HUT73140A

HUT73140A - Phosphonosulfonate squalene synthetase inhibitor salts and method for preparing them

Info

Publication number: HUT73140A
Application number: HU9503136A
Authority: HU
Inventors: Chung-Pin Chen; David J Kucera; Eduardo J Martinez; Paul D Pansegrau; Yadagiri Pendri; John K Thottathil; Peter Timmins
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-11-03
Filing date: 1995-11-02
Publication date: 1996-06-28
Also published as: JPH08208672A; TW318852B; CZ279595A3; NO954389D0; AU3458795A; NO954389L; KR960017680A; IL115537A0; HU9503136D0; CN1130188A; CA2159850A1; PL311218A1; FI955256A0; FI955256A; ZA959326B; EP0710665A1

Description

A találmány a 4-(3-fenoxi-fenil)-a-{bisz[(pivaloil-oxi)-metil]-foszfono}-butánszulfonsav foszfonoszulfonát szkvalén szintetáz inhibitor új sóformáira, nevezetesen aminsóira, például terc-butil-amin-sójára, terc-oktil-amin-sójára és a dehidroabietil-amin-sójára, valamint ezeknek a koleszterin-bioszintézis de novo gátlásában, a szérumkoleszterin csökkentésében és az atherosclerosis kezelésében történő felhasználására vonatkozik.

A 0 595 635. számú európai szabadalmi bejelentés olyan a-foszfonoszulfonát-vegyületeket ismertet, amelyek gátolják a koleszterin-bioszintézist, és így felhasználhatók hypocholesterinaemiás és antiatheroscleroticus szerekként. Ezek a vegyületek magukban foglalják az (A) általános képletű vegyületeket — amelyek képletében

5 5a

R jelentése -0R vagy -R általános képletű csoport;

- 5

R es R jelentese azonosan vagy elteróen hidrogénatom, alkil-, aril-alkil-, aril-, cikloalkilcsoport, fémion vagy más, az alábbiakban meghatározott gyógyszerészetileg elfogadható kation vagy egy prodrog észtercsoport;

a

R jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-alkil- vagy arilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil-, aril-, aril-alkil-csoport, fémion vagy más, az alábbiakban meghatározott gyógyszerészetileg elfogadható kation vagy egy prodrog észtercsoport;

Z jelentése hidrogén-, halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkenilcsoport;

R¹ jelentése legalább 7 szénatomos lipofil csoport, mégpedig a láncban 7-25 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a láncban 7-25 szénatomot és 1-6 kettős kötést tartalmazó alkenilcsoport; a láncban 7-25 szénatomot és 1-6 hármas kötést tartalmazó alkinilcsoport; 1-5 kettős kötést és 1-5 hármas kötést tartalmazó kevert alkenil-alkinil-csoport; egy gyűrűszénatomon vagy egy heteroatomon keresztül kapcsolódó cikloheteroalkilcsoport; arilcsoport; heteroarilcsoport; heteroaril-alkil-csoport; cikloalkil-alkil-csoport; cikloheteroalkil-alkil-csoport; vagy egy (a) általános képletü csoport, amelyben

Ar jelentése arilcsoport (például fenil- vagy naftilcsoport), (öt- vagy hattagú) heteroarilcsoport, amely az Ar csoporthoz kondenzálva további 1-3 gyűrűt (például aril-, cikloalkil-, heteroaril- vagy cikloheteroalkilcsoportot) tartalmazhat, és a (CH₂)_p általános képletü csoport a láncban 1-15 szénatomot, előnyösen 2-12 szénatomot tartalmaz, a normál láncban adott esetben magában foglalhat 1, 2 vagy 3 kettős kötést és/vagy 1, 2 vagy 3 hármas kötést, továbbá a láncban éter- vagy aminocsoportot tartalmazhat és/vagy adott esetben magában foglalhat az alábbiakban az R⁶ jelentésénél meghatározott 1, 2 vagy 3 szubsztituenst; és

