KR20050084815A - 의약 조성물 - Google Patents

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KR20050084815A
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나가세케무텍쿠스가부시키가이샤
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Abstract

본원 발명은 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등의 발증이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 대사물인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제 또는 당해 개선제와 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등의 발증이 일어나지 않는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물 또는 당해 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물을 사용하는 소화관 운동 기능 항진을 위한 치료를 제공한다.

Description

의약 조성물 {MEDICINAL COMPOSITION}
본 발명은 소화관, 특히 위 운동을 활발하게 하여, 섭취한 음식물의 당해 기관에 있어서의 이상 체류를 신속하게 해소하는 데에 적합한, 작용점이 말초성으로서, 동맥염 등의 부작용을 갖지 않는 화합물, 즉 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 사람 또는 동물용 소화관 운동 기능 개선제, 나아가서는 이것과 의약상 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물, 또한 당해 화합물의 유효량을 함유하는 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 이루어지는 소화관 운동 기능 저하 증상을 개선하는 방법, 및 당해 조성물을 제조하기 위한 당해 화합물의 사용에 관한 것이다.
일반명을 메토클로프라미드로 하는 화합물은 위 운동 기능을 촉진하는 성질을 갖는 화합물로서 널리 알려져 있지만, 중추 신경에 대한 작용 때문에, 추체외로 증상 기타 바람직하지 못한 증상을 유발한다. 또, 일반명을 시사프리드로 하는 화합물도 소화관 운동 부활제로서 실용되고 있지만, 심실성 부정맥을 유발하기 때문에, 사용을 중지하게 되었다.
중추 신경에 대한 작용이 없거나, 그 작용이 매우 약한 것으로 알려져 있는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 (TKS159 라고 기술하는 경우도 있다) 또는 그 산부가염은 소화관, 특히 위 운동 기능을 항진하는 작용을 구비하고 있는 화합물로서 알려져 있다 (일본 공개특허공보 평5-17434호). 그러나, 본원 출원인은 상기 공보 발명의 대표 화합물인 TKS159 의 개발을 진행시켜, 실험 동물 특히 비글견을 이용한 안전성 시험에 있어서, TKS159 를 반복 경구 투여한 경우, 혈전 형성, 동맥염, 뇌 연화 등과 같은 증상의 소견을 보았다. 이러한 증상의 발현은 필경, 의약으로 사용하기에 적합하지 않다는 것을 여실히 나타내는 것이다. 본 발명자들은 마우스나 래트에서는 발현되지 않았던 이들 제반 증상이 비글견에게 특이적으로 생성되는 당해 화합물의 대사 산물인 것이 발견된 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염에 의해 발생되고 있는 증상의 소견이라고 판단되어, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 사용하여 비글견에 대해 반복 경구 투여하였지만, 의외로, TKS159 를 투여하였을 때에 관찰된 여러 가지 증상의 소견은 관찰되지 않음을 알 수 있었다. 그뿐만 아니라, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염이 TKS159 또는 그 산부가염과 동등 내지는 이것을 능가하는 소화관 운동 기능 개선능을 구비하고 있는 화합물이라는 것을 알아냈다. 즉, 혈전 형성, 동맥염, 뇌 연화 등과 같은 증상의 발현을 회피할 수 있는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염이, 이것을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제로서 유효하게 사용될 수 있다는 것을 알아냈다. 치료에 사용되는 약물의 속성으로서 요망되는 점은, 필요로 하는 작용을 충분히 구비함은 물론, 그 약물에 필연 불가피하게 부수하기 때문에 회피가 불가능한 바람직하지 못한 작용의 발현이 제거되어 있는 약물의 제공이 널리 요구된다는 점이다. 생명에 직접 영향을 미치는 질병 이외의 질병에 있어서는 이러한 경향은 한층더 강하다. 필요로 하는 작용은 충분히 구비하고 있으면서, 회피할 수 없는 약간의 바람직하지 못한 작용의 발현을 회피할 수 없기 때문에, 치료용 약물로서, 현실적으로는 그 역할을 다할 수 없었던 예가 수많이 존재하고 있다는 것은 널리 알려져 있는 바이다. 또, 상기 공보에는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-(5-히드록시메틸피롤리딘-3-일)벤즈아미드가 기재되어 있지만, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드는 입체 이성적으로 또는 광학 이성적으로 신규 화합물이다.
도 1 은 검체 약물의 세로토닌 수용체4 에 대한 결합적 친화성의 변화를 나타낸다. 가로축은 검체 약물의 농도 (몰농도 대수 표시) 를, 세로축은 세로토닌 수용체4 와 [3H]GR113808 의 결합 비율을 나타낸다. 는 실시예 9 에서 얻은 검체 화합물을, 은 TKS159 염산염을 나타낸다.
검체 약물의 농도가 높아짐에 따라서, 세로토닌 수용체4 에 결합하고 있는 [3H]GR113808 의 양이 적어지고 있다. 즉, 검체 약물이 세로토닌 수용체4 에 결합하는 [3H]GR113808 에 길항하여 결합하는 것을 나타내고 있다. 실시예 9 에서 얻은 검체 약물의 세로토닌 수용체4 에 대한 친화성이 TKS159 염산염의 친화성에 비하여 강한 것을 알 수 있다.
