SK282863B6 - Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze - Google Patents

Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK282863B6
SK282863B6 SK1577-98A SK157798A SK282863B6 SK 282863 B6 SK282863 B6 SK 282863B6 SK 157798 A SK157798 A SK 157798A SK 282863 B6 SK282863 B6 SK 282863B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
sulfonylamino
alkyl
acid
formula
bromobiphenyl
Prior art date
Application number
SK1577-98A
Other languages
English (en)
Other versions
SK157798A3 (en
Inventor
Patrick Michael O'brien
Drago Robert Sliskovic
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of SK157798A3 publication Critical patent/SK157798A3/sk
Publication of SK282863B6 publication Critical patent/SK282863B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R1 je C1-C6alkyl, halogén, nitro, (CH2)0-4-NR4R5, kyano, OR4, CH, CF3, CNR4R5 a COOR4; R2 je vodík alebo C1-C6alkyl, prípadne substituovaný nasledujúcimi skupinami; fenyl, substituovaný fenyl, fenoxy, substituovaný fenoxy, NR4R5, OR6, karboxy, karboxamido, H2N-C-NH-, tio, metyltio, indol, imidazol a ftalimido; R3 je OH, OC1-C6alkyl alebo NHOH; R4 je vodík, C1-C6alkyl alebo C1-C6alkanoyl; R5 je vodík, C1-C6alkyl; a R6 je vodík, C1-C6alkyl alebo C1-C6alkanoyl, fenyl alebo substituovaný fenyl; a ich farmaceuticky prijateľné soli a solváty. Zlúčeniny vzorca (I) sú vhodné na použitie ako liečivá a na inhibíciu enzýmu matricovej metaloproteinázy a na liečenie artritídy, restenózy a aterosklerózy. Opísané je i použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva s uvedenými indikáciami a farmaceutické prostriedky na ich báze.ŕ

Description

Vynález sa týka skupiny bifenylsulfónamidov, ktoré inhibujú matricové metaloproteinázové enzýmy a sú preto užitočné pri liečení chorôb vznikajúcich z poškodenia tkaniva, ako je artritída, ateroskleróza, restenóza a osteoporóza. Okrem toho sa vynález týka použitia týchto zlúčenín a farmaceutických prostriedkov na ich báze.
Doterajší stav techniky
Matricovc metaloproteinázy sú v prírode sa vyskytujúce enzýmy, nachádzajúce sa vo väčšine cicavcov, a ktoré sú spájané s poškodením spojivových tkanív. Trieda zahŕňa gelatinázu A a B, stromlyzin-1, fíbroblastickú koiagenázu, neutrofilnú koiagenázu, metrilyzín a iné formy kolagenázy. Tieto enzýmy sú spájané s mnohými chorobami, čo má za následok poruchu spojivového tkaniva, ako sú reumatická artritída, osteoartritída, osteoporóza, periodontitída, mnohonásobná skleróza, gingivitída, korneálna epidermálna a gastrická ulcerácia, ateroskleróza, neointimálna proliferácia, ktorá vedie k restenóze a ischemickému zlyhaniu srdca a rakovinovej metastáze. V súčasnosti sa zisťuje metóda prevencie a liečba týchto chorôb inhibíciou metaloproteinázových enzýmov, čo sa prejaví znížením a elimináciou poškodenia spojivových tkanív, čo má za následok dopad na štádium choroby.
Bolo identifikovaných niekoľko inhibítorov metaloproteináz. Mnohé z nich sú komplexné peptidy, napríklad ako opísal Chapman a kol. v J. Med. Chem., 1993; 36; 4293 až 4301. Sú takisto známe malé peptidové inhibítory, napríklad ako je opísané v U. S. patentoch č. 4 599 361 a 5 270 326 a takisto nepeptidové inhibítory, ako je opísané vo WO 95/35276.
Pokračuje potreba prípravy zlúčenín s nízkomolekulovou hmotnosťou, ktoré sa môžu ekonomicky pripraviť a sú ešte účinnými inhibítormi metaloproteináz. Objavili sme skupinu bifenylsulfónamidov, ktoré majú výnimočne dobrú inhibičnú účinnosť. Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnutie takýchto zlúčenín. Ich farmaceutických prostriedkov a spôsob ich použitia pri liečení chorôb spôsobených metaloproteinázami.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje bifenylsulfánamidy, ktoré sú inhibítormi metaloproteináz. Zlúčeniny podľa vynálezu majú všeobecný vzorec (I)
kde
R1 je CrC6alkyl, halogén, nitro, (CH2)0.4-NR4R5, kyano, OR4, CH, CH3, CNR4R5 a CORR4;
II II o o
R2 jc vodík alebo C|-C6alkyl, prípadne substituovaný nasledujúcimi skupinami: fenyl, substituovaný fenyl, fenoxy, substituovaný fenoxy, NR4R5, OR6, karboxy, karboxamido, H2N-C-NH-, tio, metyltio, indol, imidazol a ftalimido;
II
NH
R3 je OH, OC,-C6alkyl alebo NHOH;
R4 je vodík, Cj-C^alkyl alebo Cl-C6alkanoyl;
R5 je vodík, C]-C6alkyl; a
R6 je vodík, C|-C6alkyl, CrC6alkanoyl, fenyl alebo substituovaný fenyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
Výhodné zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde R1 Je halogén a R3 je OH.
Ďalej sú výhodné tie zlúčeniny, kde R2 je CrC6alkyl. Veľmi výhodné zlúčeniny majú všeobecný vzorec (II)
kde
R1 je C]-C6alkyl, halogén, nitro, -NR4R5, kyano, OR4 a COOR4;
R2 je CrC6alkyl, prípadne substituovaný fenylom, substituovaným fenylom, NR4R5, OR6, karboxy, karboxamido, H2N-C-NH- tio, metyltio, indolom, imidazolom a ftalimido;
II
NH
R3 je OH, OCrC6alkyl alebo NHOH;
R4je vodík, C|-C6alkyl alebo C!-C6alkanoyl;
R5 je vodík, C|-C6alkyl; a
R6 je vodík, C|-C6alkyl, CrC6alkanoyl, fenyl alebo substituovaný fenyl.
Najvýhodnejšie zlúčeniny sú tie zlúčeniny, kde R1 je v 4'-polohe bifenylového kruhového systému a predovšetkým kde R1 je bróm.
