JPH08208672A - ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤 - Google Patents
ホスホノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤Info
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Abstract
ことにより、たとえば血清コレステロールの低下やアテ
ローム性動脈硬化症の治療に有用である、新規なホスホ
ノスルホネート塩スクアレンシンセターゼ抑制剤を提供
する。 【解決手段】 本発明のホスホノスルホネート塩は、下
式で示され、かつカルシウム塩、t−ブチルアミン塩、
t−オクチルアミン塩およびデヒドロアビエチルアミン
塩を包含する。 【化1】
Description
ト塩スクアレンシンセターゼ抑制剤、更に詳しくは、ホ
スホノスルホネート・スクアレンシンセターゼ抑制剤で
ある3−フェノキシ−α−ホスホノベンゼンブタンスル
ホン酸ジピバロイルオキシメチルエステルの、t−ブチ
ルアミン塩、t−オクチルアミン塩およびデヒドロアビ
エチルアミン塩などのアミン塩を包含する新規な塩、並
びに、コレステロール生合成を新たに抑制、血清コレス
テロールを低下およびアテローム性動脈硬化症を治療す
るこれらの用途に関する。
5A1に、コレステロール生合成を抑制することによ
り、コレステロール血症低下剤および抗アテローム性動
脈硬化症剤として有用な、α−ホスホノスルホネート化
合物が開示されている。これらの化合物は下記式で示さ
れ、かつそれらの医薬的に許容しうる塩、たとえばリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属
塩;カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類
金属塩;並びに亜鉛またはアルミニウム塩およびアンモ
ニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミ
ンなどの他のFDA承認カチオン塩、およびアルギニ
ン、リシン、アラニンなどの天然産生アミノ酸の塩をも
包含する。
くは異なって、H、アルキル、アリールアルキル、アリ
ール、シクロアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;R5aはH、アルキル、アリールアルキルまたはア
リール;R4はH、アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、金属イオンあるいは下記の他の
医薬的に許容しうるカチオン、またはプロドラッグエス
テル;ZはH、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アル
ケニル;およびR1は少なくとも7個の炭素を有する親油
性基であって、鎖中に7〜25個の炭素を有するアルキ
ル;鎖中に7〜25個の炭素および1〜6つの二重結合
を有するアルケニル;鎖中に7〜25個の炭素および1
〜6つの三重結合を有するアルキニル;1〜5つの二重
結合および1〜5つの三重結合を有する混合アルケニル
−アルキニル;シクロアルキル;環上の1つの炭素または
1つのヘテロ原子を介して結合するシクロヘテロアルキ
ル;アリール;ヘテロアリール;ヘテロアリールアルキル;
シクロアルキルアルキル;シクロヘテロアルキルアルキ
ル;または式:
はナフチル)、ヘテロアリール(5または6員)であっ
て、さらにArに縮合する1〜3個の環(たとえば、ア
リール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロ
ヘテロアルキル)を含有してもよい、(CH2)pは鎖中に
1〜15個、好ましくは2〜12個の炭素を有し、かつ
ノルマル鎖に0、1、2または3つの二重結合および/
または0、1、2または3つの三重結合を有してもよ
く、および鎖中にエーテルまたはアミノ官能基を有して
もよく、および/または下記R6の場合に定義する0、
1、2または3個の置換基を有してもよい、およびR6,
R7,R8およびR8aは同一もしくは異なって、H、炭素
数1〜40、好ましくは3〜25のアルキル、炭素数1
〜40、好ましくは3〜25のアルコキシ、炭素数2〜
40、好ましくは3〜25のアルケニル、炭素数2〜4
0、好ましくは3〜25のアルケニルオキシ、炭素数2
〜40、好ましくは3〜25のアルキニル、炭素数2〜
40、好ましくは3〜25のアルキニルオキシ、シクロ
ヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、Ar−アルキル(たとえばアリール−アルキル)、A
rO(たとえばアリールオキシ)、Ar−アミノ(たとえ
ばアリールアミノ)、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
Ar(たとえばアリール)、アミノ、アミノが1または2