도 2 는 검체 약물의 도파민D2 수용체에 대한 결합적 친화성의 변화를 나타낸다. 가로축은 검체 약물의 농도 (몰농도 대수 표시) 를, 세로축은 도파민D2 수용체와 [3H]-spiperone 의 결합 비율을 나타낸다. 는 실시예 9 에서 얻은 검체 화합물을, 은 TKS159 염산염을 나타낸다.
검체 약물의 농도가 높아짐에 따라서, 도파민D2 수용체에 결합하고 있는 [3H]-spiperone 의 양이 적어지고 있다. 즉, 검체 약물이 도파민D2 수용체에 결합하는 [3H]-spiperone 에 길항하여 결합하는 것을 나타내고 있다. 실시예 9 에서 얻은 검체 약물의 도파민D2 수용체에 대한 친화성이 TKS159 염산염의 친화성에 비하여 약한 것을 알 수 있다.
도 3 은 검체 약물의 래트 적출 표본에 있어서의 이완 반응의 정도를 나타낸다. 가로축은 검체 약물의 농도 (몰농도 대수 표시) 를, 세로축은 래트 적출 표본에 있어서의 이완의 비율을 나타낸다. 는 실시예 9 에서 얻은 검체 화합물을, 은 TKS159 염산염을 나타낸다. 검체 약물의 농도가 높아짐에 따라서, 표본의 이완이 농도 의존하여 일어나고 있고, 실시예 9 에서 얻은 약물의 작용이 TKS159 염산염에 비하여 강한 것을 알 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은, 식 (I)
(식 중, R1 은 보호되어 있어도 되는 아미노기를 나타낸다.) 로 표현되는 아미노기가 보호되어 있어도 되는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 또는 그 반응성 유도체와, 식 (II)
(식 중, R2 는 수소 원자 또는 이미노기의 보호기를 나타낸다.) 로 표현되는 이미노기가 보호되어 있어도 되는 (2S,4S)-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘을 반응시켜 식 (III)
(식 중, R1 과 R2 는 상기와 동일한 의미) 으로 표현되는 화합물을 제조하고, 원하는 바에 따라 아미노기의 보호기 또는/및 이미노기의 보호기를 제거함으로써 제조된다.
상기한 바와 같이, 아미노기 또는/및 이미노기의 적어도 하나가 보호기로 보호되어 있는 식 (III) 으로 표현되는 화합물은 신규 화합물인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 (TM161) 또는 그 산부가염의 합성 중간체로서 중요할 뿐만아니라, 아미노기의 보호기 또는/및 이미노기의 보호기가, 화합물 (III) 의 생체 내에 투여 후에 생체 내에서 제거되는 경우에는 TM161 과 동일하게, 혈전 형성, 동맥염, 뇌 연화증 등의 부작용을 피하면서, TKS159 보다 우수한 소화관 운동 기능 개선 효과를 나타내므로, TM161 과 동일하게 사용될 수 있다. 아미노기의 보호기 및 이미노기의 보호기로서는, 예를 들어 아실기 (예를 들어 아세틸기), BOC 기, 벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 아미노기 또는/및 이미노기를 보호하여 생체 내에서 이탈가능한 보호기는 종래 충분히 확립되어 있고, 본 발명에서도 보호기로서 그와 같은 생체 내에서 이탈가능한 보호기를 채용해도 된다. 구체적으로는, 생체 내에서 이탈가능한 보호기로서는, 아실기 (예를 들어 아세틸, 프로피오닐 등의 저급 알킬카르보닐기), 알킬옥시카르보닐기 (예를 들어, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐 등의 저급 알킬옥시카르보닐기) 등이 바람직하다.
본원 발명의 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 대사물인 바, 이것은 보다 바람직하게는 다음과 같이 하여 제조된다. 즉, 적절한 매체 중, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 또는 그 아미노기를 보호한 유도체 또는 그 반응성 유도체 (예를 들어 산할라이드, 활성 에스테르, 산무수물 등) 와 (2S,4S)-4-아미노-N-아실-2-히드록시메틸피롤리딘을, 경우에 따라 축합제를 사용하여 축합 반응시켜 제조된다. 아실기로서는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일 등을 들 수 있지만, 바람직하게는 아세틸이다. 아미노기의 보호기는 상기 아실기이면 된다.
