RU2162083C2 - Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения - Google Patents
Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2162083C2 RU2162083C2 RU95122478/04A RU95122478A RU2162083C2 RU 2162083 C2 RU2162083 C2 RU 2162083C2 RU 95122478/04 A RU95122478/04 A RU 95122478/04A RU 95122478 A RU95122478 A RU 95122478A RU 2162083 C2 RU2162083 C2 RU 2162083C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- optically active
- formula
- active compound
- osteogenesis
- compound
- Prior art date
Links
- 230000011164 ossification Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000012190 activator Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 14
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- -1 diethoxyphosphorylmethyl Chemical group 0.000 description 43
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)aniline Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CC1=CC=C(N)C=C1 ZVAYUUUQOCPZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- WXACSCNLLDFZHE-OYHNWAKOSA-N (6r,8s)-n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)[C@@H]1S[C@@H](C)C(=O)C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 WXACSCNLLDFZHE-OYHNWAKOSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- TYHNFFWJNWIVOY-UPONEAKYSA-N (6r,8s)-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)[C@H](C)S[C@@H](C(O)=O)CC2=CC2=C1OCO2 TYHNFFWJNWIVOY-UPONEAKYSA-N 0.000 description 4
- LZXMTDHMIINMKH-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1SCC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 LZXMTDHMIINMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRXAKZWBNOPEKO-GFCCVEGCSA-N (2r)-7,8-dimethoxy-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@H](C(O)=O)SCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ZRXAKZWBNOPEKO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- ZRXAKZWBNOPEKO-LBPRGKRZSA-N (2s)-7,8-dimethoxy-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)SCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ZRXAKZWBNOPEKO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DQTUFWZOFBYHQG-RNODOKPDSA-N (6r,8s)-n-[4-(dimethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OC)OC)=CC=C1NC(=O)[C@@H]1S[C@@H](C)C(=O)C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 DQTUFWZOFBYHQG-RNODOKPDSA-N 0.000 description 2
- TYHNFFWJNWIVOY-KBUNVGBDSA-N (6s,8r)-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C2C(=O)[C@@H](C)S[C@H](C(O)=O)CC2=CC2=C1OCO2 TYHNFFWJNWIVOY-KBUNVGBDSA-N 0.000 description 2
- DFGKLFJJMKAZES-UHFFFAOYSA-N 1H-isothiochromene-1-carboxylic acid Chemical compound C1(SC=CC2=C1C=CC=C2)C(=O)O DFGKLFJJMKAZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBIFGSUQERAXSY-HMZWWLAASA-N C[C@H](C1=CC=CC=C1)N.CC=1C(=CC2=C(C(CSC2C(=O)O)=O)C1)C Chemical compound C[C@H](C1=CC=CC=C1)N.CC=1C(=CC2=C(C(CSC2C(=O)O)=O)C1)C FBIFGSUQERAXSY-HMZWWLAASA-N 0.000 description 2
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O HYGYSIDIKIGPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N ethanol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCO.CC(C)OC(C)C OYJXTOVLKZDGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N (24R)-24,25-dihydroxycalciol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC[C@@H](O)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C FCKJYANJHNLEEP-XRWYNYHCSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 description 1
- PCJONFVUXMPVRI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-4-oxo-1h-isothiochromene-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1SCC(=O)C2=C1C=C(C)C(C)=C2 PCJONFVUXMPVRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRXAKZWBNOPEKO-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-5-oxo-1,2-dihydro-3-benzothiepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)SCC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ZRXAKZWBNOPEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 8beta-(2,3-epoxy-2-methylbutyryloxy)-14-acetoxytithifolin Natural products COC(=O)C(C)O LPEKGGXMPWTOCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBKAHRBKHIBRRR-UHFFFAOYSA-N C1OC2=C(SC(C(C3=C2C=CC=C3)=O)O1)C(=O)N Chemical compound C1OC2=C(SC(C(C3=C2C=CC=C3)=O)O1)C(=O)N HBKAHRBKHIBRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009269 Cleft palate Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N Ipriflavone Chemical compound C=1C(OC(C)C)=CC=C(C2=O)C=1OC=C2C1=CC=CC=C1 SFBODOKJTYAUCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023509 Kyphosis Diseases 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N Mandelic Acid, Methyl Ester Chemical compound COC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- VJWZRUHUUYDBTD-UHFFFAOYSA-N P(=O)(OCC1=CC=C(C=C1)N)(OC)OC Chemical compound P(=O)(OCC1=CC=C(C=C1)N)(OC)OC VJWZRUHUUYDBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100036829 Probable peptidyl-tRNA hydrolase Human genes 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- MXBGIICVQSPJBU-UAUXSXORSA-N avicatonin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CCC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 MXBGIICVQSPJBU-UAUXSXORSA-N 0.000 description 1
- 229950003605 avicatonin Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 1
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 108700032313 elcatonin Proteins 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical group 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229950007545 falecalcitriol Drugs 0.000 description 1
- 210000002436 femur neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- JLYQVFASMVHLNJ-UHFFFAOYSA-N hexane;methane Chemical compound C.CCCCCC JLYQVFASMVHLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N hexane;methanol Chemical compound OC.CCCCCC GGQOPZKTDHXXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002758 humerus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N incadronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)NC1CCCCCC1 LWRDQHOZTAOILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006971 incadronic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940064880 inositol 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960005431 ipriflavone Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N levormeloxifene Chemical compound C1([C@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3OC2(C)C)OC)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 XZEUAXYWNKYKPL-WDYNHAJCSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 description 1
- 235000009491 menaquinone-4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011676 menaquinone-4 Substances 0.000 description 1
- 229960005481 menatetrenone Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 ITATYELQCJRCCK-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N methyl (R)-lactate Chemical compound COC(=O)[C@@H](C)O LPEKGGXMPWTOCB-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940057867 methyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N mifepristone Chemical compound C1([C@@H]2C3=C4CCC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]3CC[C@@]([C@]3(C2)C)(O)C#CC)=CC=C(N(C)C)C=C1 VKHAHZOOUSRJNA-GCNJZUOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003248 mifepristone Drugs 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXACSCNLLDFZHE-UHFFFAOYSA-N n-[4-(diethoxyphosphorylmethyl)phenyl]-8-methyl-9-oxo-5,6-dihydrothiepino[4,5-f][1,3]benzodioxole-6-carboxamide Chemical compound C1=CC(CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C1NC(=O)C1SC(C)C(=O)C2=CC(OCO3)=C3C=C2C1 WXACSCNLLDFZHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229960003327 ormeloxifene Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCC(O)=O HUPQYPMULVBQDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950004400 secalciferol Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655363—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring
- C07F9/655372—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/67—Phosphorus compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
- C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative
Abstract
Изобретение относится к оптически активному производному бензотиепина формулы I, где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен, которое обладает отличным остеогенезактивирующим действием, полезно в качестве профилактического или терапевтического средства против заболеваний костей. Описывается способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения. При этом значительно угнетается рассасывание кости и растет активирование ее образования. 9 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 тaбл.
Description
Настоящее изобретение относится к оптически активному производному бензотиепина, обладающему остеогенезактивирующей активностью, угнетающей рассасывание (резорбцию) кости активностью и другими активностями, и к содержащему его в качестве активного компонента средству для предупреждения или лечения заболевания костей.
Заболевание кости - это патологическое состояние, или болезнь, с каким-либо симптомом или риском, вызванным уменьшением массы кости выше определенной величины. Основными симптомами остеопороза (заболевание костей) являются искривление позвоночника (спинальный кифоз) и переломы поясничных костей, тел позвонков, шейки бедренных костей, нижнего конца лучевой кости, ребер, верхнего конца плечевой кости и прочее. В здоровой костной ткани разрушение кости происходит непрерывно при надлежащем равновесии между образованием и рассасыванием кости, причем ключевую роль в образовании и рассасывании кости играют соответственно остеобласты и остеокласты. Нарушение равновесия между ними приводит к уменьшению массы кости. Для предупреждения и лечения остеопороза обычно использовали главным образом средства, угнетающие рассасывание кости, такие как эстрогены, кальчитонин и бисфосфонаты. Однако эти средства угнетения рассасывания кости в некоторых случаях, обусловленных ограничениями для субъекта и неопределенностью действия, не способны обеспечить удовлетворительный эффект.
