EA001561B1 - Бифенилсульфонамидные ингибиторы матричных металлопротеиназ - Google Patents

Бифенилсульфонамидные ингибиторы матричных металлопротеиназ Download PDF

Info

Publication number
EA001561B1
EA001561B1 EA199800988A EA199800988A EA001561B1 EA 001561 B1 EA001561 B1 EA 001561B1 EA 199800988 A EA199800988 A EA 199800988A EA 199800988 A EA199800988 A EA 199800988A EA 001561 B1 EA001561 B1 EA 001561B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sulfonylamino
carbon atoms
alkyl
methylbutanoic acid
acid
Prior art date
Application number
EA199800988A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800988A1 (ru
Inventor
Петрик Майкель О'Брайн
Драго Роберт Слискович
Original Assignee
Варнер-Ламберт Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Варнер-Ламберт Компани filed Critical Варнер-Ламберт Компани
Publication of EA199800988A1 publication Critical patent/EA199800988A1/ru
Publication of EA001561B1 publication Critical patent/EA001561B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/42—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы I, где Rвключает алкил, галоген, нитро-, амино-, циано-, алкокси-и алкоксикарбонильную группы; Rозначает водород, алкил и замещенный алкил; Rозначает ОН, OC-C-алкил или NHOH, являются полезными для ингибирования ферментов матричных металлопротеиназ у животных и, тем самым, предотвращения и лечения заболеваний, возникающих в результате поражения соединительной ткани.

Description

Настоящее изобретение относится к группе бифенилсульфонамидов, которые ингибируют ферменты матричные металлопротеиназы и, таким образом, являются полезными в лечении заболеваний, возникающих в результате поражения тканей, таких как артрит, атеросклероз, рестеноз и остеопороз.
Предпосылки создания изобретения
Матричные металлопротеиназы являются природными ферментами, обнаруженными у большинства млекопитающих, и ассоциированными с поражением соединительной ткани. Этот класс включает желатиназы А и В, стромилизин-1, коллагеназу фибробластов, коллагеназу нейтрофилов, матрилизин и другие формы коллагеназы. Эти ферменты связаны с множеством заболеваний, которые возникают в результате разрушения соединительной ткани, таких как ревматоидный артрит, остеоартрит, остеопороз, периодонтит, рассеянный склероз, гингивит, язвы роговичного эпидермиса и желудка, атеросклероз, неоинтимальная пролиферация, приводящая к рестенозу и ишемическим нарушениям сердца, и метастазы опухолей. Способ предотвращения и лечения этих заболеваний, как выяснилось, может представлять собой ингибирование металлопротеиназных ферментов, что приводит к сокращению и прекращению распада соединительной ткани, происходящего в ходе болезни.
Было идентифицировано несколько ингибиторов металлопротеиназ. Многие ингибиторы представляют собой сложные пептиды, например, описанные Сйартаи, с1 а1., в 1. Меб. Сйст.. 1993; 36:4293-4301. Известны также ингибиторы, являющиеся мелкими пептидами, например, описанные в патентах США №№ 4599361 и 5270326, а также непептидные ингибиторы, как в АО 95/35276.
Таким образом, есть насущная необходимость в соединениях с небольшим молекулярным весом, которые были бы экономичны в изготовлении и при этом являлись бы эффективными ингибиторами металлопротеиназ. Нами была разработана группа бифенилсульфонамидов с исключительно высокой ингибиторной активностью. Целью настоящего изобретения является именно такие соединения, их фармацевтические формы и способ их применения для лечения заболеваний, в развитии которых принимают участие металлопротеиназы.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение представляет собой бифенилсульфонамиды, которые являются ингибиторами металлопротеиназ. Соединение настоящего изобретения имеет формулу I
где К.1 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, галоген, нитрогруппу, (СН2)0-4-ИК4К.5, цианогруппу, ОК4, о о
II II
СН, СЕз, СИКА5, и СООК4;
К2 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, замещенный по выбору следующими группами: фенил, замещенный фенил, фенокси-, замещенная фенокси-, ΝΚ4Κ5, ОК6, карбокси-, карбоксиамидо-,
ΝΗ
II н2м-с-нм-, тио-, метилтио-, индол, имидазол и фталимидо-;
К3 означает ОН, ОС1-С6-алкил или ΝΗΟΗ;
К4 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, или алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
К5 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
К6 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенил или замещенный фенил;
К7 означает водород или галоген; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
Предпочтительными соединениями являются такие, у которых К1 означает галоген, а К3 означает ОН.
Кроме того, предпочтительными являются соединения, где К2 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6.
Особенно предпочтительные соединения имеют формулу II
где К1 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, галоген, нитрогруппу, Ν^Β5, цианогруппу, ОК4 и СООК4;
К2 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, замещенный группой выбранной из ряда: фенил, замещенный фенил, Ν^Β5, о
ОК6, карбокси- , карбоксиамидо-, η2ν-ο-ην-, тио-, метилтио-, индол, имидазол и фталимидо-;
К3 означает ОН, ОС1-С6-алкил или ИНОН;
К4 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6 или алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
К5 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
К6 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенил или замещенный фенил.
Наиболее предпочтительными веществами являются те, у которых К1 находится в положении 4' бифенильной кольцевой системы и особенно те, у которых К1 означает бром.
Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая форма, содержащая соединение формулы I, смешанное с разбавителем, носителем или наполнителем.
Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования действия ферментов матричных металлопротеиназ у млекопитающих, состоящему из назначения ингибирующего матричные металлопротеиназы количества соединения формулы I.
Подробное описание изобретения
В формуле, определяющей соединения настоящего изобретения, К.1 включает галоген, термин, который относится к фтору, хлору, брому и йоду, при этом предпочтительными являются хлор и бром, а наиболее предпочтительным является бром.