얻어진 화합물은 축합 방법 여하에 따라 산부가염으로서 얻어지는 경우도 있지만, 염기물을 산부가염으로 유도하는 경우에는 적절한 용매에 용해하여, 원하는 산의 첨가에 의해 산부가염으로 유도할 수 있다. 여기서, 축합 반응에 사용되는 적절한 매체로서는, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, 석유계 탄화수소 (헥산, 헵탄, 옥탄, 석유 벤진 등), 디메틸포름아미드, 피리딘, 트리에틸아민, 아세토니트릴, 클로로포름 등 원료 내지 축합제에 불활성인 것을 사용한다. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 반응성 유도체 대신에 사용하는 경우에 있어서의 유도체로서의 산할라이드는 염화티오닐, 3브롬화인에 의한 산클로리드나 산브로미드이고, 산무수물은 클로르탄산에틸에스테르와의 혼합 산무수물, 활성 에스테르는 에틸알코올이나 p-니트로페놀과의 에스테르, 또한 N,N-디카르보닐디이미다졸, N,N-카르보닐디피롤과의 반응에 의해 얻어지는 산이미다졸리드, 산피롤리드를 들 수 있다. 이들 반응성 유도체를 반응에 제공하는 경우, 피리딘, 피콜린, N-에틸모르폴린, 트리에틸아민, 탄산칼륨 등의 염기를 사용하면 된다. 또 경우에 따라 축합제를 사용하는 경우란, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산을 반응성 유도체로 변환하지 않고 반응에 제공하는 경우를 가리키고, 이러한 경우에는 축합제를 사용한다. 사용되는 축합제로서는, N,N-디시클로헥실카르보디이미드, 1,1-술피닐디이미다졸, 1,1-카르보닐디이미다졸, 4염화티탄, 3염화인, 옥시염화인, 디에틸클로르포스파이트, o-페닐렌클로르포스파이트 등을 들 수 있다.
축합 반응은 실온 내지는 가온 하에 교반하여 바람직하게 사용할 수 있다. 이렇게 하여 얻어지는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아실-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드는 경우에 따라 산부가염으로서 생성되는 경우도 있지만, 염기로서 생성된 경우, 적절한 산부가염으로 유도한다. 이러한 산부가염으로 유도하기 위한 산으로서는, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 요오드화수소, 탄산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레인산, 글루타민산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 벤조산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 락트산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산 등을 들 수 있다. 산부가염으로의 유도는, 염기로서 생성된 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아실-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드를 상기 산 중 원하는 산과 적절한 용매 중에서 혼합 교반함으로써, 원하는 산부가염을 얻을 수 있다. 산부가염은 통상 약리학적으로 허용될 수 있는 염이다.
여기에 얻어진 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아실-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은 아실기의 탈리를 거쳐, TKS159 또는 그 산부가염에 있어서 불가피하게 발현되는 동맥염, 혈전 형성, 뇌 연화 등의 부작용을 회피할 수 있는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염으로 유도된다. 여기서 아실기의 탈리는 알코올 (메틸알코올, 에틸알코올, 프로필알코올 등) 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 첨가하여, 가열 환류함으로써 달성된다.
이렇게 하여 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등의 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제, 즉 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 대사물인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 얻을 수 있다.
또, 상기 제조 방법에 사용되는 아미노기가 보호된 (2S,4S)-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘은 하기 방법으로 제조할 수 있다. 4-히드록시-L-프롤린알킬에스테르의 이미노기에 보호기를 도입하여 N-보호-4-히드록시-L-프롤린알킬에스테르를 제조하고, 이렇게 하여 제조된 N-보호-4-히드록시-L-프롤린알킬에스테르의 히드록실기를 메실옥시기로 변환하여 N-보호-4-메실옥시-L-프롤린알킬에스테르를 제조하고, 이렇게 하여 제조된 N-보호-4-메실옥시-L-프롤린알킬에스테르의 메실옥시기를 아지드기로 변환하여 N-보호-4-아지드-L-프롤린알킬에스테르를 제조하고, 이렇게 하여 제조된 N-보호-4-아지드-L-프롤린알킬에스테르를 환원 반응시켜 N-보호-(2S,4S)-4-아지드-2-히드록시메틸피롤리딘을 제조하고, 그리고 이와 같이 제조된 N-보호-(2S,4S)-4-아지드-2-히드록시메틸피롤리딘을 추가로 환원 반응시켜 이미노기가 보호된 (2S,4S)-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리돈을 공업적으로 유리하게 제조할 수 있다.
이 제조 방법에 있어서의 보호기로서는 상기 이미노기의 보호기가 사용되고, 바람직하게는 아세틸기이다. 알킬기는 탄소수 1∼4 의 저급 알킬기가 바람직하고, 예를 들어 메틸기 또는 에틸기가 예시된다. 또한, 최초의 환원 반응은 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하여 실시하는 것이 바람직하고, 두번째의 환원 반응은 접촉 환원으로 실시하는 것이 바람직하다.
여기에 얻어진 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등의 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은 제약상 허용되는 적절한 담체와 함께 제제화되어 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물로서 실용에 제공된다.
여기서, 제약상 허용되는 적절한 담체로서는, 부형제인 젖당, 포도당, 감자 전분, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 경질 무수규산 등, 붕괴제인 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등, 활택제인 스테아르산마그네슘, 정제 탈크, 스테아르산칼슘 등, 결합제인 전분 풀액, 히드록시프로필셀룰로오스액, 카르복시메틸셀룰로오스액, 아라비아 고무액, 젤라틴액, 히드록시프로필메틸셀룰로오스액 등, 기타 착색제나 교미제를 들 수 있다. 이들은 소망하는 제형에 맞춰 선택한 후에, 처방되고 제제화된다.