Ďalšou realizáciou vynálezu je farmaceutický prostriedok zahrnujúci zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) zmiešanú s riedidlom, nosičom alebo excipientom.
Vo vzorci definujúcom zlúčeniny podľa vynálezu zahrnuje halogén fluór, chlór, bróm a jód, výhodne chlór a bróm, najvýhodnejšie bróm.
Výraz „Ci-C6alkyl“ znamená priame alebo rozvetvené alifatické skupiny obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka, príklady takýchto skupín zahrnujú metyl, etyl, izopropyl, terc.butyl, n-hexyl a izohexyl. Alkylová skupina R2 môže byť substituovaná fenylom, ako jc napríklad benzyl alebo 3-fenylpropyl; alebo substituovaným fenylom, pričom tento výraz znamená fenyl substituovaný jedným, dvoma alebo tromi skupinami nezávisle, vybranými zo súboru skupín definovaných R1. Typické substituované fenylové skupiny zahrnujú 2-chlórfenyl, 2,3-dibrómfenyl, 3-nitrofenyl, 4-hydroxyfenyl, 3-bróm-4-hydroxyfenyl, 2-dimetylaminofenyl, 4-terc.buty1-2.3,5-tritluórfenyl a pod. Alkylová skupina R2 tiež môže byť substituovaná skupinami, ako je hydroxy, alkoxy, alkanoyloxy, fenoxy, substituovaný fenoxy, amino, karboxy, tio a pod. Typické substituované alkylové skupiny zahrnujú hydroxymetyl, metoxytnetyl, 1-hydroxyetyl, 1-acetoxyetyl, 4-aminobutyl, 3-(4-chlórfenoxy)hexyl, 4-(2-dimetylaminofenoxy)butyl, 3-tiopropyl, l-hydroxy-3-aminopropyl a pod.
R3 vo všeobecnom vzorci (I) znamená hydroxy, C|-C6alkoxy alebo NHOH.
Substituent R1 môže byť NR4R5, kde R4 môže byť vodík, C!-C6alkyl alebo C[-C6alkanoyl, ako je formy], acetyl, propionyl, pivaloyl a pod. Podobne R5 môže byť vodík alebo C|-C6alkyl. Typicky NR4R5 skupiny tak zahrnujú amino, metylamino, dietylamino, acetamido, N-metylacetamido a pod.
Vynález tiež zahrnuje farmaceutický prijateľné soli kyselín, kde R3 znamená OH. Takéto soli zahrnujú tie, ktoré sa pripravia reakciou kyseliny s organickou alebo anorganickou bázou, ako je dietylamín, benzylamín, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid vápenatý·. Zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (I) môže existovať, ako hydráty, solváty, napríklad alkoholáty a etanoláty.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa pripravia metódami obvykle používanými v organických syntézach. Napríklad bifenylsulfónová kyselina, ktorá je aktivovaná odstupujúcou skupinou, ako je halogén alebo aktívny ester, ľahko reaguje s esterom aminokyseliny podľa nasledujúcej všeobecnej schémy:
kde L je odstupujúca skupina, ako je halogén (napríklad chlór alebo bróm) alebo aktívny ester (napríklad pentachlórfenyloxy), R1 a R2 majú význam definovaný a R3 je alkoxy, ako je terc.butoxy. Sulfonylhalogenidy sú výhodné východiskové materiály a ľahko sa pripravia reakciou substituovanej bifenylovej zlúčeniny, napríklad chlórsulfónovou kyselinou za vzniku príslušnej kyseliny bifenylsulfónovej a nasleduje reakcia kyselina bifenylsulfónovej s halogenačným činidlom, ako je oxidochlorid fosforečný, oxalylchlorid alebo od. Výsledný bifenylsulfonylhalogenid potom ďalej reaguje s esterom aminokyseliny a získa sa zlúčenina podľa vynálezu. Posledná uvedená zlúčenina sa zmieša s približne ekvimolárnym množstvom bifenylsulfonylhalogenidu alebo aktívnym esterom a esterom aminokyseliny v podvojnom nereaktívnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, xylén a podobne. Ak je to žiaduce, môže sa použiť báza ako zachytávač kyseliny. Typické bázy zahrnujú trietylamín, N-metylmorfolín a pod. Reakcia sa v podstate dokončí počas 12 až 24 hodín a uskutočňuje sa pri teplote 10 °C až 50 °C. Produkt, ester bifenylsulfónamidu podľa vynálezu, sa ľahko izoluje odstránením reakčného rozpúšťadla, napríklad odparením pri zníženom tlaku. Produkt sa môže ďalej čistiť, ak je to žiaduce, štandardnými technikami, ako je chromatografia, napríklad na pevných nosičoch, ako je silikagél, alebo kryštalizáciou z rozpúšťadiel, ako je metanol, dietyléter a pod.
Výhodné estery aminokyselín, ktoré sa použijú v uvedenej reakcii, sú nižšie CrQalkylestery v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín, ktoré sú zložkami proteínov. Typické aminokyseliny zahrnujú glycin, alanin, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, serín, cysteín, treonín, lyzín, arginín, kyselinu asparágovú, kyselinu glutámovú, tyrozín, metionín, triptofán a histidín.
Estery zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), kde R3 znamená CrCýalkoxy, sú medziprodukty kyselín a hydroxámových kyselín a jednoducho sa hydrolyzujú na príslušné karboxylové kyseliny bežnými spôsobmi, napríklad reakciou so silnou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová, kyselina polyfosforečná, kyselina sírová alebo silnými bázami, ako je hydroxid sodný, hydrolýza sa obvykle uskutočňuje pri teplote O °C až 25 °C a obvykle sa dokončí počas 2 až 24 hodín. Produkt, zlúčenina so všeobecným vzorcom (I), kde R3 OH, sa môže izolovať zriedením reakčnej zmesi, s vodou a extrakciou s vodou s nemiešateľným rozpúšťadlom, ako je etylacetát, dichlórmetán alebo pod. a potom odstránením organického rozpúšťadla, napríklad odparením pri zníženom tlaku. Takto vzniknutá voľná kyselina karboxylová sa môže previesť na soli reakciou s bázami, ako je hydroxid sodný, uhličitan draselný alebo pod. Kar boxylové kyseliny tiež môžu reagovať s hydroxylamínhydrochloridom za vzniku príslušných kyselín hydroxámových, to znamená zlúčenín so vzorcom (I), kde R3 je NHOH.