7 8 8 a

R , R , R és R jelentése azonosan vagy egymástól eltérően hidrogénatom, 1-40 szénatomos, előnyösen 3-25 szénatomos alkilcsoport, 1-40 szénatomos, előnyösen

3-25 szénatomos alkoxicsoport, 2-40 szénatomos, előnyösen 3-25 szénatomos alkenilcsoport, 2-40 szénatomos, előnyösen 3-25 szénatomos alkenil-oxi-csoport,

2-40 szénatomos, előnyösen 3-25 szénatomos alkinilcsoport, 2-40 szénatomos, előnyösen 3-25 szénatomos alkinil-oxi-csoport, cikloheteroalkilcsoport, cikloheteroalkil-alkil-csoport, heteroarilcsoport, cikloalkilcsoport, cikloalkil-alkil-csoport, Ar-alkil- általános képletű csoport (például aril-alkil-csoport), ArO- általános képletű csoport (például aril-oxi-csoport), Ar-amino- általános képletű csoport (például aril-amino-csoport), hidroxicsoport, halogénatom, nitrocsoport, Ar általános képletű csoport (például arilcsoport), aminocsoport, szubsztituált aminocsoport, amelyben az aminocsoport 1 vagy 2 szubsztituenst (alkil-, alkenil-, arilcsoportot vagy a fentiekben meghatározott Ar általános képletű csoportot) hordoz, merkaptocsoport, alkil-tio-csoport, Ar-tioáltalános képletű csoport (például aril-tio-csoport), alkil-szulfinil-csoport, Ar-szulfinil- általános képletű csoport (például aril-szulfinil-csoport) , alkil-szulfonil-csoport, Ar-szulfonil- általános képletű csoport (például aril-szulfonil-csoport), karboxicsoport, cianocsoport, alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, alkoxi-karbonil-oxi-csoport, Ar-karbonil-oxi- általános képletű csoport (például aril-karbonil-oxi-csoport), Ar-karbonil-amino- általános képle tű csoport (például aril-karbonil-amino-csoport) vagy alkil-karbonil-amino-csoport, valamint a fentiekben meghatározott Ar általános képletű csoportok bármelyike, és előnyösen a szubsztituált Ar-(CH₂)p- általános képletű csoportban lévő összes szénatom száma 10-nél több — és a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, amilyenek például az alkálifémsók, igy a lítium-, nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfémsók, igy a kalcium- vagy magnéziumsók, cink- vagy aluminiumsók, valamint a Food and Drug Administration (FDA) által engedélyezett más kationokkal, például ammóniummal vagy kolinnal, dietanol-aminnal, etilén-diaminnal alkotott sók, továbbá a természetes előfordulású aminosavak, például arginin, lizin, alanin stb. sói.

A (CH₂)_p általános képletű csoport adott esetben szubsztituensként 1, 2, 3 vagy több alkil-, alkoxi-, alkenil-, alkinil-, hidroxicsoportot és/vagy halogénatomot, továbbá az R jelentésénél meghatározott szubsztituenseket tartalmazhat.

A 0 595 635. számú európai szabadalmi bejelentésben alkalmazott prodrog észterek kifejezés a szakterületen a foszforsavaknak és a karbonsavaknak a szakterületen ismert prodrog észtereire terjed ki. Ezek példái magukban foglalják — egyebek mellett — a következő csoportokat: (b) általános képletű {[(alkil- vagy aril-oxi)-karbonil]-oxi}-alkil-csoport vagy (a) általános képletű (alkanoil-oxi)-alkil-csoport, ahol a képletekben R , R és R jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aril-alkil-csoport; de R 0- jelentése nem lehet hidroxicso port. Az ilyen prodrog észterek közé tartozik az acetoxi-metil-csoport, az l-acetoxi-2-metil-propil-csoport, a [(terc-butil-karbonil)-oxi]-metil-csoport és az [(etoxi-karbonil)-oxi]-metil-csoport.