С другой стороны, создатели настоящего изобретения уже открыли серосодержащее гетероциклическое соединение, обладающее превосходной угнетающей рассасывание кости активностью, которое представлено следующей ниже общей формулой (A) или (B), или его соль (нерассмотренные японские патентные публикации N 232880/1991 и N 364179/1992).
где кольцо A является бензольным кольцом, которое может быть замещено; R представляет атом водорода или углеводородную группу, которая может быть замещена; B представляет карбоксильную группу, которая может быть этерифицирована или амидирована; X представляет -CH(OH)- или -CO-; k представляет 0 или 1, k' и n каждый представляет 0, 1 или 2.
В качестве примера такого соединения было описано соединение, представленное формулой (C):
Существует потребность в разработке профилактического или лечебного средства, обладающего улучшенными свойствами (стабильность, всасываемость, биодоступность и т.д.), для клинически пригодных фармацевтических препаратов (в частности, препаратов для перорального введения).
Существует потребность в разработке профилактического или лечебного средства, обладающего улучшенными свойствами (стабильность, всасываемость, биодоступность и т.д.), для клинически пригодных фармацевтических препаратов (в частности, препаратов для перорального введения).
Создатели настоящего изобретения провели интенсивные исследования для разработки клинически более пригодного лекарственного средства, оказывающего непосредственное действие на кость, для угнетения рассасывания кости и активирования ее образования, синтезировали сначала оптически активное производное бензотиепина, представленное формулой (I):
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или могут быть связаны друг с другом с образованием кольца; и обнаружили, что это соединение неожиданно оказалось очень полезным клинически среди соединений, представленных приведенной выше формулой (A) или (B), и, в частности, обладает превосходной остеогенез-активирующей активностью, всасываемостью при приеме внутрь и т.д. Например, оптически активное производное бензотиепина формулы (I) лучше, чем соединение формулы (C) по всасываемости при пероральном введении. На основе этой находки создатели настоящего изобретения провели дополнительные исследования и в результате получили настоящее изобретение.
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или могут быть связаны друг с другом с образованием кольца; и обнаружили, что это соединение неожиданно оказалось очень полезным клинически среди соединений, представленных приведенной выше формулой (A) или (B), и, в частности, обладает превосходной остеогенез-активирующей активностью, всасываемостью при приеме внутрь и т.д. Например, оптически активное производное бензотиепина формулы (I) лучше, чем соединение формулы (C) по всасываемости при пероральном введении. На основе этой находки создатели настоящего изобретения провели дополнительные исследования и в результате получили настоящее изобретение.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются:
(1) оптически активное соединение формулы (I):
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен,
(2) соединение по пункту (1), у которого R, R1 и R2 независимо представляют C1-4 алкильную группу,
(3) соединение по пункту (1), представляющее собой (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид,
(4) способ получения оптически активного соединения формулы (I):
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен, химическим взаимодействием оптически активного соединения формулы (II):
где R - такой, как указан выше, или его реакционноспособного производного или соли по карбоксильной группе с соединением формулы (III):
где R1 и R2 - такие, как указаны выше, или его реакционноспособным производным или солью по аминогруппе,
(5) оптически активное соединение формулы (II):
где R представляет низшую алкильную группу, или его реакционноспособное производное или соль по карбоксильной группе,
(6) активатор остеогенеза, содержащий оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(7) активатор остеогенеза по пункту (6), способный всасываться при пероральном введении,
(8) профилактическое или терапевтическое средство против заболеваний костей, содержащее оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(9) активатор для лечения перелома кости, содержащий оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(10) способ активации остеогенеза у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(11) способ предупреждения или лечения заболеваний кости у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(12) способ активации лечения перелома кости у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(13) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления активатора остеогенеза,
(14) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления профилактического или терапевтического средства против заболеваний костей, и
(15) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления активатора для лечения перелома кости.
(1) оптически активное соединение формулы (I):
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен,
(2) соединение по пункту (1), у которого R, R1 и R2 независимо представляют C1-4 алкильную группу,
(3) соединение по пункту (1), представляющее собой (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид,
(4) способ получения оптически активного соединения формулы (I):
где R представляет низшую алкильную группу; R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен, химическим взаимодействием оптически активного соединения формулы (II):
где R - такой, как указан выше, или его реакционноспособного производного или соли по карбоксильной группе с соединением формулы (III):
где R1 и R2 - такие, как указаны выше, или его реакционноспособным производным или солью по аминогруппе,
(5) оптически активное соединение формулы (II):
где R представляет низшую алкильную группу, или его реакционноспособное производное или соль по карбоксильной группе,
(6) активатор остеогенеза, содержащий оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(7) активатор остеогенеза по пункту (6), способный всасываться при пероральном введении,
(8) профилактическое или терапевтическое средство против заболеваний костей, содержащее оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(9) активатор для лечения перелома кости, содержащий оптически активное соединение формулы (I) по пункту (1),
(10) способ активации остеогенеза у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(11) способ предупреждения или лечения заболеваний кости у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(12) способ активации лечения перелома кости у млекопитающего животного, который включает введение млекопитающему животному при необходимости эффективного количества оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1),
(13) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления активатора остеогенеза,
(14) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления профилактического или терапевтического средства против заболеваний костей, и
(15) применение оптически активного соединения формулы (I) по пункту (1) для изготовления активатора для лечения перелома кости.
Примером низшей алкильной группы, представленной символами R, R1 или R2, в приведенных выше формулах являются алкильные группы с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 6 углеродных атомов, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил и гексил. R1 и R2 могут представлять вместе низший алкилен, и в этом случае
может представлять
(n представляет целое число от 2 до 4).
может представлять
(n представляет целое число от 2 до 4).
Предпочтительно каждый из радикалов R, R1 и R2 представляет алкильную группу, имеющую 1-4 атома углерода, такую как метил или этил.
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением, являющееся оптически активным соединением конфигурации (2R, 4S), предпочтительно, по существу, не содержит соединений конфигурации (2S,4R) и имеет оптическую чистоту около 100%.
Из соединений формулы (I) предпочтительными являются (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид и т.д.
Соединение (I) получают взаимодействием оптически активного соединения, представленного формулой (II), или его реакционноспособного производного или соли по карбоксильной группе с соединением, представленным формулой (III), или его реакционноспособным производным или солью по аминогруппе.
Предпочтительные производные соединения (III), реакционноспособные по его аминогруппе, включают таутомерные изомеры иминовой или енаминовой формы типа оснований Шиффа, полученные в результате взаимодействия соединения (III) и карбонильного соединения, такого как альдегид (напр., ацетальдегид) или кетон (напр. , ацетон); силильные производные, полученные в результате реакции между соединением (III) и силильным соединением, таким как бис(триметилсилил) ацетамид, моно-(триметилсилил)ацетамид или бис(триметилсилил)мочевина; и производные, полученные взаимодействием соединения (III) и трихлорида фосфора или фосгена.