Alternatívny spôsob prípravy zlúčenín so vzorcom (I) podľa vynálezu zahrnuje reakciu 4-bróm alebo 4-jódbenzénsulfónamidu so substituovanou kyselinou borónovou podľa nasledujúcej schémy:
R\č=\ /1=r\ \\ f)—B(OH)j 4 Bralcbol-Ó ň— S02NH-CH—COR3,
H-7 '--' L2
H alebo halu kde R1 a R2 majú význam uvedený a R3 je výhodne alkyl. Kopulačná reakcia sa katalyzuje paladiom a obvykle sa uskutoční vodným uhličitanom sodným vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v toluéne alebo N,N-dimetylformamide. Kopulačná reakcia sa v podstate dokonči počas 2 až 24 hodín, keď sa uskutočňuje pri teplote 50 °C až 120 °C. Produkt, bifenylsulfónamid, sa ľahko izoluje vliatím reakčnej zmesi do vodnej kyseliny, ako je zriedená HCI a extrahuje sa do s vodou nemiešateľného rozpúšťadla, ako je etylacetát alebo dichlórmetán. Organická roztok sa oddelí a rozpúšťadlo sa odstráni odparením pri zníženom tlaku sa získa sa zlúčenina podľa vynálezu so vzorcom (I), ktorá sa môže ďalej čistiť, ak je to žiaduce, obvyklými spôsobmi, ako je kryštalizácia a chromatografia. Estery, kde R3 je alkyl, sa ľahko hydrolyzujú na príslušné kyseliny štandardnými spôsobmi.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú aspoň jeden asymetrický atóm uhlíka, a tak existujú ako opticky aktívne izoméry. Vynález zahrnuje racemické formy a takisto individuálne izoméry. Individuálne izoméry sa môže pripraviť z opticky čistých látok, napríklad využitím v prírode sa vyskytujúcich aminokyselín alebo rozpustením racemátu normálnymi technikami, ako je chromatografia a pod.
Vo výhodnej realizácii má zlúčenina podľa vynálezu (S) konfiguráciu zodpovedajúcu v prírode sa vyskytujúcim aminokyselinám, z ktorých sú odvodené.
Príprava typických bifenylsulfónamidov so všeobecným vzorcom (I) je ilustrovaná nasledujúcimi príkladmi. Príklady sú len reprezentatívne a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová
Stupeň a): Kyselina 4'-brómbifenyl-4-sulfónová
K miešanému roztoku 4-brómbifenylu (50 g, 0,21 mol) v chloroforme (200 ml) sa pridá po kvapkách a pri teplote miestnosti kyselina chlorovodíková (32,5 g, 0,28 mol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa zriedi hexánmi (200 ml). Zrazenina sa zozbiera filtráciou a premyje sa hexánmi a získa sa 4'-brómbifenyl-4-sulfónová kyselina (52,3 g, 79 %) ako biela pevná látka. Surový produkt sa použije v nasledujúcom stupni bez ďalšej charakterizácie.
Stupeň b): 4'-Brómbifenyl-4-sulfonylchlorid
Surová kyselina sulfónová (a) (52,3 g. 0,16 mol) sa suspenduje v oxidochloride fosforečnom (200 ml) a zahrieva sa pod spätným chladičom počas 64 hodín. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, filtruje sa a filtrát sa koncen3 truje vo vákuu a získa sa hnedá pevná látka (47 g). Surový produkt sa čistí pri použití silikagélovej chromatografíe (eluovanie zmesou hexány/etylacetát (1 : 1)) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (38,3 g, 69 %) ako svetložltá pevná látka.
’HNMR CCDClj): δ 8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (d, 2H),
7.5 (d, 2H) ppm.
Stupeň c): Kyselina (S) -2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)3-metylbutánová
K roztoku hydrochloridu L-valín-terc.butylesteru (15,7 g, 0,075 mol) a N-metylmorfolinu (15,2 g, 0,15 mol) v dichlórmetáne (250 ml) sa pridá jeden diel 4'-brómbifenyl-4sulfonylchloridu (25 g, 0,075 mol). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín, filtruje sa a filtrát sa koncentruje vo vákuu, zvyšok sa zriedi etylacetátom (250 ml) a premyje sa HC1 (IN), nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa cez síran horečnatý. Sušiace činidlo sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa krémovo zafarbená pevná látka. Surový produkt sa čistí pri použití silikagélovej chromatografíe (eluovanie chloroformom) a získa sa zlúčenina uvedená v názve (21,2 g, 60 %) ako pevná biela látka.
’HNMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (dd, 4H), 7,4 (d, 2H),
5,1 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,2 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Stupeň d): Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová
K roztoku anizolu (4,9 g, 0,045 mol) v kyseline trifluóroctovej (200 ml) sa pridá po malých častiach terc.butylester (21,1 g), pripravený v stupni (c). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 16 hodín a potom sa naleje na ľad. Vodná suspenzia sa zriedi chloroformom, vrstvy sa oddelia a organická časť sa premyje nasýteným chloridom sodným, suší sa (MgSO4) a koncentruje sa do sucha. Vzniknutá pevná látka sa suspenduje v zmesi hexány/dietyléter (9 : 1) a zozbiera sa filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (17,7 g, 96 %) ako biela pevná látka, s teplotou topenia 192 až 193 °C.
’HNMR (CDClj): δ 7, 8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7,4 (d, 2H), 5,6 (d, IH), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0, 7(d, 3H)ppm
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití všeobecného postupu uvedeného v príklade 1:
Príklad 2
Kyselina (S)-2-(4'-chlorbifenyl-4-sulfonylamino)-3-mctylbutánová teplota topenia 187 až 188 °C;
’HNMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H),
7.4 (d, 2H), 5,4 (d, 2H), 3,7 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Príklad 3
Kyselina (S)-3 -metyl-2-(4'-nitrobifenyl-4-sulfonylamino)butánová ’HNMR (CDClj): δ 8,3 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 2H),
7.6 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3H) ppm.
Príklad 4
Kyselina (S)-2-(4'-aminobifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová ’HNMR (CDClj): δ 7,6 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (d, 2H),
6.5 (d, 2H), 5,8 (d, 1H), 3,5 (dd, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,8 (d, 3H), 0,6 (d, 2H)ppm.