A 0 595 635. számú európai szabadalmi bejelentés a (B) képletű 4-(3-fenoxi-fenil)-a-foszfono-butánszulfonsav-trikálium-só szkvalén szintetáz inhibitornak és a vegyület enantiomereinek az előállítását is ismerteti.

A jelen találmány az (I) általános képletű foszfono-szulfonát-sókra vonatkozik, ahol a képletben X egy sót, mégpedig terc-butil-amin-sót, terc-oktil-amin-sót vagy dehidroabietil-amin-sót jelent.

Előnyös a terc-butil-amin-só.

Tapasztalataink szerint a fenti sók vizoldékonyak, nemhigroszkóposak, nagy kristályosak, hosszú ideig tárolhatók, valamint biztosítják a szkvalén szintetáz inhibitor jó orális biológiai hozzáférhetőségét.

Kiindulási anyagként a (II) képletű 4-(3-fenoxi-fenil)-a-foszfono-butánszulfonsavat, előnyösen ennek (S)-enantiomerét alkalmazzuk (a kiindulási anyagok előállításának ismertetése megtalálható a 93 308 617.5 számú európai szabadalmi bejelentésben) .

A jelen találmány kiterjed a későbbiekben ismertetendő (III) képletű kalciumsó előállításában történő felhasználásra szolgáló (II) képletű szabad sav lényegében tiszta formájának izolálási eljárására is. A találmány szerinti tisztítási eljárás során először a szabad sav bisz(1-adamantil-amin)-sójának vagy a szabad sav dicinchonidinsójának előállítása érdekében 1-adamantil-aminnal vagy cinchonidinnel kialakítjuk a (II) képletű nyers szabad sav kristályos sóit, majd a tisztított szabad sav kinyeréséhez a bisz(1-adamantil-amin)-sót vagy a dicinchonidinsót kationcserének vetjük alá.

A fenti tisztítási eljárás végrehajtása során a nyers szabad savat előnyösen feloldjuk egy alkohol jellegű oldószerben, például metanolban, etanolban vagy izopropil-alkoholban, előnyösen metanolban, ugyanakkor az 1-adamantil-amint és a cinchonidint egy alkalmas szerves oldószerben, például etil-acetátban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, metilén-dikloridban, acetonitrilben vagy toluolban oldjuk.

A cinchonidin oldatát körülbelül 15 °C és körülbelül 80 °C, előnyösen körülbelül 50 °C és körülbelül 70 °C közötti hőmérséklet-tartományban reagáltatjuk a nyers szabad sav oldatával, majd az így nyert reakciókeveréket a dicinchonidinsó precipitációja érdekében lehűtjük.

A jelen találmány egy további célkitűzésének megfelelően a (II) képletű, tisztított szabad savat feloldjuk egy inért szerves oldószerben, például vízmentes N, N-dimetil-formamidban (DMF) vagy dimetil-szulfoxidban (DMSO), acetonitrilben, etil-acetátban, metilén-dikloridban, toluolban vagy más inért szerves oldószerben, majd az így nyert oldatot inért atmoszféra, például argonatmoszféra alatt jód-metil-pivaláttal, klór-metil-pivaláttal vagy bróm-metil-pivaláttal reagáltatjuk; az alkalmazott pivalát:(II) képletű vegyület mólarány körülbelül 1:1 és körülbelül 10:1, előnyösen körülbelül 2:1 és körülbelül 5:1 kő• ·

- 8 zötti tartományba esik. A reakciókeveréket körülbelül 40 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, majd a (III) képletű (pivaloil-oxi)-metil-észter-kalcium-só kialakításához aminbázist, például trietil-amint, piridint vagy diizopropil-etil-amint, valamint kalciumsót, például kalcium-kloridot vagy kalcium-karbonátot vagy más kalciumsókat, előnyösen kalcium-kloridot vagy kalcium-hidroxidot adunk hozzá. A terméket ezt követően izoláljuk, majd a kalciumsó alkoholos oldószerekből, például metanolból, etanolból vagy izopropil-alkoholból végzett kristályosításával tisztítjuk.