본원 발명에서의 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염과 적절한 담체로 이루어지는 제제화된 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물인 제제로서는, 정제, 캡슐제, 세립제, 과립제, 주사제, 시럽제, 드라이 시럽제 등을 들 수 있다. 이들 제제의 각각에 적합한 담체를 상기 담체 중에서 선택하여 사용한다. 예를 들어, 제제화되어 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물인 제제가 정제인 경우, 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 소정량을 젖당, 결정 셀룰로오스의 소정량과 함께 유동층 조립기에 넣고, 결합제의 수용액을 분무하면서 조립을 행한다. 이어서, 붕괴제, 활택제를 첨가, 혼합한다. 여기에 얻어지는 조립물을 소정 크기, 중량의 정제가 되도록 타정기로써 가압 성형하여 정제를 제조한다.
제제중에 함유되는 활성 성분인 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 함유량은 1일당 활성 성분 총 투여량과 관계하는 바, 0.05∼10mg/1회 투여량으로 한다. 투여 횟수는 증상, 투여 기간, 활성 성분에 대한 개인의 예민함 등에 따라 의사의 판단에 의해서 가감되지만, 1일 1∼3회 투여하는 것이 일반적이다.
본원 발명에 있어서의 활성 성분인 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등 TKS159 또는 그 산부가염에 부수적으로 발현되는 부작용을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은 급성 독성 시험에 있어서, 경구 투여에서는 TKS159 또는 그 산부가염보다 급성 독성이 작고, 따라서 경구 투여에 적합하다. 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 대사물인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제 내지는 이것과 담체로 이루어지는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물이 제공된다.
발명의 개시
본원 발명은 상기 지견에 기초하여 이루어진 것으로, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로서 함유하는 동맥염 등의 부작용을 회피한 소화관 운동 기능 개선제에 관한 것이고, 또한 당해 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염과 의약상 허용되는 담체로 이루어지는, 사람 또는 포유 동물 (예를 들어 개, 고양이, 소, 말, 양 등) 에게 투여하기 위한 신규 의약 조성물에 관한 것이다.
본원 발명의 소화관 운동 기능 개선제 내지 이것을 함유하는 신규 의약 조성물은 혈전 형성, 동맥염 등 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염에 있어서 부수적으로 발생되는 부작용을 피할 수 있는 화합물, 즉 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 (TM161 이라고 기술하는 경우도 있다) 또는 그 산부가염 내지 이것과 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 신규 의약 조성물에 관한 것이다.
당해 화합물 TM161 또는 그 산부가염은 생체 특히, 비글견에, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 화합물 또는 그 산부가염을 투여하였을 때에, 그 대사 산물로서 발견되는 것인 바, 놀랍게도, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드의 투여에 있어서는 불가피하게 부수적으로 발생된 혈전 형성, 동맥염 등의 부작용의 발현을 회피할 수 있는 특성을 갖는 것이 본원 발명자들의 연구에 의해 판명되었다. 더불어, 소화관 운동 기능의 개선능에 있어서는 TKS159 또는 그 산부가염을 능가한다는 것도 판명되었다. 또한, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염은 세로토닌4 (5HT4) 수용체에 대한 결합이, 그 밖의 수용체, 예를 들어 도파민D2 수용체에 대한 결합에 우선하는 아고니스트로서 작용한다는 것도 판명되었다.
그럼으로써, 도파민D2 에 대한 결합에 의해 발생되는 것으로 알려진, 침정 작용, 추체외로 증상, 프롤락틴의 분비 항진 등의 부작용을 저감할 수 있는 화합물이라는 것도 판명되었다.
본원 발명은 이러한 여러 가지의 새로운 지견에 기초하여 이루어진 것으로, 본원 발명에 의하면, 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 하고, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 투여에 있어서 불가피하게 부수적으로 발생되는 혈전 형성, 동맥염 등의 부작용의 발현을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제 또는 이것을 활성 성분으로서 함유하고, 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물이 제공된다. 가능하다면 부작용을 완벽히 회피하는 것이 의약품 화합물의 속성으로서 필요불가결하다는 것을 감안하면 본원 발명의 의의는 중요하다.
진정한 의약 발명이란, 유용한 약리 활성 뿐만아니라, 심각한 부작용이 없다는 것이 확인됨으로써 비로소 성립되는 것이기 때문이다. 즉 본 발명은 유효하고 또한 부작용의 발현을 수반하지 않는 안전한 약물인 것이 확인된 소화관 운동 기능 개선제에 관한 것이다.