Термин «алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6» означает линейные и разветвленные алифатические группы, содержащие от 1 до 6 углеродных атомов, примеры которых включают метил, этил, изопропил, трет-бутил, нгексил и изогексил. Алкильная группа К2 может быть замещена фенилом, например бензилом, 3фенилпропилом; или замещенным фенилом, термин, который относится к фенилу, замещенному одной, двумя или тремя группами, независимо выбранными из перечня групп, определенного для К1. Типичные замещенные фенильные группы, таким образом, включают 2хлорфенил, 2,3-дибромфенил, 3-нитрофенил, 4гидроксифенил, 3-бром-4-гидроксифенил, 2-диметиламинофенил, 4-трет-бутоксифенил, 2,3,5-трифторфенил и им подобные. Алкильная группа К2 может быть также замещена такими группами как гидрокси-, алкокси-, алканоилокси-, фенокси-, замещенная фенокси, амино-, карбокси-, тио- и им подобными. Типичные замещенные алкильные группы включают гидроксиметил, метоксиметил, 1 -гидроксиэтил, 1 -ацетоксиэтил, 4-аминобутил, 3-(4-хлорфенокси)-гексил, 4-(2диметиламинофенокси)-бутил, 3-тиопропил, 1гидрокси-3-аминопропил и им подобные.
К3 в формуле I означает гидроксил, алкоксигруппу с числом углеродных атомов от 1 до 6, или ΝΗΟΗ.
Заместителем у К1 может быть ΝΒ^Β5, где К4 может означать водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6 или алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6, таким как формил, ацетил, пропионил, пивалоил и им подобные. Подобным образом, К5 может означать водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6. Типичные группы ПК4К5 , таким образом, включают амино-, метиламино-, диэтиламино-, ацетамидо-, Ν-метилацетамидо- и им подобные группы.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли, например, соли кислот, где К3 означает ОН. Такие соли включают соли, полученные в реакции кислоты с органическим или неорганическим основанием, таким как диэтиламин, бензиламин, гидроокись натрия, гидроокись калия и гидроокись кальция. Соединения формулы I настоящего изобретения могут также находиться в форме гидратов или сольватов, например алкоголятов, таких как этанолят.
Соединения настоящего изобретения получают с помощью обычных для органического синтеза способов. Например, бифенилсульфоновая кислота, активированная остаточной группой, такой как галоген или активный эфир, легко реагирует с эфиром аминокислоты в соответствии со следующей общей схемой:
где Ь означает остаточную группу, такую как галоген (например, хлор или бром) или активный эфир (например, пентахлорфенилоксигруппу), К1 и К2 определяются так же как и ранее, а К3 означает алкоксигруппу, такую как трет-бутоксигруппа. Сульфонилгалогениды, являются предпочтительным исходным материалом, их легко получить в реакции замещения бифенильного соединения, например, , с хлорсульфоновой кислотой с получением соответствующей бифенилсульфоновой кислоты, которая далее участвует в реакции с галогенирующими агентами, такими как оксихлорид фосфора, оксалилхлорид и им подобными. Полученный в результате бифенилсульфонилгалагенид на следующем этапе реагирует с эфиром аминокислоты с получением соединения настоящего изобретения. Эту последнюю реакцию обычно осуществляют путем смешивания приблизительно эквимолярных количеств бифенилсульфонилгалогенида или активного эфира и эфира аминокислоты в растворителе, не реагирующем с обоими компонентами, таком как дихлорметан, хлороформ, ксилол или им подобном. В качестве поглотителя кислоты, при необходимости, может быть использовано основание. Обычные для этой цели основания включают триэтиламин, Νметилморфолин и им подобные. Обычно эта реакция вполне завершается в течение 1 2-24 ч, если ее проводят при температуре от примерно 10 до примерно 50°С. Продукт, бифенилсульфонамидный эфир настоящего изобретения, легко выделяется путем удаления реакционного растворителя, например, выпариванием под пониженным давлением. Продукт может быть да лее очищен, если необходимо, с помощью обычных процедур, таких как хроматография, например, через твердый наполнитель, такой как силикагель, или кристаллизация из растворителя, такого как метанол, диэтиловый эфир и им подобные.
Предпочтительными эфирами аминокислот для использования в описанной выше реакции являются низшие эфиры алкилов с числом углеродных атомов от 1 до 6 с природными аминокислотами, являющимися составными частями белков. Обычные аминокислоты включают, таким образом, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, серин, цистеин, треонин, лизин, аргинин, аспарагиновую кислоту, аспарагин, глутаминовую кислоту, глутамин, тирозин, метионин, триптофан и гистидин.
Такие эфиры, соединения формулы I, где К3 означает алкоксигруппу с числом углеродных атомов от 1 до 6, являются полезными промежуточными соединениями для получения кислот или гидроксамовых кислот, в которые они легко гидролизуются до соответствующих карбоновых кислот с помощью обычных способов, например, путем реакции с сильной кислотой, такой как трифторуксусная кислота, полифосфорная кислота, серная кислота, или с сильным основанием, таким как гидроокись натрия. Гидролиз обычно проводят при температуре от примерно 0 до примерно 25°С, и в норме полный гидролиз занимает примерно от 2 до 24 ч. Продукт, соединение формулы I, где К3 означает ОН, может быть выделен путем разведения реакционной смеси водой и экстракцией продукта в не смешиваемый с водой растворитель, такой как этилацетат, дихлорметан или им подобный, и последующим удалением органического растворителя, например, выпариванием под пониженным давлением. Свободные карбоновые кислоты, полученные таким образом, могут быть превращены в соли путем реакции с основанием, таким как гидроокись натрия, карбонат кальция или им подобными. Карбоновые кислоты могут также реагировать с гидрохлоридом гидроксиламина с образованием соответствующих гидроксамовых кислот, т. е. соединений формулы I, где К3 означает ΝΗΟΗ.