個の置換基(アルキル、アルケニル、アリールまたは上
記Ar基のいずれかである)を有する置換アミノ、チオ
ール、アルキルチオ、Ar−チオ(たとえばアリールチ
オ)、アルキル−スルフィニル、Ar−スルフィニル(た
とえばアリールスルフィニル)、アルキルスルホニル、
Ar−スルホニル(たとえばアリールスルホニル)、カル
ボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アミノカルボ
ニル、アルキルカルボニルオキシ、Ar−カルボニルオ
キシ(たとえばアリールカルボニルオキシ)、Ar−カル
ボニルアミノ(たとえばアリールカルボニルアミノ)また
はアルキルカルボニルアミノ、並びに上記Ar基のいず
れかであって、置換されたAr−(CH2)p−基の炭素の
総数は10より大が好ましい]
以上のアルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニ
ル、ヒドロキシおよび/またはハロゲン置換基並びに上
記R6の場合に定義した置換基のいずれかを有していて
もよい。ヨーロッパ特許出願No.0595635A1
で用いられる語句「プロドラッグエステル」には、リン酸
およびカルボン酸の両分野で公知のプロドラッグエステ
ルが含まれる。たとえば、以下の基、すなわち、式:
またはアリールアルキルであり、但し、R18OはHOで
ない)などの(1−アルカノイルオキシ)アルキルが例示
される。かかるプロドラッグエステルの具体例として、
CH3CO2CH2−、
35A1には、スクアレンシンセターゼ抑制剤であっ
て、式:
ンスルホン酸トリカリウム塩(そのエナンチオマーをも
含む)の製法が開示されている。
スホノスルホネート塩(I)を提供するものである。
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)t−ブ
チルアミン塩が好ましい。当該ホスホノスルホネート塩
(I)は、水溶性、非吸湿性であって、高い結晶化度を示
し、良好な貯蔵寿命を有し、かつスクアレンシンセター
ゼ抑制剤の良好な経口生物学的利用能を付与する。
ン酸(II)、好ましくは(S)エナンチオマー(ヨーロッパ
特許出願No.93308617.5の記載に準じ製造)
である。さらに、本発明は、下記のカルシウム塩(III)
の製造に用いるため、遊離酸(II)を実質的に純粋な形状
で単離する方法を提供する。すなわち、本発明の精製法
の特長の1つは、1−アダマンタンアミンまたはシンコ
ニジンにより粗遊離酸(II)の結晶塩を形成して対応する
遊離酸のビス−アダマンタンアミン塩またはビス−シン
コニジン塩を形成し、次いで該ビス−アダマンタンアミ
ン塩またはビス−シンコニジン塩をカチオン交換に付し
て、精製した遊離酸を得る工程を包含する。
ルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノールまたは
イソプロパノール(好ましくはメタノール)に溶解するこ
とが好ましく、一方、1−アダマンタンアミンやシンコ
ニジンは適当な有機溶剤、たとえば酢酸エチル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ア
セトニトリルまたはトルエンに溶解する。シンコニジン
の溶液を粗遊離酸の溶液と、約15〜80℃、好ましく
は約50〜70℃範囲内の温度で反応させ、次いで得ら
れる反応混合物を冷却して、ビス−シンコニジン塩を沈
澱せしめる。
酸化合物(II)を不活性有機溶剤、たとえば無水ジメチル
ホルムアミド(DMF)、またはジメチルスルホキシド
(DMSO)、アセトニトリル、酢酸エチル、ジクロロメ
タン、トルエンまたは他の不活性有機溶剤に溶解し、次
いでアルゴンなどの不活性雰囲気中、ヨードメチルピバ
レート、クロロメチルピバレートまたはブロモメチルピ
バレートで処理する(この場合、ピバレートと遊離酸化
合物(II)のモル比は約1:1〜10:1、好ましくは約
2:1〜5:1の範囲内である)。反応混合物を約40〜
50℃範囲内の温度に加熱し、アミン塩基、たとえばト
リエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチル
アミン、およびCaCl2などのカルシム塩、または炭
酸カルシウムもしくは他のカルシウム塩(これらの中
で、好ましくはCaCl2)、または水酸化カルシウムを
加えて、下記式IIIのピバロイルオキシメチルエステル
・カルシウム塩(III)を形成する。次に生成物を単離
し、アルコール溶剤、たとえばメタノール、エタノール
またはイソプロパノールからカルシウム塩の晶出を行っ
て精製する。
は、約1:1〜5:1の範囲内で用い、カルシウム塩と遊
離酸のモル比は、約10:1〜100:1の範囲内で用い
る。カルシウム塩をカチオン交換樹脂に通して、遊離酸
を形成する。遊離酸のアルコール(たとえばメタノール)
溶液をアミン、たとえばt−ブチルアミン、t−オクチ
ルアミンまたはデヒドロアビエチルアミンで処理し、こ
の場合、アミンとカルシウム塩(III)のモル比を約0.
