기는 알킬기의 백본에 부착될 수 있다. 제 1의 기가 제 2의 기에 편입되는지 부착되는지의 여부는 선택되는 기(들)의 성질에 따라 결정될 것이다.
본원에 사용된 "피험체"는 개체를 의미한다. 따라서, "피험체"는 포유동물(예를 들어, 영장류, 사람 등), 애완동물(예를 들어, 고양이, 개 등), 가축(예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물(예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니아피그 등), 및 새들을 포함할 수 있다. 한 양태에서 "피험체"는 포유동물이다. 다른 양태에서 "피험체"는 사람이다.
본원에서 "세포"에 대한 언급은 시험관 내의 세포를 포함한다. 또는 달리, "세포"에 대한 언급은 피험체에게서 발견할 수 있는 생체내의 세포를 포함한다. "세포"는, 제한되는 것은 아니나, 박테리아, 진핵세포, 또는 동물을 포함하는 어떤 유기체로부터의 세포일 수 있다.
본원에서 제공되는 화합물의 "유효량"이라는 용어는 원하는 결과, 예를 들어 조절 또는 억제를 제공할 수 있는 비독성이며 충분한 화합물 양을 의미한다. 아래 지적한 바와 같이, 필요한 정확한 양은 종, 나이, 및 피험체의 일반적인 상태, 치료될 질환의 심한 정도, 사용된 특정 화합물, 그것의 투여 방식 등에 따라 피험체마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러 나, 적합한 유효량은 통상적인 실험을 사용하여 당업자에 의해서 결정될 수 있다. 유사하게, "MMP의 조절을 위한 유효량"이라는 구문은 1개 이상의 MMP의 활성을 조절할 수 있는 비독성이며 충분한 화합물 양을 의미한다. 또, "MMP의 억제를 위한 유효량"이라는 구문은 1개 이상의 MMP의 활성을 억제할 수 있는 비독성이며 충분한 화합물 양을 의미한다. 다시, 정확한 양은 종, 나이, 및 피험체의 일반적인 상태, 치료될 질환의 심한 정도, 사용된 특정 화합물, 그것의 투여 방식 등에 따라 피험체마다 다를 것이다.
"MMP를 포함하는 환경"이라는 구문은 1개 이상의 MMP가 존재하는 어떤 환경을 의미한다. 그러한 환경은, 제한되는 것은 아니나, 피험체, 기관, 종양, 세포, 겔, 용액, 또는 순수한 MMP를 포함한다.
"제약학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 다른 식으로 바람직하지 않지 않은 물질을 의미하는데, 즉 이 물질은 그것이 함유되는 제약학적 조성물의 나머지 다른 성분들 중 어느 것과 유해한 방식으로 어떤 바람직하지 않은 생물학적 영향이나 상호작용을 일으키지 않으면서 선택된 화합물과 함께 개체에게 투여될 수 있다.
이제 개시된 물질, 화합물, 조성물, 성분, 및 방법에 대한 특정한 양태를 상세히 설명하며, 이들의 예가 첨부된 도면에 예시된다.
화합물
한 양태로서, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염이 본원에 설명된다:
Figure 112006076131570-PCT00002
상기 식에서, X는 (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2), 또는 CH=CH이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고; R 및 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴기, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐이고; Z는 NH 또는 CH2이다.
다른 양태로서, 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염이 본원에 설명되는데, 여기서는 Z가 NH이고, R이 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴기이고; X가 (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2), 또는 CH=CH이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고, R1이 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴기, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐이다.
한 양태로서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 포함하는 조성물이 본원에 설명된다.
더 이상의 논의를 위해 특정한 탄소 원자의 위치를 확인하고 구별하는 것을 돕기 위한 보조자로서 표지 α 및 β가 화학식 (I) 및 본원에 사용된 다른 구조들에 포함된다. 이들 표지의 선택은 정해진 것이 아닐 뿐만 아니라 제한하려는 의도도 없다.
화학식 (I)로 표시된 화합물에서, 약물작용발생단, 예를 들어 술포닐기를 함유하는 치환기 및 히드록사메이트기를 함유하는 치환기가 탄소 원자, 즉 α 및 β 탄소에 인접해 부착된다. 또한, 약물작용발생단을 지닌 2개의 탄소 프레임워크, 즉 α 및 β 탄소는 고리 치환에 의해 입체구조적으로 속박된다. 더 나아가, 술포닐기를 함유하는 약물작용발생단에서 술포닐기는 히드록사메이트기에 대해 γ-위치에 위치하는데, 즉 술포닐기와 히드록사메이트기 사이에 2개의 원자가 있게 된다.
화학식 (I)로 표시된 화합물은 선택적으로 활성 또는 라세미 화합물일 수 있다. α 및 β 탄소에서의 입체화학은 변할 수 있으며, 술포닐기와 히드록사메이트기를 함유하는 치환기들 간의 서로에 대한 입체공간적 관계에 의존할 것이다. 한 양태에서 α 탄소에서의 입체화학은 S이다. 다른 양태에서 α 탄소에서의 입체화학은 R이다. 한 양태에서 β 탄소에서의 입체화학은 S이다. 다른 양태에서 β 탄소에서의 입체화학은 R이다. 본 분야에 공지된 기술을 사용하여 α 및 β 탄소에서의 입체화학을 변화시키는 것이 가능하다.
달리 언급되지 않는다면, 실선으로만 나타낸 화학결합만 있고 쐐기 또는 점선으로 나타낸 화학결합은 없는 구조식에서는 각각의 가능한 이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 그리고 라세미 혼합물과 같은 이성질체의 혼합물을 각각 고려한다.
또한, 본원에서는 화학식 (I)로 표시된 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 설명된다. 제약학적으로 허용되는 염은 히드록사메이트 및/또는 술폰아미드를 적합한 양의 제약학적으로 허용되는 염기로 처리함으로써 제조된다. 대표적인 제약학적으로 허용되는 염기는, 수산화암모늄, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화제1철, 수산화아연, 수산화구리, 수산화알루미늄, 수산화제2철, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 리신, 아르기닌, 히스티딘 등을 포함한다.
한 양태에서, 반응은 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서, 예를 들어 실온에서 물에서만, 또는 불활성의 물과 섞이는 유기용매와 함께 물에서 수행된다. 화학식 (I)로 표시된 화합물의 사용 몰비는 어떤 특정한 염에 대해서 바람직한 비율을 제공하도록 선택된다. 예를 들어 히드록사메이트의 암모늄염을 제조하는데 있어서, 히드록사메이트를 약 1당량의 제약학적으로 허용되는 염으로 처리하여 중성염을 얻을 수 있다.
한 양태에서, 화학식 (I)에서 R기는 아릴기로 치환될 수 있으며, 이것은 다음 구조식들로 표시된다.
Figure 112006076131570-PCT00003
다른 양태에서, 화학식 (I)의 R기는 p-메톡시페닐, p-비페닐, p-페녹시페닐, p-(페닐에티닐)페닐, p-(페닐에테닐)페닐, 및 3개 아릴기 또는 2개 아릴기가 중앙 피페리디닐 고리 시스템에 매달려 있는 선형 3고리 시스템 또는 이들의 헤테로방향족 유사체일 수 있다.
화학식 (I)로 표시된 화합물의 구체적인 예의 리스트를 아래 나타내며, 이들이 전부는 아니다.
Figure 112006076131570-PCT00004
상기 리스트에서, 화합물 1 내지 8에 있는 R2 치환기 중 어느 것은 a부터 j까지로 표지한 R2 치환기 중 어느 것일 수 있다. 또한, 본원에서는 R2 치환기(예를 들어 a부터 j)의 문자와 함께 상기 구조식(예를 들어 1 내지 8)의 번호를 기술함으로써 구체적인 화합물이 언급된다. 예를 들어, R2가 Br인 구조식 1의 화합물(즉, R2가 "a"로 표지된 치환기이다)은 화합물 "1a"로 언급될 수 있다.
상기 리스트에서, 1-4번 화합물은 술폰아미드이고 5-8번 화합물은 술폰이다. 술폰아미드 중에서, 1번 및 2번 화합물은 포화 시클로헥산 프레임워크를 지니고, 3번 및 4번 화합물은 불포화 시클로헥센 프레임워크를 지닌다. 유사하게, 술폰 중에서, 5번 및 6번 화합물은 포화 시클로헥산 프레임워크를 지니고, 7번 및 8번 화합물은 불포화 시클로헥센 프레임워크를 지닌다.
화학식 (I)에서 나타낸 바와 같이, 2개 이상의 인접한 치환기를 함유하는 고리 프레임워크에는 치환기에 따라 2개의 키랄 중심이 있을 수 있다. 또한, 2개 치환기의 상대적인 입체화학적 방향은 시스나 트랜스 중 어느 하나일 수 있다.