Альтернативный способ получения соединений формулы I настоящего изобретения включает реакцию сульфонамида 4-бром- или 4йодбензола с замещенной бензолборной кислотой в соответствии со следующей схемой:
где К1 , К2 и К7 определены так же, как и ранее, а К3 предпочтительно означает алкил. Катализатором этой реакции объединения служит палладий, и обычно ее проводят с водным карбонатом натрия в подходящем растворителе, например, толуоле или Ν,Ν-диметилформамиде. Эта реакция объединения обычно проистекает до конца в пределах примерно 2-24 ч, если ее проводят при температуре примерно от 50 до 120°С. Продукт, бифенилсульфонамид, легко выделяется вливанием реакционной смеси в водную кислоту, например в разбавленную НС1 и экстракцией в не смешиваемый с водой растворитель, такой как этилацетат или дихлорметан. Органическую фазу отделяют и растворитель удаляют выпариванием под пониженным давлением с получением соединения формулы I настоящего изобретения, которое далее может быть очищено, если необходимо, обычными способами, такими как кристаллизация и хроматография. Те эфиры, где К3 означает алкил, легко подвергаются гидролизу до соответствующих кислот стандартными способами.
Соединения настоящего изобретения содержат как минимум один асимметричный атом углерода, в силу чего существуют в виде оптически активных изомеров. Настоящее изобретение подразумевает как рацемическую форму, так и индивидуальные изомеры. Индивидуальные изомеры могут быть изготовлены из оптически чистых исходных материалов, например, путем использования природных аминокислот или путем разделения рацемата такими обычными способами как хроматография и ей подобные способы.
В предпочтительном случае соединения настоящего изобретения имеют (8)конфигурацию, соответствующую существующим в природе аминокислотам, из которых они были получены.
Синтез типичных бифенилсульфонамидов формулы I проиллюстрирован следующими примерами. Эти примеры носят представительский характер и не являются ограничивающими ни в каком отношении.
Пример 1. (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
Этап (а): 4'-бромбифенил-4-сульфоновая кислота.
К перемешиваемому раствору 4-бромбифенила (50 г, 0,21 моль) в хлороформе (200 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре хлорсульфоновую кислоту (32,5 г, 0,28 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч, затем разбавляли гексаном (200 мл). Осадок собирали фильтрацией и промывали его гексаном с получением 4'бромбифенил-4-сульфоновой кислоты (52,3 г, 79%) белого твердого вещества. Грубый продукт использовали на следующем этапе без более полной его характеризации.
Этап (б): 4'-бромбифенил-4-сульфонилхлорид.
Грубую сульфоновую кислоту (а) (52,3 г, 0,16 моль) суспендировали в оксихлориде фосфора (200 мл) и кипятили с обратным холодильником в течении 64 ч. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого коричневого остатка (47 г). Грубый продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование смесью гексан/этилацетат (1:1)) с получением упомянутого в названии этапа соединения (38,3 г, 69%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
1Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 8.1 (б, 2Н), 7.7 (б, 2Н), 7.6 (б, 2Н), 7.5 (б, 2Н) ррт.
Этап (в): трет-бутиловый эфир (8)-2-(4'бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановой кислоты.
К раствору гидрохлорида Ь-валин-третбутилового эфира (15,7 г, 0,075 моль) и Νметилморфолина (15,2 г, 0,15 моль) в дихлорметане (250 мл) добавляли одной порцией 4'бромбифенил-4-сульфонилхлорид (25 г, 0,075 моль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 6 ч, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли этилацетатом (250 мл) и промывали НС1 (1Ν), насыщенной хлоридом натрия, затем сушили над сульфатом магния. Сушильный агент фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением твердого вещества кремового цвета. Грубый продукт очищали, используя хроматографию на силикагеле (элюирование хлороформом) с получением соединения, упомянутого в названии этапа (21,2 г, 60%), в виде твердого белого вещества.
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.9 (б, 2Н), 7.6 (бб, 4Н), 7.4 (б, 2Н), 5.1 (б, 1Н), 3,6 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.2 (8, 9Н), 1.0 (б, 3Н), 0.8 (б, 3Н) ррт.
Этап (г): (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
К раствору анизола (4,9 г, 0,045 моль) в трифторуксусной кислоте (200 мл) добавляли небольшими порциями трет-бутиловый эфир (21,1 г), полученный на этапе (в). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливали на лед. Водную суспензию разбавляли хлороформом, делили на слои и органическую часть промывали насыщенным хлоридом натрия, подсушивали (Мд804) и концентрировали до высыхания. Получившийся в результате твердый остаток суспендировали в смеси гексан/диэтиловый эфир (9:1) и собирали фильтрацией с получением упомянутого в названии этапа соединения (17,7 г, 96%) в виде твердого белого вещества с температурой плавления 192-193°С.
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.8 (б, 2Н), 7.6 (б, 2Н), 7.5 (б, 2Н), 7.4 (б, 2Н), 5.6 (б, 1Н), 3.6 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.7 (б, 3Н) ррт.
Следуя общим методикам примера 1 , были получены следующие соединения.
Пример 2. (8)-2-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл=187188°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.9 (б, 2Н), 7.6 (б, 2Н), 7.5 (б, 2Н), 7.4 (б, 2Н), 5.4 (б, 2Н), 3.7 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.8 (б, 3Н) ррт.
Пример 3. (8)-3-метил-2-(4'-нитробифенил4-сульфониламино)бутановая кислота;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 8.3 (б, 2Н), 7.9 (б, 2Н), 7.7 (б, 2Н), 7.6 (б, 2Н), 5.8 (б, 1Н), 3.6 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.7 (б, 3Н) ррт.
Пример 4. (8)-2-(4'-аминобифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.6 (б, 2Н), 7.4 (б, 2Н), 7.2 (б, 2Н), 6.5 (б, 2Н), 5.8 (б, 1Н), 3.5 (бб, 1Н), 1.8 (т, 1Н), 1.8 (б, 3Н), 0.6 (б, 2Н) ррт.
Пример 5. (8)-2-(4'-цианобифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота,
Т°пл=182-184°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.9 (б, 2Н), 7.7 (б, 2Н), 7.6 (т, 4Н), 5.8 (б, 1Н), 3.6 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.7 (б, 3Н) ррт.
Пример 6. (8)-2-(3',4'-дибромбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, натриевая соль.