본 발명은
(1) 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제,
(2) 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하고, 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물,
(3) 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제 또는 이것과 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물을 사용하는 소화관 운동 기능 촉진을 위한 치료 방법,
(4) 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염, 또는 이것과 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을, 사람 또는 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 동맥염, 혈전 형성 또는 뇌 연화증의 발현을 피하면서, 사람 또는 동물의 소화관의 운동 기능을 개선하는 방법,
(5) 4-아미노-5-클로로-2-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염,
(6) 4위의 아미노기 또는/및 피롤리디닐기의 아미노기가 보호되어 있어도 되는 4-아미노-5-클로로-2-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염,
(7) 아미노기가 보호되어 있어도 되는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 또는 그 반응성 유도체와 (2S,4S)-4-아미노-N-아실-2-히드록시메틸피롤리딘을 반응시켜, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아실-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 얻고, 이어서 아실기에 보호기가 사용되어 있는 경우에는 보호기 및 아실기의 탈리를 행하는 것을 특징으로 하는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 제조 방법,
(8) 아미노기가 보호되어 있어도 되는 (2S,4S)-4-아미노-N-아실-2-히드록시메틸피롤리딘,
(9) 아미노기의 보호기가 아실기로서, 당해 아실기 및 N-아실의 아실기가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일에서 선택되는 상기 (8) 에 기재된 화합물,
(10) 아실기가 아세틸인 상기 (8) 에 기재된 화합물에 관한 것이다.
이하에, 구체예를 기술하여 본원 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만, 본원 발명은 이것에 의해서 한정 등 제한적으로 해석되어서는 안된다.
[실시예 1]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염의 세로토닌 수용체4 에 대한 작용의 측정:
Hartley계 수컷 몰모트로부터 적출한 선조체를 50mM HEPES-NaOH 완충액 (pH 7.4) 속에서 호모지나이즈한 후, 원심ㆍ현탁을 반복하여 세로토닌 수용체4 표품을 제작하였다. 당해 수용체 표품과 방사성 리간드 0.1nM 의 [3H]-GR113808 및 실시예 3 에서 얻은 검체 약물을 소정 농도로 함유시킨 액을 반응시켜, 멀티 필터 MF-12G (글래스 필터 (Whatman GF/C 를 장착)) 를 사용하여 흡인 여과하고, 여과지의 방사 활성을 신틸레이션 카운터 (LS6500 Beckman) 를 사용하여 측정하고, 검체 약물의 세로토닌 수용체4 에 대한 친화성을 측정하였다. 별도로, TKS159 염산염에 대해서도 동일하게 실시하여 그 친화성을 비교하였다.
결과는 도 1 에 나타내는 바와 같았다. IC50 은 0.25μM 이고, TKS159 염산염의 0.45μM 보다 저농도이었다.
[실시예 2]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염의 도파민D2 수용체에 대한 작용의 측정:
Wister계 수컷 래트로부터 적출한 선조체를 50mM Tris-HCl 완충액 (pH 7.7) 속에서 호모지나이즈한 후, 원심ㆍ현탁을 반복하여 도파민D2 수용체 표품을 제작하였다. 당해 수용체 표품과 방사성 리간드 0.25nM 의 [3H]-spiperone 및 실시예 3 에서 얻은 검체 약물을 소정 농도로 함유시킨 액을 반응시키고, 멀티 필터 MF-12G (글래스 필터 (Whatman GF/C 를 장착)) 를 사용하여 흡인 여과하고, 여과지의 방사 활성을 신틸레이션 카운터 (LS6500 Beckman) 를 사용하여 측정하고, 검체 약물의 도파민D2 수용체에 대한 친화성을 측정하였다. 별도로, TKS159 염산염에 대해서도 동일하게 실시하여 그 친화성을 비교하였다.
결과는 도 2 에 나타내는 바와 같았다. IC50 은 34μM 이고, TKS159 염산염의 3.8μM 보다 고농도이었다.
[실시예 3]
N-아세틸-4-히드록시-L-프롤린에틸에스테르의 합성:
4-히드록시-L-프롤린에틸에스테르염산염 600g, 트리에틸아민 683g, 클로로포름 2.4L 의 현탁액에 무수아세트산 345g 을 냉각하면서 10℃ 이하에서 적하하였다. 2시간 교반 후, 물 (0.6L) 을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 처리한 후, 감압 농축하여 N-아세틸-4-히드록시-L-프롤린에틸에스테르 1020g 을 유상물로 얻었다.
[실시예 4]
N-아세틸-4-메실옥시-L-프롤린에틸에스테르의 합성:
N-아세틸-4-히드록시-L-프롤린에틸에스테르 1020g, 트리에틸아민 435g, 클로로포름 1.9L 의 용액에 메탄술포닐클로라이드 457g 을 냉각하면서 15℃ 이하에서 적하하였다. 30분 교반 후, 1N 염산 (0.6L) 을 첨가하여 분액하였다. 유기층을 5% 중조수 세정 (600g), 수세정 (0.6L) 을 순차적으로 행한 다음 황산마그네슘으로 건조 처리한 후, 감압 농축하여 N-아세틸-4-메실옥시-L-프롤린에틸에스테르 802g 을 유상물로 얻었다.