Príklad 5
Kyselina (S)-2-(4'-kyanobifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota topenia 182 až 184 °C ’HNMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (m, 411), 5, 8 (d, 1H), 3,6 (dd, 1H)„2,O (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,7 (d, 3 H) ppm.
Príklad 6
Sodná soľ (S)-2-(3',4'-dibrómfenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánovej kyseliny
Príklad 7
Kyselina (S)-2-(3'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová ’HNMR (CDClj): δ 7,8 (d, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (t, 1H), 5,0 (d, 1H), 3,8 (dd, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Príklad 8
Kyselina (S)-2-(4'-bróm-2'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota topenia 175 až 177 °C ’HNMR (DMSO-dĎ): δ 8,1 (d, 1H), 7.8 (d, 2H), 7,7 (m, 3H), 7,5 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 0,7 (dd, 1H) ppm.
Príklad 9
Kyselina (R)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota topenia 191 až 193 °C ’HNMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 5,5 (d, 1H), 3,7 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 0,9 (d, 3H), 0,8 (d, 2H) ppm.
Ak sa vo všeobecnom postupe v príklade 1 nahradí príslušným množstvom terc.butylesterov L-fenylalanínu, glycínu, L-alanínu a L-leucínu hydrochlorid L-valín-terc.butylester, získajú sa nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 10
Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová teplota topenia 159 až 161 °C ’HNMR (CDClj): δ 7, 7 (d, 2H), 7,5 (m, 4H), 7,4 (d, 2H),
7.1 (m, 5H), 5,6 (d, 1H), 4,1 (m, 1H), 3,1 - 2,9 (m, 2H) ppm.
Príklad 11
Kyselina (S)-(4'-izopropylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová
Príklad 12
Kyselina 4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)octová teplota topenia 200 až 202 °C ’HNMR (CDClj): δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (d, 2H),
7.2 (d, 2H), 6,8 (m, 1H), 3,4 (d, 2H) ppm.
Príklad 13
Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)propiónová teplota topenia 195 až 196 °C ’HNMR (CDClj): δ 7,7 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,3 (d, 2H),
7,2 (d, 2H), 6,6 (d, 2H), 3,7 (m, 1H), 1,1 (d, 311) ppm.
Príklad 14
Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-4-metylpentánová 'HNMR (CDClj): δ 7,9 (d, 2H), 7,6 (m, 4H), 7,4 (d, 2H), 5,1 (d, IH), 3,9 (m, IH), 1,7 (m, IH), 1,4 (m, 2H), 1,9 (d, 3H), 1,7 (d, 3H) ppm.
Bifenylsulfonylamidy so vzorcom (I) sa tiež môžu alternatívne pripraviť pri použití nasledujúcich syntetických podmienok:
Príklad 15
Kyselina (S)-2-(4'-Metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-tnetylbutánová
Stupeň a): terc.Butylester 2-(4-brómbenzénsulfonylamino)-3-metylbutánovej kyseliny
K roztoku 4-brómbenzénsulfonylchloridu (20 g, 0,070 mol) a hydrochloridu (L)-valín-terc.butylesteru (16,4 g, 0,078 mol) vo vodnom tetrahydrofuráne (400 ml, 1 : 1) sa pridá po kvapkách trietylamín (15,6 g, 0,15 mol). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín a potom sa zriedi vodnou HCI (IM, 300 ml) a etylacetátom (300 ml). Vrstvy sa oddelia a organická časť sa premyje soľankou, suší sa (MgSO4), filtruje sa a filtrát sa koncentruje vo vákuu a získa sa pevná biela látka. Surový produkt sa rekryštalizuje zo zmesi hexán/etylacetát a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biele kryštalické ihličky. Výťažok: 19,7 g (67 %); teplota topenia 108 až 110 °C;
'HNMR (CDClj): δ 7,7 (d, 4H), 7,6 (d, 4H), 5,1 (d, IH),
3,6 (m, IH), 2,0 (m, IH), 1,2 (s, 9H), 0,9 (d, 3H). 0,8 (d, 3H) ppm.
Stupeň b): terc.Butylester 2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-butánovej kyseliny
Roztok 4-brómbenzénsulfónamidového derivátu (1 g, 2,64 mmol) pripravený v stupni (a) a 4-metoxybenzcnborónovej kyseliny (0,48 g, 3,17 mmol) v toluéne (10 ml) sa spracuje tetrakis(trifenyl-fosfin)paládiom(O) (0,15 g, 0,1 mmol) a ďalej vodným uhličitanom sodným (0,5 g/5 ml HZO). Reakčná zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 3 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa etylacetát (25 ml) a vodná HCI (IM, 25 ml), vrstvy sa oddelia a organická časť sa suší (MgSO4), filtruje a filtrát sa koncentruje vo vákuu. Vzniknutá pevná látka sa rozotrie zmesou hexán/etylacetát (3 : 1) a zozbiera sa filtráciou. Výťažok: 0,68 g (62 %);
'HNMR (CDClj): δ 7, 8 (d, 2H), 7,6 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 5,1 (d, IH), 3,8 (s, 3H), 3, 6 (m, IH), 2,0 (m, IH), 1,1 (s, 9H), 1,0 (d, 3H), 0,8 (d, 3H) ppm.
Stupeň c): Bifenylový derivát (0,67 g, 1,6 mmol) pripravený v b) sa pridá k roztoku anizolu (0,17 g, 1,6 mmol) v kyseline trifluóroctovej (10 ml). Roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín a potom sa vleje do ľadu. Produkt sa rozdelí medzi etylacetát a vodnú kyselinu, organická fáza sa oddelí, premyje soľankou, suší (MgSO4) a koncentruje sa vo vákuu. Surový produkt sa rozotrie v zmesi hexán/etylacetát (3 : 1) a zozbiera sa filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,44 g, 77 %) ako biela pevná látka; teplota topenia 180 až 181 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, IH), 7,7 (s, 4H), 7,6 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, IH), 1,9 (m, IH), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Substitúciou príslušne substituovaným derivátom benzénborónovej kyseliny za 4-metoxybenzénborónovú kyselinu v stupni (b) a postupom z príkladu 15 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 16
Kyselina (S)-2-(4’-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota topenia 165 až 166 °C 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, IH), 7,7 (m, 6H), 7,3 (m, 2H), 3,5 (m, IH), 1,9 (m, IH), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Príklad 17
Kyselina (S)-2-(3'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota topenia 145 až 147 °C 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (šs, IH), 7,9 (dd, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,3 (t, IH), 3,6 (m, IH), 2,0 (m, IH), 0,9 (dd, 6H) ppm.