Пример 7. (8)-2-(3'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.8 (б, 2Н), 7.7 (8, 1Н), 7.6 (б, 2Н), 7.5 (т, 2Н), 7.3 (1, 1Н), 5.0 (б, 1Н), 3.8 (бб, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.8 (б, 3Н) ррт.
Пример 8. (8)-2-(4'-бром-2-фторбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл =175-177°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМС0-б6): δ 8.1 (б, 1Н), 7.8 (б, 2Н), 7.7 (т, 3Н), 7.5 (т, 2Н), 3.5 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 0.7 (бб, 1Н) ррт.
Пример 9. (Р)-2-(4'-бромбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл=191-193°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.9 (б, 2Н), 7.6 (б, 2Н), 7.5 (б, 2Н), 7.4 (б, 2Н), 5.5 (б, 1Н), 3.7 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (б, 3Н), 0.8 (б, 2Н) ррт.
Когда в общих методиках примера 1 соответствующее количество трет-бутиловых эфиров Ь-фенилаланина, глицина, Ь-аланина, и Ьлейцина заменяли на гидрохлорид третбутилового эфира Ь-валина, были получены следующие соединения.
Пример 10. (8)-2-(4'-бромбифенил-4сульфониламино)-3-фенилпропионовая кислота, Т°пл=159-161°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СЭС13): δ 7.7 (б, 2Н), 7.5 (т, 4Н), 7.4 (б, 2Н), 7.1 (т, 5Н), 5.6 (б, 1Н), 4.1 (т, 1Н), 3.1-2.9 (т, 2Н) ррт.
Пример 11. (8)-(4'-изопропилбифенил-4сульфониламино)-3-фенилпропионовая кислота.
Пример 1 2. (4'-бромбифенил-4-сульфониламино)уксусная кислота, Т°пл=200-202°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 7.7 (4, 2Н), 7.4 (4, 2Н), 7.3 (4, 2Н), 7.2 (4, 2Н), 6.8 (т, 1Н), 3.4(4,2Н) ррт.
Пример 13. (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)пропионовая кислота, Т°пл=195196°С;
1Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 7.7 (4, 2Н), 7.4 (4, 2Н), 7.3 (4, 2Н), 7.2 (4, 2Н), 6.6 (4, 2Н), 3.7 (т, 1Н), 1.1 (4, 3Н) ррт.
Пример 14. (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-4-метилпентановая кислота;
'Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 7.9 (4, 2Н), 7.6 (т, 4Н), 7.4 (4, 2Н), 5.1 (4, 1Н), 3.9 (т, 1Н), 1.7 (т, 1Н), 1.4 (т, 2Н), 1.9 (4, 3Н), 1.7 (4, 3Н) ррт.
Бифенилсульфонамиды формулы I могут быть изготовлены альтернативным путем с использованием следующих условий синтеза.
Пример 15. (8)-2-(4'-метоксибифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
Этап (а): трет-бутиловый эфир 2-(4бромбензолсульфониламино)-3-метилбутановой кислоты.
К раствору 4-бромбензолсульфонилхлорида (20 г, 0,070 моль) и гидрохлорида третбутилового эфира Ь-валина (16,4 г, 0,078 моль) в водном тетрагидрофуране (400 мл, 1:1) добавляли по каплям триэтиламин (15,6 г, 0,15 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем разбавляли водным раствором НС1 (1М, 300 мл) и этилацетатом (300 мл). Затем разделяли слои, после чего органическую часть промывали соляным раствором, подсушивали (Мд8О4), фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом до получения белого твердого вещества. Грубый продукт перекристаллизовывали из смеси гексан/этилацетат с получением соединения, упомянутого в названии этапа, представляющего собой белые игольчатые кристаллы. Выход: 19,7 г (67%), Т°пл=108-110°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 7.7 (4, 4Н), 7.6 (4, 4Н), 5.1 (4, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.2 (8, 9Н), 0.9 (4, 3Н), 0.8 (4, 3Н) ррт.
Этап (б): трет-бутиловый эфир 2-(4'метоксибифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановой кислоты.
Раствор 4-бромбензолсульфонамидного производного (1 г, 2,64 ммоль), полученного на этапе (а), и 4-метоксибензолборной кислоты (0,48 г, 3,17 ммоль) в толуоле (10 мл) обработали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,15 г, 0,1 ммоль) и водным карбонатом натрия (0,5 г/5 мл Н2О), соответственно. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли этилацетат (25 мл) и водный раствор НС1 (1М, 25 мл), отделяли слои и органическую часть подсушивали (Мд8О4), фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное в результате твердое вещество растирали в смеси гексан/этилацетат (3:1) и затем собирали с помощью фильтрации. Выход: 0,68 г (62%);
'Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 7.8 (4, 2Н), 7.6 (4, 2Н), 7.5 (4, 2Н), 6.9 (4, 2Н), 5.1 (4, 1Н), 3.8 (8, 3Н), 3.6 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 1.1 (8, 9Н), 1.0 (4, 3Н), 0.8 (4, 3Н) ррт.
Этап (в): бифенильное производное (0,67 г, 1,6 ммоль), полученное на этапе (б), добавляли к раствору анизола (0,17г, 1,6 ммоль) в трифторуксусной кислоте (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выливали на лед. Продукт был распределен между этилацетатной и водо-кислотной фазами, органическую фазу отделяли, промывали солевым раствором, подсушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Грубый продукт растирали со смесью гексан/этилацетат (3:1) и собирали фильтрацией с получением соединения, упомянутого в названии этапа (0,44 г, 77%), в виде твердого белого вещества с Т°пл=180181°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО-46): δ 8.0 (4, 1Н), 7.7 (8, 4Н), 7.6 (4, 2Н), 7.0 (4, 2Н), 3.8 (8, 3Н), 3.5 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 0.7 (44, 6Н), ррт.
Заменой соответствующим образом замещенного производного бензолборной кислоты на 4-метоксибензолборную кислоту на этапе (б), были получены следующие соединения согласно примеру 15.