[실시예 5]
N-아세틸-4-아지드-L-프롤린에틸에스테르의 합성:
N-아세틸-4-메실옥시-L-프롤린에틸에스테르 802g, DMF 2.4L 의 용액에 아지화나트륨 243g 을 첨가하고, 내온 70℃ 에서 7시간 반응시키고, 냉각 후 빙수 (4.8L) 에 붓고 클로로포름 (3.2L) 으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조 처리한 후, 감압 농축하여 N-아세틸-4-아지드-L-프롤린에틸에스테르 644g 을 유상물로 얻었다.
[실시예 6]
(2S,4S)-N-아세틸-4-아지드-2-히드록시메틸피롤리딘의 합성:
에탄올 2.5L, 수소화붕소나트륨 162g 의 현탁액에 에탄올 700mL 로 용해한 N-아세틸-4-아지드-L-프롤린에틸에스테르 644g 를 냉각하면서 10℃ 이하에서 적하하였다. 하룻밤 반응 후, 35% 염산 (594g) 을 냉각하면서 20℃ 이하에서 적하하여 중조 (24g) 로 중화시켰다. 여과 분리 후, 이소프로필알코올 1.3L 로 용매 치환하면서 감압 농축하여 (2S,4S)-N-아세틸-4-아지드-2-히드록시메틸피롤리딘 534g 을 유상물로 얻었다.
[실시예 7]
(2S,4S)-N-아세틸-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘의 합성:
N-아세틸-4-아지드-2-히드록시메틸피롤리딘 534g, 메탄올 2.6L 의 용액에 10% Pd-C 92.4g 을 첨가하고, 상압에서 원료가 소실될 때까지 1시간마다 용기 내를 수소 가스 교환하면서 수소 첨가하였다 (30시간). 여과 분리 후, 감압 농축하여 (2S,4S)-N-아세틸-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘, 보다 상세하게는 (2S,4S)-(-)-1-아세틸-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘 411g 을 유상물로 얻었다.
[실시예 8]
4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아세틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드의 합성:
4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 9.84g, 트리에틸아민 4.5g 을 디클로로메탄 40ml 에 용해하고, 10℃ 이하에서 클로로탄산에틸 4.60g 을 적하하였다. 동 온도에서 30분 교반한 후, (2S,4S)-(-)-1-아세틸-4-아미노-2-히드록시메틸피롤리딘 7.03g 의 디클로로메탄 (20ml) 용액을 적하하였다. 동 온도에서 하룻밤 교반한 후, 물 (20ml) 을 첨가하고 석출된 결정을 여과 채취하여, 얻어진 결정을 50-55℃ 에서 온풍 건조시켜 4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아세틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 11.74g 을 얻었다.
[실시예 9]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염의 합성:
4-아세틸아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아세틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 11.74g 을 에틸알코올 (60ml) 로 용해하고, 수산화 나트륨 (2.7g) 을 첨가한 후, 8.5시간 가열 환류하였다. 물 (20ml) 을 첨가하여 1시간 실온에서 교반하고 불용물을 여과 분리하여, 물 (50ml) 로 충분히 세정하였다. 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 n-부틸알코올 (50ml), 포화 식염수 (20ml) 를 첨가하여 분액한 후, n-부틸알코올 (30ml) 로 재추출하였다. 추출액을 감압 농축한 후, 잔류물에 메틸알코올 (50ml) 을 첨가하여 용해한 후, pH 6 이 되도록 18% (w/w) 염산 함유 메틸알코올 (6.5g) 을 서서히 첨가하였다. 빙랭하고 석출된 결정을 여과 채취하여, 소량의 메틸알코올로 세정하였다. 얻어진 결정을 에틸알코올로 재결정하여 목적 화합물인 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염을 5.5g 얻었다.
[실시예 10]
비글견 3마리를 피험 동물로 하고, 실시예 9 에서 얻은 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염을 투여량 100mg/kg 으로 하여 1일 1회, 4주간 반복 경구 투여하였다. 그 후, 마취 하, 경동맥에서 피를 흘리게 도살한 후, 뇌, 대동맥, 심장, 폐, 간장 등을 적출하고, 육안적 판정과 0.1% 인산완충 10% 포르말린 용액으로 고정시켜 보존하였다. 각 기관은 파라핀 포매하여 얇게 자르고, 헤마톡신ㆍ오렌지 염색 표본을 제작한 후, 광학 현미경을 사용하여 병리 조직학적 검사를 하였다. 모든 장기에 육안적으로 이상은 관찰되지 않았다. 또, 병리 조직학적 검사에 있어서도 이상은 관찰되지 않고, 뇌 연화, 동맥염, 혈전 형성은 인정되지 않았다.