5:1〜2:1の範囲、好ましくは1:1の範囲内で用い
て、本発明のホスホノスルホネート塩(I)を形成する。
クアレン生成の抑制により、コレステロール生合成を抑
制する。これらの化合物は、スクアレンシンセターゼ酵
素を抑制し、また本発明化合物(I)の幾種かは、イソペ
ンテニルジホスフェートからスクアレンへの経路におい
て他の酵素、すなわちファルネシルジホスフェート・シ
ンセターゼおよびイソペンテニルジホスフェート−ジメ
チルアリルジホスフェート・イソメラーゼを抑制する。
本発明化合物は、高リポプロテイン血症、高脂質血症、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高コレ
ステロール血症および高トリグリセリド血症合併の治
療、および/またはアテローム性動脈硬化症の予防もし
くは発現抑制および/または治療に有用である。従っ
て、本発明化合物は、乳び血症候群、1型高リポプロテ
イン血症、家族性合併高リポプロテイン血症、家族性高
トリグリセリド血症、混合高リポプロテイン血症、家族
性高コレステロール血症およびIII型高リポプロテイン
血症および/またはアテローム性動脈硬化症などの病気
の治療に使用しうる。さらに、本発明化合物は血漿高密
度リポプロテイン・コレステロール水準を増大しうる。
型肝炎の治療(プロテイン・プレニルトランスフェラー
ゼ抑制による)[グレンらの「Science」(Vol.256、1
331〜1333頁、1992年5月29日)参照]、腫
瘍の治療、血圧の低下、血糖の低下、糖尿病の治療、炎
症の治療に、利尿薬、筋変力作用剤、抗関節炎(抗リウ
マチ)剤として、骨吸収、ページェット(Paget)病、骨
粗しょう病、関節、移植および転移のカルシウム沈着の
治療を含む、カルシウムおよびホスフェート代謝の他の
病気の治療に、練歯磨きやうがい薬における抗歯石剤お
よび抗結石剤として、各種結石の治療、鎌状赤血球血症
の治療、低酵素虚血性組織の治療に、および抗アメオバ
ル剤(anti−ameobal agent)として、並びに診断に使用
するテクネチウム−99mおよび放射性ヨウ素化誘導体
との複合体への用途に使用することができる。
91年10月11日出願)に、プロテイン含有CAAX
ボックス(box)のトランスレーション後の変異は、プレ
ニル基[たとえば、ファルネシル(rasオンコジーン生
成物の場合)、ゼラニル(geranyl)またはゼラニルゼラニ
ル]の転移を抑制するプロテイン−プレニル・トランス
フェラーゼ抑制剤を、CAAXボックスのシステイン
へ、プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素に
より加えることによって抑制されうることが開示されて
いる。プロテイン−プレニル・トランスフェラーゼ抑制
剤は、プレニルピロホスフェートからCAAXボックス
のcys残基(たとえばras p21 cys)への、ま
たは他のプロテイン含有CAAXボックスのCAAXボ
ックスシステインへの、プレニル基(たとえばファルネ
シル、ゼラニルまたはゼラニルゼラニル)の転移をプロ
テイン−プレニル・トランスフェラーゼ酵素が触媒する
のをブロックするであろう。ras p21オンコジー
ン生成物の場合、プロテイン−プレニル・トランスフェ
ラーゼ抑制剤の存在下、cysはファルネシル化されな
い限り、それはrasプロテインと膜の相互作用をもた
らすことができないため、細胞の腫瘍性転換は妨げられ
るであろう。このように、プロテイン−プレニル・トラ
ンスフェラーゼ抑制剤は、細胞の腫瘍性転換を防止する
ことにより、ras関連腫瘍の治療および/または予防
のため抗癌剤としての役割を果す。
いるあるいは考えられる、プロテイン含有CAAXボッ
クスの具体例としては、これらに限定されるものではな
いが、ras、核ラミンス(lamins)、ヘテロ三量体G−
プロテインのαまたはγ−サブユニット(subunit)、レ
チナールトランスデュシンのγ−サブユニット、G25
KおよびK−rev p21、およびrho、rap、
rac、ralおよびrabを含むプロテイン族種が挙
げられる。本発明化合物は、rasオンコジーン生成物
などのプロテイン含有CAAXボックスのプレニル化を