Príklad 18
Kyselina (S)-3-metyl-2-(4'-metylbifenyl-4-sulfonylamino)butánová teplota topenia 185 až 186 °C 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,0 (d, IH), 7,8 (s, 4H), 7,6 (d, 2H),
7,3 (d, 2H), 3,5 (m, IH), 2,5 (s, 3H), 1,9 (m, IH), 0,7 (dd, 6H) ppm.
Príklad 19
Kyselina (S)-3-metyl-2-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-sulfonylamino)-butánová teplota topenia 183 až 184 °C 'HNMR (DMSO-d6): δ 8,1 (šs, IH), 7,9 (m, 4H), 7,8 (m, 4H), 3,5 (m, IH), 1,8 (m, IH), 0,8 (dd, 6H) ppm.
Príklad 20
Kyselina 2-(4'-formylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová teplota 189 °C, rozklad;
'HNMR (DMSO-d6): δ 10,00 (s, IH), 7,9 (m, 4H), 7,6 (m, 4H), 5,8 (d, IH), 3,6 (m, IH), 2,0 (m, IH), 0,8 (d, 3H), 0,7 (d, 2H) ppm.
Príklad 21
Kyselina 4'-( 1 -karboxy-2-metylpropylsulfamoyl)bifenyl-4-karboxylová
Príklad 22
Kyselina 2-(4'-hydroxymetylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová
Príklad 23
Kyselina 2-(4'-aminometylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová
Zlúčeniny podľa vynálezu sú hodnotené štandardnými in vitro skúškami a ukazuje sa, že sú silnými inhibítormi niektorých metaloproteinázových enzýmov. Predovšetkým zlúčeniny sú hodnotené pre svoju schopnosť inhibovať gelatinázou A katalyzovanú hydrolýzu A tiopeptolidu a želatíny a stromelyzinom katalyzovanú hydrolýzu tiopeptolidu. Zlúčeniny boli hodnotené pri rôznych koncentráciách, aby sa stanovila ich príslušná IC50, mikromólová koncentrácia zlúčeniny požadovanej na 50 % inhibíciu hydrolytickej účinnosti príslušných enzýmov.
Tabuľka I ďalej uvádza inhibičnú účinnosť pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu so všeobecným vzorcom (I). V tabuľke GACD (T) zodpovedá želatinázou A kabalyzovanej doménovej hydrolýze tiopeptidolidového substrátu; GACD (gél) zodpovedá želatinázou A katalyzovanej doménovej hydrolýze želatínového substrátu; SCD (T) zodpovedá stromelyzinom katalyzovanej doménovej hydrolýze tiopeptolidu.
Tabuľka I (IC50) μΜ
Zlúčenina z príkladu č. G«CD (T) SĽD (T)
--------------------------------------- .....................................— ......-------------------------- —
1 IX 005 0. 025 0, 012
2 0. 013 0. 061 0, 100
3 0. 087 (J. 200 0. 031
4 0. 044 0. 188 0, 067
5 0. 032 0. 157 0. 003
7 D. 731 1, 300 0, 347
R 0. 006 0. 019 D, 030
3 0» 017 0, 190 Cl 011
10 0. 026 Cl, 045 0. 026
12 0, 021 0. 079 0, (.160
13 0, 019 0, 022 C). 028
14 0, 015 0. 029 Cl. 013
15 Π. ΠΠ2 0. 014 0, 000
10 0» 051 0. 094 Ľ). 014
17 0. 067 0, 371 0. 027
18 0, 002 0. 005 n, 0.1.2
13 0, 008 0. 075 0. 014
Zlúčeniny boli ďalej hodnotené na svoju schopnosť inhibovať hydrolýzu tiopeptolidového substrátu kolagenázou (FLC) a hydrolýzu tiopeptolidu želatinázou B. Výsledky reprezentatívnych zlúčenín sú uvedené v tabuľke II.
Tabuľka II (IC50) μΜ
ZlúčeninaFLC z príkladu č.
FLGB
3, 248, 34
7. 523, O
13, 230, o
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné pripraviť a podávať v mnohých orálnych a parenterálnych dávkových formách. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podané formou injekcie, to znamená intravenózne, subkutánne, intrakutánne, intraduodenálne alebo intraperitoneálne. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné takisto podávať formou inhalácie, napríklad intranazálne. Ďalej môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu podávané transdermálne. Odborníkom v danom odbore je zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať buď zlúčeninu so všeobecným vzorcom (I) alebo zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I). Aktívna zlúčenina je obvykle prítomná v koncentrácii 5 % až 95 % hmotnosti prostriedku.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu je možné použiť farmaceutický prijateľné nosiče v pevnej alebo kvapalnej forme. Pevné formy preparátu zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsulky, oblátky čapíky a dispergovateľné granulky. Pevný nosič môže byť tvorený jednou alebo viacerými látkami, ktoré takisto môžu pôsobiť ako riedidlá, ochucovadlá, solubilizačné činidlá, mazadlá, suspendačné činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, činidlá dispergujúce tablety alebo zapuzdrujúci materiál.
V práškoch je nosičom jemne delená pevná látka, ktorá tvorí zmes s jemne delenou účinnou zložkou.
V tabletách je účinná zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, majúcim nevyhnutné väzbové vlastnosti a táto zmes je spracovaná na požadovaný tvar a veľkosť.
Prášky a tablety výhodne obsahujú 5 alebo 10 až približne 70 % účinnej zložky. Vhodnými nosičmi sú uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, sacharóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcclulóza, nátriumkarboxymetylcelulóza, vosk s nízkou tavnou teplotou, kakaové maslo a pod. Výraz „prípravok“, ako je tu použitý, zahrnuje formuláciu účinnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, poskytujúcom kapsulku, v ktorej je účinná zložka pripadne s ďalšími nosičmi obklopená uvedeným nosičom, ktorý je s ňou týmto spôsobom spojený. Výraz prípravok takisto zahrnuje oblátky a pastilky. Tablety, prášky, kapsulky, pilulky môžu byť použité ako pevné dávkové formy, vhodné na orálne podanie.