[실시예 11]
Sprague-Dawly계 생후 4주된 수컷 래트를 8일간 검역과 훈화를 겸하여 사육하고, 체중 160.3∼169.5g 의 래트를 1군 5마리로 하여, 대상구, 300mg/kg 투여구, 1000mg/kg 투여구, 2000mg/kg 투여구의 4군으로 나누었다. 실시예 9 에서 얻은 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염을 유발로 마쇄한 후, 당해 화합물이 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 (와코쥰야쿠 공업 제, 일본 약국방 주사용수를 사용하여 조제) 10ml 중에, 300mg, 1000mg, 2000mg 함유되도록 첨가하고 교반하여 투여 검체를 조제하였다. 투여 검체는 1주간에 1회, 7일분을 한번에 조제하여 냉장고에 보존하여 사용하였다. 1회의 투여량을 10ml/kg 으로 정하고, 투여 경로는 경구 투여로 하여, 1일 1회, 9시∼12시에, 28일간, 래트용 위관을 사용하여 강제 투여하였다. 대상구에는 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액만을 10ml/kg 투여하였다.
또, 훈화 및 약물 투여 기간 중에는 고형 사료 (CE-2 일본 쿠레아 제조) 및 수돗물을 자유롭게 섭취시켰다.
투여 기간 종료 후, 모든 예를 부검하여, 뇌, 심장, 대동맥, 폐, 췌장, 간장, 대정맥 등의 기관ㆍ조직의 육안적 관찰과 조직학적 관찰을 하여 병리 조직학적 검사를 하였다. 모든 장기에 육안적으로 이상은 관찰되지 않았다. 또, 병리 조직학적 검사에 있어서도 이상은 관찰되지 않고, 뇌 연화, 동맥염, 혈전 형성은 인정되지 않았다.
[실시예 12]
4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 1염산염의 래트 적출 표본에 있어서의 이완 반응의 측정:
실시예 9 에서 얻은 약물에 관해서, 소화관 운동 촉진 작용의 정도를 래트 적출의 식도 표본을 사용하여 측정하였다.
Wister계 수컷 래트로부터 흉강 내의 식도를 적출하고, 종주근, 윤주근을 포함하는 고유근층을 제거하고, 길이 약 2cm 의 점막근층 표본을 제작하였다. 표본을 영양액 (NaCl 118.5, KCl 4.7, CaCl2 1.3, MgS04 0.6, NaHCO3 25.0, KH2PO4 1.2, 글루코오스 11.1 함유 (단위mM).) 에 담그고, 32℃ 에서, 95% O2/5% CO2 혼합 가스를 흐르게 하면서, 카르바콜 3×10-6M 을 사용하여, 표본의 수축과, 그 수축의 안정을 확인한 후, 메티세르지드, 케탄세린, 그라니세트론을 각각 1μM 첨가하고, 30분 후 실시예 9 에서 얻은 약물을 공비 3 으로 누적되게 적용하고, 이완의 정도를 트랜스듀서를 통해, 등장성 (정지 장력 약 0.5g) 으로 측정하였다. 별도로, TKS159 염산염에 대해서도 동일하게 실시하여 그 작용의 세기를 비교하였다.
결과는 도 3 에 나타내는 바와 같았다. EC50 은 0.7μM 이고, TKS159 염산염의 1.1μM 보다 저농도이었다.
[실시예 13]
ddy계 수컷 마우스를 사용하여 실시예 9 에서 얻은 약물 및 TKS159 를 경구 투여에는 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁, 정맥 투여에는 생리 식염액에 녹였다. 이것을 존데를 사용한 강제적 경구 투여 및 정맥 투여에 의한 방법으로 투여하여 급성 독성을 관찰하였다.
투여량 mg/kg
투여 방법 투여물 투여량 mg/kg 생존
경구 투여 실시예 9 약물 1080 5 마리중 5 마리 생존
1320 5 마리중 3 마리 생존
TKS159 염산염 720 4 마리중 3 마리 생존
880 5 마리중 1 마리 생존
1080 2 마리중 생존 없음
정맥 투여 실시예 9 약물 32 6 마리중 6 마리 생존
48 5 마리중 1 마리 생존
59 6 마리중 1 마리 생존
72 6 마리중 1 마리 생존
TKS159 염산염 72 6 마리중 5 마리 생존
88 6 마리중 4 마리 생존
108 6 마리중 4 마리 생존
132 6 마리중 생존 없음
[실시예 14]
실시예 9 에서 얻은 약물 50g, 젖당 650g, 결정 셀룰로오스 200g 을 칭량하여 취하고, 이것을 유동층 조립기에 넣고, 결합제 히드록시프로필셀룰로오스 30g 을 5% 수용액으로 하여 분무하고, 조립 분말을 얻었다. 이어서, 붕괴제 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 50g 과 활택제 스테아르산마그네슘 20g 을 조립 분말에 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 타정용 조립 분말을, 1정의 무게가 100mg 이 되도록 하고 가압 성형하여 정제를 얻었다.
여기에 얻어진 정제를 사용하고, 별도로, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 48g, 폴리에틸렌글리콜6000 7.2g, 탈크 1.8g, 산화티탄 3g 및 정제수 550cc 를 사용하여 조제한 필름 코팅액을, 1정의 무게가 105mg 이 될 때까지 코팅을 행하여 필름 코팅정을 얻었다.