ブロックまたは防止する方法に使用することができ、該
使用により、プロテイン含有CAAXボックスの病気促
進作用を抑制し、またはより具体的には、プロテイン−
プレニル・トランスフェラーゼ抑制剤としての役割を果
す、治療量の本発明化合物(I)を、治療を必要とする患
者へ投与することにより、ras関連腫瘍を予防および
/または治療することができる。式Iのプロテイン−プ
レニル・トランスフェラーゼ抑制剤は、HMG CoA
レダクターゼ抑制剤と異なり、rasオンコジーン生成
物のプレニル化を妨げ、かつその転換活性を抑制する
が、FPP、ユビキノン類の合成における前駆体、ドリ
コール類(dolichols)およびヘムA(Heam A)の合成を
妨害しあるいは妨害しないかもしれない。
血症剤、コレステロール血症低下剤、および/またはト
リグリセリド血症低下剤、および/またはHMG Co
Aレダクターゼ抑制剤の少なくとも1種などの抗アテロ
ーム性動脈硬化症剤、たとえばプラバスタチン、ロバス
タチン、シンバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチ
ン、リバスタチン、コンパクチン、SDZ−63370
(サンド)、CI−981(W−L)、HR−780、L−
645164、CL−274471、ダルバスタチン、
α−,β−およびγ−トコトリエノール、(3R,5S,6
E)−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−3,5−ジ
ヒドロキシ−8−(1−メチル−1H−テトラゾール−
5−イル)−6,8−ノナジエン酸・L−アルギニン塩、
(S)−4−[[2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−
メチル−2−(1−メチルエチル)−6−フェニル−3−
ピリジニル]エテニル]ヒドロキシ−ホスフィニル]−3
−ヒドロキシブタン酸ジナトリウム塩、BB−476
(ブリティッシュ・ビオテクノロジィー)、ジヒドロコン
パクチン、[4R−[4α,6β(E)]]−6−[2−[5−
(4−フルオロフェニル)−3−(1−メチルエチル)−1
−(2−ピリジニル)−1H−ピラゾール−4−イル]エ
テニル]テトラヒドロ−4−ヒドロキシ−2H−ピラン
−2−オン、および/または1H−ピロール−1−ヘプ
タン酸、2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒド
ロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−
[(フェニルアミノ)カルボニル]カルシウム塩[R−(R
*,R*)];クロフィブレート、ベザフィブレート、ロピ
ド(Lopid)(ジェムフィブロジル)などのフィブリン酸誘
導体の少なくとも1種、NB−598、N−(1−オキ
ソドデシル)−4α,10−ジメチル−8−アザ−トラン
ス−デカル−3β−オール、2,4−ウンデカジエン
酸、11−[3−(ヒドロキシメチル)−4−オキソ−2
−オキセタニル]−3,5,7−トリメチル−,[2R−[2
α(2E,4E,7R*),3β]]などの他のコレステロー
ル生合成抑制剤の少なくとも1種;コレスチラミン、コ
レスチポール、ポリデキシド(DEAE−セファデック
ス)などの胆汁酸金属イオン封鎖剤の少なくとも1種;プ
ロブコールやビタミンEなどの抗酸化剤の少なくとも1
種;および/またはニコチン酸もしくはその誘導体、ネ
オマイシン、p−アミノサリチル酸、プロブコール、ヒ
ドロキシ−プロピルメチルセルロース、LS−290
4、エタノール、2−[[1−メチル−2−[3−(トリフ
ルオロメチル)フェニル]エチル]アミノ]ベンゾエート
(エステル)などの他の脂質低下剤および/または抗アテ
ローム性動脈硬化症剤の少なくとも1種と組合せて使用
することもできる。
組合せて用いられる上述の化合物は、ザ・フィジシアン
ズ・デスク・リファレンス(the Physician's Desk R
eference)(PDR)に示される量で使用される。また本
発明化合物は、その経口生物学的利用能を増大するた
め、他の医薬的に許容しうる洗浄剤のラウリル硫酸ナト
リウムと共に使用しうる。スクアレンシンセターゼの抑
制は、下記の手順に従って測定しうる。ラットの肝臓ミ
クロソームのスクアレンシンセターゼ活性が、基質とし
てファルネシルジホスフェートを用い、かつスクアレン
合成をガスクロマトグラフィー分析で定量することによ
り、測定される。アッセイは、元々アグニュウ(Agnew)
の「Methods in Enzymology」(110:357、198
5年)に記載されている条件の改変によって行った。
えば化合物(I)の少なくとも1種を、医薬用ビヒクルま
たは希釈剤と混合してなる医薬組成物である。該医薬組
成物は、所定の投与型式に適したタイプの、通常の固体
または液体ビヒクルまたは希釈剤および医薬用添加成分
を用いて、配合することができる。かかる配合物を、ヒ
ト、サル、イヌ等を含む哺乳動物種に対して、経口ルー
トにより、たとえば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または粉
剤の形状で投与することができ、あるいは非経口ルート
により、注射用製剤の形状で投与することができる。成
体(成人)の場合の投与用量は200〜2000mg/日
が好ましく、かかる用量は1日当り、1回投与または2
〜4回の分割形態で投与しうる。
成分(250mg)、ラクトース(75mg)およびステア
リン酸マグネシウム(15mg)を含有する。混合物を6
0メッシュシーブに通し、No.1ゼラチンカプセルに
詰める。代表的な注射用製剤は、250mgの殺菌した
活性成分をバイアルへ無菌状態で入れ、無菌状態で凍結
乾燥し、密封することにより製造される。使用に際し、
バイアルの内容物を2mlの生理学的食塩水と混合し
て、注射用製剤を調製する。
例を示す。 実施例1
35A1の実施例178の記載に準じて製造する。
g、11.8ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、3N塩化
水素酸溶液(124ml)を約10分で滴下する。得られ
る混合物を3時間攪拌して、反応を完了する。反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、アセトニトリルのほ
とんどを除去する。残った水性層を酢酸エチル(100
ml×3)で抽出する。コンバインした有機層を水(50
ml×2)、塩水(50ml)で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過する。濾液を回転エバポレータで濃縮
乾固して、粗上記B化合物を油状物で得る(4.83g、
収率87%)。この化合物を、さらに精製せずに次反応
に用いる。
3g、11.35ミリモル)に、ギ酸(4.5ml)を加
え、−10℃に冷却する。この混合物に、反応の内部温
度を30℃以下に保持しながら、30%水性過酸化水素
(6.97ml、68.1ミリモル)を〜15分で非常にゆ
っくりと加える。反応液から黄色のポリマー固体が析出
する。反応混合物を約20分で室温までゆっくりと加温
し、次いで6時間攪拌して反応を完了する。ジメチルス
ルフィド(2.08ml、2.5当量)をゆっくりと加え、
過剰の過酸化物を注意して分解せしめる。30分間撹拌
後、混合物を焼結漏斗で濾過して、ポリマー固体を除去
する。濾液を回転エバポレータで濃縮して、残渣を得
る。残渣を酢酸エチル−トルエン(1:5)の混合物に溶
解し、回転エバポレータで濃縮する。この操作を4回繰
返して、酢酸のほとんどを除去して粗上記C化合物を得
る。
アダマンタンアミン(3.54g、22.69ミリモル)の
酢酸エチル溶液(150ml)で室温にて処理する。1時
間撹拌後、沈澱した上記C化合物のビス−アダマンタン
アミン塩をブフナー漏斗に集める。白色固体を酢酸エチ
ル(50ml)で洗い、真空オーブンにて室温で乾燥し
て、7.60gを得る。この塩のメタノール(〜75m
l)懸濁液に、AG(登録商標)50W−X8イオン交換
樹脂(55g)を加え、室温で30分間攪拌する。次いで
混合物を、AG 50W−X8イオン交換樹脂(25g)
含有の焼結漏斗へ注ぐ。メタノール性濾液を回転エバポ
レータで濃縮して、精製した上記C化合物を得る(3.8
g、上記A化合物からの全収率83%)。
とメタノール(〜5ml)の混合物に還流下で溶解する。