Пример 16. (8)-2-(4'-фторбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл= 165-166°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО-46): δ 8.0 (4, 1Н), 7.7 (т, 6Н), 7.3 (т, 2Н), 3.5 (т, 1Н), 1.9 (т, 1Н), 0.7 (44, 6Н) ррт.
Пример 17. (8)-2-(3'-фторбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл= 145-147°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО-46): δ 8.1 (Ь8, 1Н), 7.9 (44, 4Н), 7.5 (т, 3Н), 7.3 (!, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (44, 6Н) ррт.
Пример 18. (8)-3-метил-2-(4'-метилбифенил-4-сульфониламино)бутановая кислота,
Т°пл=185-186°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО-46): δ 8.0 (4, 1Н), 7.8 (8, 4Н), 7.6 (4, 2Н), 7.3 (4, 2Н), 3.5 (т, 1Н), 2.5 (8, 3Н), 1.9 (т, 1Н), 0.7 (44, 6Н) ррт.
Пример 19. (8)-3-метил-2-(4'-трифторметилбифенил-4-сульфониламино)бутановая кислота, Т°пл=183-184°С;
'Н ЯМР-спектроскопия (ДМСО-46): δ 8.1 (Ь8, 1Н), 7.9 (т, 4Н), 7.8 (т, 4Н), 3.5 (т, 1Н), 1.8 (т, 1Н), 0.8 (44, 6Н) ррт.
Пример 20. 2-(4'-формилбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, Т°пл= 189°С; 4ес;
'Н ЯМР-спектроскопия (СОС13): δ 10.0 (8, 1Н), 7.9 (т, 4Н), 7.6 (т, 4Н), 5.8 (4, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 2.0 (т, 1Н), 0.9 (4, 3Н), 0.7 (4, 2Н) ррт.
Пример 21. 4'-(1-карбокси-2-метилпропилсульфамоил)-бифенил-4-карбоновая кислота.
Пример 22. 2-(4'-гидроксиметилбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
Пример 23. 2-(4'-аминометилбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
Соединения настоящего изобретения были изучены в стандартной процедуре ίη νίΐΓΟ и показали, что потенциально они способны быть ингибиторами некоторых матричных металлопротеиназных ферментов. В особенности эти соединения проверяли на способность ингибировать катализируемый желатиназой А гидролиз тиопептолида и желатина, и катализируемый стромилизином гидролиз тиопептолида. Эти соединения тестировали в различных концентрациях для определения их относительного 1С50, т.е. микромолярной концентрации соединения, необходимой для 50%-го ингибирования гидролитической активности соответствующих ферментов.
Таблица I ниже представляет ингибирующую активность соединений настоящего изобретения формулы I. В этой таблице САСО(Т) относится к домену тиопептолидного субстрата, гидролиз которого катализируется желатиназой А; САС.П(Се1) относится к домену желатинового субстрата, гидролиз которого катализируется желатиназой А; БСП(Т) относится к домену тиопептолида, гидролиз которого катализируется стромилизином.
Таблица I (1С50) ЦМ
Соединение примера № ОаСБ(Т) ОАСб(Ое1) 8СБ(Т)
1 0.005 0.025 0.012
2 0.013 0.061 0.100
3 0.087 0.200 0.031
4 0.044 0.188 0.067
5 0.032 0.157 0.009
7 0.731 1.300 0.347
8 0.006 0.019 0.030
9 0.017 0.190 0.011
10 0.026 0.045 0.026
12 0.021 0.079 0.060
13 0.019 0.022 0.028
14 0.015 0.029 0.013
15 0.002 0.014 0.008
16 0.051 0.094 0.014
17 0.067 0.371 0.027
18 0.002 0.005 0.012
19 0.008 0.075 0.014
Эти соединения дополнительно исследовали на их способность ингибировать полноценный коллагеназный гидролиз тиопептолидного субстрата (РЬС) и полноценный гидролиз тиопептолида желатиназой В (РЬСВ). Результаты для представленных соединений даны в табл. II.
Таблица II (ТСзо) ЦМ
Соединение примера № РЬС РЬОВ
1 3.24 8.34
2 7.5 23.0
7 13.2 30.0
Соединения настоящего изобретения могут быть изготовлены и назначены в виде различных оральных и парентеральных форм дозировки. Так, соединения настоящего изобретения могут быть назначены в виде инъекций, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, через двенадцатиперстную кишку или внутрибрюшинно. Кроме того, соединения настоящего изобретения могут быть назначены путем ингаляции, например, через носовую полость. Дополнительно, соединения настоящего изобретения могут быть назначены чрескожно. Для опытного специалиста очевидно, что упомянутые формы дозировки могут содержать в качестве активного компонента либо соединение формулы I, либо соответствующую физиологически приемлемую соль соединения формулы I. Активное соединение обычно содержится в концентрации от примерно 5 до примерно 95 вес.% всего состава.
Для изготовления фармацевтических композиций из соединений настоящего изобретения, фармацевтически приемлемые носители могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые формы лекарственных препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и распадающиеся гранулы. Твердый носитель может быть одним веществом или несколькими веществами, которые могут также служить в качестве разбавителей, вкусовых добавок, солюбилизаторов, смазывающих средств, разрыхлителей, связующих веществ, консервантов, средств, способствующих распадаемости таблетки или инкапсулирующих материалов.
В порошках носитель представляет собой тонкодисперсное твердое вещество, смешанное с тонкодисперсным порошком активного компонента.
В таблетках активный компонент смешивают с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, в соответствующей пропорции и прессуют для придания желаемой формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти - десяти до примерно семидесяти процентов активного компонента. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, низкоплавкий воск, какао-масло и им подобные. Термин «лекарственный препарат» включает комбинацию активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающего образование капсулы, в которой активный компонент с другими носителями или без них окружен носителем, который, таким образом, ассоциирован с активным компонентом. Подобным образом сюда же включены облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки могут быть использованы как твердые формы дозировки, подходящие для орального назначения.
Для изготовления суппозиториев, низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или какао-масло, сначала плавят и в нем равномерно распределяют активный компонент, например, перемешиванием. Расплавленную гомогенную смесь затем разливают в соответствующие формы и дают остыть и тем самым затвердеть.