Предпочтительные производные соединения (II), реакционноспособные по его карбоксильной группе, включают галогенангидриды, ангидриды кислоты, активированные амиды и активированные сложные эфиры, все полученные традиционными способами. В частности такие предпочтительные реакционноспособные производные включают хлорангидриды; азиды кислоты; смешанные ангидриды кислоты, такие как смешанные ангидриды с замещенной фосфорной кислотой, такой как диалкилфосфорная, фенилфосфорная, дифенилфосфорная, дибензилфосфорная или галогенированная фосфорная кислота, или с диалкилфосфористой, сернистой, тиосерной или серной кислотой, или с сульфокислотой, такой как метансульфокислота, или с алифатической карбоновой кислотой, такой как уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная, триметилуксусная, пентановая, изопентановая или трихлоруксусная кислота, или с ароматической карбоновой кислотой, такой как бензойная кислота; симметричные ангидриды кислоты; активированные амиды с имидазолом, 4-замещенным имидазолом, диметилпиразолом, триазолом или тетразолом; активированные сложные эфиры, такие как цианметиловый, метоксиметиловый, диметилиминометиловый, виниловый, пропаргиловый, пара-нитрофениловый, трихлорфениловый, пентахлорфениловый, метилсульфонилфениловый, фенилазофениловый, фенилтио-, пара-нитрофениловый, пара-крезилтио-, карбоксиметилтио-, пираниловый, пиридиловый, пиперидиловый и 8-хинолилтио-эфиры; и сложные эфиры с N-гидроксисоединениями, такими как N,N-диметилгидроксиламин, 1-гидрокси-2(1H)-пиридон, N-гидроксисукцинимид, N-гидроксифталимид, 1-гидрокси-1H-бензотриазол и N-гидрокси-5-норборнан-2,3-дикарбоксимид. Эти реакционноспособные производные могут быть произвольно выбраны в соответствии с видом использованного соединения (II).
Предпочтительные соли реакционноспособных производных соединения (II) или (III) включают соли оснований, например соли щелочных металлов, такие как натриевая и калиевая соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевая и магниевая соли, аммониевая соль, и соли органических оснований, такие как триметиламиновая, триэтиламиновая, пиридиновая, пиколиновая, дициклогексиаминовая и N,N-дибензилэтилендиаминовая соли.
Эту реакцию обычно осуществляют в обыкновенном растворителе, например воде, спирте, таком как метанол или этанол, ацетоне, диоксане, ацетонитриле, хлороформе, метиленхлориде, этиленхлориде, тетрагидрофуране, этилацетате, N, N-диметилформамиде или пиридине, но можно проводить в любом другом органическом растворителе, если он не мешает реакции. Указанные традиционные растворители могут быть использованы в смеси с водой. Когда соединение (II) или (III) используют в форме свободной кислоты или ее соли, эту реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии традиционного конденсирующего агента, например N, N'-дициклогексил-карбодиимида; N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимида; N-циклогесил-N'-(4-диэтилкарбодиимида; N,N'-диизопропил-карбодиимида; N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; N, N'-карбонилбис(2-метилимидазола); пентаметиленккетен-N-цикоргексилимина; дифенилкетен-N-циклогексилимина; этоксиацетилена; 1-алкокси-1-хлорэтилена; триалкилфосфита; этилполифосфата; изопропилполифосфата; оксихлорида фосфора; дифенилфосфорилазида; тионилхлорида; оксалилхлорида; низшего алкилгалогенформиата, такого как этилхлорформиат или изопропилхлорформиат; трифенилфосфина; 2-этил-7-гидроксибензизоксазолиевой соли; внутримолекулярной соли 2-этил-5-(мета-сульфофенил)изоксазолийгидроксида; N-гидроксибензотриазола; 1-(пара-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1H-бензотриазола или так называемого реактива Вилсмейера, получаемого взаимодействием N,N'-диметилформамида с тионилхлоридом, фосгеном, трихлорметилхлорформиатом, оксихлоридом фосфора или т.п. Является предпочтительным также использовать конденсирующий агент, такой как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, в присутствии N-гидроксибензотриазола или N-гидрокси-5-норборнан-эндо-2,3-дикарбоксиимида. Эта реакция может быть осуществлена также в присутствии неорганического или органического основания, такого как три(низший)алкиламиногидрокарбонат щелочного металла, пиридин, N-(низший)алкилморфолин или N,N-ди(низший)алкилбензиламин. Температуру реакции не ограничивают, но обычно реакцию проводят в условиях от охлаждения до нагрева (-10 - 120oC). Время реакции составляет обычно примерно 0,5-100 часов, а предпочтительно примерно 1-50 часов.
Полученное описанным образом соединение (I) может быть выделено и очищено известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование под пониженным давлением, экстракция растворителями, кристаллизация, перекристаллизация, перерастворение и хроматография.
Исходное соединение (II) может, например, быть получено путем оптического разделения рацемата соединения (II), описанного в нерассмотренной японской патентной публикации N 364179/1992. В частности, оптически активное соединение получают путем приготовления соли рацемата соединения (II) и оптически активного основания (напр., оптически активного α -метилбензиламина, бруцина, хинина, цинхонина), повторения дробной кристаллизации на основе различия в растворимости между полученными диастереомерами, чтобы получить умеренно растворимую соль в чистом виде, и затем выполнения операции обработки кислотой. В соответствии с другим способом оптически активное соединение может быть получено путем этерификации рацемата соединения (II) оптически активным спиртом (напр., оптически активный метиллактат, метилманделат), получения одного из полученных диастереомеров сложного эфира в чистом виде на основе различия в физических свойствах между диастереомерами и затем выполнения гидролиза.
Соединение (I) - целевое соединение по настоящему изобретению - может быть приготовлено в виде твердых лекарственных форм, таких как таблетки, капсулы, гранулы и порошки, жидких лекарственных форм, таких как сиропы и препараты для инъекций, в состав которых входят фармацевтически приемлемые носители и которые могут быть изготовлены традиционными способами и могут быть введены перорально или неперорально. Содержание соединения (I) относительной всей массы лекарственной формы составляет обычно примерно 0,01-95% (по массе), а предпочтительно примерно 0,1-20% (по массе). Соединение (I) предпочтительно используют в виде препарата для перорального введения.
Фармацевтически приемлемыми носителями являются различные органические или неорганические вещества-носители, широко используемые в качестве фармацевтических материалов, включающих эксципиенты, смазывающие, связывающие и разрыхляющие вещества для твердых лекарственных форм и растворители, вещества, способствующие растворению, суспендирующие, изотонирующие, буферные и успокаивающие вещества для жидких лекарственных форм. При необходимости могут быть использованы и другие фармацевтические добавки, такие как консерванты, антиоксиданты и красящие и подслащивающие вещества. Предпочтительные эксципиенты включают лактозу, сахарозу, D-маннит, крахмал, кристаллическую целлюлозу и легкий кремниевый ангидрид. Предпочтительные смазывающие вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк и коллоидальный диоксид кремния. Предпочтительные связывающие вещества включают кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннит, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Предпочтительные разрыхляющие вещества включают крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-кросскарбоксиметилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилкрахмал. Предпочтительные растворители включают воду для инъекции, спирт, пропиленгликоль, макроголь, сезамовое масло и кукурузное масло. Предпочтительные вещества, способствующие растворению, включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, трис-аминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия. Предпочтительные суспендирующие вещества включают поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионовая кислота, лецитин, бензалконийхлорид, бензэтонийхлорид и моностеариновый глицерин; и гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предпочтительные изотонирующие вещества включают хлорид натрия, глицерин и D-маннит. Предпочтительные буферы включают буферные растворы фосфатов, ацетатов, карбонатов и цитратов. Предпочтительные успокаивающие вещества включают бензиловый спирт. Предпочтительные консерванты включают эфиры пара-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидрацетовую кислоту и сорбиновую кислоту. Предпочтительные антиоксиданты включают сульфиты и аскорбиновую кислоту.
Поскольку соединение, представленное общей формулой (I), обладает высокими угнетающей рассасывание кости и остеогенезактивирующей активностями и отличными свойствами, касающимися клинического применения, такими как стабильность, всасываемость и биологическая доступность, то оно пригодно для применения в качестве активатора остеогенеза и может быть использовано для предупреждения или лечения различных заболеваний (повреждений) кости, таких как остеопороз и перелом, у млекопитающих животных (например, людей, крыс, мышей, кошек, собак, кроликов, коров, свиней). Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением безопасно в применении, потому что низкотоксично. Например, при пероральном введении соединения (I) крысам при дозе 500 мг/кг/день в течение 2 недель не было никаких анормальных явлений. Соединение (I) особенно превосходит соответствующее рацемическое соединение по всасываемости при пероральном введении и потому пригодно для изготовления лекарственных форм для перорального введения.