この攪拌溶液に、酢酸エチル(30ml)中のシンコニジ
ン(4.43g、2.0当量)を加える。混合物を加熱還流
して、均質溶液を得る。この溶液を室温まで冷却せしめ
たところ、上記Cトリ酸ビス−シンコニジン塩の結晶が
形成する。4℃で〜14時間冷却後の結晶を、ブフナー
漏斗に集める。最初に2.33gを収得し、そして母液
から第2収得物(2.49g)を得る。コンバインしたシ
ンコニジン塩(4.82g)をメタノール(50ml)に溶
解し、ダウエックス(Dowex、登録商標)50X8イオン
交換樹脂(50g)で処理する。懸濁液を1時間攪拌し、
濾過する。濾液を濃縮して、精製した上記C化合物を得
る。
2.7ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、アルゴン下ヨー
ドメチルピバレート(2.59g、10.70ミリモル)を
加え、混合物を加熱する(内部温度は41.5〜45.9
℃間を変化)。トリエチルアミン(0.9ml、6.46ミ
リモル)を少量づつ約1時間でゆっくりと加える。約1
5分間撹拌後、反応混合物からのアリコートをHPLC
で分析する。反応は完了していなかった。ヨードメチル
ピバレート(0.962g、3.97ミリモル)を一度に加
えた後、トリエチルアミン(0.23ml、1.65ミリ
モル)を約30分で加え、そして反応をさらに30分間
続行し、次いで反応をHPLCで監視する。さらにトリ
エチルアミン(0.035ml、0.25ミリモル)を加
え、反応を完了する。反応混合物を5%硫酸(10ml)
含有の分液漏斗に注ぐ。反応フラスコ内の残った内容物
を水(〜10ml)でリンスしながら、分液漏斗へ入れ
る。混合物をヘキサン(40ml×5)で洗い[ヨードメ
チルピバレート含有のヘキサン層を捨てる]、酢酸エチ
ル(40ml×2)で抽出する。コンバインした酢酸エチ
ル層を5%Na2S2O3(40ml×2)、飽和NaHC
O3(40ml×3)、最後に2M−CaCl2(40ml
×4)で洗う。有機層を回転エバポレータで濃縮して、
粗生成物をオフホワイト泡状固体で得る。これを無水エ
タノール(16ml)に溶解し、結晶化のため室温で12
時間放置する。ブフナー漏斗で結晶化生成物を濾過し
(4℃で〜1時間保持した後に)、固体をエタノール(2
ml×2)で洗い、高減圧下で乾燥して、上記D化合物
を得る(1.18g、収率〜70%)。
3g、15.04ミリモル)の攪拌溶液に、AG 50W
−X8イオン交換樹脂(95g)を一度に加える。不均質
混合物を30分間攪拌し、AG 50W−X8イオン交
換樹脂(25g)のパッドで濾過する。樹脂をメタノール
(〜100ml)で洗う。上記E遊離酸含有のコンバイン
したメタノール溶液をそのまま、下記に示す異なる塩の
製造に用いる。
ミリモル)から製造]の攪拌メタノール(580ml)溶液
に、t−ブチルアミン(1.10g、15.04ミリモル)
を非常にゆっくりと加える。15分間撹拌後、反応混合
物を回転エバポレータで濃縮して、泡状固体を得る。こ
の残渣を酢酸エチル(9ml)およびヘキサン(45ml)
に溶解し、混合物を室温で放置して、塩を晶出せしめ
る。12時間後、結晶をブフナー漏斗に集め、酢酸エチ
ルとヘキサン(1:9)の混合物(〜40ml)で洗い、減
圧乾燥して標記t−ブチルアミン塩を白色固体で得る
(9.3g)。
15g(0.241ミリモル)から製造]の攪拌メタノール
(7ml)溶液に、t−オクチルアミン(0.033g、
0.241ミリモル)を非常にゆっくりと加える。15分
間撹拌後、反応混合物を回転エバポレータで濃縮して、
泡状固体を得る。残渣を酢酸エチル(0.5ml)および
ヘキサン(2.5ml)に溶解し、混合物を室温で放置し
て、塩を晶出せしめる。12時間後、ブフナー漏斗に結
晶を集め、酢酸エチルとヘキサン(1:9)の混合物(〜5
ml)で洗い、減圧乾燥して標記t−オクチルアミン塩
を白色固体で得る。
64g(〜1ミリモル)の強攪拌メタノール(20ml)溶
液に、脱イオン水(150ml)を加えた後、メタノール
(5ml)中の(+)−デヒドロアビエチルアミン(0.29
g、1.0ミリモル)をゆっくり加える。添加中に沈澱物
が形成する。1時間撹拌後、沈澱物をブフナー漏斗に集