Жидкие формы лекарственных препаратов включают растворы, суспензии и эмульсии, например, воду или водные растворы пропиленгликоля. Для парентеральных инъекций жидкие лекарственные препараты могут быть изготовлены в виде растворов в водных растворах полиэтиленгликоля.
Водные растворы, подходящие для орального применения могут быть изготовлены растворением активного компонента в воде и добавлением подходящих красителей, вкусовых добавок, стабилизаторов и, при необходимости, загустителей.
Водные суспензии, подходящие для орального применения, могут быть изготовлены равномерным распределением тонкодисперсного порошка активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические смолы, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие вещества.
Также включены твердые формы лекарственных препаратов, которые предназначены для превращения непосредственно перед использованием в жидкую форму для орального употребления. Таковые жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Такие лекарственные препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители, вкусовые добавки, стабилизаторы, буферы, искусственные или природные осладители, разрыхлители, загустители, солюбилизаторы и им подобные.
Фармацевтические препараты предпочтительны в единичных формах дозировки. В таких формах препарат делят на единичные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Единичные формы дозировки могут быть расфасованными, где каждая фасовка содержит дискретное количество препарата, такими как расфасованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, единичной формой дозировки могут быть капсулы, таблетки, облатки или лепешки сами по себе или в соответствующем количестве.
Количество активного компонента в единичной дозе лекарственного препарата может варьировать или быть установленным от 1 до 1000 мг, предпочтительно от 10 до 100 мг в соответствии с конкретным случаем применения и силой действия активного компонента. Композиция может при необходимости содержать также другие совместимые терапевтические средства.
При терапевтическом применении в качестве средств для ингибирования матричных металлопротеиназ в лечении при разрушении атеросклеротических бляшек, при аортальном аневризме, сердечной недостаточности, рестенозе, периодонтальных заболеваниях, изъязвлении роговицы, метастазировании, опухолевом ангиогенезе, артрите или других аутоиммунных или воспалительных нарушениях, зависящих от разрушения соединительных тканей, соединения, применяемые в фармацевтическом способе настоящего изобретения, назначаются в дозах, эффективных для ингибирования гидролитической активности одной или более металлопротеиназ. Первоначальная дозировка от примерно 1 до примерно 1 00 мг на килограмм веса в день будет вполне эффективной. Предпочтительна дневная дозировка в пределах от примерно 25 до примерно 75 мг на килограмм веса. Дозировка, однако, может варьировать в зависимости от состояния пациента, условий лечения, и применяемого соединения. Определение правильной дозы в конкретной ситуации целиком зависит от опытности врача. Обычно лечение начинается с небольших доз, меньших, чем оптимальная доза соединения. Затем дозировку понемногу увеличивают, пока не будет достигнут оптимальный для данных обстоятельств эффект. Для удобства, общая дневная доза может быть разделена на несколько порций. Типичными дозами являются дозы от примерно 0.1 до примерно 500 мг/кг, идеальными - от примерно 25 до примерно 250 мг/кг, это количества, эффективные при лечении конкретных заболеваний.
Следующие ниже примеры демонстрируют типичные составы настоящего изобретения.
Пример 24. Состав таблетки.
Компонент Количество, мг
2-(4'-бромбифенил-4-сульфонил- амино)-3-метилбутировая кислота 25
Лактоза 50
Кукурузный крахмал (для смеси) 10
Кукурузный крахмал (паста) 10
Стеарат магния (1%) 5
Всего 100
Бифенилсульфонамид, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) перемешивали до гомогенности. Кукурузный крахмал (для пастообразования) суспендировали в 200 мл воды и нагревали при перемешивании до образования пасты. Пасту использовали для гранулирования смеси. Влажные гранулы пропускали через ручное сито № 8 и сушили при 80°С. Сухие гранулы смазывали 1% стеаратом магния и прессовали в таблетки. Такие таблетки могут быть назначены людям от одной до четырех в день при лечении атеросклероза и артрита.
Пример 25. Препарат для раствора орального применения.
Компонент Количество
Натриевая соль (Я)-2-(4'-цианбифенил-4-сульфониламино)-3фенилпропионовой кислоты 400мг
Раствор сорбита (70% Ν. Г.) 40 мл
Бензоат натрия 20мг
Сахарин 5 мг
Красный краситель 10мг
Вишневая вкусовая добавка 20мг
Дистиллированная вода, до 100 мл
Раствор сорбита добавляли к 40 мл дистиллированной воды и в этой смеси растворяли бифенилсульфонамид. Затем добавляли и растворяли сахарин, бензоат натрия, вкусовую добавку и краситель. Объем доводили до 100 мл дистиллированной водой. Каждый миллилитр сиропа содержал 4 мг соединения настоящего изобретения.
Пример 26. Раствор парентерального применения.
В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекций суспендировали 20 г (8)2-(4'-аминобифенил-4-сульфониламино)-3-(3этоксифенил)пропионовой кислоты. Когда суспензия была готова, ее рН довели до 6,5 добавлением 1Ν гидроокиси натрия, а объем довели до 1 000 мл водой для инъекций. Состав стерилизовали, заливали в 5-миллилитровые ампулы по 2 мл и запаивали под азотом.