Более конкретно, оптически активное производное бензотиепина по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), обладает индицирующей щелочную фосфатазу активностью и потому проявляет сильное остеогенезеактивирующее действие и полезно как лекарственное средство для предотвращения или лечения связанных с нарушением обмена веществ заболеваний кости, включая остеопороз. Активатор остеогенеза, содержащий предлагаемое соединение (I) с такой активностью, может быть применен для лечения переломов, дефектов и заболеваний кости, таких как остеоартрит в области ортопедии и периодонтальные заболевания. Как установлено, такой активатор эффективен также в области стоматологии при лечении дефектов периодонта (околозубной ткани), вызванных периодонтитом, фиксации корней искусственных зубов, формировании альвеолярного отростка челюсти и лечении расщелины неба и т.д.
При использовании в качестве средства для профилактики и терапии, например, остеопороза соединение, представленное общей формулой (I), вводят в качестве активного компонента (I) при суточной дозе от 5 до 1000 мг, предпочтительно от 30 до 600 мг, в зависимости от состояния и массы больного и от способа введения, на каждого взрослого человека (весящего 50 кг) 1-3 порциями в сутки в случае перорального введения.
Соединение (I) по настоящему изобретению может быть применено в сочетании с другими средствами угнетения рассасывания кости и активаторами остеогенеза, такими как Витамин Ds (напр., 1 α -гидроксивитамин D3, 1 α , 25-дигидроксивитамин D3, флокальцитриол, Секальциферол и т.д.), Кальцитонины (напр. , Кальцитонин угревый, Кальцитонин лососевый, Кальцитонин свиной, Авикатонин и т. д. ), производные бисфосфиновой кислоты (напр., Этидронат, Цимадронат, Алендронат, Тилудронат, Ризедронат, Клодронат, YH-529 и т.д.), соединения, относящиеся к половым гормонам (напр., Тиболон, Эстрадиол, Озатерон, Ралоксифен, Дролоксифен, Ормелоксифен, Тамоксифен, Мифепристон и т.д.). Иприфлавон, Витамин K3 (напр. , Менатетренон), фторид натрия и производные РТН (напр., РТН(1-34), РТН(1-84), РТН(1-36) и т.д.).
Далее настоящее изобретение описано более подробно на примере испытания и ссылочных и рабочих примерах, которые ни в коей мере не ограничивают изобретение.
Пример 1 испытания
Остеогенезактивирующее действие
Использовав стромальные клетки, полученные из мозга бедренной кости обычной крысы, определяли в качестве показателя остеогенеза активность щелочной фосфатазы. В частности, стромальные клетки, полученные из костного мозга бедренной кости мужской особи крысы Sprague-Dawley 7-недельного возраста по методу Maniatopoulos et al. [Cell Tissue Research, т. 254, стр. 317 (1988)] , культивировали в α -MEM (минимальная необходимая среда) растворе, содержавшем как дексаметазон (10-7 М), так и β -глицерофосфорную кислоту (10-2 М), для получения минерализованной костнообразной ткани. Спустя неделю к сливающимся клеткам добавляли испытываемое соединение (10-6 М или 10-5 М) с последующим культивированием в указанной жидкой питательной среде еще в течение 10-14 дней. После промывки фосфатным буферным раствором клетки гомогенезировали посредством 0,2%-ного Нонидета Р-40 и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут. Полученный супернатант исследовали на щелочнофосфатазную активность по методу Lowry et al. [Journal of Biological Chemistry, т. 207, стр. 19 (1954)]. Полученные значения даны как средние значения ±SE (средняя квадратичная ошибка) в таблице. Данные были подвергнуты статистическому анализу по t-критерию Стьюдента.
Остеогенезактивирующее действие
Использовав стромальные клетки, полученные из мозга бедренной кости обычной крысы, определяли в качестве показателя остеогенеза активность щелочной фосфатазы. В частности, стромальные клетки, полученные из костного мозга бедренной кости мужской особи крысы Sprague-Dawley 7-недельного возраста по методу Maniatopoulos et al. [Cell Tissue Research, т. 254, стр. 317 (1988)] , культивировали в α -MEM (минимальная необходимая среда) растворе, содержавшем как дексаметазон (10-7 М), так и β -глицерофосфорную кислоту (10-2 М), для получения минерализованной костнообразной ткани. Спустя неделю к сливающимся клеткам добавляли испытываемое соединение (10-6 М или 10-5 М) с последующим культивированием в указанной жидкой питательной среде еще в течение 10-14 дней. После промывки фосфатным буферным раствором клетки гомогенезировали посредством 0,2%-ного Нонидета Р-40 и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 минут. Полученный супернатант исследовали на щелочнофосфатазную активность по методу Lowry et al. [Journal of Biological Chemistry, т. 207, стр. 19 (1954)]. Полученные значения даны как средние значения ±SE (средняя квадратичная ошибка) в таблице. Данные были подвергнуты статистическому анализу по t-критерию Стьюдента.
Из таблицы видно, что оптически активное производное бензотиепина по настоящему изобретению, представленное общей формулой (I), обладает высокой щелочнофосфатазной активностью и потому проявляет отличное остеогенезактивирующее действие и полезно в качестве лекарственного средства для предупреждения и лечения заболеваний кости, связанных с обменом веществ, включая остеопороз.
Ссылочный пример 1
Смесь (R)- α -метоксикарбонилбензилового эфира (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,18 г), уксусной кислоты (45 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (30 мл) перемешивали в течение 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (800 мл), полученные кристаллы отфильтровывали и растворяли в этилацетате (150 мл). Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, отфильтровывали полученные кристаллы, промывали их гексаном и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5- оксо-3-бензилтиепин-2-карбоновую кислоту (1,62 г, 59%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 194-195oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -210,8o (c = 0,50, CH3OH).
Смесь (R)- α -метоксикарбонилбензилового эфира (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,18 г), уксусной кислоты (45 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (30 мл) перемешивали в течение 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (800 мл), полученные кристаллы отфильтровывали и растворяли в этилацетате (150 мл). Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, отфильтровывали полученные кристаллы, промывали их гексаном и затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5- оксо-3-бензилтиепин-2-карбоновую кислоту (1,62 г, 59%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 194-195oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -210,8o (c = 0,50, CH3OH).
Ссылочный пример 2
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (12,59 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли к раствору (±)-транс-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (15,34 г) и метил(R)-(-)-манделата (18,19 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл), после чего к полученной смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (3,34 г) при 0oC. Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего ее вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, отфильтровывали полученные кристаллы, промывали их смесью диэтиловый эфир-гексан и затем дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (R)- α -метоксикарбонилбензиловый эфир (2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,09 г, 17%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 140-141oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -244,2o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (12,59 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли к раствору (±)-транс-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (15,34 г) и метил(R)-(-)-манделата (18,19 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл), после чего к полученной смеси добавляли 4-диметиламинопиридин (ДМАП) (3,34 г) при 0oC. Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего ее вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, отфильтровывали полученные кристаллы, промывали их смесью диэтиловый эфир-гексан и затем дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (R)- α -метоксикарбонилбензиловый эфир (2R, 4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,09 г, 17%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 140-141oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -244,2o (c = 0,50, CHCl3).
Пример 1
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,39 г) в дихлорметане (7 мл) добавляли к раствору (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,47 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,41 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (7 мл) при 0oC, после чего к полученной смеси добавляли 1-гидрооксибензотриазол (ГОБт) (0,28 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре (25oC) в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель и отфильтровывали полученные кристаллы с последующей их перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и затем из смеси метано-гексан, и в результате получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,37 г, 44%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 181-182oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -187,4o (c = 0,50, CHCl3).