따라서, 1번, 3번, 5번 및 7번 화합물은 시스 이성질체를 나타내고, 2번, 4번, 6번 및 8번 화합물은 트랜스 이성질체를 나타낸다. 시스 또는 트랜스 구조 각각은 완전히 반대되는 입체구조를 갖는 2개의 거울상 이성질체로 구성된 라세미 화합물을 나타낸다. 예를 들어, 시스-비페닐술폰아미드(1c)는 2개의 시스 이성질체를 나타내는데, 하나는 αS,βR 입체구조이고, 나머지 하나는 αR,βS 입체구조이다. 유사하게, 트랜스-비페닐술폰아미드(2c)는 2개의 트랜스 이성질체를 나타내는데, 하나는 αS,βS 입체구조이고, 나머지 하나는 αR,βR 입체구조이다. 이들 특정한 화합물 1c 및 2c의 구조를 아래 나타낸다.
Figure 112006076131570-PCT00005
Figure 112006076131570-PCT00006
다른 구체적인 예들은 다음 구조들을 포함한다.
Figure 112006076131570-PCT00007
본원에 설명된 대로, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 MMP 조절제이다. 이론과 결부되는 것을 원하지는 않지만, 화학식 (I)로 표시된 화합물이 Zn과 결합할 수 있는 히드록사메이트기를 가지기 때문에, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 모든 Zn-의존성 MMP, 예를 들어 MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11, 및 MMP-13, 또는 이들의 혼합물의 조절제일 수 있다. 이런 점에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 광 범위한 MMP 조절제라고 말할 수 있다.
다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 선택적 MMP 조절제이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 MMP-2 및 MMP-9의 선택적 조절제이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 종양 진행, 종양 전이, 및 종양 침입을 조절할 수 있고, 또 항관절염제이기도 하다.
다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 효능 있는 MMP 억제제이다. 이론과 결부되는 것을 원하지는 않지만, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 Zn과 결합할 수 있는 히드록사메이트기를 가지므로, 화학식 (I)포 표시된 화합물은 모든 Zn-의존성 MMP, 예를 들어 MMP-1, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-11, 및 MMP-13, 또는 이들의 혼합물의 억제제일 수 있다. 이런 점에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 광범위한 MMP 억제제라고 말할 수 있다.
한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 선택적 MMP 억제제이다. 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 MMP-2 및 MMP-9의 선택적 억제제이다. 또 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 종양 진행, 종양 전이, 및 종양 침입을 억제할 수 있고, 또 항관절염제이기도 하다.
합성 방법
화학식 (I)로 표시된 화합물은 당업자에게 일반적으로 알려진 기술을 이용하여 쉽게 합성될 수 있다. 이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약들은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wis.), Acres Organic(Morris Plains, N. J.), Fisher Scientific(Pittsburgh, Pa.), 또는 Sigma(St. Louis, Mo.) 같은 상업적 공 급자들로부터 입수할 수 있거나, 또는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis 1-17권(John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Com-pounds 1-5권 및 증보판(Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, 1-40권(John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons, 4판); 및 Larock's Comprehensive Organic 트랜스formations(VCH Publishers Inc., 1989)와 같은 참고문헌에 제시된 과정에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다.
한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 반응식 I 및 II에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응식은 본원에 개시된 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법을 예시할 뿐이며, 이들 반응식은 다양하게 변형될 수 있으며, 그것은 본 명세서를 검토하는 당업자에게 명백할 것이다.
다음의 논의에서, 반응 출발 물질 및 중간체는 원한다면, 제한되는 것은 아니나, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있다. 그러한 물질은 물리상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 종래의 수단에 의해 특성화될 수 있다. 또한, 달리 명시되지 않는다면, 본원에 설명된 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃, 약 0℃ 내지 약 125℃, 또는 약 실온(또는 주변 온도), 예를 들어 약 20℃의 온도 범위에서 대기압에서 일어날 수 있다.
Figure 112006076131570-PCT00008
반응식 I는 Z가 NH인 화학식 I로 표시된 술폰아미드 화합물, 예를 들어 상기 논의된 화합물 1번, 2번, 3번 및 4번에 접근하기 위한 합성 경로의 아웃라인을 제공하며, 라세미 시스- 또는 트랜스-고리 아미노산 출발 물질(9)로 시작한다. 출발 물질(9)은 상업적으로 입수할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 출발 물질로 시스-2-아미노시클로헥산카르복실산(라세미 화합물) 또는 트랜스-2-아미노시클로헥산카르복실산(라세미 화합물)을 사용하면 각각 화합물 1번과 2번이 얻어지며, Acres Organic(Morris Plains, N.J.)과 같은 상업적 공급자로부터 이들 출발 물질을 이용할 수 있다. 유사하게, 출발 물질(9)의 시클로헥센 유사체를 사용하면 상응하는 시클로헥센 화합물 3번과 4번이 얻어진다. 최종 화합물의 각 거울상 이성질체에 도달하기 위해서, 출발 물질(9)의 기지의 키랄, 거울상 이성질체적으로 순수한 고리 아미노산 유사체를 출발 물질로 사용할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체적으로 순수한 고리 아미노산의 제조를 위한 합성 과정은 본 분야에 공지되어 있다. N. Harmat, 등 Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1249-1254를 참조하며, 이것은 거울상 이성질체적으로 순수한 고리 아미노산의 제조를 위한 합성 과정을 교시하기 위한 참고자료로 본원에 포함된다.
반응식 I에서 출발 물질(9)이 술폰산 R-SO2LG의 기능적 유도체와 반응되는데, 여기서 LG는 적합한 이탈기, 예를 들어 염화물, 무수물, 또는 혼성 무수물을 나타낸다. 이 반응은 술폰아미드를 제공하는데 적합한 염기성 조건 하에서 일어날 수 있다. 이 반응에 적합한 염기는 잘 공지되어 있으며, 제한되는 것은 아니지만, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 히드록시드, 알콕시드, 수소화물, 및 아민, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N-에틸-디이소프로필아민, 피리딘, 또는 디메틸아미노피리딘을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다. 또한, 반응은 디옥산, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌, 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 한 양태에서, 반응은 디옥산-물 용매 중에서 탄산나트륨의 존재하에 출발 물질(9)과 염화술포닐(R-SO2Cl)을 사용하여 수행될 수 있다.
생성된 술폰아미드는 이어서 적합한 아미노산 커플린 조건 하에서 보호된 히드록시아민 H2N-OPG과 커플링되며, 여기서 PG는 보호기를 나타낸다, 또는 달리, 술폰아미드의 산 작용기가, 예를 들어 산 염화물 또는 혼성 무수물로의 전환에 의해 활성화되고, 그 다음 보호된 히드록실아민과 반응된다. 보호된 히드록실아민은 상업저으로 이용할 수 있거나, 본 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 보호된 히드록실아민은 히드록실아민과 적합한 보호기를 반응시켜 제조된다. 사용되는 보호기는 특정한 반응 조건, 존재할 수 있는 다른 치환기, 이용성, 또는 선호도에 의존할 것이다.
보호된 히드록실아민과 술폰아미드를 커플링하는 조건은 본 분야에 잘 공지되어 있으며, 전형적으로 한 가지 이상의 활성화제의 존재하에 술폰아미드와 보호된 히드록실아민을 접촉시키는 것을 포함한다. 커플링 반응에 사용될 수 있는 다양한 활성화제는, 제한되는 것은 아니지만, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N,N-디이소프로필-카르보디이미드(DIP), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사-플루오로포스페이트(BOP), 히드록시벤조트리아졸(HOBt), 및 N-메틸모르폴린(NNVI)을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다. 커플링 반응은 N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 DMF 중에서 수행될 수 있다. 한 양태에서, 커플링 반응은 DMF 중에서EDC, HOBt, 및 NMM의 존재하에 보호된 히드록실아민으로 술폰아미드를 처리하는 것을 포함할 수 있다. Y. Tamura, 등, J. Med. Chem., 1998, 41, 640-649을 참조하며, 이것은 아민-산 커플링 반응을 교시하기 위한 참고자료로 본원에 포함된다.
산 작용기를, 예를 들어 염화티오닐 또는 염화옥살릴을 사용하여 산 염화물과 같은 반응성 유도체로 전환하거나, 또는 예를 들어 적합한 조건하에 클로로포름산 에스테르와 반응시켜 무수물로 전환한 다음, 이들 활성화된 중간체를 분리하거 나 분리하지 않고 히드록실아민 또는 보호된 히드록실아민과 반응시키는 조건이 본 분야에 공지되어 있으며, 이것은 산과 보호된 히드록실의 커플링에 대한 대안적 방법으로 적용될 수 있다. Y. Tamura, 등, J. Med. Chem., 1998, 41, 640-649; P. O'Brien, 등, J. Med. Chem., 2000, 43, 156-166; M. Gowravaram, 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 2570-2581을 참조하며, 이들은 활성화된 산의 제조 및 반응을 교시하기 위한 참고자료로 본원에 포함된다.