A (II) képletű vegyületre vonatkoztatva az aminbázist körülbelül 1:1 és körülbelül 5:1 közötti mólarányban alkalmazzuk, míg a kalciumsót a szabad savra vonatkoztatva körülbelül 10:1 és körülbelül 100:1 közötti mólarányban használjuk.

A szabad sav kialakításához a kalciumsót ezt követően egy kationcserélő gyantán juttatjuk keresztül.

A találmány szerinti (I) általános képletű só előállítása érdekében a szabad savnak egy alkoholos (például metanolos) oldatát aminnal, például terc-butil-aminnal, terc-oktil-aminnal vagy dehidroabietil-aminnal reagáltatjuk, amelynek során körülbelül 0,5:1 és körülbelül 2:1 közötti értékű, előnyösen 1:1 értékű amin: (III) képletű vegyület mólarányt alkalmazunk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek a szkvaléntermelés de novo gátlása útján gátolják a koleszterin-bioszintézist. A vegyületek gátolják a szkvalén szintetáz enzimet, és ezenkívül néhány találmány szerinti (I) általános képletű vegyület gátol még más enzimeket is az izopentenil-di foszfátból szkvalénné történő átalakulásban, nevezetesen a farnezil-difoszfát szintetázt és az izopentenil-difoszfát/(dimetil-allil)-difoszfát izomerázt.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók a hyperlipoproteinaemia, a hyperlipidaemia, a hypertriglyceridaemia, a kombinált hypercholesterinaemia és hypertriglyceridaemia kezelésében és/vagy az atherosclerosis megelőzésében vagy kifejlődésének gátlásában és/vagy kezelésében. A találmány szerinti vegyületek tehát olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amilyen például a chylomicronaemia szindróma, az I. típusú hyperlipoproteinaemia, az örökletes kombinált hyperlipoproteinaemia, az örökletes hypertriglyceridaemia, a vegyes hyperlipoproteinaemia, az örökletes hypercholesterinaemia és a III. típusú hyperlipoproteinaemia és/vagy az atherosclerosis.

Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek növelhetik a plazma nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin koncentrációit.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók még az epekövek kialakulásának gátlására, a hepatitis D kezelésére [a protein prenil transzferáz gátlása révén; Glenn et al., Science, 256, 1331-1333 (1992)], tumorok kezelésére, vérnyomáscsökkentésre, vércukorcsökkentésre, a diabetes mellitus kezelésére, gyulladások kezelésére, diuretikumokként, inotrop szerekként, antiarthriticumokként (reumaellenes szerekként), a kalcium- és a foszfátanyagcsere egyéb betegségeinek, köztük a csontreszorpció, a Paget-féle betegség, az osteoporosis, az ízületek meszesedése, implantátumok és metasztázisok kezelésére, fogkrémekben és szájvizekben fogkőellenes szerekként, különféle kövek és kövecskék kezelésére, a sarlósejtes anémia kezelésére, hypoxia és ischaemicus szövetek kezelésére, valamint emőbaellenes szerekként, továbbá technécium-99m-mel és radioaktív jódizotóppal jelzett származékokkal alkotott komplexekben alkalmazva diagnosztikumokként.