Pri príprave čapíkov sa vosk s nízkou teplotou topenia, napríklad zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, najprv roztaví a do takto roztaveného vosku sa vmiešaním homogénne disperguje účinná zložka. Roztavená homogénna zmes sa potom vleje do foriem majúcich bežné rozmery a nechá sa ochladiť, čím sa prevedie do pevného stavu.
Kvapalné prípravky zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie, napríklad roztoky vody a propylénglykolu. Pre ciele parenterálnych injekcií môžu byť kvapalné prípravky formulované vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vhodné vodné roztoky na orálne aplikácie je možné pripraviť rozpustením účinnej zložky vo vode a pridaním vhodných farbív, ochucovadiel, stabilizačných a zahusťovacích činidiel.
Vhodné vodné suspenzie na orálne aplikácie je možné pripraviť dispergovanim jemne delenej účinnej zložky vo vode s viskóznym materiálom, napríklad prírodnými alebo syntetickými gumami, živicami, metylcelulúzou, nátriumkarbaxymetylcelulózou a ďalšími, dobre známymi suspenzačnými činidlami.
Do rozsahu vynálezu takisto patria pevné formy prípravkov, ktoré je možné krátko pred použitím previesť na kvapalnú formu prípravku vhodnú na orálne podanie. Tieto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Opísané prípravky môžu obsahovať okrem účinnej zložky farbivá, ochucovadlá, pufre, umelé a prírodné sladidlá, dispergačné činidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Farmaceutický prípravok sa výhodne nachádza v jednotkovej dávkovej forme. V tejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich príslušné množstvo účinnej zložky. Jednotkovou dávkovou formou môže byť balený prípravok, balenie obsahujúce diskrétne množstvo prípravku, napríklad balené tablety, kapsulky a prášky vo fľaštičkách alebo ampulkách. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto samotná kapsulka, tableta, oblátka alebo pastilka alebo ich ľubovoľný počet v balenej forme.
Množstvo účinnej zložky v jednotkovej dávke sa môže líšiť v rozsahu od 1 mg do 1000 mg, výhodne od 10 mg do 100 mg, v závislosti od možnej účinnosti účinnej zložky. Kompozícia môže, ak je to žiaduce, takisto obsahovať ďalšie zlučiteľné terapeutické činidlá.
Pri terapeutickom použití účinných látok inhibovať matricové metaloproteinázové enzýmy na liečenie pretrhnutia aterosklerotických plátov, anuerizmy aorty, poškodenia srdca, restenózy, periodontálnych porúch, komeálnej ulcerácie rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy a ďalších autoimunitných alebo zápalových porúch, závislých od poškodenia spojivového tkaniva, sa zlúčeniny používané vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu podávajú v dávke, ktorá je schopná inhibovať hydrolytickú účinnosť jedného alebo viacerých matricových metaloproteinázových enzýmov. Začiatočná dávka obsahujúca 1 mg až 100 mg tejto zlúčeniny na kilogram a deň bude účinná. Denná dávka sa výhodne približuje od mg do 75 mg na kilogram. Ale tieto dávky sa môžu líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti choroby, ktorá má byť liečená a druhu použitej zlúčeniny. Stanovenie správnej dávky v konkrétnej situácii je úplne v kompetencii odborníka v danom odbore. Liečenie sa zvyčajne začína aplikáciou menších dávok, ktoré sú menšie ako optimálna dávka zlúčeniny. Postupne sa dávka aplikovanej zlúčeniny zvyšuje v malých prírastkoch až do dosiahnutia optimálneho účinku pri daných podmienkach. Výhodne môže byť denná dávka rozdelená a podávaná v častiach počas dňa. Typické dávky budú obsahovať 0,1 až 500 mg/kg, ideálne 25 až 250 mg/kg tak, že bude dosiahnuté množstvo, ktoré je účinné na liečbu jednotlivej choroby, ktorej sa má zabrániť alebo ktorá má byť liečená.
Nasledujúce príklady ilustrujú typické prípravky, ktoré sú poskytované podľa vynálezu.
Príklad 24
Tabletová formulácia
Z lôžka množstvo
C mg)
Kyselina 2 (4' -t>rŕimbiTctnyl-4-suJ.fonylam1r>ri)--3-metyl- 25 butánová
Lakttfza50
Kukuričný škrob C pre zmes)10
Kukuričný škrob í pasta?1U
StearSt horečnatý (1<O5
Celkovo100
Bifenylsulfónamid, laktóza a kukuričný škrob (pre zmes) sa dokonale zmiešajú s cieľom dosiahnuť homogenitu. Kukuričný škrob (pre pastu) sa suspenduje v 200 ml vody a zahrieva sa pri miešaní za vzniku pasty. Pasta sa použije na granuláciu zmesového prášku. Mokré granulky sa prepasírujú ccz ručné sito č. 8 a sušia sa pri teplote 80 °C. Suché granulky sa mažú 1 % stearátom horečnatým a lisujú do tabliet. Tieto tablety sa podávajú ľuďom raz až štyri razy denne s cieľom liečiť aterosklerózu alebo artritídu.
Príklad 25
Preparát na orálny roztok
Zlnžlea množstvo
Inhibítory matricovej metaloproteinázy, zlúčeniny so všeobecným vzorcom (I), sú užitočné ako činidlá na liečenie mnohonásobnej sklerózy. Sú takisto vhodné ako činidlá na liečenie pretrhnutia aterosklerotických plátov, restenózy, perlodontálnej choroby, korneálnej ulcerácie, na liečenie popálenín, dekubitálnych vredov, rán, poškodenia srdca, rakovinových metastáz, nádorovej angiogenézy, artritídy a iných zápalových chorôb závislých od napadnutia tkaniva leukocytmi.

Claims (18)

1. Bifenylsulfónamidy všeobecného vzorca (I)
H alebo halogén kde
R1 je C)-C6alkyl, halogén, nitro, (CH2)C 4-NR4R5, kyano, OR4, CH, CF3, CNR4R5 a COOR4,
II II o o
R2 je vodík alebo CrC6alkyl, prípadne substituovaný nasledujúcimi skupinami: fenyl, substituovaný fenyl, fenoxy, substituovaný fenoxy, NR4R5, OR6, karboxy, karboxamido, H2N-C-NH-, tio, metyltio, indol, imidazol a ftalimido;
NH
R3 je OH, OCpCsalkyl alebo NHOH;
R4 je vodík, C|-C6alkyl alebo Cl-C6alkanoyl;
R5 je vodík, CrQalkyl; a
R6 je vodík, C|-C6alkyl, Ci-C6alkanoyl, fenyl alebo substituovaný fenyl;
a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty.
2. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (II)
Kvsellna CR)-?-í 4' -kyanobifenyl-4-sulfonylaniinc)-3- 400 ma
- fenylprnpiúnouá kyselina, sodná soľ
Roztok sorbitolu (7X N.F.) 40ml
Bcnzoát sodný 20mg
Sachar ín5 mg
Červené farbivo 10mg
Čerešňová vflňa 2C1 nig
Destilovaná voda q.s. KUJ ml
Roztok sorbitolu sa pridá do 40 ml destilovanej vody a potom sa vo vzniknutom roztoku rozpusti bifenylsulfónamid. Pridá sa sacharín, benzoát sodný, aromát a farbivo a všetko sa rozpustí. Objem sa upraví destilovanou vodou na 100 ml. Každý mililiter sirupu obsahuje 4 mg zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad 26
Parenterálny roztok
Do roztoku 700 ml propylénglykolu a 200 ml vody na injekcie sa suspenduje 20 g kyseliny (S)-2-(4’-aminobifenyl-4-sulfonylamino)-3-(3-etoxyfeny)propiónovej. Po dosiahnutí kompletnosti suspenzie sa pH upraví na hodnotu
6,5 pomocou 1 N hydroxidu sodného a objem sa upraví na 1000 ml vodou na injekcie. Formulácia sa sterilizuje, plní sa do 5 ml ampuliek, každá obsahujúca 2,0 ml a utesni sa pod dusíkom.
kde
R1 je Ci-C6alkyl, halogén, nitro, -NR4R5, kyano, OR4 a COOR4;
R2 je Ci-C6alkyl, prípadne substituovaný fenylom, substituovaným fenylom, NR4R5, OR6, karboxy, karboxamido, HjN-C-NH-, tio, metyltio, indolom, imidazolom a ftalimido;
II
NH
R3 je OH, OC,-C6alkyl alebo NHOH;
R4 je vodík, CrC6alkyl alebo C|-C6alkanoyl;
R5 je vodík, Cj-C6alkyl; a
R6 je vodík, CrC6alkyl, C|-C6alkanoyl, fenyl alebo substituovaný fenyl.
3. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 2 všeobecného vzorca (II), kde R3 znamená OH.
4. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 3 všeobecného vzorca (II), kde R2 je Ci-Cealkyl.
5. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 3 všeobecného vzorca (II), kde R1 je v 4’-polohe.
6. Bifenylsulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), ktorým je kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina (S)-2-(4'-chlórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
(S)-2-(4'-fluórbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metyl(S)-2-( 3 '-fluórbifenyl-4-sulfony 1 amino)-3 -mety 1(S)-3-metyl-2-(4'-trifluórmetylbifenyl-4-sulfonyl-
19. Použitie bifenylsulfónamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na inhibíciu enzýmu matricovej metaloproteinázy.
20. Použitie bifenylsulfónamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie artritídy.
21. Použitie bifenylsulfónamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie restenózy.
22. Použitie bifenylsulfónamidu podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie aterosklerózy.
23. Kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová na použitie ako liečivo.
24. Kyselina(S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová na použitie na inhibíciu enzýmu matricovej metaloproteinázy.
25. Použitie kyseliny (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánovej na výrobu liečiva na inhibíciu enzýmu matricovej metaloproteinázy.
Koniec dokumentu kyselina (S)-3-metyl-2-(4'-nitrobifenyl-4-sulfonylammo)butánová;
kyselina (S)-2-(4'-aminobifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina (S)-2-(4'-kyanobifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
sodná soľ (S)-2-(3',4'-dibrómfenyl-4-sulfonylamino)-3-mctylbutánovej kyseliny;
kyselina (S)-2-(3'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina (S)-2-(4'-bróm-2'-fluórbifenyl-1 -sulfonylamino)-3-metyl-butánová;
kyselina (R)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)propiónová;
kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-4-metylpentánová;
kyselina (S)-2-(4'-metoxybifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina butánová;
kyselina butánová;
kyselina aminojbutánová:
kyselina 2-(4'-formylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina 1 '-(l-karboxy-2-metylpropylsulfamoyl)bifenyl-4-karboxylová;
kyselina 2-(4'-hydroxymetylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová;
kyselina 2-(4'-aminometylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-metylbutánová.
7. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 2 všeobecného vzorca (II), kde R2 je CrC6alkyl substituovaný fenylom alebo substituovaný fenylom.
8. Bifenylsulfónamid podľa nároku 7 všeobecného vzorca (II), ktorým je kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová alebo kyselina (S)-(4'-izopropylbifenyl-4-sulfonylamino)-3-fenylpropiónová.
9. Bifenylsulfónamid, ktorým je kyselina (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylammo)-3-metylbutánová.
10. Bifenylsulfónamidy podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I) kde R3 je O CrC6alkyl.
11. Bifenylsulfónamid podľa nároku 10 všeobecného vzorca (I), ktorým je terc.butylester kyseliny (S)-2-(4'-brómbifenyl-4-sulfonylamino)-3 -metylbutánovej.
12. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje bifenylsulfónamid podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), zmiešaný s riedidlom, nosičom alebo excipientom.
13. Farmaceutický prostriedok vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje kyselinu (S)-2-(4'-brómbifenyl4-sulfonylamino)-3-metylbutánovú nosičom alebo excipientom.