반응식 I의 최종 단계는 가수분해 조건하에 보호기 PG를 제거하는 것을 포함하며, 그 결과 Z가 NH인 화학식 (I)로 표시된 화합물이 얻어진다. 보호기를 제거하는 적합한 조건은 나중에 논의된다.
Figure 112006076131570-PCT00009
반응식 II는 Z가 CH2인 화학식 (I)로 표시된 술폰 화합물, 예를 들어 상기 논의된 화합물 5번, 6번, 7번 및 8번에 접근하기 위한 합성 경로의 아웃 라인을 제 공하며, 라세미 시스- 또는 트랜스-락톤(10)으로 시작한다. 반응식 II는 루이스 산 촉매의 존재하에 티올(R-SH)을 사용한 락톤의 개환반응에 기초한다. 출발 물질(10)은 상업적으로 이용할 수 있거나, 본 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 최종 화합물의 각 거울상 이성질체에 도달하기 위해서, 출발 물질(10)의 기지의 키랄, 거울상 이성질체적으로 순수한 락톤 유사체를 출발 물질로 사용할 수 있다. 또한, 거울상 이성질체적으로 순수한 락톤의 제조를 위한 합성 과정이 본 분야에 공지된다. D. Bailey, 등 J. Org. Chem., 1970, 35, 3574-3576; P. Kennewell, 등, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1982, 2563-2570를 참조하며, 이들은 거울상 이성질체적으로 순수한 락톤의 제조를 위한 합성 과정을 교시하기 위한 참고자료로 본원에 포함된다.
출발 물질(10)의 적합한 시클로헥산 유사체의 사용은 상응하는 5번 및 6번 화합물을 제공하고, 출발 물질(10)의 적합한 시클로헥센 유사체의 사용은 상응하는 7번 및 8번 화합물을 제공한다. 티올 R-SH는 상업적으로 이용할 수 있거나, 본 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다.
락톤(10)의 개환반응에 적합한 루이스 산은 본 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 적합한 루이스 산은, 제한되는 것은 아니지만, AlCl3, AlBr3, SO3 및 SO3의 착물, BF3, BF3 에테레이트, ZnCl2,TiCl4, SbF5, SnCl4 등을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다. 적합한 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메 틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다.
락톤이 열린 후 본 분야에 공지된 방법에 의해 황이 산화된다. 다양한 산화제 및 조건이 Hudlicky의 Oxidation in Organic Chemistry(ACS mongraph 186, 1990)에서 논의되며, 이것은 산화 반응을 교시하기 위한 참고자료로 본원에 포함된다. 적합한 산화제는, 예를 들어 과산화수소, 나트륨 메타-페리오데이트, 옥손(칼륨 퍼옥시모노술페이트), 메타-클로로퍼옥시벤조산, 과옥소산 등을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다. 적합한 용매는, 예를 들어 아세트산(나트륨 메타-페리오데이트용) 및 다른 과산용으로는 THF 및 디옥산과 같은 에테르, 및 아세토니트릴, DMF 등을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다. 옥손에 대해서 적합한 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 및 프로판올과 같은 수성 알코올을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다.
마지막으로, 반응식 II에서 보호된 히드록실아민(H2N-OPG)이 술폰과 커플링되고, 보호기 PG가 제거되어 화학식 (I)로 표시된 화합물이 얻어진다. 상기 언급된 보호된 히드록실아민은 상업적으로 이용할 수 있거나, 본 분야에 공지된 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 커플링 반응의 조건은 상기 반응식 I에서 논의된 커플링 조건과 유사하다.
본원에 사용된 "보호기"라는 말은 잠재적으로 반응성인 작용기를 일시적으로 변형시켜 원치 않는 화학 변형으로부터 작용기를 보호하는 화학 작용기를 의미한 다. 보호기의 화학은 당업자에게 잘 알려져 있다. T. Greene, 등, "Protective Groups in OrganicSynthesis," 2판, Wiley, N. Y. 1991를 참조하며, 이것은 보호기 및 보호기를 부가하고 제거하는 방법을 교시하기 위한 참고자료로서 본원에 포함된다.
반응식 I 또는 II에서 보호된 히드록실아민과 함께 사용하기 적합한 보호기의 예들은, 제한되는 것은 아니지만, tert-부틸, 벤질, 테트라히드로피라닐, 및 실릴 에테르, 예를 들어 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 및 트리이소프로필실릴을 포함한다. 본원에 사용된 보호기를 제거하여 히드록시메이트기를 드러내기 위한 가수분해 및 가수소분해 조건은 일반적으로 잘 공지되어 있으며, 사용된 특정 보호기에 의존할 것이다. 가수분해성 탈보호는 일반적으로 염기성 조건하에 또는 염산, 염화브롬산, 아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에 가수분해에 의해서, 또는 적합한 산성 수지, 예를 들어 AMBERLYSTTM(Rohm Haas, Philadelphia, PA) 또는 DOWEXTM(Dow, Midland, Mich.)와의 접촉에 의해서 달성될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 에테르, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌을 포함하며, 이들의 혼합물도 포함한다.
벤질기와 같은 보호기의 가수소분해성 제거는 적합한 용매 중에서 적합한 온도 및 압력에서 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소화 반응에 의해 수행될 수 있다.
상기 논의된 합성 경로는 용액-상 복수 병행 합성으로 수행될 수 있으며, 이것은 개별 반응 용기에서의 화합물의 합성을 포함하고, 다른 반응도 수행될 수 있다. 예를 들어, 조합 기반 합성 또는 고체-상 합성이 사용될 수 있으며, 이것은 합성되는 특정 화합물, 시약 이용율, 또는 선호도에 의존할 것이다.
유용성 및 투여
화학식 (I)로 표시된 화합물은 많은 용도를 가진다. 예를 들어, 이 화합물은 MMP의 조절이나 억제가 치료적 또는 예방적으로 유리한 분야에서, 예를 들어 암 및 관절염의 치료 또는 예방에서 용도를 가진다. 한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 암을 가진 피험체를 치료하기 위해 사용된다. 그러한 암은, 제한되는 것은 아니지만, 암종, 흑색종, 백혈병, 또는 아데노마를 포함할 수 있다.
상기 주지된 대로, MMP는 항암제에 대한 적합한 표적인데, 이는 종양세포가 횡단조직/혈관막 장벽으로 전이됨으로써 IV-형 콜라겐분해 활성이 필요해지기 때문이다. 또한, MMP의 초과 생성은 임상적으로 다양한 종양의 침습성 및 전이성 거동과 관련된다. 따라서, MMP-2 및/또는 MMP-9와 같은 MMP를 조절 또는 억제하는 유효량으로 화학식 (I)로 표시된 화합물을 투여하는 것이 종양 전이, 종양 침입, 및 혈관형성과 같은 종양 진행 사건을 조절 또는 억제할 수 있다.
한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물은 다양한 MMP를 선택적으로 조절 또는 억제할 수 있다. 최근에, 몇몇 MMP, 예를 들어 MMP-1, -3, -7 및 -9의 촉매 도메인, 및 촉매 도메인-억제제 복합체의 3차원 구조에 관한 정보가 X-선 결정학 및 NMR-분광학에 의해 측정되어 이용할 수 있게 되었다. Y. Tamura, 등, J. Med. Chem., 1998, 21, 640-649; R. Kiyama, 등, J. Med. Chem., 1999, 42, 1723-1738; C. J. Burns, 등, Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 2848-2850; L. E. Burgess, 등, Chem. Abst., 1998, 128, 127820; A. Pavlovsky, 등, Protein Sci., 1999, 8, 1455-1462; B. Lovejoy, 등, Science, 1994, 263, 375-377; T. Stams, 등, Nature: Struct. Biol., 1994, 1, 119-123; W. Bode, 등, EMBO A, 1994, 13, 1263; B. Stockman, 등, Protein Sci., 1998, 7, 2118-2126; 2281-2286 참조. 이들 연구는 MMP의 중심 구조가 3개의 알파 헬릭스와 5개 가닥의 베타 시트, 및 3개의 히스티딘("His") 잔기에 의해 배위된 촉매 틈의 바닥에 위치한 촉매 아연 이온으로 구성된다는 것을 나타낸다. 그러나, 여러 MMP들 사이의 차이는, 촉매 Zn-결합 도메인 내에 들어 있는 추가의 기질 결합 도메인인 S1'포켓의 모양 및 크기이다. 개방된 S1, S2'및 S3' 하위부위와는 달리, S1' 포켓은 MMP 효소의 중심으로 침투한다. 이 S1' 포켓은 MMP-1 및 MMP-7에서는 비교적 얕게 있고, MMP-9에서는 좁게 끼여 있으며, MMP-2, MMP-3, 및 MMP-8에서는 훨씬 더 깊은 채널이다.