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,39 г) в дихлорметане (7 мл) добавляли к раствору (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,47 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,41 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (7 мл) при 0oC, после чего к полученной смеси добавляли 1-гидрооксибензотриазол (ГОБт) (0,28 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре (25oC) в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель и отфильтровывали полученные кристаллы с последующей их перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и затем из смеси метано-гексан, и в результате получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,37 г, 44%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 181-182oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -187,4o (c = 0,50, CHCl3).
Пример 2
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(диметоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
К раствору (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8- метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,84 г) и диметил-4-аминобензилфосфата (0,85 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (10 мл) при 0oC добавляли 1-гидроксибензотриазол (ГОБт) (0,51 г) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодимиимидгидрохлорид (0,69 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали смесью этилцетат-тетрагидрофуран (3:1). Слой этилацетата промывали последовательно 1н. HCl, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель. Оставшееся твердое вещество отфильтровывали с последующей перекристаллизацией из смеси этанол-гексан, и в результате получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(диметоксифосфорилметил)-фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,92 г, 64%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 198-199oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -198,8o (c = 0,50, CHCl3).
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(диметоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
К раствору (2R,4S)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8- метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,84 г) и диметил-4-аминобензилфосфата (0,85 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (10 мл) при 0oC добавляли 1-гидроксибензотриазол (ГОБт) (0,51 г) и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодимиимидгидрохлорид (0,69 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали смесью этилцетат-тетрагидрофуран (3:1). Слой этилацетата промывали последовательно 1н. HCl, водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, водой и солевым раствором и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель. Оставшееся твердое вещество отфильтровывали с последующей перекристаллизацией из смеси этанол-гексан, и в результате получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(диметоксифосфорилметил)-фенил]-1,2,4,5-тетрагидро-4- метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,92 г, 64%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 198-199oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -198,8o (c = 0,50, CHCl3).
Пример 3
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(Тетраметилендиоксифосфорилметил)-фенил]-1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
Таким же образом, как в примере 2, получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(Тетраметилендиоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид. Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 139-140oC. Удельное вращение [α]D (23oC): 176,2o (c = 0,50, CHCl3).
(2R, 4S)-(-)-N-[4-(Тетраметилендиоксифосфорилметил)-фенил]-1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид
Таким же образом, как в примере 2, получили (2R,4S)-(-)-N-[4-(Тетраметилендиоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид. Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 139-140oC. Удельное вращение [α]D (23oC): 176,2o (c = 0,50, CHCl3).
Примеры изготовления лекарственных форм
Активатор остеогенеза, содержащий в качестве активного компонента оптически активное соединение формулы (I), может быть получен, например, в виде следующих лекарственных форм:
1. Капсулы
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Лактоза - 90 мг
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(4) Стеарат магния - 10 мг
Итого: 180 мг, на капсулу
Компоненты (1), (2) и (3) и половину компонента (4) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшуюся часть компонента (4), и всю смесь заключают в желатиновую капсулу.
Активатор остеогенеза, содержащий в качестве активного компонента оптически активное соединение формулы (I), может быть получен, например, в виде следующих лекарственных форм:
1. Капсулы
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Лактоза - 90 мг
(3) Микрокристаллическая целлюлоза - 70 мг
(4) Стеарат магния - 10 мг
Итого: 180 мг, на капсулу
Компоненты (1), (2) и (3) и половину компонента (4) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшуюся часть компонента (4), и всю смесь заключают в желатиновую капсулу.
2. Таблетки
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Лактоза - 35 мг
(3) Кукурузный крахмал - 150 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг
(5) Стеарат магния - 5 мг
Итого: 230 мг на таблетку
Компоненты (1), (2) и (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5), и всю смесь таблетируют путем прессования на таблеточной машине.
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Лактоза - 35 мг
(3) Кукурузный крахмал - 150 мг
(4) Микрокристаллическая целлюлоза - 30 мг
(5) Стеарат магния - 5 мг
Итого: 230 мг на таблетку
Компоненты (1), (2) и (3), две трети компонента (4) и половину компонента (5) смешивают и гранулируют. К полученным гранулам добавляют оставшиеся части компонентов (4) и (5), и всю смесь таблетируют путем прессования на таблеточной машине.
3. Лекарственная форма для инъекции
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Инозит - 100 мг
(3) Бензиловый спирт - 20 мг
Итого: 130 мг на ампулу
Компоненты (1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекции до получения конечного количества 2 мл и раствор заключают в ампулу. Всю процедуру выполняют стерильно.
(1) (2R, 4S)-(-)-N-[4-(Диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид - 10 мг
(2) Инозит - 100 мг
(3) Бензиловый спирт - 20 мг
Итого: 130 мг на ампулу
Компоненты (1), (2) и (3) растворяют в дистиллированной воде для инъекции до получения конечного количества 2 мл и раствор заключают в ампулу. Всю процедуру выполняют стерильно.
Ссылочный пример 3
К суспензии (±)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (27,5 г) в хлороформе (200 мл) добавляли (S)-(-)- α -метилбензиламин (14,1 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и оставляли при комнатной температуре на 2 часа. Полученные кристаллы отфильтровывали, после чего перекристаллизовывали из смеси хлороформ-этилацетат и затем из смеси хлороформ-гексан, получив в результате (S)-(-)-метилбензиламиновую соль (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (15,5 г, 37%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 162-163oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -43o (c = 0,50, CHCl3).
К суспензии (±)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (27,5 г) в хлороформе (200 мл) добавляли (S)-(-)- α -метилбензиламин (14,1 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и оставляли при комнатной температуре на 2 часа. Полученные кристаллы отфильтровывали, после чего перекристаллизовывали из смеси хлороформ-этилацетат и затем из смеси хлороформ-гексан, получив в результате (S)-(-)-метилбензиламиновую соль (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (15,5 г, 37%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 162-163oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -43o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 4
К суспензии (±)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (35,0 г) в хлороформе (300 мл) добавляли (R)-(+)- α -метилбензиламин (17,9 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и оставляли при комнатной температуре на 2 часа. Полученные кристаллы отфильтровывали, после чего перекристаллизовывали из смеси хлороформ-этилацетат и затем из смеси хлороформ-гексан, получив в результате (R)-(+)- α -метилбензиламиновую соль (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (17,9 г, 34%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 162-163oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -42,2o (c = 0,51, CHCl3).
К суспензии (±)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (35,0 г) в хлороформе (300 мл) добавляли (R)-(+)- α -метилбензиламин (17,9 г). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в этилацетате (200 мл) и оставляли при комнатной температуре на 2 часа. Полученные кристаллы отфильтровывали, после чего перекристаллизовывали из смеси хлороформ-этилацетат и затем из смеси хлороформ-гексан, получив в результате (R)-(+)- α -метилбензиламиновую соль (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (17,9 г, 34%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 162-163oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -42,2o (c = 0,51, CHCl3).
Ссылочный пример 5
К суспензии (S)-(-)- α -метилбензиламиновой соли (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (14,5 г) в этилацетате (100 мл) добавляли 2 н. HCl (100 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут собирали слой этилацетата. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель с последующей их перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и в результате получили (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновую кислоту (9,1 г 95%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 177-178oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -135,0o (c = 0,50, CHCl3).
К суспензии (S)-(-)- α -метилбензиламиновой соли (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (14,5 г) в этилацетате (100 мл) добавляли 2 н. HCl (100 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут собирали слой этилацетата. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель с последующей их перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и в результате получили (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновую кислоту (9,1 г 95%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 177-178oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -135,0o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 6
К суспензии (R)-(+)- α -метилбензиламиновой соли (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,0 г) в этилацетате (100 мл) добавляли 2 н. HCl (50 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут собирали слой этилацетата. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан, и в результате получили (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновую кислоту (4,55 г 86%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 177-178oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -135,0o (c = 0,50, CHCl3).