Как ингибиторы матричных металлопротеиназ, соединения формулы I являются полезными в качестве средств для лечения рассеянного склероза. Они также полезны при разрушении атеросклеротических бляшек, рестенозе, периодонтальных заболеваниях, изъязвлении роговицы, при ожогах, тяжелых пролежнях, при лечении ран, сердечной недостаточности, метастазировании, опухолевого ангиогенеза, артрита и других воспалительных расстройств, сопровождающихся тканевой инвазией лейкоцитами.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где Я1 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, галоген, нитрогруппу, (СН2)0-4о о
    9 II
    ΝΚ4Κ.5, цианогруппу, ОЯ4, сн, сг3, сш'к1 и соовУ
    Я2 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, замещенный по выбору следующими группами: фенил, замещенный фенил, фенокси-, замещенная фенокси-, NЯ4Я5, ОЯ6, карбокси-, карбоксиамидо-, ин
    II щы-с-ни-, тио-, метилтио-, индол, имидазол и фталимидо-;
    Я3 означает ОН, ОС1-С6-алкил или ΝΗΟΗ;
    Я4 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6 или алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
    Я5 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
    Я6 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенил или замещенный фенил;
    Я7 означает водород или галоген; и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу где Я1 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, галоген, нитрогруппу, ΝΡ4Ρ5. цианогруппу, ОЯ4 и СООЯ4;
    Я2 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, замещенный группой, выбранной из ряда: фенил, замещенный фенил, НЯ4Я5, ОЯ6, карбокси-, карбоксиамидо-, гьм-с-нм-, тио, метилтио-, индол, имидазол и фталимидо-;
    Я3 означает ОН, ОС1-С6-алкил или ΝΗΟΗ;
    Я4 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6 или алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
    Я5 означает водород или алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6;
    Я6 означает водород, алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, алканоил с числом углеродных атомов от 1 до 6, фенил или замещенный фенил.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я3 означает ОН.
  4. 4. Соединение по п.3, где Я2 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6.
  5. 5. Соединение по п.4, где Я1 находится в позиции 4'.
  6. 6. Соединение по п.1, которое выбрано из: (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфонилами- но)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-хлорбифенил-4-сульфониламино)3-метилбутановая кислота;
    (8)-3-метил-2-(4'-нитробифенил-4-сульфониламино)бутановая кислота;
    (8)-2-(4'-аминобифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-цианбифенил-4-сульфониламино)3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(3',4'-дибромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота, натриевая соль;
    (8)-2-(3'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-бром-2'-фторбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (Я)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-4-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-метоксибифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(4'-фторбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-2-(3'-фторбифенил-4сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    (8)-3-метил-2-(4'-трифторметилбифенил-4 сульфониламино)бутановая кислота;
    2-(4'-формилбифенил-4-сульфониламино)3-метилбутановая кислота;
    4'-( 1 -карбокси-2-метилпропилсульфамоил) бифенил-4-карбоновая кислота;
    2-(4'-гидроксиметилбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота;
    2-(4'-аминометилбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановая кислота.
  7. 7. Соединение по п.2, где Я2 означает алкил с числом углеродных атомов от 1 до 6, замещенный фенилом или замещенным фенилом.
  8. 8. Соединение по п.7, которое представляет собой (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-фенилпропионовую кислоту или (8) (4'-изопропилбифенил-4-сульфониламино)-3фенилпропионовую кислоту.
  9. 9. Соединение по п.7, представляющее собой (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)3-метилбутановую кислоту.
  10. 10. Соединение по п.1, где Я3 означает ОС1-С6алкил.
  11. 11. Соединение по п.10, представляющее собой трет-бутиловый эфир (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановой кислоты.
  12. 12. Фармацевтический состав, содержащий соединение по п. 1 , в качества активного вещества в смеси с разбавителем, носителем или наполнителем.
  13. 13. Фармацевтический состав по п.12, содержащий (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановую кислоту в качестве активного вещества.
  14. 1 4. Способ ингибирования фермента матричной металлопротеиназы путем назначения ингибирующего матричную металлопротеиназу количества соединения по п. 1.
  15. 15. Способ ингибирования фермента матричной металлопротеиназы по п.14, включающий назначение ингибирующего матричную металлопротеиназу количества (8)-2-(4'-бромбифенил-4-сульфониламино)-3-метилбутановой кислоты.
  16. 1 6. Способ лечения артрита, или рестеноза, или атеросклероза, включающий назначение ингибирующего матричную металлопротеиназу количества соединения по п. 1.
EA199800988A 1996-05-17 1997-04-24 Бифенилсульфонамидные ингибиторы матричных металлопротеиназ EA001561B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1746096P 1996-05-17 1996-05-17
PCT/US1997/006801 WO1997044315A1 (en) 1996-05-17 1997-04-24 Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800988A1 EA199800988A1 (ru) 1999-04-29
EA001561B1 true EA001561B1 (ru) 2001-04-23

Family

ID=21782716

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800988A EA001561B1 (ru) 1996-05-17 1997-04-24 Бифенилсульфонамидные ингибиторы матричных металлопротеиназ

Country Status (23)

Country Link
EP (1) EP0901466B1 (ru)
JP (1) JP2000511175A (ru)
KR (1) KR20000011095A (ru)
CN (1) CN1077885C (ru)
AT (1) ATE207891T1 (ru)
BG (1) BG63940B1 (ru)
BR (1) BR9710841A (ru)
CA (1) CA2253342A1 (ru)
CZ (1) CZ294063B6 (ru)
DE (1) DE69707865T2 (ru)
DK (1) DK0901466T3 (ru)
EA (1) EA001561B1 (ru)
EE (1) EE03965B1 (ru)
ES (1) ES2167733T3 (ru)
HK (1) HK1019585A1 (ru)
IL (1) IL126832A0 (ru)
NO (1) NO312510B1 (ru)
NZ (1) NZ332711A (ru)
PL (1) PL186416B1 (ru)
PT (1) PT901466E (ru)