이론과 결부되기를 원하지는 않지만, MMP-2 및 MMP-9와 같은 MMP에서 S1' 활성 도메인의 이런 독특한 입체형태가 개시된 화합물의 특이성에 기여하는 것으로 여겨진다. 외향고리의 γ-위치로부터 뻗어 있는 술포닐 치환기와 함께 α- 및 β-위치에서의 입체형태적 속박이 존재하는 화학식 (I)로 표시된 화합물은 MMP-2 및 MMP-9의 활성 부위의 깊은 S1' 포켓을 선택적으로 점유할 수 있다. 또한, 이론과 결부되는 것을 원하지는 않지만, 화학식 (I)로 표시된 화합물에 존재하는 입체형태 적으로 속박된 프레임워크는 S1' 포켓을 향한 술포닐 치환기의 돌출에 도움을 준다고 여겨지고, 반면에 입체형태적 속박의 결여는 대단히 증가된 입체형태적 유연성으로 인해 효능이 부족한 억제제를 가져온다고 여겨진다.
한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 사용하는 방법은, MMP를 포함하는 환경에 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상을 MMP를 조절하기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. MMP는 어떤 MMP 또는 MMP의 혼합물일 수 있다. 한 양태에서 MMP는 MMP-2, MMP-9, 또는 이들의 혼합물이다.
다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 사용하는 방법은, MMP를 포함하는 환경에 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상을 MMP의 억제를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. MMP는 어떤 MMP 또는 MMP의 혼합물일 수 있다. 한 양태에서 MMP는 MMP-2, MMP-9, 또는 이들의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상의 MMP의 조절을 위한 유효량이 MMP를 포함하는 환경에 투여된다. 또 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상의 MMP의 억제를 위한 효과적인 양으로 MMP를 포함하는 환경에 투여된다. 다시, MMP는 어떤 MMP, 예를 들어MMP-2, MMP-9, 또는 MMP의 혼합물일 수 있다. 한 양태에서, MMP를 포함하는 환경에 투여되는 화학식 (I)로 표시된 화합물은 화합물 1c, 2c, 또는 이들의 혼합물이다.
MMP를 포함하는 환경에 화학식 (I)로 표시된 화합물의 투여는 생체 내 또는 시험관 내 수행될 수 있다.
한 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 사용하는 방법은, 피험체 또는 세포에 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상을 종양 전이의 조절을 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물을 사용하는 방법은 피험체 또는 세포에 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상을 종양 전이의 억제를 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 세포는 HT-1080 세포이다.
한 양태에서, 조절을 위한 유효량은 억제를 위한 유효량과 동등하다. MMP의 조절 및/또는 억제는 본 분야에 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 한 양태에서, 조절은 종양 침입에서의 어떤 변화에 의해 측정될 수 있고, 억제는 종양 침입의 정지에 의해서 측정될 수 있다. 다른 양태에서, 조절은 종양 혈관형성에서의 어떤 변화에 의해 측정될 수 있고, 억제는 종양 혈관형성의 정지에 의해서 측정될 수 있다. 억제 효능은 약 3000nM 미만, 약 1500nM 미만, 약 1000nM 미만, 약 500nM 미만, 또는 약 200nM 미만의 IC50에 의해 특성화될 수 있다.
한 양태에서, 본원에 설명된 화합물은 암 또는 관절염을 가진 피험체와 같은, 치료가 필요한 피험체에게 투여될 수 있다. 치료가 필요한 피험체는 사람 또는 동물을 포함할 수 있으며, 제한되는 것은 아니지만, 인지된 의학적 상태의 완화 또는 개선이 필요한 설치류, 개, 고양이, 말, 소, 양, 또는 비-사람 영장류 등을 포함한다.
화학식 (I)로 표시된 화합물 중 어느 것은 칵테일의 부분으로서 피험체에게 송달될 수 있는데, 즉 다른 제약학적 제제와 조합하여 사용된다. 예를 들어, 화학 식 (I)로 표시된 화합물은 항암 칵테일의 부분일 수 있는데, 즉 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상이 하나 이상의 항암제와 함께 사용될 수 있다. 암 치료에서 칵테일의 사용은 통상적이다. 한 양태에서, 항암 칵테일은 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상과 하나 이상의 항암제 둘 모두의 유효량을 함유할 수 있는 공통의 투여 비히클(예를 들어, 알약, 정제, 임플란트, 주사용액 등)을 포함한다. 또는 달리, 항암 칵테일은 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상과 하나 이상의 항암제의 연속, 동시, 또는 계획에 따른 투여를 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)로 표시된 화합물의 1개 이상이 피험체에게 먼저 제공될 수 있고, 그 다음 어떤 시간 기간 후에 항암제가 피험체에게 제공될 수 있다. 투여 순서는 항암제의 특정 종류, 암의 종류와 심한 정도 등과 같은 요인들에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
화학식 (I)로 표시된 화합물과 함께 항암 칵테일에 사용될 수 있는 적합한 항암제는, 제한되는 것은 아니지만, 아시비신; 아클라루비신; 아코다졸 염산염; 아크큐닌; 아도젤레신; 알데스류킨; 알트레타민; 암보마이신; 아메탄트론 아세테이트; 아미노글ㄹ테티미드; 암사크린; 아나스트로졸; 안트라마이신; 아스파라기나제; 아스퍼린; 아자시티딘; 아제테파; 아조토마이신; 바티마스타트; 벤조데파; 비칼루타미드; 비산트렌 염산염; 비스나피드 디메실레이트; 비젤레신; 블레오마이신 황산염; 브레퀴나 나트륨; 브로피리민; 부술판; 칵티노마이신; 칼루스테론; 카라세미드; 카르베티머; 카르보플라틴; 카르무스틴; 카루비신 염산염; 카르젤레신; 세데핑골; 클로람부실; 시롤레마이신; 시스플라틴; 클라드리빈; 크리스나톨 메실레이트; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다카르바진; 닥티노마이신; 다우노루비신 염산염; 데시타빈; 덱소마플라틴; 데자구아닌; 데자구아닌 메실레이트; 디아지쿠온; 도세탁셀; 독소루비신; 독소루비신 염산염; 드롤록시펜; 드롤록시펜 시트레이트; 드로모스타놀론 프로피오네이트; 두아조마이신; 에다트렉세이트; 에플로미틴 염산염; 엘사미트루신; 엔로플라틴; 엔프로메이트; 에피프로피딘; 에피루비신 염산염; 에르불로졸; 에소루비신 염산염; 에스트라무스틴; 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨; 에타니다졸; 에티오다이즈드 오일 I 131; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 에토프린; 파드로졸 염산염; 파자라빈; 펜레티니드; 플록수리딘; 플루다라빈 포스페이트; 플루오로우라실; 플루오로시타빈; 포스퀴돈; 포스트리에신 나트륨; 겜시타빈; 겜시타빈 염산염; 골드 Au 198; 히드록시우레아; 이다루비신 염산염; 이포스파미드; 일모포신; 인터페론 알파-2a; 인터페론 알파-2b; 인터페론 알파-n1; 인터페론 알파-n3; 인터페론 알파-Ia; 인터페론 감마-Ib; 이프로플라틴; 이리노테칸 염산염; 란레오티드 아세테이트; 레트로졸; 류프롤리드 아세테이트; 리아로졸 염산염; 로메트렉솔 나트륨; 로무스틴; 로속산트론 염산염; 마소프로콜; 메이탄신; 메클로레타민 염삼염 메게스트록 아세테이트; 멜렌게스트롤 아세테이트; 멜팔란; 메노가릴; 메르캅토푸린; 메토트렉세이트; 메토트렉세이트 나트륨; 메토프린; 메튜레데파; 미틴도미드; 미토카신; 미토크로민; 미토길린; 미토말신; 미토마이신; 미토스퍼; 미토탄; 미톡산트론 염산염; 미코페놀산; 노코다졸; 노갈라마이신; 오르마플라틴; 옥시수란; 파클리탁셀; 페가스파르가제; 펠리오마이신; 펜타무스틴; 페플로마이신 술페이트; 페르포스파미드; 피포브로만; 피포술판; 피록산트론 염산염; 플리카마이 신; 플로메스탄; 포르피머 나트륨; 포르피로마이신; 프레드니무스틴; 프로카르바진 염산염; 푸로마이신; 푸로마이신 염산염; 피라조푸린; 리보프린; 로글레티미드; 사프골; 사핑골 염산염; 세무스틴; 심트라젠; 스파르포사테 나트륨; 스파르소마이신; 스피로게르마늄 염산염; 스피로무스틴; 스피로플라틴; 스트렙토니그린; 스트렙토조신; 스트론튬 클로라이드 Sr89; 술로페누르; 탈리소마이신; 타탄; 탁소이드; 탁솔; 테코갈란 나트륨; 테가푸르; 텔록산트론 염산염; 테모포르핀; 테니포시드; 테록시론; 테스토락톤; 티아미프린; 티오구아닌; 티오테파; 티아조푸린; 티라파자민; 토포테칸 염산염; 토레미펜 시트레이트; 트레스톨론 아세테이트; 트리시리빈 포스페이트; 트리메트렉세이트; 트리메트렉세이트 글루쿠로네이트; 트립토렐린; 투불로졸 염산염; 우라실 머스타드; 우레데파; 바프레오티드; 베르테포르핀; 빈블라스틴 술페이트; 빈크리스틴 술페이트; 빈데신; 빈데신 술페이트; 비네피딘 술페이트; 빈글리시네이트 술페이트; 빈류로신 술페이트; 비노렐빈 타르트레이트; 빈로시딘 술페이트; 빈졸리딘 술페이트; 보로졸; 제니플라틴; 및 조루비신 염산염을 포함한다.