К суспензии (R)-(+)- α -метилбензиламиновой соли (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,0 г) в этилацетате (100 мл) добавляли 2 н. HCl (50 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 минут собирали слой этилацетата. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан, и в результате получили (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоновую кислоту (4,55 г 86%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 177-178oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -135,0o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 7
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (4,89 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли к раствору (±)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (6,0 г) и метил-(R)-(+)-лактата (4,43 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) при 0oC с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (1,3 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл), после чего собирали органический слой. Органический слой промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, и оставшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, после чего дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат, получив в результате (R)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (2,2 г, 28%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 161-162oC. Удельное вращение [α]D (16oC): -194,1o (c = 0,50, CHCl3). Фильтрат вышеуказанного твердого вещества концентрировали и полученные кристаллы улавливали путем фильтрования со смесью диэтиловый эфир-гексан, после чего дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (R)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (1,6 г, 20%). Бесцветные пластинки. Температура плавления 121-122oC. Удельное вращение [α]D (16oC): -234,3o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (4,89 г) в дихлорметане (80 мл) добавляли к раствору (±)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (6,0 г) и метил-(R)-(+)-лактата (4,43 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (80 мл) при 0oC с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (1,3 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли этилацетат (500 мл) и воду (500 мл), после чего собирали органический слой. Органический слой промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, и оставшееся твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром, после чего дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат, получив в результате (R)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (2,2 г, 28%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 161-162oC. Удельное вращение [α]D (16oC): -194,1o (c = 0,50, CHCl3). Фильтрат вышеуказанного твердого вещества концентрировали и полученные кристаллы улавливали путем фильтрования со смесью диэтиловый эфир-гексан, после чего дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (R)-1-метоксикарбонилэтиловый эфир (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (1,6 г, 20%). Бесцветные пластинки. Температура плавления 121-122oC. Удельное вращение [α]D (16oC): -234,3o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 8
Смесь (R)-1-метоксикарбонилэтилового эфира (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,5 г), уксусной кислоты (2,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2,5 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и полученные кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получив в результате (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (0,2 г, 53%). Бесцветный порошок. Температура плавления 223-224oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -190,0o (c = 0,50, ДМСО).
Смесь (R)-1-метоксикарбонилэтилового эфира (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,5 г), уксусной кислоты (2,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2,5 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (50 мл) и полученные кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получив в результате (2R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (0,2 г, 53%). Бесцветный порошок. Температура плавления 223-224oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -190,0o (c = 0,50, ДМСО).
Ссылочный пример 9
Смесь (R)-1-метоксикарбонилэтилового эфира (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,7 г), уксусной кислоты (3,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (3,5 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (70 мл), и полученные кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получив в результате (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (0,3 г, 56%). Бесцветный порошок. Температура плавления 223-224oC. Удельное вращение [α]D (22oС): +196,7o (c = 0,50, ДМСО).
Смесь (R)-1-метоксикарбонилэтилового эфира (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,7 г), уксусной кислоты (3,5 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (3,5 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (70 мл), и полученные кристаллы отфильтровывали и промывали последовательно водой, этанолом и диэтиловым эфиром, получив в результате (2S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (0,3 г, 56%). Бесцветный порошок. Температура плавления 223-224oC. Удельное вращение [α]D (22oС): +196,7o (c = 0,50, ДМСО).
Ссылочный пример 10
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (12,5 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли к раствору (±)-транс-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (15,34 г) и метил-(S)-(+)-манделата (18,19 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) при 0oC с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (3,34 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, и оставшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали смесью диэтиловый эфир-гексан, а затем дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат, получив в результате (S)- α -метоксикарбонилэтиловый эфир (2S, 4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,57 г, 19%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 141-142oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +239,7o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (12,5 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли к раствору (±)-транс-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (15,34 г) и метил-(S)-(+)-манделата (18,19 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (200 мл) при 0oC с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (ДМАП) (3,34 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, и оставшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали смесью диэтиловый эфир-гексан, а затем дважды перекристаллизовывали из смеси этилацетат, получив в результате (S)- α -метоксикарбонилэтиловый эфир (2S, 4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,57 г, 19%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 141-142oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +239,7o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 11
Смесь (S)- α -метоксикарбонилэтилового эфира (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,37 г), уксусной кислоты (45 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (30 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (800 мл), и полученные кристаллы отфильтровывали и растворяли в этилацетате (150 мл). Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель и оставшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном, а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиоксин-5- оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (1,38 г, 48%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 192-193oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +212,9o (c = 0,50, CH3OH).
Смесь (S)- α -метоксикарбонилэтилового эфира (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (4,37 г), уксусной кислоты (45 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (30 мл) перемешивали 30 минут при нагреве с обратным холодильником. Реакционную смесь вливали в воду (800 мл), и полученные кристаллы отфильтровывали и растворяли в этилацетате (150 мл). Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель и оставшиеся кристаллы отфильтровывали и промывали гексаном, а затем перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан, получив в результате (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиоксин-5- оксо-3-бензотиепин-2-карбоновую кислоту (1,38 г, 48%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 192-193oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +212,9o (c = 0,50, CH3OH).
Ссылочный пример 12
После растворения (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,6 г) в тетрагидрофуране (100 мл) к полученному раствору добавляли оксалилхлорид (5,0 г) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (1 капля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и полученный раствор добавляли по каплям к смеси диэтил-4-амино-бензилфосфоната (8,8 г), гидрокарбоната натрия (10,0 г) и дихлорметана (100 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом реакционную смесь промывали водой и осушали (MgSO4), а затем отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформгексан, и в результате получили (-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил]-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо- 1H-2-бензотиопиран-1-карбоксамид (15,4 г, 92%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 175-176oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -152,0o (c = 1,0, CH3OH).
После растворения (-)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,6 г) в тетрагидрофуране (100 мл) к полученному раствору добавляли оксалилхлорид (5,0 г) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (1 капля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и полученный раствор добавляли по каплям к смеси диэтил-4-амино-бензилфосфоната (8,8 г), гидрокарбоната натрия (10,0 г) и дихлорметана (100 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом реакционную смесь промывали водой и осушали (MgSO4), а затем отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформгексан, и в результате получили (-)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил]-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо- 1H-2-бензотиопиран-1-карбоксамид (15,4 г, 92%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 175-176oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -152,0o (c = 1,0, CH3OH).
Ссылочный пример 13
После растворения (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,4 г) в тетрагидрофуране (100 мл) к полученному раствору добавляли оксалилхлорид (5,0 г) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (1 капля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), и полученный раствор добавляли по каплям к смеси диэтил-4-амино-бензилфосфоната (8,6 г), гидрокарбоната натрия (8,0 г) и дихлорметана (100 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом реакционную смесь промывали водой и осушили (MgSO4), а затем отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан и в результате получили (+)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил] -3,4-дигидро-6,7-диметил-4- оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоксамид (15,8 г, 96%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 175-176oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +155,0o (c = 1,0, CH3OH).
После растворения (+)-3,4-дигидро-6,7-диметил-4-оксо-1H-2- бензотиопиран-1-карбоновой кислоты (8,4 г) в тетрагидрофуране (100 мл) к полученному раствору добавляли оксалилхлорид (5,0 г) с последующим добавлением N,N-диметилформамида (1 капля). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением. Остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), и полученный раствор добавляли по каплям к смеси диэтил-4-амино-бензилфосфоната (8,6 г), гидрокарбоната натрия (8,0 г) и дихлорметана (100 мл) при охлаждении льдом. После перемешивания в течение 30 минут при охлаждении льдом реакционную смесь промывали водой и осушили (MgSO4), а затем отгоняли растворитель с последующей перекристаллизацией из смеси хлороформ-гексан и в результате получили (+)-N-[4-(диэтоксифосфорилметил)фенил] -3,4-дигидро-6,7-диметил-4- оксо-1H-2-бензотиопиран-1-карбоксамид (15,8 г, 96%). Бесцветные игольчатые кристаллы. Температура плавления 175-176oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +155,0o (c = 1,0, CH3OH).