SK (1) SK282863B6 (ru)
WO (1) WO1997044315A1 (ru)
ZA (1) ZA974223B (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ288299A (en) * 1994-06-22 1998-06-26 British Biotech Pharm Substituted (hetero)aryl-sulphonylaminomethyl-hydroxamic acid and medicaments
US6124333A (en) * 1995-06-22 2000-09-26 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
CA2263886A1 (en) * 1996-12-09 1998-06-18 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
SI0946166T1 (en) * 1996-12-17 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Use of matrix metalloproteinase inhibitors for promoting wound healing
CA2264692A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Warner-Lambert Company Use of matrix metalloproteinase inhibitors for treating neurological disorders and promoting wound healing
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
ID29293A (id) * 1997-07-22 1999-01-28 Shionogi & Co KOMPOSISI UNTUK MENGOBATI ATAU MENCEGAH GLOMERULOPATI (Pecahan dari No. W20000054)
DE69808518T2 (de) * 1997-12-23 2003-06-26 Warner Lambert Co Ace hemmer/matrix metalloproteinase hemmer-arzneimittelkombinationen
PL342009A1 (en) * 1998-02-04 2001-05-07 Novartis Ag Sulphonylamine derivatives capable to inhibit extracellular substance degrading metaloproteinases
US6410580B1 (en) 1998-02-04 2002-06-25 Novartis Ag Sulfonylamino derivatives which inhibit matrix-degrading metalloproteinases
NZ505994A (en) * 1998-03-17 2003-10-31 Warner Lambert Co Statin-matrix metalloproteinase inhibitor combinations useful fro treating vascular diseases
EP0967201A1 (en) * 1998-05-20 1999-12-29 Roche Diagnostics GmbH Pharmaceutical agents containing sulfonamids as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2337828C (en) * 1998-07-16 2010-08-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Phosphinic and phosphonic acid derivatives used as pharmaceuticals
CN1310629A (zh) * 1998-07-21 2001-08-29 沃尼尔·朗伯公司 用于治疗动脉粥样硬化损伤的acat和mmp抑制剂的合并给药
DE19851184A1 (de) * 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
AU765203B2 (en) * 1999-04-19 2003-09-11 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonamide derivatives having oxadiazole rings
GB9918684D0 (en) 1999-08-09 1999-10-13 Novartis Ag Organic compounds
AU780790B2 (en) 1999-11-26 2005-04-14 Shionogi & Co., Ltd. NPY Y5 antagonists
EP1331224A4 (en) * 2000-09-29 2004-03-17 Shionogi & Co THIAZOLE AND OXAZOLE DERIVATIVES
GB0103303D0 (en) 2001-02-09 2001-03-28 Novartis Ag Organic compounds
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
WO2003035610A1 (fr) * 2001-10-26 2003-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Derive de sulfonamide a effet inhibiteur sur les mmp
GB0314488D0 (en) * 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
JP2007525406A (ja) * 2003-12-04 2007-09-06 ワイス ビアリールスルホンアミドおよびその使用方法
JP2007530546A (ja) 2004-03-22 2007-11-01 サザン リサーチ インスティチュート マトリックスメタロプロテイナーゼの非ペプチドインヒビター
CN101279956B (zh) * 2008-04-25 2011-06-15 南昌大学 一种基质金属蛋白酶抑制剂及合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035276A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995035276A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
WO1996000214A1 (en) * 1994-06-24 1996-01-04 Ciba-Geigy Ag Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EE03965B1 (et) 2003-02-17
NZ332711A (en) 2000-06-23
EP0901466A1 (en) 1999-03-17
NO985326L (no) 1999-01-14
DE69707865D1 (de) 2001-12-06
CN1219166A (zh) 1999-06-09
BR9710841A (pt) 1999-08-17
CA2253342A1 (en) 1997-11-27
AU2680397A (en) 1997-12-09
KR20000011095A (ko) 2000-02-25
WO1997044315A1 (en) 1997-11-27
EA199800988A1 (ru) 1999-04-29
CZ366898A3 (cs) 1999-02-17
BG102918A (en) 1999-09-30
AU713286B2 (en) 1999-11-25
IL126832A0 (en) 1999-08-17
ES2167733T3 (es) 2002-05-16
EP0901466B1 (en) 2001-10-31
PL329929A1 (en) 1999-04-26
ZA974223B (en) 1997-12-10
PL186416B1 (pl) 2004-01-30
JP2000511175A (ja) 2000-08-29
EE9800397A (et) 1999-06-15
DE69707865T2 (de) 2002-05-02
DK0901466T3 (da) 2002-02-18
SK282863B6 (sk) 2002-12-03
NO985326D0 (no) 1998-11-16
SK157798A3 (en) 1999-04-13
CN1077885C (zh) 2002-01-16
HK1019585A1 (en) 2000-02-18
PT901466E (pt) 2002-04-29
ATE207891T1 (de) 2001-11-15
NO312510B1 (no) 2002-05-21
BG63940B1 (bg) 2003-07-31
CZ294063B6 (cs) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA001561B1 (ru) Бифенилсульфонамидные ингибиторы матричных металлопротеиназ
EP0489577B1 (en) Peptidyl derivatives
US4258058A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid compounds and thrombocyte-aggregation inhibition
EP0934267B1 (en) Alpha-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US5756545A (en) Biphenysulfonamide matrix metal alloproteinase inhibitors
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
HU208952B (en) Process for preparing aryl-substituted mercapto-proipionyl-aminoacid derivatives with metal-endopeptidase inhibitor activity and pharmaceutical compositions containing them
JPH0395154A (ja) ［ジ―ｔｅｒｔ―ブチル（ヒドロキシ）フェニルチオ］置換ヒドロキサム酸誘導体
KR20000070233A (ko) Ｍｍｐ 억제제로서 비스-술폰아미드 히드록삼산
JP2000510103A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ放出抑制活性を有するペプチジル化合物
RU2162083C2 (ru) Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения
KR100347646B1 (ko) 매트릭스메탈로프로테아제억제제
EP0543892B1 (en) N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates
KR940006770B1 (ko) 머캅토-아실아미노산 고혈압 치료제
EP0255164A2 (en) A thioester and its use for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of ischemia and reperfusion syndromes
AU713286C (en) Biphenylsulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors
JP2002529404A (ja) 基質メタロプロテアーゼ関連疾患の治療薬としてのシスチン誘導体
JP2000508639A (ja) Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制活性を有するペプチジル化合物
PT93700A (pt) Processo para a preparacao de mercapto-acilamino-acidos
CA1328277C (en) Butenoic acid amides, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same, ii
AU635367B2 (en) New phenoxyalkylcarboxylic acid amides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
MXPA98009083A (en) Metaloproteinase inhibitors with bifenilsulfonam matrix
HU198294B (en) Process for producing butenoic acid amides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
US4200649A (en) Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids
PT99572A (pt) Processo para a preparacao de novas sulfonamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU