CN1058718C - 光学活性苯并硫杂庚英衍生物,其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基。这些化合物显示良好的骨生成促进作用，可用作骨疾病的预防或治疗药物。

Description

光学活性苯并硫杂庚英衍生物，其制备方法和用途
本发明涉及具有骨生成促进活性、骨吸收抑制活性和其他活性的光学活性苯并硫杂庚英衍生物，和含有其作为活性成分的骨疾病预防或治疗药物。
骨疾病是一种涉及由骨量减少超过某一程度引起的某些症状或倾向的病理状态或疾病。骨质疏松(一种骨疾病)的主要症状是脊柱后凸，和背腰骨、椎骨体、股骨颈、桡骨下端、肋骨、肱骨上端和其他部位的骨折。在健康的骨组织中，骨破坏持续发生，在骨形成和吸收之间有良好的平衡；成骨细胞和破骨细胞分别在骨形成和吸收中起关键作用。破坏它们之间的平衡造成骨量减少。传统的骨吸收抑制剂如雌激素、降钙素和双膦酸盐已用于预防和治疗骨质疏松。但由于治疗对象的限制或疗效不确切，这些骨吸收抑制剂在某些情况下不能取得满意的效果。
另一方面，本发明者已发现具有优异的骨吸收抑制活性的含硫杂环化合物，即由通式(A)或(B)代表的化合物或其盐(日本未审查专利公开232880/1991和364179/1992)。
Figure C9512171500041
其中A环为可被取代的苯环；R代表氢原子或可被取代的烃基；B代表可被酯化或酰胺化的羧基；X代表-CH(OH)-或-CO-；k代表0或1，k’和n代表0、1或2。
已描述了这种化合物的一个实例，即式(C)代表的化合物：
Figure C9512171500051
需要开发具有临床药学(特别是口服制剂)的改进特性(稳定性、可吸收性、生物利用度等)的预防或治疗药物。
为了开发临床上更有用的、直接作用于骨、抑制骨吸收和促进骨形成的药物，本发明者进行了深入研究，第一次合成了式(I)代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物：其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基；发现这些化合物是式(A)或(B)代表的化合物中具有意外的临床很好活性的化合物，有极佳的骨生成促进活性和口服可吸收性。例如，式(I)的光学活性苯并硫杂庚英衍生物的口服可吸收性比式(C)化合物更好。基于这一发现，本发明者进行了进一步研究并完成了本发明。
因此，本发明涉及：(1)式(I)的光学活性化合物：其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基，
(2)根据上述(1)的化合物，其中R、R1和R2独立地为C1-4烷基，
(3)根据上述(1)的化合物，其为(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺，
(4)式(I)光学活性化合物的制备方法：其中R代表低级烷基；R1和R2独立地代表低级烷基，或一起代表低级亚烷基，其中式(II)光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐：
Figure C9512171500063
其中R同上所定义，与式(III)化合物或其氨基处的反应活性衍生物或盐反应：其中R1和R2同上所定义，
(5)式(II)的光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐：
Figure C9512171500072
其中R代表低级烷基，
(6)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨生成促进剂，
(7)根据以上(6)的骨生成促进剂，它是口服可吸收的，
(8)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨疾病预防或治疗药物，
(9)含有以上(1)的式(I)光学活性化合物的骨折愈合促进剂，
(10)一种促进哺乳动物骨生成的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(I)光学活性化合物，
(11)一种预防或治疗哺乳动物骨疾病的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(I)光学活性化合物，
(12)一种促进哺乳动物骨折愈合的方法，它包括给予需要治疗的所述哺乳动物有效量的以上(1)的式(I)光学活性化合物，
(13)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨生成促进剂中的用途，
(14)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨疾病治疗或预防药物中的用途，
(15)以上(1)的式(I)光学活性化合物在制备骨折愈合促进剂中的用途。
对于以上结构式，R、R1或R2代表的低级烷基的实例为具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基。R1和R2可一起代表低级亚烷基，此时
Figure C9512171500081
可代表
Figure C9512171500082
(n代表2到4的整数)。
优选地，R、R1和R2各自为具有1-4个碳原子的烷基，如甲基或乙基。
本发明的化合物(I)，即(2R，4S)构型的光学活性化合物，优选基本不含(2S，4R)构型的化合物，具有近100％的光学纯度。
式(I)化合物中，优选(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺等。
通过式(II)代表的光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐与式(III)代表的光学活性化合物或其氨基处的反应活性衍生物或盐反应，制备化合物(I)。
其氨基处具有反应活性的式(III)化合物的优选衍生物包括：式(III)化合物与羰基化合物如醛(如乙醛)或酮(如丙酮)反应形成的Schiff’s碱型的氨基或烯氨形式互变异构体；式(III)化合物与甲硅烷基化合物如二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、单(三甲基甲硅烷基)乙酰胺或二(三甲基甲硅烷基)脲反应形成的甲硅烷基衍生物；和式(III)化合物与三氯化磷或光气反应生成的衍生物。
其羧基处具有反应活性的式(II)化合物的优选衍生物包括酰卤、酸酐、活化酰胺和活化酯，所有这些都按常规方法获得。更具体地讲，这种优选的反应活性衍生物包括酰氯；酸叠氮化物；混合酸酐如与取代磷酸如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸或卤代磷酸，或与二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸或硫酸，或与磺酸如甲磺酸，或与脂肪羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸或三氯乙酸，或与芳香羧酸如苯甲酸形成的混合酸酐；对称酸酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺；活化酯如氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亚氨基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯硫基酯、对硝基苯基酯、对甲苯硫基酯、羧基甲硫基酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯和8-喹啉硫基酯；和与N-羟基化合物如N，N-二甲基羟基胺、1-羟基-2-(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑和N-羟基-5-降冰片烷-2，3-二甲酰胺的酯。这些反应活性衍生物可根据所用式(II)化合物的种类任意选择。
化合物(II)或(III)的反应活性衍生物的优选盐包括与碱的盐，例如碱金属盐如钠盐和钾盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铵盐，和有机碱盐如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N，N-二苄基-乙二胺盐。
该反应一般在常规溶剂中进行，例如水，醇如甲醇或乙醇，丙酮，二恶烷，乙腈，氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺或吡啶，但也可以在任何其他有机溶剂中进行，只要它不干扰反应。这些溶剂可与水混合使用。当使用游离形式的式(II)或(III)化合物或其盐时，该反应优选在常规缩合剂存在下进行，例如N，N’-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N’-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N’-(4-二乙氨基己基)碳化二亚胺；N，N’-二乙基碳化二亚胺；N，N’-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺；N，N’-羰基二(2-甲基咪唑)；五亚甲基乙烯酮-N-环己基亚胺；二苯基乙烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷酯；多聚磷酸乙酯；多聚磷酸异丙酯；氧氯化磷；二苯基磷酰基叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯如氯代甲酸乙酯或氯代甲酸异丙酯；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐，2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；N-羟基苯并三唑；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；或N，N’-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯代甲酸三氯甲基酯、氧氯化磷或其它反应制备的所谓Vilsmeier’s试剂。还优选在N-羟基苯并三唑或N-羟基-5-降冰片烷-内-2，3-二甲酰胺存在下使用缩合剂如N，N’-二环己基碳化二亚胺。该反应也可以在无机或有机碱存在下进行，例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基吗啉或N，N-二(低级)烷基苄基胺。虽然反应温度不受限制，但该反应一般在冷却到加热条件下(-10到120℃)进行。反应时间一般为0.5到100小时，优选约1到50小时。
这样得到的化合物(I)可通过已知的分离纯化方法分离和纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、重结晶、拆分和层析。
例如通过拆分日本未审查专利公开346179/1992中公开的化合物(II)的外消旋物可产生起始化合物(II)。具体讲，通过制备化合物(II)的外消旋物与光学活性碱(如光学活性α-甲基苄基胺、番木鳖碱、奎宁、辛可宁)的盐，利用所形成的非对映异构体之间的溶解度差异重复进行分部结晶得到纯的微溶盐，然后进行酸处理，从而制得光学活性化合物。另一方法是，通过用光学活性醇(如光学活性乳酸甲酯、扁桃酸甲酯)酯化化合物(II)的外消旋物，利用非对映异构体之间的物理性质差异，从形成的非对映异构体酯中制备一种纯异构体，然后进行水解，从而制得光学活性化合物。可将本发明目标化合物-化合物(I)-制成固态制剂如片剂、胶囊、颗粒和粉剂，或液态制剂如糖浆和注射制剂，如与药学上可接受载体用常规方法配制，可口服或非口服给药。化合物(I)的含量一般为整个制剂重量的约0.01到95％，优选约0.1到20％。化合物(I)优选以口服制剂使用。
药学上可接受载体是一般用作药用物质的各种有机或无机载体物质，包括用于固态制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，和用于液态制剂的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗调节剂、缓冲剂和局部麻醉剂。需要时可使用其他药物添加剂如防腐剂、抗氧基、着色剂和甜味剂。优选的赋形剂包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、淀粉、结晶纤维素和轻硅酸酐。优选的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石和硅胶。优选的粘合剂包括结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖、葡萄糖、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。优选的崩解剂包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。优选的溶剂包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚氧乙烯二醇、芝麻油和玉米油。优选的助溶剂包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠和柠檬酸钠。优选的悬浮剂包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯胺、苄索氯胺和甘油单硬脂酸酯；和亲水聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、和羟丙基纤维素。优选的等渗调节剂包括氯化钠、甘油和D-甘露糖。优选的缓冲剂包括磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐缓冲溶液。优选的局部麻醉剂包括苯甲醇。优选的防腐剂包括对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。优选的抗氧基包括亚硫酸和抗坏血酸。
因为通式(I)代表的化合物具有强骨吸收抑制活性和骨生成促进活性、具有更好的与临床应用相关的特性如稳定性、可吸收性和生物利用度，它可用作骨生成促进剂用于预防或治疗各种哺乳动物(如人、大鼠、小鼠、猫、狗、兔、牛、猪)骨疾病，如骨质疏松和骨折。本发明化合物(I)的毒性低，可安全使用。例如，当以500mg/kg/天的剂量将化合物(I)口服给予大鼠2周，没有发现异常。当口服给药时，化合物(I)的可吸收性比相应的外消旋化合物优越，因此可用于口服给药制剂。
更具体讲，本发明涉及的通式(I)代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物具有极好的碱性磷酸酶诱导活性，因此显示极佳的骨生成促进作用，可作为药物用于预防或治疗骨代谢疾病，包括骨质疏松。含有本发明具有这种活性的化合物(I)的任何骨生成促进剂，可用于治疗骨折、骨缺陷、和骨疾病如矫正外科领域的骨关节炎和牙周疾病。这种促进剂还可望在牙科领域中有效，用于修复由牙周炎引起的牙周组织缺陷、稳定人工牙根、嵴形成和腭裂修复等。
当用作骨质疏松预防和治疗药时，根据病人状态和体重及给药方法，通式(I)代表的化合物作为活性成分(I)口服给药时，对每个成人(体重50kg)以日剂量5-1000mg、优选30-600mg给药，每天1-3次。
本发明的化合物(I)可与其他骨吸收抑制剂和骨生成促进剂联合使用，如维生素D类(如1α-羟基维生素D3、1α，25-二羟基维生素D3、Flocalcitriol、Secalciferol等)，降钙素(如鳗降钙素、鲑降钙素、猪降钙素、Avicatonin等)，二膦酸衍生物(如羟乙二膦酸盐、Cimadronate，Alendronate，Tiludronate，Risedronate，Clodronate，YH-529等)，性激素相关化合物(如替勃龙、雌二醇、Osaterone，雷洛昔芬、屈洛昔芬、奥美洛昔芬、他莫昔芬、米非司酮等)，异丙氧黄酮，维生素K2(如四烯甲萘醌)，氟化钠和PTH衍生物(如PTH(1-34)，PTH(1-84)，PTH(1-36)等)。
通过以下实验实施例、参考实施例和实施例将更详细地描述本发明，但这些实施例并不限制本发明。实验实施例1骨生成促进作用
用从正常大鼠股骨髓制备的基质细胞测定骨生成指数碱性磷酸酶活性。具体讲，用Maniatopoulos等[Cell Tissue Research，Vol.254，p.317(1988)]的方法从7周龄雄性Sprague-Dawley大鼠的股骨髓制备基质细胞，在含有地塞米松(10-7M)和β-甘油磷酸(10-2M)的α-MEM溶液(最小基础培养基)中培养以得到矿化骨样组织。一周后向连片生长的细胞中加入实验化合物(10-6M或10-5M)，在上述培养液中继续培养10-14天。用磷酸盐缓冲液洗涤后，细胞用0.2％ Nonidet P-40匀化并以3000rpm离心10分钟。用Lowry等[Journal of Biological Chemistry，Vol.207，p.19(1954)]的方法检测上清液的碱性磷酸酶活性。所得值以平均值±SE的形式列于表1中。表1
    化合物           浓度(M)          碱性磷酸酶活性
                                  (nmol对硝基苯酚/分/孔)对照                     未加             113.7±8.1实施例1中所得化合物      10-5            1635.5±169.7**实施例1中所得化合物      10-6            682.5±123.2**与对照相比  *p＜0.0 5；**p＜0.01
从表1可以看出本发明的通式(I)代表的光学活性苯并硫杂庚英衍生物具有良好的碱性磷酸酶诱导活性，因而显示良好的骨生成促进作用，可作为药物预防或治疗包括骨质疏松的骨代谢疾病。参考实施例1
将(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-α-甲氧羰基苄基酯(4.18g)、乙酸(45ml)和浓盐酸(30ml)的混合物在回流下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中(800ml)；过滤收集形成的结晶，溶于乙酸乙酯(150ml)中。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；过滤收集残余的结晶，用己烷洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(1.62g，59％)。无色针状。熔点194-195℃。旋光[α]D(23℃)-210.8°(c＝0.50，CH3OH)。参考实施例2
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(12.59g)于二氯甲烷(200ml)中的溶液加到(±)-反-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(15.34g)和(R)-(-)-扁桃酸甲酯(18.19)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200ml)中的溶液中，然后于0℃加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)。混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；过滤收集残余的结晶，用乙醚-己烷洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶两次，得到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-α-甲氧羰基苄基酯(4.09g，17％)。无色针状。熔点140-141℃。旋光[α]D(23℃)-244.2°(c＝0.50，CHCl3)。实施例1
(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺
Figure C9512171500161
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.39g)于二氯甲烷中的溶液加入(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.47g)和4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.41g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.28)。混合物于0℃搅拌1小时，于室温(25℃)搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；过滤收集残余的结晶，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，再在甲醇-己烷中重结晶，得到(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(0.37g，44％)。无色棱晶。熔点181-182℃。旋光[α]D(23℃)-197.4°(c＝0.50，CHCl3)。实施例2
(2R，4S)-(-)-N-[4-(二甲氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺
将1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.51g)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.69g)加入到(2R，4S)-(-)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.84g)和4-氨基苄基膦酸二甲酯(0.65g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)中的0℃溶液中。该混合物于0℃搅拌1小时，于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯-四氢呋喃(3∶1)萃取。乙酸乙酯层用1N HCl、水、饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂。过滤收集残余的固体，然后在乙醇-己烷中重结晶，得到(2R，4S)-(-)-N-[4-(二甲氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(0.92g，64％)。无色针晶。熔点198-199℃。旋光[α]D(23℃)-198.8°(c＝0.50，CHCl3)。实施例3
(2R，4S)-(-)-N-[4-(四亚甲基二氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺
按实施例2的相同步骤，制备了(2R，4S)-(-)-N-[4-(四亚甲基二氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺。无色棱晶。熔点139-140℃。旋光[α]D(23℃)-176.2°(c＝0.50，CHCl3)。制剂实施例
例如可用下列配方制备含式(I)光学活性化合物作为活性成分的骨生成促进剂：1.胶囊(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺                                    10mg(2)乳糖                                          90mg(3)微晶纤维素                                    70mg(4)硬脂酸镁                                      10mg
                                          共计180mg/胶囊
将成分(1)、(2)和(3)及成分(4)的一半混合并制粒。向这些颗粒中加入成分(4)的剩余部分，将整个混合物装入明胶胶囊中。2.片剂(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺                                 10mg(2)乳糖                                       35mg(3)玉米淀粉                                   150mg(4)微晶纤维素                                 30mg(5)硬脂酸镁                                   5mg
                                       共计230mg/片
将成分(1)、(2)和(3)及成分(4)的三分之二和成分(5)的一半混合并制粒。向这些颗粒中加入成分(4)和(5)的剩余部分，将整个混合物压制成片。3.注射制剂(1)(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺                                 10mg(2)肌醇                                       100mg(3)苯甲醇                                     20mg
                                     共计130mg/安瓿
将成分(1)、(2)和(3)溶于注射用蒸馏水中，终体积2ml，将此溶液装入安瓿中。整个操作在无菌条件下进行。参考实施例3
向(±)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(27.5g)于氯仿(200ml)中的悬液中加入(S)-(-)-α-甲基苄基胺(14.1g)。于室温搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物。形成的残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，于室温静置2小时。过滤收集形成的结晶，然后在氯仿-乙酸乙酯中重结晶，再在氯仿-己烷中重结晶，得到(-)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐(15.5g，37％)。无色棱晶。熔点162-163℃。旋光[α]D(23℃)-43°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例4
向(±)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(35.0g)于氯仿(300ml)中的悬液中加入(R)-(+)-α-甲基苄基胺(17.9g)。于室温搅拌30分钟后，减压浓缩反应混合物。形成的残余物溶于乙酸乙酯(200ml)中，于室温静置2小时。过滤收集形成的结晶，然后在氯仿-乙酸乙酯中重结晶，再在氯仿-己烷中重结晶，得到(+)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基苄基胺盐(17.9g，34％)。无色棱晶。熔点162-163℃。旋光[α]D(23℃)+42.2°(c＝0.51，CHCl3)。参考实施例5
向(-)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(S)-(-)-α-甲基苄基胺盐于乙酸乙酯(100ml)中的悬液中加入2N盐酸(100ml)。室温搅拌此混合物30分钟后，收集乙酸乙酯层，乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂，在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(-)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(9.1g，95％)。无色棱晶。熔点177-178℃。旋光[α]D(23℃)-135.0°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例6
向(+)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸的(R)-(+)-α-甲基苄基胺盐(8.0g)于乙酸乙酯(100ml)中的悬液中加入2N盐酸(50ml)。室温搅拌此混合物30分钟后，收集乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂，在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(+)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(4.55g，86％)。无色棱晶。熔点177-178℃。旋光[α]D(23℃)+136.0°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例7
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.89g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液加至(±)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(6.0g)和(R)-(+)-乳酸甲酯(4.43g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(80ml)中的0℃溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(1.3g)。将混合物在0℃搅拌1小时，在于室温搅拌15小时，减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(500ml)和水(500ml)，然后收集有机层。用水洗涤有机层并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂；过滤收集残余固体并用乙醚洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶2次，得到(2R)-(-)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(2.2g，28％)。无色针状。熔点161-162℃。旋光[α]D(16℃)-194.1°(c＝0.50，CHCl3)。浓缩上述固体的滤液，过滤收集形成的结晶并用乙醚-己烷洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶2次，得到(2S)-(+)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(1.6g，20％)。无色片状。熔点121-122℃。旋光[α]D(16℃)+234.3°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例8
将(2R)-(-)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(0.5g)、乙酸(2.5ml)和浓盐酸(2.5ml)的混合物于回流温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(50ml)中；过滤收集形成的结晶，相继用水、乙醇和乙醚洗涤，得到(2R)-(-)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.2g，53％)。无色粉末。熔点223-224℃。旋光[α]D(23℃)-190.0°(c＝0.50，DMSO)。参考实施例9
将(2S)-(+)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(R)-1-甲氧羰基乙基酯(0.7g)、乙酸(3.5ml)和浓盐酸(3.5ml)的混合物于回流温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(70ml)中；过滤收集形成的结晶，相继用水、乙醇和乙醚洗涤，得到(2S)-(+)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.3g，56％)。无色粉末。熔点223-224℃。旋光[α]D(22℃)+196.7°(c＝0.50，DMSO)。参考实施例10
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(12.5g)在二氯甲烷(200ml)中的溶液加至(±)-反-1，2，4，5-四氢-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(15.34g)和(S)-(+)-扁桃酸甲酯(18.19g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(200ml)中的0℃溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP)(3.34g)。将混合物在0℃搅拌1小时，再于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；过滤收集残余的结晶，并用乙醚-己烷洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶2次，得到(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(S)-α-甲氧羰基苄基酯(4.57g，19％)。无色针状。熔点141-142℃。旋光[α]D(23℃)+239.7°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例11
将(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸的(S)-α-甲氧羰基苄基酯(4.37g)、乙酸(45ml)和浓盐酸(30ml)的混合物于回流温度下搅拌30分钟。将反应混合物倾入水(800ml)中；过滤收集形成的结晶，并溶于乙酸乙酯(150ml)。乙酸乙酯层用水洗涤并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂；过滤收集残余结晶并用己烷洗涤，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，得到(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(1.38g，48％)。无色针晶。熔点192-193℃。旋光[α]D(23℃)+212.9°(c＝0.50，CH3OH)。参考实施例12
将(-)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(8.6g)溶于四氢呋喃(100ml)后，加入草酰氯(5.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。于室温搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(30ml)，并在冰冷却下向此溶液中滴加4-氨基苄基膦酸二乙酯(8.8g)、碳酸氢钠(10.0g)和二氯甲烷(100ml)的混合物。在冰冷却下搅拌30分钟后，用水洗涤反应混合物并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂，在氯仿-己烷中重结晶，得到(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-甲酰胺(15.4g，92％)。无色针晶。熔点175-176℃。旋光[α]D(23℃)-152.0°(c＝0.10，CH3OH)。参考实施例13
将(+)-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-羧酸(8.4g)溶于四氢呋喃(100ml)后，加入草酰氯(5.0g)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。于室温搅拌3小时后，减压浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(30ml)，并在冰冷却下向此溶液中滴加4-氨基苄基膦酸二乙酯(8.6g)、碳酸氢钠(8.0g)和二氯甲烷(100ml)的混合物。在冰冷却下搅拌30分钟后，用水洗涤反应混合物并干燥(硫酸镁)，然后蒸去溶剂，在氯仿-己烷中重结晶，得到(+)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-3，4-二氢-6，7-二甲基-4-氧代-1H-2-苯并硫代吡喃-1-甲酰胺(15.8g，96％)。无色针晶。熔点175-176℃。旋光[α]D(23℃)+155.0°(c＝1.0，CH3OH)。参考实施例14
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.149g)在二氯甲烷(3ml)中的溶液加至(R)-(-)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.183g)和4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.158g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(3ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.109g)。将混合物在0℃搅拌1小时，再于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；残余物用乙醇-异丙基醚处理，并过滤除去固体。浓缩滤液，残余油进行硅胶柱层析。从用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(15∶15∶1，V/V)洗脱的流份得到(2R)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(0.136g，41％)。无色无定形固体。熔点96-98℃。旋光[α]D(23℃)-155.0°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例15
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.228g)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加至(S)-(+)-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.28g)和4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.241g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.167g)。将混合物在0℃搅拌1小时，再于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；残余物用乙醇-异丙基醚处理，并过滤除去固体。浓缩滤液，残余油进行硅胶柱层析。从用乙酸乙酯-氯仿-甲醇(15∶15∶1，V/V)洗脱的流份得到(2S)-(+)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-7，8-二甲氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(0.202g，40％)。无色无定形固体。熔点97-99℃。旋光[α]D(23℃)+155.3°(c＝0.50，CHCl3)。参考实施例16
将1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(0.69g)在二氯甲烷(12ml)中的溶液加至(2S，4R)-(+)-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-羧酸(0.84g)和4-氨基苄基膦酸二乙酯(0.73g)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(12ml)中的0℃溶液中，然后加入1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.51g)。将混合物在0℃搅拌1小时，再于室温搅拌15小时，然后将其倾入水中，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤并用硫酸镁干燥，然后蒸去溶剂；过滤收集残余结晶，然后在乙酸乙酯-己烷中重结晶，再在甲醇-己烷中重结晶，得到(2S，4R)-(+)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺(0.62g，41％)。无色棱晶。熔点183-184℃。旋光[α]D(23℃)+190.5°(c＝0.50，CHCl3)。工业应用
本发明化合物(I)显示良好的骨生成促进作用，可用作骨疾病(包括骨质疏松的骨代谢疾病、骨折、骨缺陷、和诸如骨关节炎的矫形外科领域骨疾病)的预防或治疗药物；它还在牙科领域对牙周组织缺陷的修复、人工牙根的稳定化、嵴形成和腭裂修复等有用。

Claims (9)

1.式(I)的光学活性化合物：
Figure C9512171500021
其中R代表1-4烷基；R1和R2独立地代表C1-4烷基，或一起代表C2-4亚烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其为(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代-3-苯并硫杂庚英-2-甲酰胺。
3.式(I)光学活性化合物的制备方法：其中R代表C1-4烷基、R1和R2独立地代表C1-4烷基或一起代表C2-4亚烷基；其中式(II)光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐：
Figure C9512171500023
其中R同上所定义，与式(III)化合物或其氨基处的反应活性衍生物或盐反应：其中R1和R2同上所定义。
4.式(II)光学活性化合物或其羧基处的反应活性衍生物或盐：
Figure C9512171500032
其中R代表C1-4烷基。
5.含有权利要求1的式(I)光学活性化合物的骨生成促进剂。
6.根据权利要求5的骨生成促进剂，它是口服可吸收的。
7.权利要求1的式(I)光学活性化合物在制备骨生成促进剂中的用途。
8.权利要求1的式(I)光学活性化合物在制备骨疾病治疗或预防药中的用途。
9.权利要求1的式(I)光学活性化合物在制备骨折愈合促进剂中的用途。
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