[참고예]
TKS159 를 10, 30 및 100mg/kg 의 투여 용량으로, 각 군 모두 수컷 2마리의 비글견에 4주간 반복 경구 투여하여 관찰한 결과, 100mg/kg 투여군의 사망예에서 폐동맥 내 및 심장 관상 동맥 내에 혈전 형성, 뇌 실질의 혈관 주위강에 가벼운 출혈이 인정되었다. 100mg/kg 투여군의 생존예에서는 좌심실 내에 대형의 혈전 형성, 신장의 궁상 동맥 및 소엽간 동맥 내의 혈전 형성이 인정되었다. 또한, 비글견을 암수 모두 6, 4, 4 및 6마리로 이루어지는 4군으로 나누고, 그 중 3군에는 각각 2.5, 6.0 및 15.0mg/kg 의 투여 용량으로 TKS159 를, 대조군에는 부형제를 13주간 반복 경구 투여하여 일반 상태의 관찰 및 각종 검사를 하였다. 또한, 대조군 및 15.0mg/kg 투여군의 일부의 예에 관해서는 13주간의 반복 투여 기간 후, 4주간 휴약한 회복 시험을 하여 동일한 검사를 하였다. 검사 결과, 15.0mg/kg 투여군의 2예에서는 동맥염이 인정되었고, 그 부위는 척수 신경근 부근이나 늑골 동맥, 뇌연막, 흉선 및 방광이었다. 다른 1예에서는 소뇌연막이나 폐, 관상 동맥, 간장, 방광, 위, 질, 장, 횡격막 등에서, 동맥중격의 괴사와 주위의 세포 침윤이 인정되었다. 또한, 비글견을 암수 모두 5, 3, 3 및 5마리로 이루어지는 4군으로 나누고, 그 중 3군에는 각각 0.25, 0.75 및 2.25mg/kg 의 투여 용량으로 TKS159 를, 대조군에는 부형제를 52주간 반복 경구 투여하여 일반 상태의 관찰 및 각종 검사를 하였다. 또한, 대조군 및 2.25mg/kg 투여군의 일부의 예에 관해서는 52주간의 반복 투여 기간 후, 4주간 휴약한 회복 시험을 하여 동일한 검사를 하였다. 검사 결과, 52주간 반복 투여 독성 시험에서는 2.25mg/kg 투여군의 수컷 5예 중 1예에, 대퇴골 골수 및 종격 림프절에 동맥염이 인정되고, 다른 1예에 이상엽 및 해마에 연화가 관찰되었다.
본원 발명에서는, 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부한 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 활성 성분으로 하고, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-에틸-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 투여에 있어서 불가피하게 부수적으로 발생되는 혈전 형성, 동맥염 등의 부작용의 발현을 회피할 수 있는 소화관 운동 기능 개선제 또는 이것을 활성 성분으로서 함유하고, 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 의약 조성물을 제공할 수 있다. 가능하다면 부작용을 완벽히 회피하는 것이 의약품 화합물의 속성으로서 필요 불가결하다는 것을 감안하면, 본원 발명은 유효하고 또한 부작용의 발현을 수반하지 않는 안전한 약물이라는 점에서, 의약으로서 유용하다.

Claims (10)

  1. 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제.
  2. 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하고, 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물.
  3. 세로토닌 수용체4 (5HT4) 에 대한 결합 친화성이 풍부하고, 동맥염, 혈전 형성 등이 일어나지 않는, 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 유효 성분으로 하는 소화관 운동 기능 개선제 또는 이것과 제약상 허용되는 담체로 이루어지는 소화관 운동 기능 개선 의약 조성물을 사용하는 소화관 운동 기능 촉진을 위한 치료 방법.
  4. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염, 또는 이것과 제약상 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을, 사람 또는 포유 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는, 동맥염, 혈전 형성 또는 뇌 연화증의 발현을 피하면서, 사람 또는 동물의 소화관의 운동 기능을 개선하는 방법.
  5. 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염.
  6. 4위의 아미노기 또는/및 피롤리디닐기의 아미노기가 보호되어 있어도 되는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염.
  7. 아미노기가 보호되어 있어도 되는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시벤조산 또는 그 반응성 유도체와 (2S,4S)-4-아미노-N-아실-2-히드록시메틸피롤리딘을 반응시켜 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-1-아실-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염을 얻고, 이어서 아실기에 보호기가 사용되어 있는 경우에는 보호기 및 아실기의 탈리를 행하는 것을 특징으로 하는 4-아미노-5-클로로-2-메톡시-N-[(2S,4S)-2-히드록시메틸-4-피롤리디닐]벤즈아미드 또는 그 산부가염의 제조 방법.
  8. 아미노기가 보호되어 있어도 되는 (2S,4S)-4-아미노-N-아실-2-히드록시메틸피롤리딘.
  9. 제 8 항에 있어서, 아미노기의 보호기가 아실기로서, 당해 아실기 및 N-아실의 아실기가 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일에서 선택되는 화합물.
  10. 제 8 항에 있어서, 아실기가 아세틸인 화합물.
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