14. Bifenylsulfónamidy podľa vzorca (I) na použitie ako liečivá.
15. Bifenylsulfónamidy podľa vzorca (I) na použitie na inhibíciu enzýmu matricovej metaloproteinázy.
16. Bifenylsulfónamidy podľa nároku vzorca (I) na použitie na liečenie artritídy.
17. Bifenylsulfónamidy podľa nároku vzorca (I) na použitie na liečenie restenózy.
18. Bifenylsulfónamidy podľa nároku vzorca (I) na použitie na liečenie aterosklerózy.
SK1577-98A 1996-05-17 1997-04-24 Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze SK282863B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1746096P 1996-05-17 1996-05-17
PCT/US1997/006801 WO1997044315A1 (en) 1996-05-17 1997-04-24 Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK157798A3 SK157798A3 (en) 1999-04-13
SK282863B6 true SK282863B6 (sk) 2002-12-03

Family

ID=21782716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1577-98A SK282863B6 (sk) 1996-05-17 1997-04-24 Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0901466B1 (sk)
JP (1) JP2000511175A (sk)
KR (1) KR20000011095A (sk)
CN (1) CN1077885C (sk)
AT (1) ATE207891T1 (sk)
BG (1) BG63940B1 (sk)
BR (1) BR9710841A (sk)
CA (1) CA2253342A1 (sk)
CZ (1) CZ294063B6 (sk)
DE (1) DE69707865T2 (sk)
DK (1) DK0901466T3 (sk)
EA (1) EA001561B1 (sk)
EE (1) EE03965B1 (sk)
ES (1) ES2167733T3 (sk)
HK (1) HK1019585A1 (sk)
IL (1) IL126832A0 (sk)
NO (1) NO312510B1 (sk)
NZ (1) NZ332711A (sk)
PL (1) PL186416B1 (sk)
PT (1) PT901466E (sk)
SK (1) SK282863B6 (sk)
WO (1) WO1997044315A1 (sk)
ZA (1) ZA974223B (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5962529A (en) * 1994-06-22 1999-10-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
NZ334897A (en) * 1996-12-09 2001-02-23 Warner Lambert Co Medicaments for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
PT946166E (pt) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner Lambert Co Utilizacao de inibidores das metaloproteinases da matriz para tratar disturbios neurologicos e promover a cicatrizacao de feridas
GB9706255D0 (en) * 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
JP3621427B2 (ja) * 1997-07-22 2005-02-16 塩野義製薬株式会社 糸球体障害治療または予防剤
EP1047450B1 (en) * 1997-12-23 2002-10-02 Warner-Lambert Company Ace inhibitor-mmp inhibitor combinations
RU2208609C2 (ru) 1998-02-04 2003-07-20 Новартис Аг Сульфониламинопроизводные, которые ингибируют разлагающие матрикс металлопротеиназы
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
WO1999047138A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Warner-Lambert Company Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
ID27133A (id) * 1998-07-16 2001-03-01 Aventis Pharma Gmbh Derivat-derivat asam sulfonilaminofin dan fosfonat
JP2002521328A (ja) * 1998-07-21 2002-07-16 ワーナー−ランバート・カンパニー アテローム性動脈硬化症病変の治療のためのａｃａｔ阻害剤およびｍｍｐ阻害剤の併用投与
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
WO2000063194A1 (fr) * 1999-04-19 2000-10-26 Shionogi & Co., Ltd. Derives de sulfonamide possedant des noyaux oxadiazole
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
NZ540351A (en) 1999-11-26 2006-05-26 Shionogi & Co NPY Y5 antagonists
US6949566B2 (en) * 2000-09-29 2005-09-27 Shionogi & Co. Ltd. Thiazole and oxazole derivatives
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP2007525406A (ja) * 2003-12-04 2007-09-06 ワイス ビアリールスルホンアミドおよびその使用方法
ES2338243T3 (es) 2004-03-22 2010-05-05 Southern Research Institute Inhibidores no peptidicos de metaloproteinasas matrices.
CN101279956B (zh) * 2008-04-25 2011-06-15 南昌大学 一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5962529A (en) * 1994-06-22 1999-10-05 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL329929A1 (en) 1999-04-26
EE03965B1 (et) 2003-02-17
EA001561B1 (ru) 2001-04-23
CZ366898A3 (cs) 1999-02-17
DE69707865T2 (de) 2002-05-02
NO312510B1 (no) 2002-05-21
PT901466E (pt) 2002-04-29
IL126832A0 (en) 1999-08-17
ZA974223B (en) 1997-12-10
CN1219166A (zh) 1999-06-09
WO1997044315A1 (en) 1997-11-27
EP0901466B1 (en) 2001-10-31
KR20000011095A (ko) 2000-02-25
NO985326D0 (no) 1998-11-16
BR9710841A (pt) 1999-08-17
SK157798A3 (en) 1999-04-13
BG63940B1 (bg) 2003-07-31
CA2253342A1 (en) 1997-11-27
CZ294063B6 (cs) 2004-09-15
CN1077885C (zh) 2002-01-16
DE69707865D1 (de) 2001-12-06
JP2000511175A (ja) 2000-08-29
AU2680397A (en) 1997-12-09
EA199800988A1 (ru) 1999-04-29
ES2167733T3 (es) 2002-05-16
DK0901466T3 (da) 2002-02-18
EE9800397A (et) 1999-06-15
HK1019585A1 (en) 2000-02-18
BG102918A (en) 1999-09-30
EP0901466A1 (en) 1999-03-17
ATE207891T1 (de) 2001-11-15
NO985326L (no) 1999-01-14
AU713286B2 (en) 1999-11-25
PL186416B1 (pl) 2004-01-30
NZ332711A (en) 2000-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282863B6 (sk) Bifenylsulfonamidy, ich použitie a farmaceutické prostriedky na ich báze
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
KR100572494B1 (ko) 설포닐아미노카복실산 및 이의 제조방법
US5859061A (en) Bis-sulfonamides hydroxamic acids as MMP inhibitors
CS208774B2 (en) Method of making the derivatives of the fenoxyalkylcarboxyl acids
WO1996040639A1 (fr) Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine
PT726265E (pt) 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa
FR2707638A1 (fr) Nouveaux dérivés d&#39;amino-acides, leurs procédés de préparation et leur application thérapeutique.
CA2502505A1 (fr) Derives d&#39;alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
JP5305593B2 (ja) 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製
EP0923569B1 (en) Butyric acid matrix metalloproteinase inhibitors
AU713286C (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA98009083A (en) Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix
JP2000508639A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物
KR101096427B1 (ko) 신규한 4-아릴-4-옥소부탄산 아미드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JP2000086618A (ja) 新規なヒドロキサム酸化合物、それらの製造法、及びそれらを含む製薬的組成物
WO2001038301A1 (en) (r)-3-(4-chlorobiphenyl-sulfonyl)-2-hydroxy-2-(phenylthio)methylpropionic acid and its use matrix metalloproteinase