MMP 조절제 또는 억제제는 칵테일에 사용했을 때 상승작용적 효과를 제공할 수 있다. 예를 들어, 다른 MMP 조절제 또는 억제제와 항암제의 조합 사용이 상승작용적 효과를 야기한다고 알려졌는데, 즉 MMP 조절제 또는 억제제와 항암제의 조합을 사용했을 때 관찰된 조절 또는 억제량은 각가 단독으로 사용했을 때 관찰된 조절 또는 억제량보다 크다. M. Ohta 등, Japanese J. Cancer. Res., 2001, 92, 688; M. Maki 등, Clin. Exp. Metastasis, 2002, 19, 519 참조. 따라서, 화학식 (I)로 표시된 화합물의 사용은 항암 칵테일의 부분으로서 투여되었을 때 상스악용 적 효과를 제공할 수 있다.
본원에 설명된 화합물의 용량 또는 양은 송달이 일어나는 방법에서 원하는 효과를 야기할 만큼 충분히 많은 양이다. 용량은 원치 않는 교차반응, 아나필락시스 반응 등과 같은 부작용을 일으킬 정도로 많지는 않아야 한다. 일반적으로, 용량은 피험체의 나이, 상태, 성별 및 질환 정도에 따라 변할 것이며, 당업자에 의해 결정될 수 있다. 용량은 관련된 피험체의 임상적 상태에 기초하여 주치의에 의해 조정될 수 있다. 투약량, 투약 스케쥴 및 투여 경로는 변할 수 있다.
본원에 설명된 방법에 따른 화합물 또는 조성물의 특정 투약량의 투여 효능은, 암, 관절염, 또는 다른 질환 및/또는 상태의 치료를 위한 주의가 필요한 피험체의 상태를 평가하는데 유용하다고 알려진 병력, 징후, 증상 및 객관적인 실험실 시험의 특정한 측면을 평가함으로써 측정될 수 있다.
이들 징후, 증상, 및 객관적인 실험실 테스트는 치료 또는 예방될 특정한 질환 또는 상태에 따라 변할 것이며, 이것은 이 분야에서 그러한 환자를 치료하는 어떤 임상의나 실험을 수행하는 연구원들에게 알려진 대로이다. 예를 들어, 만일 적합한 대조군 및/또는 일반적 집단이나 특정한 개체에서의 질환의 정상적인 진행에 대한 지식과의 비교를 기준으로, 1) 피험체의 신체적 조건이 개선되는 것으로 나타나거나(예를 들어, 종양이 부분적으로 또는 완전히 퇴화됨), 2) 질환 또는 상태의 진행이 안정화, 또는 서행화, 또는 역전되는 것으로 나타나거나, 또는 3) 질환 또는 상태를 치료하기 위한 다른 의약에 대한 필요성이 감소 또는 생략된다면, 특정한 치료 섭생은 효능 있다고 여겨질 것이다.
화학식 (I)로 표시된 화합물의 어느 것은 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 치료적으로 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 화학식 (I)로 표시된 화합물의 어느 것은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 예방적으로, 즉 예방약으로 사용될 수 있다. 본원에 설명된 화합물은 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 1개 이상의 화합물로 이루어진 제약학적 조성물로 편리하게 조제될 수 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 최종판, E. W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA를 참조하며, 이것은 본원에 설명된 화합물의 제제를 제조하는데 함께 사용될 수 있는 제약학적 조성물을 제조하는 전형적인 담체 및 종래의 방법을 개시하며, 본원에 참고자료로 포함된다. 그러한 제약학적 담체는, 가장 전형적으로는, 사람 및 비-사람에게 조성물을 투여하는데 알맞은 표준 담체이며, 멸균수, 식염수, 및 생리학적 pH의 완충용액과 같은 용액을 포함한다. 다른 성분들도 당업자에 의해 사용되는 표준 과정에 따라 투여될 것이다.
본원에 설명된 제약학적 조성물은, 선택된 분자에 더하여, 제한되는 것은 아니지만, 담체, 증점제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면활성제 등을 포함할 수 있다. 또한, 제약학적 조성물은 항균제, 항염제, 마취제 등과 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다.
본원에 설명된 화합물 및 제약학적 조성물은 국소적 또는 전신적 치료가 바람직한지의 여부와 치료될 영역에 따라 여러 방식으로 피험체에게 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 본원에 설명된 화합물 또는 제약학적 조성물은 안용액 및/또는 눈의 표면에 사용하는 연고로서 투여될 수 있다. 더욱이, 화합물 또는 제약학적 조성물은 질, 직장, 비강내, 경구, 흡입, 또는 비경구적으로, 예를 들어 피내, 피하, 근육내, 복강내, 직장내, 동맥내, 림프관내, 정맥내, 경막내 및 기관내 경로에 의해 피험체에게 투여될 수 있다. 비경구 투여가 사용되는 경우 그것은 일반적으로 주사를 특징으로 한다. 주사가능한 것은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에서 용액 또는 현탁액으로 되는 적합한 고체 형태, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위한 더욱 최근에 개정된 접근법은 일정 용량이 유지되는 서방형 또는 지속방출형 시스템의 사용을 포함한다. 예를 들어, 미국특허 No. 3,610,795를 참조하며, 이것은 지속방출형 시스템을 교시하기 위한 참고자료로서 본원에 포함된다.
비경구 투여용 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함하며, 이들은 또 완충제, 희석제 및 다른 적합한 첨가제를 함유할 수 있다. 비-수성 용매의 예들은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 같은 식물유, 및 에틸 올레에이트 같은 주사가능한 유기 에스테르이다. 수성 담체는 물, 알코올계/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액을 포함하며, 식염수 및 완충 매질도 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트 링거, 또는 불휘발 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보급제, 전해질 보급제(예를 들어, 링거 덱스트로스 기제의 것들) 등을 포함한다.
보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어 항균제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 기체 등이 또한 존재할 수 있다.
국소 투여용 제제는 연고, 로션, 크림, 젤, 드롭, 좌약, 스프레이, 액체 및 가루를 포함할 수 있다. 종래의 제약학적 담체, 수성, 가루 또는 유상 기제, 증점제 등이 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다.
경구 투여용 조성물은 가루 또는 과립, 물 또는 비-수성 매질에 용해된 현탁액 또는 용액, 캡슐, 샤세, 또는 정제를 포함할 수 있다.
증점제, 조미제, 희석제, 유화제, 분산보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다.
다음의 실시예는 당업자에게 본원에 설명되고 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 만들어지고 평가되는지를 완벽히 개시하고 설명하기 제공하기 위해서 제시되며, 순수하게 예시하려는 의도이고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 것의 범위를 제한하지 않는다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 확보하려고 노력하였지만, 어떤 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 다른 언급이 없다면, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨이거나 주변 온도이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다. 반응 조건, 예를 들어 성분 농도, 바람직한 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력 및 설명된 과정으로부터 얻어지는 생성물 순도 및 수율을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 다른 반응 범위 및 조건들에 있어서 다수의 변형 및 조합이 있다. 그러한 과정 조건을 최적화하는 데는 단지 합리적이고 일반적인 실험만이 필요할 것이다.
실시예 1
(시스)-2-[[(4-비페닐)술포닐]아미노]시클로헥산카르복실산:
디옥산:물(168:84mL)에 용해된 시스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(2.4g, 16.76mmol)과 탄산나트륨(3.553g, 33.52mmol)의 교반 용액을 얼음-물 조에서 냉각하고, 냉각된 용액에 비페닐-4-술포닐 클로라이드(4.85g, 19.15 mmol)를 한번에 가했다. 반응 혼합물을 냉각조에서 2시간 교반했다.