Ссылочный пример 14
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,149 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли к раствору (R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,183 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,158 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (3 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,109 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаток обрабатывали смесью этанол-диизопропиловый эфир, и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и остаточное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ-метанол (15: 15:1, о/о), получили (2R)-(-)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,136 г, 41%). Бесцветное аморфное твердое вещество. Температура плавления 96-98oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -155,0o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,149 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли к раствору (R)-(-)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,183 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,158 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (3 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,109 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаток обрабатывали смесью этанол-диизопропиловый эфир, и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали и остаточное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ-метанол (15: 15:1, о/о), получили (2R)-(-)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,136 г, 41%). Бесцветное аморфное твердое вещество. Температура плавления 96-98oC. Удельное вращение [α]D (23oC): -155,0o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 15
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,228 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли к раствору (S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,28 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,241 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,167 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаток обрабатывали смесью этанол-диизопропиловый эфир и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали, и остаточное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ-метанол (15: 15:1, о/о), получили (2S)-(+)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,202 г, 40%). Бесцветное аморфное твердое вещество, температура плавления 97-99oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +155,3o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,228 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли к раствору (S)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,28 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,241 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (5 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,167 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаток обрабатывали смесью этанол-диизопропиловый эфир и отфильтровывали твердое вещество. Фильтрат концентрировали, и остаточное масло подвергали колоночной хроматографии на силикагеле. Из фракции, элюированной смесью этилацетат-хлороформ-метанол (15: 15:1, о/о), получили (2S)-(+)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5- тетрагидро-7,8-диметокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,202 г, 40%). Бесцветное аморфное твердое вещество, температура плавления 97-99oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +155,3o (c = 0,50, CHCl3).
Ссылочный пример 16
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,69 г) в дихлорметане (12 мл) добавляли к раствору (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,84 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,73 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (12 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,51 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаточные кристаллы отфильтровывали с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и затем из смеси метанол-гексан, и в результате получили (2S,4R)-(+)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-7,8- метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,62 г, 41%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 183-184oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +190,5o (c = 0,50, CHCl3).
Раствор 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорида (0,69 г) в дихлорметане (12 мл) добавляли к раствору (2S,4R)-(+)-1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3- бензотиепин-2-карбоновой кислоты (0,84 г) и диэтил-4-аминобензилфосфоната (0,73 г) в N,N-диметилформамиде (ДМФ) (12 мл) при 0oC с последующим добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБт) (0,51 г). Эту смесь перемешивали при 0oC в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение 15 часов, после чего вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Слой этилацетата промывали водой и осушали (MgSO4), после чего отгоняли растворитель, остаточные кристаллы отфильтровывали с последующей перекристаллизацией из смеси этилацетат-гексан и затем из смеси метанол-гексан, и в результате получили (2S,4R)-(+)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-7,8- метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид (0,62 г, 41%). Бесцветные призматические кристаллы. Температура плавления 183-184oC. Удельное вращение [α]D (23oC): +190,5o (c = 0,50, CHCl3).
Промышленная применимость
Соединение (1) по настоящему изобретению обладает отличным остеогенезактивирующим действием и полезно как профилактическое и терапевтическое средство против заболеваний кости (заболевания кости, связанные с нарушением обмена веществ, включая остеопороз, переломы костей, дефекты костей и заболевания кости, такие как остеоартрит в области ортопедии), а также эффективно в области стоматологии для лечения дефектов периодонта (околозубной ткани), фиксации искусственных корней, формирования альвеолярного отростка челюсти и лечения расщелины неба и т.д.
Соединение (1) по настоящему изобретению обладает отличным остеогенезактивирующим действием и полезно как профилактическое и терапевтическое средство против заболеваний кости (заболевания кости, связанные с нарушением обмена веществ, включая остеопороз, переломы костей, дефекты костей и заболевания кости, такие как остеоартрит в области ортопедии), а также эффективно в области стоматологии для лечения дефектов периодонта (околозубной ткани), фиксации искусственных корней, формирования альвеолярного отростка челюсти и лечения расщелины неба и т.д.
Claims (15)
2. Соединение по п.1, где R, R1 и R2 независимо представляют C1-4-алкильную группу.
3. Соединение по п.1, представляющее собой (2R,4S)-(-)-N-[4-диэтоксифосфорилметил)-фенил] -1,2,4,5-тетрагидро-4-метил-7,8-метилендиокси-5-оксо-3-бензотиепин-2-карбоксамид.
4. Способ получения оптически активного соединения формулы I
где R представляет низшую алкильную группу;
R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие оптически активного соединения формулы II
где R - такой, как указан выше,
или его реакционноспособного производного, или соли по карбоксильной группе с соединением формулы III
где R1 и R2 - такие, как указаны выше,
или его реакционноспособным производным, или солью по аминогруппе.
где R представляет низшую алкильную группу;
R1 и R2 независимо представляют низшую алкильную группу или вместе представляют низший алкилен,
отличающийся тем, что осуществляют взаимодействие оптически активного соединения формулы II
где R - такой, как указан выше,
или его реакционноспособного производного, или соли по карбоксильной группе с соединением формулы III
где R1 и R2 - такие, как указаны выше,
или его реакционноспособным производным, или солью по аминогруппе.
6. Активатор остеогенеза, отличающийся тем, что содержит оптически активное соединение формулы I по п.1.
7. Активатор остеогенеза по п.6, отличающийся тем, что способен всасываться при пероральном введении.
8. Средство для предупреждения или лечения заболеваний костей, связанных с нарушением обмена веществ, отличающееся тем, что содержит оптически активное соединение формулы I по п.1.
9. Активатор для лечения перелома костей, отличающийся тем, что содержит оптически активное соединение формулы I по п.1.
10. Способ активации остеогенеза у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество оптически активного соединения формулы I по п.1.
11. Способ предупреждения или лечения заболеваний костей, связанных с нарушением обмена веществ у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество оптически активного соединения формулы I по п.1.
12. Способ активации лечения перелома костей у млекопитающего, отличающийся тем, что млекопитающему вводят эффективное количество оптически активного соединения формулы I по п.1.
13. Оптически активное соединение формулы I по п.1, обладающее остеогенезактивирующей активностью.
14. Оптически активное соединение формулы I по п.1, обладающее угнетающей рассасывание кости активностью.