める。固体を脱イオン水(100ml)で洗い、減圧乾燥
して標記塩を白色固体で得る(0.6g)。
Claims (19)
- 【請求項1】 式、 【化1】 (式中、Xはt−ブチルアミン塩、t−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)で示さ
れるホスホノスルホネート塩。 - 【請求項2】 t−ブチルアミン塩である請求項1に記
載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項3】 t−オクチルアミン塩である請求項1に
記載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項4】 デヒドロアビエチルアミン塩である請求
項1に記載のホスホノスルホネート塩。 - 【請求項5】 請求項1に記載のホスホノスルホネート
塩およびその医薬的に許容しうる担体から成ることを特
徴とする医薬組成物。 - 【請求項6】 式: 【化2】 (式中、Xはt−ブチルアミン塩、t−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩を表わす)のホス
ホノスルホネート塩から成ることを特徴とする、コレス
テロール生合成の抑制用、血清コレステロール低下用、
または高脂肪血症、高脂質血症、高リポプロテイン血
症、高コレステロール血症および/または高トリグリセ
リド血症の抑制および/または治療用、またはアテロー
ム性動脈硬化症の抑制および/または治療用組成物。 - 【請求項7】 ホスホノスルホネート塩がt−ブチルア
ミン塩である請求項6に記載の組成物。 - 【請求項8】 ホスホノスルホネート塩がt−オクチル
アミン塩である請求項6に記載の組成物。 - 【請求項9】 ホスホノスルホネート塩がデヒドロアビ
エチルアミン塩である請求項6に記載の組成物。 - 【請求項10】 アテローム性動脈硬化症の治療用の請
求項6に記載の組成物。 - 【請求項11】 高コレステロール血症の治療用の請求
項6に記載の組成物。 - 【請求項12】 式: 【化3】 の遊離酸を単離し、実質的に純粋な形状に精製する方法
であって、上記遊離酸を1−アダマンタンアミンまたは
シンコニジンと反応させて、対応する塩を形成し、次い
で該形成塩をイオン交換に付して、実質的に純粋な遊離
酸を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項13】 遊離酸を1−アダマンタンアミンと反
応させて、対応する遊離酸のビス−アダマンタンアミン
塩を形成する請求項12に記載の方法。 - 【請求項14】 遊離酸をシンコニジンと反応させて、
対応するビス−シンコニジン塩を形成する請求項12に
記載の方法。 - 【請求項15】 遊離酸を初めにアルコール溶剤に溶解
する請求項12に記載の方法。 - 【請求項16】 式: 【化4】 のホスホノスルホネートのピバロイルオキシメチル・カ
ルシウム塩を形成する方法であって、式: 【化5】 のホスホノスルホネート遊離酸の溶液を準備し、該遊離
酸を、不活性雰囲気中アミン塩基の存在下ハロメチルピ
バレートで処理し、次いでカルシウム塩または水酸化カ
ルシウムで処理して、ホスホノスルホネートのピバロイ
ルオキシメチル・カルシウム塩を形成することを特徴と
する方法。 - 【請求項17】 ハロメチルピバレートが、クロロ、ブ
ロモまたはヨードメチルピバレートである請求項16に
記載の方法。 - 【請求項18】 式: 【化6】 (式中、Xはt−ブチルアミン塩、t−オクチルアミン
塩またはデヒドロアビエチルアミン塩であるアミン塩を
表わす)のホスホノスルホネートのアミン塩を製造する
方法であって、式: 【化7】 のホスホノスルホネートのカルシウム塩を準備し、該カ
ルシウム塩をイオン交換樹脂で処理して、上記の遊離酸
を得、次いで該遊離酸をアミン反応体と反応させて、上
記のホスホノスルホネートのアミン塩を形成することを
特徴とする方法。 - 【請求項19】 アミン反応体がt−ブチルアミン、t
−オクチルアミンまたはデヒドロアビエチルアミンであ
る請求項18に記載の方法。
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