반응 혼합물을 실온으로 만든 후 혼합물을 48시간 더 교반했다. 다음에, 혼합물을 10% 수성 시트르산(500mL)에 붓고 이 혼합물을 2시간 교반했다. 얻어진 고체를 여과하여 수집했다. 고체를 1N 수성 수산화나트륨과 함께 교반하고, 이 용액을 여과하여 어떤 불용성 물질을 제거했다. 알칼리성 수성 여과물을 냉각하고 수성 진한 염산을 사용하여 pH 1로 산성화했다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고 물로 세척하고 공기 중에서 건조하여 무색 고체로서 원하는 산을 얻었다. 이 과정으로 3.78g(63%)의 (시스)-2-[[(4-비페닐)술포닐]아미노]시클로헥산카르복실산을 얻었으며, 이것의 녹는점은 188-190℃였다. 질량 분광법에서 m/z 360에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서의 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.2-2.1(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.70-2.85(m, 1H, C-1 H), 3.40-3.55(m, 1H, C-2 H), 5.95(d, 1H, SO2NH), 7.35-8.0(m, 9H, 비페닐-H), 8.75(브로드 s, 1H, CONH), 및 10.45(브로드 s, 1H, N-OH), 여기서 s는 싱글렛, d는 더블렛, m은 멀티플렛이다.
실시예 2
(시스)-N-히드록시-2-[[(4-비페닐)술포닐]아미노]시클로헥산카르복사미드(화 합물 1c):
CH2Cl2(30mL)에 용해된 실시예 1에서 얻어진 산(0.80g, 2.23mmol)의 용액을 얼음조에서 냉각하고 염화옥살릴(1.415g, 11.15mmol)로 처리한 후 촉매로서 N,N-디메틸포름아미드 한 방울을 적하했다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 교반했다. 다음에, 반응 혼합물로부터의 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 고진공하에 1시간 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 산 염화물을 무수 테트라히드로푸란(10mL)에 용해하고 0℃로 냉각하고, O-(트리메틸실릴)히드록실아민(2.35g, 22.3mmol)으로 적하처리했다.
혼합물을 실온으로 만들고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL)에 용해했다. 용액을 1N 염산(100mL)와 간수(100mL)로 연속 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압하에 용매를 제거했다. 이와 같이 얻어진 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 원하는 생성물 1c를 0.63g(75%) 얻었다. 생성물 1c의 녹는점은 74-76℃였다. 질량 분광법에서 m/z 375에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. DMSO-d6에서의 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.0-2.1(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.30-2.40(m, 1H, C-1 H), 3.20-3.35(m, 1H, C-2 H), 7.35-8.00(m, 1 0H, 비페닐-H 및 SO2NH), 8.75(브로드 s, 1H, CONH), 및 10.45(브로드 s, 1H, N-OH).
실시예 3
(트랜스)-2-[[(4-비페닐)술포닐]아미노]시클로헥산카르복실산:
이 화합물은, 디옥산:물(70:35mL) 중에서 트랜스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(1.Og, 7.0mmol)을 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol) 및 비페닐-4-술포닐 클로라이드(2.02g, 8.0mmol)와 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 반응시켜서 제조했다. 수율은 1.48g(59%)였고, 녹는점은 220-222℃였고, 질량 분광법에서 m/z 360에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다.
실시예 4
(트랜스)-N-히드록시-2-[[(4-비페닐)술포닐]아미노]시클로헥산카르복사미드(화합물 2c):
실시예 3에서 얻어진 산 용액(0.56g, 1.56mmol)을, 실시예 2에 설명된 대로 염화옥살릴(0.99g, 7.8mmol)과 반응시킨 다음 이어서 (9-(트리메틸실릴)-히드록실아민(1.64g, 15.6mmol)과 반응시켜 2c를 0.23g(40%) 얻었다. 녹는점은 212-214℃였다. 질량 분광법에서 m/z 375에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. DMSO-d6에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 0.90-1.85(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 1.90-2.05(m, 1H, C-1 H), 3.25-3.45(m, 1H, C-2 H), 7.40-7.90(m, 10 H, 비페닐-H 및 SO2NH), 8.75(브로드 s, 1H, CONH), 및 10.24(브로드 s, 1H, N-OH).
실시예 5
(시스)-2-[(4-페녹시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산카르복실산:
이 화합물은, 디옥산:물(40:20mL) 중에서 시스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(1.Og, 7.0mmol)을 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol) 및 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드(2.25g, 8.38mmol)와 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 반응시켜 제조했다. 이것의 수율은 2.23g(85%)였다. 녹는점은 116-118℃였다. 질량 분광법에서 m/z 376에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.2-2.2(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.75-2.85(m, 1H, C-1 H), 3.62-3.50(m, 1H, C-2 H), 5.92(d, 1H, S02NH), 및 6.99-7.86(m, 9H, 아릴-H).
실시예 6
(시스)-N-히드록시-2-[(4-페녹시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산카르복사미드(화합물 1d):
실시예 5에서 얻어진 산 용액(0.56g, 1.49mmol)을 실시예 2에 설명된 대로 염화옥살릴(CH2Cl2에 용해된 2M 용액, 3.7mL, 7.4mmol)과 반응시킨 다음 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민(1.56g,14.91mmol)과 반응시켜 원하는 생성물을 0.275g (48%) 얻었다. 녹는점은 66-68℃였다. 질량 분광법에서 m/z 391에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. DMSO-d6에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.06-1.94(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.29-2.36(m, 1H, C-1 H), 3.19-3.28(m, 1H, C-2 H), 7.08-7.86 (m, 10H, 비페닐-H 및 S02NH), 8.8(브로드 s, 1H, CONH), 및 10.4(브로드 s, 1H, N-OH).
실시예 7
(트랜스)-2-[(4-페녹시벤젠술포닐)아미노] 시클로헥산카르복실산:
이 화합물은, 디옥산:물(40:20mL) 중에서 트랜스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(1.Og, 7.0mmol)을 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol) 및 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이(2.25g, 8.38mmol)와 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 반응시켜 제조했다. 이것의 수율은 1.275g(48%)였다. 녹는점은 192-194℃였다. 질량 분광법에서 m/z 376에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다.
실시예 8
(트랜스)-N-히드록시-2-[(4-페녹시벤젠술포닐)아미노]시클로헥산카르복사미드(화합물 2d):
실시예 7에서 얻어진 산 용액(1.OOg, 2.66mmol)을 실시예 2에 설명된 대로 염화옥살릴(CH2Cl2에 용해된 2M 용액, 6.65mL, 13.3mmol)과 반응시킨 다음 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민(2.8g,26.64mmol)과 반응시켜 원하는 생성물을 0.48g (46%) 얻었다. 녹는점은 182-184℃였다. 질량 분광법에서 m/z 391에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 0.98-1.96(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.05-2.16(m, 1H ,C-1 H), 3.50-3.67(브로드 hump, 1H, C-2 H), 6.15(브로드 hump, 1H, S02NH), 7.01-7.88(m, 9H, 아릴-H), 및 8.98(브로드 s, 1H, CONH).
실시예 9
(시스)-2-[[(4-페닐아조)벤젠술포닐]아미노]시클로헥산카르복실산:
이 화합물은, 디옥산:물(40:20mL) 중에서 시스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(1.Og, 7.0mmol)을 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol) 및 4-(페닐아조)벤젠술포닐 클로라이드(2.35g, 8.38mmol)와 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 반응시켜 제조했다. 이것의 수율은 0.915g(33%)였다. 질량 분광법에서 m/z 388에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.2-1.9(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 1.98-2.14(m, 1H, C-1 H), 3.45-3.60(m, 1H, C-2 H), 5.9(브로드 hump, 1H, S02NH), 및 7.50-8.05(m, 9H, 아릴-H).
실시예 10
(시스)-N-히드록시-2-[[(4-페닐아조)벤젠술포닐]아미노]시클로헥산카르복사미드(화합물 1g):
실시예 9에서 얻어진 산 용액(0.915g, 2.36mmol)을 실시예 2에 설명된 대로 염화옥살릴(CH2Cl2에 용해된 2M 용액, 5.91mL, 11.82mmol)과 반응시킨 다음 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민(2.48g, 23.64mmol)과 반응시켜 원하는 생성물 0.44g (46%)을 얻었다. 녹는점은 162-164℃였다. 질량 분광법에서 m/z 403에서 분자 이 온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 0.71-2.05(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.6-2.7(m, 1H, C-1H), 2.30-2.41(m, 1H, C-2H), 6.1-6.2(브로드 hump, S02NH), 7.5-8.1(m, 10H, 아릴-H), 및 8.3-8.6(브로드 hump, 2H, CONH, N-OH).
실시예 11
(트랜스)-2-[[(4-페닐아조)벤젠술포닐]아미노] 시클로헥산카르복실산:
이 화합물은, 디옥산:물(40:20mL) 중에서 트랜스-2-아미노-1-시클로헥산카르복실산(1.Og, 7.0mmol)을 탄산나트륨(1.48g, 14.0mmol) 및 4-(페닐아조)벤젠술포닐 클로라이드(2.35g, 8.38mmol)와 실시예 1에 설명된 것과 동일한 방식으로 반응시켜 얻었다. 이것의 수율은 1.02g(37%)였다. 녹는점은 246-248℃였다. 질량 분광법에서 m/z 388에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 1.0-1.98(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.05-2.14(m, 1H, C-1 H), 3.35-3.45(m, 1H, C-2 H), 4.88-4.99 (브로드 hump, 1H, SO2NH), 및 7.5-8.1(m, 9H, 아릴-H).
실시예 12
(트랜스)-N-히드록시-2-[[(4-페닐아조)벤젠술포닐]아미노]시클로헥산카르복사미드(화합물 2g):
실시예 11에서 얻어진 산 용액(1.00g, 2.58mmol)을 실시예 2에 설명된 대로 염화옥살릴(CH2Cl2에 용해된 2M 용액, 6.45mL, 12.9mmol)과 반응시킨 다음 이어서 O-(트리메틸실릴)히드록실아민(2.72g, 25.84mmol)과 반응시켜 원하는 생성물 0.35g (33%)를 얻었다. 녹는점은 194-196℃였다. 질량 분광법에서 m/z 403에서 분자 이온 피크 (MH)+가 나타났다. CDCl3에서 양성자 NMR 분석 결과 다음의 화학적 이동값(δ)이 나타났다: 0.98-1.98(m, 8H, 시클로헥실 메틸렌), 2.10-2.22(m, 1H, C-1 H), 3.60-3.78(m, 1H, C-2 H), 6.35(d, 1H, S02NH), 7.50-8.15(m, 9H, 아릴-H), 및 8.9-9.0(브로드 hump, 2H, CONH, N-OH).
실시예 13
효소 억제 분석:
비펩티드성 화합물 1c 및 2c의 효소 억제 동력학(IC50)을 표준 형광계 기질-분해 분석법을 이용하여 정제된 MMP-2, MMP-3, 및 MMP-9을 사용하여 측정했다. 사람 rMMP-2 및 -9를 활성 형태로 정제했고, 정제된 MMP-1, -3 및 -13은 상업적 공급원(Chemicon; Temecula, CA)으로부터 지모겐 형태로 입수하여, 1mM APMA 또는 PCMB 처리(37℃에서 2시간)하여 활성화시켰다. 동력학 연구를 위해 형광 합성 기질(1μM의 McaPLGLDpaAR)의 가수분해에 기초한 표준 형광분석법을 사용했다. 각 분석에서 표적 MMP(1μM) 및 증가하는 농도의 시험 화합물을 25에서 30-60분간 인큐베이션하고, Perkin-Elmer 형광계로 328nm 여기 및 393nm 방출 세팅으로 기질 가수분해 속도를 측정했다. 농도 및 시간-의존성 절단을 모두 모니터했다. 대조표준은 트 립신(비-특이적 절단) 및 박테리아 콜라겐분해효소(총 절단) 및 다른 아연-단백질분해효소(ACE, 엔도펩티다제)를 포함했다. 활성%를 제제 농도의 음의 로그값에 대해 플롯팅하여 IC50 값(50% 효소 활성이 억제되는 농도)를 측정했다. IC50 값을 식 Ki = IC50/(1+S/Km)을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다. Km 값(μM)은 3-5회 개별 실험에서의 Ki 값으로부터 계산했다. 또한, 다양한 MMP의 억제 동력학을 Chemicon (Temecula, CA)로부터의 기질-변성 ELISA 키트를 이용하여 측정했다. C. Knight, 등, FEBS Lett., 1992, 296, 263-266; L. Windsor, 등, Biochem. Biophys. Acta 1977, 1334, 261-272를 참조하며, 이들은 효소 억제 분석을 교시하기 위한 참고자료로서 본원에 포함된다.
MMP 억제제의 선택성 측정:
MMP 활성의 선택적 억제를 시험하기 위해 정성적 표지된-기질 및 FITC-바이오펩티드(매트릭스-특이적)를 사용했다. MMP-1, -2, 및 -9의 기질 특이성을 표지된-콜라겐 I 및 IV의 변성에 의해 평가했다. 전형적으로, 60-90분 인큐베이션 후에 후보 화합물(0.5-500㎛)의 존재 및 부재 하에서 MMP-의존성 바이오매트릭스 변성을 모니터했다. 또한, 젤라틴 또는 콜라겐 지모그래피와 이어서 농도분석계측을 사용하여 억제 효능 및 선택성을 분석했다. 표지된 콜라겐 I 또는 IV 변성 분석(지모그래피)을 MMP-1, -2 및 -9 활성 및 이들의 억제에 대해 사용했다. 박테리아 콜라겐분해효소 및 EDTA(1OmM)가 양성 및 음성 대조표준으로 포함되었다. 원 위치 지모그래피에서, 막 기법을 이용하여, 표적 세포 및 조직 샘플에서의 약물 처리에 의해 MMP-2 및 MMP-9(젤라틴 가수분해성) 활성 및 이들의 억제를 측정했다. MMP 선택성의 평가를 위해, 많은 상이한 수준의 MMP-2 및 MMP-9에서 생성되는 2개의 사람 HT-1080 암세포 서브 라인을 사용했다. HT-1080-B 서브 라인은 MMP-9(2mg/L)를 우세하게 생성하고, HT-1080-R 세포는 MMP-2(1mg/L)에 풍부하다. 또한, 이 두 셀라인은 MMP-1 및 MMP-3를 포함하는 다른 MMP도 소량(<1%) 분비한다. G. Siegal, 등, Cancer Lett. 1993, 69, 123-132; L. Goodly, 등, Tumor Biology 1994, 15, 326-336; M. Ikeda, 등, Clin. Cancer. Res. 2000, 6, 3290-3296 참조.
표 1에 나타낸 결과는 두 술폰아미드 화합물이 모두, MMP-3 및 엔도펩티다제에 비하여 MMP-2 및 MMP-9 활성을 선택적으로 억제한다는 것을 증명한다.
이들 억제 프로파일을 Chemicon(Temecula, CA)로부터 입수할 수 있는 효능 있는 광범위 MMP 억제제인 GM-6001과 비교했다. 다른 프로테아제, 예를 들어 트립신 또는 아미도펩티다제를 음성 대조표준으로 포함했고, 이들의 활성은 영향을 미치지 않는다(0.1mM 이하).
선택적 효소에 대한 비펩티드성 화합물의 억제 효능
억제 효능, IC50 (nM)
화합물 MMP-2 MMP-9 MMP-3a 엔도펩티다제
2c 125 145 >3000 >20000
1c 150 175 >3000 >20000
GM-6001 2 2 80 검출 불가능
a 사용된 소효소
실시예 14
종양 침입 및 혈관형성 분석:
다-단계 전이 연속단계는 MMP-매개 조직 매트릭스 변성, 혈관형성, 종양세포 전이/침입 및 이어지는 떨어진 부위에서의 콜로니 형성을 포함한다(M. Crocket, 등 Biochem Soc. Symp., 1998, 63, 295-313; D. Keiner, 등 Metastasis Rev., 1990, 9, 289-303; J. MacDougall, 등, Mol. Med. Today, 2000, 64, 149-56). 이들 기능적 사건은 콜라겐 젤 및 MATRIGELTM(Becton-Dickinson, Bedford, Mass에서 입수가능) 같은 바이오매트릭스 공-배양 시스템을 이용하여 대부분 연구되었다(R. Auer-bach, 등, Pharm. Ther., 1991, 51,1-11; H. Kleinman, 등, Biochein., 1986, 25, 312-318 참조). 그러나, 이들 모델은 조성 상의 복잡성 및 생물학적인 제한을 나타낸다. 예를 들어, 마우스 종양 유래의 MATRIGELTM은 주요 미토겐 및 분화인자를 함유할 뿐만 아니라 규정되지 않은 세포-매트릭스 상호작용을 개시할 수 있는 프로테아제를 함유한다(S. Vukicevik, 등, Exp. Cell Res., 1992, 202, 1-8 참조). 이들 어려움을 극복하기 위해서 콜라겐분해효소 및 미토겐 인자를 갖지 않는 새로운 사람 바이오매트릭스인 Amgel를 사용하여 표적 세포의 기능적 거동을 시험했다(G. Siegel, 등, Cancer Lett., 1993, 69, 123-132).
Amgel 시스템의 홀마크는 그것이 생리학적 매트릭스 장벽을 의태하며, Amgel 단독으로는 혈관형성 및 종양형성일 수 없으며, 시험관내 및 생체내에서 모두 제어된 생물학적 활성을 나타낸다는 것이다. 또한, Amgel의 생물학적 분석으로 사람 세포 침입, 이동 및 혈관형성에 대한 단일한 조절제(천연 및 합성 제제)를 확인할 수 있다. 더욱이, Amgel 바이오매트릭스는 사람 콜라겐 I 및 IV를 모두 함유하는데, 이들은 각각 생체 내에서 MMP-1 활성 및 MMP-2 및 -9 활성의 족문이다.
따라서, Amgel의 생물학적 분석은 MMP 억제제의 선택성을 확인하고 종양발생의 상이한 단계들에 대한 이들의 효과를 식별하는데 유용하다. 따라서, MMP 억제가 생물학적 효과로 전환되는지를 확인하기 위해서, Amgel 사람 종양 침입 및 혈관형성 모델을 사용했다.
사람 종양세포 침입의 생물학적 분석:
Amgel-코팅 필터(8㎛)를 Lucite 챔버 사이에 위치된 조직 바이오매트릭스 장벽으로 사용했다. 표지된 세포(50,000)를 재구성된-Amgel 필터(75㎍) 위에 파종하고, 하부 챔버를 5% 투석 혈청을 함유하는 배지로 채웠다. 시험 화합물(0.5-100μM)을 가하고 72시간 인큐베이션했다. 하부 챔버의 내용물을 수집하여, 세포-결합된 방사성 활성 및 자유 방사성 활성을 분석했다. G. Siegal 등 Cancer Lett. 1993, 69, 123-132; L. Goodly, 등, Tumor Biology 1994, 15, 326-336; M. Ikeda, 등, Clin. Cancer. Res. 2000, 6, 3290-3296; R. Singh, 등, In Vitro Cell Develop. Biol., 2002, 38, 11 참조.
사람 종양 혈관형성의 생물학적 분석:
사람 내피세포(HWEC)와 종양세포 또는 규정된 혈관형성 인자(FGF)를 함께 배양하여 혈관형성을 유도했다. 상이한 농도의 VEGF를 생성하는 사람 신경교종 셀라인을 이용하거나, 또는 20μM FGF 같은 정제된 인자를 이용하여, 종양세포 배지(24시간 무혈청 배양)를 사용하여 생물학적 혈관형성 반응을 유도했다. Amgel-코팅 필터에 내피세포를 파종하고, 혈관형성 배지 +/- 후보 MMP 억제제로 유도했다. 다양한 농도의 시험 화합물(0.5-500μM) 및 인큐베이션 시간을 적용했고, 광 현미경 및 컴퓨터 디지털 시스템으로 내피세포 분화(싹트기 및 세관-형 모세관 형성)를 시험했다.
Amgel 사람 종양 침입 및 혈관형성 모델(50-100μM에서 72시간 인큐베이션)에서 화합물 1c 및 2c의 평가를 2개의 사람 HT-1080 암세포 서브 라인(HT-1080-B 및 HT-1080-R)을 사용하여 수행했다. 화합물 2c를 사용한 이들 분석의 결과를 표 2 및 도 1에 나타낸다(화합물 1c에 대한 데이터는 나타내지 않음).
세포-기능 분석에서 화합물 2c의 억제 효능
억제 %
셀라인 종양 침입 종양 혈관형성
HT-1080R 60±5 40±6
HT-1080B 50±8 45±4
HF 효과 없음 효과 없음
화합물 1c 및 2c에 대한 기능적 평가는 고도 종양형성성 사람 HT-1080 셀라인의 침입성 및 혈관형성성의 현저한(40-60%) 감소를 나타냈다. 또한, 화합물 1c 및 2c 모두는 비종양형성성의 사람 섬유모세포(HF)에는 어떠한 영향도 미치지 않았다. 더 나아가, 화합물 1c 및 2c는 시험된 농도에서는 세포 증식 및 세포 생존성에 영향을 미치지 않는 것으로 관찰되었다(데이터는 나타내지 않음).
화합물 1c 및 2c에 의한 종양 침입의 중단은, 전기 영동된 세포 배지에 의한 젤라틴 변성도에 의해 측정된, MMP-2 및 MMP-9의 활성 억제에서의 이들의 프로파일과 대등했다. MMP-2와 MMP-9를 모두 생성하는 모 HT-1080 세포에서 화합물의 억제 효능은 단일 형태의 MMP를 생성하는 셀라인에서의 억제 효능보다 훨씬 더 높았다(> 70%). 이들 관찰은 화합물 1c 및 2c가 MMP-2 및 MMP-9의 동시 억제를 통해 상승 작용 효과를 야기한다는 것을 나타낸다.
본 출원서 전체에서 여러 간행물이 참조된다. 이들 간행물의 내용은 모두 본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법을 더 충분히 설명하기 위하여 본 출원에 참고자료로 포함된다.
본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법에 대한 다양한 변형 및 변화가 만들어질 수 있다. 본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법의 다른 양태가 본 명세서에서 고찰한 것과 본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법의 실시로부터 명백할 것이다. 본 명세서 및 논의된 예들은 예시적인 것이다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염.
    Figure 112006076131570-PCT00010
    상기 식에서, X는 (CH2)nO, (CH2)nS, (CH2)nNR1, (CH2)n(CH2) 또는 CH=CH이며, 여기서 n은 0, 1, 또는 2이고; R 및 R1은 독립적으로 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴기, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 또는 헤테로시클로알케닐이고; Z는 NH 또는 CH2이다.
  2. 제 1 항에 있어서, Z가 NH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, Z가 CH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R이 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R이 하기 구조식의 치환 아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00011
  6. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R이 하기 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00012
  7. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X가 (CH2)n(CH2)이고, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, X가 CH=CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 구조이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00013
  10. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 구조이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00014
  11. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 구조이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00015
  12. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 구조이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00016
  13. 제 1 항에 있어서, 화합물이 하기 구조이거나, 또는 제약학적으로 허용되는 그것의 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112006076131570-PCT00017
  14. 제 1 항에 있어서, 화합물이 MMP의 선택적 조절제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 화합물이 사람 종양 전이의 조절제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, 화합물이 시험관 내에서 MMP-2, MMP-9 또는 이들의 혼합물의 조절제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 화합물이 MMP의 선택적 억제제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, 화합물이 사람 종양 전이의 억제제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 화합물이 시험관 내에서 MMP-2, MMP-9 또는 이들의 혼합물의 억제제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항의 화합물 및 제약학적 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 화합물이 제 9 항 또는 제 10항의 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 20 항에 있어서, 항암제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. MMP를 포함하는 환경에 제 1 항의 화합물의 1개 이상을 MMP의 조절을 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 제 1 항의 화합물의 사용 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, MMP는 MMP-2, MMP-9 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 1개 이상의 화합물은 제 9 항의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 23 항에 있어서, 1개 이상의 화합물은 제 10 항의 화합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23 항에 있어서, 조절을 위한 유효량은 억제를 위한 유효량과 동등한 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 억제는 약 3000nM 미만의 IC50에 의해 확인되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 억제는 약 200nM 미만의 IC50에 의해 확인되는 것을 특 징으로 하는 방법.
  30. 세포에 제 1 항의 화합물의 1개 이상을 종양 전이의 조절을 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 제 1 항의 화합물의 사용 방법.
  31. 제 30 항에 있어서, 조절을 위한 유효량은 억제를 위한 유효량과 동등한 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30 항에 있어서, 세포는 HT-1080 세포인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 30 항에 있어서, 억제는 종양 침입의 중단에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 30 항에 있어서, 억제는 종양 혈관형성의 중단에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 치료가 필요한 피험체에게 제 1 항의 화합물의 1개 이상을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 암을 가진 피험체의 치료 방법.
  36. 제 35 항에 있어서, 암은 암종, 흑색종, 백혈병, 또는 아데노마인 것을 특징 으로 하는 방법.
  37. 제 35 항에 있어서, 제 1 항의 화합물이 항암 칵테일의 부분인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 35 항에 있어서, 피험체는 사람인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 피험체에게 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 피험체에서 암을 예방하는 방법.
  40. 치료가 필요한 피험체에게 제 1 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 관절염을 가진 피험체의 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009079375A1 (en) * 2007-12-14 2009-06-25 Georgetown University Histone deacetylase inhibitors
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US20110200662A1 (en) * 2008-10-22 2011-08-18 Arnold Glazier Method For The Treatment Of Proliferative Disorders Of The Eye

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753653A (en) * 1995-12-08 1998-05-19 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
KR20000011095A (ko) * 1996-05-17 2000-02-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 비페닐술폰아미드 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
JP2001502326A (ja) * 1996-10-16 2001-02-20 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびＴＡＣＥに対する阻害薬としてのβ―スルホンアミドヒドロキサム酸
CN1253474A (zh) * 1997-03-04 2000-05-17 孟山都公司 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
GB9708133D0 (en) 1997-04-22 1997-06-11 British Biotech Pharm Novel use of matrix metalloproteinase inhibitors
AR035478A1 (es) * 1999-01-27 2004-06-02 Wyeth Corp Acido amida-hidroxamico, acido acetilenico, beta-sulfonamido y fosfinico como inhibidores de la tace, uso de los mismos para la manufactura de un medicamento y composicion farmaceutica que los contiene
US6326516B1 (en) * 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
AUPP982399A0 (en) 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
CA2434044A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha

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