15. Оптически активное соединение формулы I по п.1, обладающее активностью, стимулирующей лечение перелома кости.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP06-327275 | 1994-12-28 | ||
JP32727594 | 1994-12-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU95122478A RU95122478A (ru) | 1998-01-10 |
RU2162083C2 true RU2162083C2 (ru) | 2001-01-20 |
Family
ID=18197308
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU95122478/04A RU2162083C2 (ru) | 1994-12-28 | 1995-12-27 | Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6346521B1 (ru) |
EP (1) | EP0719782B1 (ru) |
KR (1) | KR960022542A (ru) |
CN (1) | CN1058718C (ru) |
AR (1) | AR002018A1 (ru) |
AT (1) | ATE202782T1 (ru) |
AU (1) | AU689004B2 (ru) |
BR (1) | BR9506098A (ru) |
CA (1) | CA2166152A1 (ru) |
DE (1) | DE69521595T2 (ru) |
DK (1) | DK0719782T3 (ru) |
ES (1) | ES2158034T3 (ru) |
FI (1) | FI956273A (ru) |
GR (1) | GR3036757T3 (ru) |
HU (1) | HUT74562A (ru) |
NO (1) | NO303641B1 (ru) |
NZ (1) | NZ280745A (ru) |
PT (1) | PT719782E (ru) |
RU (1) | RU2162083C2 (ru) |
TW (1) | TW403757B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2447878C2 (ru) * | 2007-06-29 | 2012-04-20 | КейСиАй Лайсензинг Инк. | Активация образования костей и хрящей |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1998008517A2 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition containing osteogenesis-promoting substance and a polyethylene glycol |
US5910492A (en) * | 1995-06-05 | 1999-06-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Osteogenic promoting pharmaceutical composition |
RU2188011C2 (ru) * | 1995-06-05 | 2002-08-27 | Такеда Кемикал Индастриз, Лтд. | Активирующая остеогенез фармацевтическая композиция |
US5952512A (en) * | 1995-07-24 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of optically active benzothiepin salts |
EP0930874A2 (en) * | 1996-10-09 | 1999-07-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | A method for producing a microparticle |
CA2334815A1 (en) * | 1998-06-15 | 1999-12-23 | Haruhiko Makino | Composition for treating cartilage disease |
US6355672B1 (en) | 1998-08-07 | 2002-03-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Benzothiepin derivatives, process for the preparation of the same and uses thereof |
CA2340165A1 (en) * | 1998-08-12 | 2000-02-24 | Haruhiko Makino | Enhancer of cell differentiation induction factor |
CN1321094A (zh) * | 1998-09-30 | 2001-11-07 | 武田药品工业株式会社 | 骨修复材料和人造骨组合物 |
WO2001068637A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
EP1416919A1 (en) * | 2001-07-17 | 2004-05-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dosage forms for immediate gastric release of a calcium transport stimulator coupled with delayed gastric release of a bis-phosphonate |
US20050026871A1 (en) * | 2002-07-17 | 2005-02-03 | Moshe Flashner-Barak | Method of increasing bioavailability of alendronate or other bis-phosphonate by predose administration of vitamin D derivative |
JPWO2005002590A1 (ja) * | 2003-07-01 | 2006-08-10 | アステラス製薬株式会社 | 骨量増加誘導剤 |
NZ593996A (en) | 2009-01-19 | 2012-10-26 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Naphthyridine-carboxamide and isoquinoline-carboxamide derivatives for treating osteoporosis |
AU2010235619A1 (en) | 2009-04-06 | 2011-11-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Cyclic compound having substituted phenyl group |
JPWO2011136264A1 (ja) | 2010-04-28 | 2013-07-22 | 第一三共株式会社 | [5,6]複素環化合物 |
WO2015030189A1 (ja) | 2013-08-29 | 2015-03-05 | 京都薬品工業株式会社 | 新規芳香族化合物およびその用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5158943A (en) * | 1988-11-21 | 1992-10-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic compounds |
NZ231939A (en) * | 1988-12-28 | 1991-07-26 | Takeda Chemical Industries Ltd | Benzothiopyran derivatives and medicaments |
EP0460488B1 (en) * | 1990-05-30 | 2001-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sulfur-containing heterocyclic compounds |
JP3165866B2 (ja) * | 1990-06-06 | 2001-05-14 | 武田薬品工業株式会社 | 含硫黄複素環化合物 |
-
1995
- 1995-12-20 TW TW084113629A patent/TW403757B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-12-21 NZ NZ280745A patent/NZ280745A/en unknown
- 1995-12-22 DK DK95120444T patent/DK0719782T3/da active
- 1995-12-22 ES ES95120444T patent/ES2158034T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 AU AU40693/95A patent/AU689004B2/en not_active Ceased
- 1995-12-22 EP EP95120444A patent/EP0719782B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 AT AT95120444T patent/ATE202782T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-22 PT PT95120444T patent/PT719782E/pt unknown
- 1995-12-22 DE DE69521595T patent/DE69521595T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-27 RU RU95122478/04A patent/RU2162083C2/ru active
- 1995-12-27 NO NO955305A patent/NO303641B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-12-27 FI FI956273A patent/FI956273A/fi unknown
- 1995-12-27 BR BR9506098A patent/BR9506098A/pt unknown
- 1995-12-27 HU HU9503802A patent/HUT74562A/hu unknown
- 1995-12-27 CA CA002166152A patent/CA2166152A1/en not_active Abandoned
- 1995-12-28 CN CN95121715A patent/CN1058718C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-28 KR KR1019950061545A patent/KR960022542A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-12-28 US US08/579,731 patent/US6346521B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-28 AR ARP950100805A patent/AR002018A1/es unknown
-
2000
- 2000-08-09 US US09/635,067 patent/US6632807B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-09-28 GR GR20010401614T patent/GR3036757T3/el not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2447878C2 (ru) * | 2007-06-29 | 2012-04-20 | КейСиАй Лайсензинг Инк. | Активация образования костей и хрящей |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2166152A1 (en) | 1996-06-29 |
AR002018A1 (es) | 1998-01-07 |
NO955305D0 (no) | 1995-12-27 |
HUT74562A (en) | 1997-01-28 |
FI956273A0 (fi) | 1995-12-27 |
TW403757B (en) | 2000-09-01 |
DE69521595D1 (de) | 2001-08-09 |
NZ280745A (en) | 1997-09-22 |
HU9503802D0 (en) | 1996-02-28 |
ES2158034T3 (es) | 2001-09-01 |
AU689004B2 (en) | 1998-03-19 |
CN1058718C (zh) | 2000-11-22 |
EP0719782B1 (en) | 2001-07-04 |
GR3036757T3 (en) | 2001-12-31 |
US6632807B1 (en) | 2003-10-14 |
DK0719782T3 (da) | 2001-09-24 |
CN1131669A (zh) | 1996-09-25 |
NO955305L (no) | 1996-07-01 |
US6346521B1 (en) | 2002-02-12 |
PT719782E (pt) | 2001-10-31 |
NO303641B1 (no) | 1998-08-10 |
ATE202782T1 (de) | 2001-07-15 |
KR960022542A (ko) | 1996-07-18 |
FI956273A (fi) | 1996-06-29 |
DE69521595T2 (de) | 2002-05-23 |
EP0719782A1 (en) | 1996-07-03 |
AU4069395A (en) | 1996-07-04 |
BR9506098A (pt) | 1997-12-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2162083C2 (ru) | Оптически активное производное бензотиепина, способ его получения, активаторы остеогенеза, способ активации остеогенеза, способы лечения | |
US4256751A (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives | |
US6531604B2 (en) | Benzothiepine derivatives, their production and use | |
US4916146A (en) | Amino acid imide derivatives, usage thereof, and medicinal composition containing the same | |
US5416066A (en) | 1,4-benzothiazepine derivatives | |
JPH10101565A (ja) | 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−n−酢酸誘導体の使用 | |
JPH09208545A (ja) | アルコールまたはアルデヒド誘導体およびその用途 | |
FI113965B (fi) | 8-okso-4-oksa-1,7-diatsatrisyklo-oktadekatetraen-9-yylikarbamoyylijohdannaiset matriisimetalloproteaasi-inhibiittoreina | |
JP2688175B2 (ja) | 新規なα−アミノ酸化合物 | |
JP3361836B2 (ja) | アミノ酸誘導体 | |
EP0255164A2 (en) | A thioester and its use for preparing pharmaceutical compositions for the treatment of ischemia and reperfusion syndromes | |
JP2946298B2 (ja) | 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤 | |
RU2167857C2 (ru) | Производные фениламидина, их таутомеры и стереоизомеры, их смеси, их соли, фармацевтическая композиция с антитромботическим и антиагрегаторным действием | |
EP0623625A1 (en) | Aminophosphonic acid derivative | |
US4380644A (en) | 2-Oxoimidazolidine derivatives | |
JPS6230762A (ja) | 新規5−オキソ−1−イミダゾリジンアセトアミド誘導体 | |
HU201922B (en) | Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
JPH0745453B2 (ja) | アシルアミノヒドロキシアルカノイルアミノおよびイミノ酸並びにエステル類 | |
JPH09183784A (ja) | 光学活性ベンゾチエピン誘導体、その製造法および剤 | |
FR2727413A1 (fr) | Derives de 5-(1h-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phenylsulfonamino)- pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
RU2173146C2 (ru) | Производные полициклических алкалоидов как антагонисты nmda-рецептора | |
FR2543553A1 (fr) | Phosphonamide-lactames | |
FR2552087A1 (fr) | Nouveaux composes spiranniques acylmercapto-alcanoyliques et mercapto-alcanoyliques utiles notamment comme medicaments antihypertenseurs | |
GB2207130A (en) | 2-Substituted-1,2,4-benzothiadiazine-S,S-dioxide derivatives | |
KR20050084815A (ko) | 의약 조성물 |