Az 1991. október 11-én benyújtott 774,957 sorozatszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben arról számolnak be, hogy a proteineket tartalmazó CAAX cella transzláció utáni modifikációja gátolható egy olyan protein prenil transzferáz inhibitor beadásával, amely gátolja a prenilcsoportnak [például a farnezilcsoportnak (a ras onkogén termékek esetén) , a geranil- vagy a geranil-geranil-csoportnak] a CAAX cella ciszteinjéhez a protein prenil transzferáz enzim útján történő áthelyezését. A protein prenil transzferáz inhibitor blokkolja a protein prenil transzferáz enzimnek azt a hatását, amely a prenilcsoportnak (például farnezil-, geranil- vagy geranil-geranil-csoportnak) a prenil-pirofoszfáttól a CAAX cella ciszteincsoportjához, például a ras p21 ciszteinhez vagy más, proteineket tartalmazó CAAX cella CAAX-cellaciszteinjéhez történő áthelyezését katalizálja. A ras p21 onkogén termékek esetében, tekintettel arra, hogy a cisztein nincs farnezilezve, a protein prenil transzferáz inhibitor jelenlétében nincs lehetőség arra, hogy a ras protein kölcsönhatásba lépjen a membránnal, és így a sejt neoplasztikus transzformációja gátolt lesz. Ily módon a protein prenil transzferáz inhibitorok megakadályozzák a sejt neoplasztikus transzformációját, miáltal a ras-eredetű rákok kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló rákel- 11 lenes szerként hatnak.

A már igazoltan, illetve feltételezhetően prenileződő, proteineket tartalmazó CAAX cellák közé tartoznak — egyebek mellett — például a következők: ras, sejtmaglaminák, a heterotrimer G-proteinek a- vagy γ-alegységei, a retinalis transducin γ-alegységei, G25K és K-rev p21, valamint a rho-t, rap-ot, rácot, ral-t és rab-ot magukban foglaló proteincsaládok.

A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók egy olyan eljárásban, amely a proteineket tartalmazó CAAX cella, például a ras onkogén termékek prenileződésének blokkolására vagy megelőzésére szolgál, miáltal gátolja a proteintartalmú CAAX cellának a betegséget elősegítő hatásait, vagy amely eljárás közelebbről a ras-eredetű tumorok megelőzésére és/vagy kezelésére szolgál; az eljárás során egy kezelést igénylő betegnek egy protein prenil transzferáz inhibitorként funkcionáló (I) általános képletű, találmány szerinti vegyület terápiás mennyiségét adjuk be.

Az (I) általános képletű protein prenil transzferáz inhibitorok, a HMG CoA reduktáz inhibitoroktól eltérően, akadályozzák a ras onkogén termékek prenilezését és gátolják ezek transzformációs aktivitását, sőt adott esetben akadályozhatják az FPP szintézisét is; az FPP az ubikinonok, dolicholok és a Hem A szintézisének egyik prekurzora.

A találmány szerinti vegyületeket kombinációkban is alkalmazhatjuk, például a következő szerekkel: antihyperlipoproteinaemiás szerek, hypocholesterinaemiás szerek és/vagy hypotriglyceridaemiás szerek és/vagy antiatheroscleroticus szerek, igy • ·

- 12 egy vagy több HMG CoA reduktáz inhibitor, például pravasztatin, lovasztatin, szimvasztatin, velosztatin, fluvasztatin, rivasztatin, kompaktin, SDZ-63,370 (Sandoz), CI-981 (W-L), HR-780,

L-645,154, CL/-274,471, dalvasztatin, α-, β- és γ-tokotrienol, (3R,5S,6E)-9,9-bisz(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-lH-5-tetrazolil)-6,8-nonadiénsav—L-arginin-só, (S) -4-[{2-[4-(4-fluor-fenil)-5-metil-2-izopropil-6-fenil-3-piridil]-vinil}-(hidroxi-foszfinil)]-3-hidroxi-vajsav-dinátrium-só, BB-476 (British Biotechnology), dihidrokompaktin, [4R-[4α,6β(E)]}-6-{2-[5-(4-fluor-fenil)-3-izopropil-l-(2-piridil)-ΙΕ-4-pirazolil]-vinil}-tetrahidro-4-hidroxi-2-oxo-2íf-pirán és/vagy [R-(R*, R*)]-2-(4-fluor-fenil)^,ő-dihidroxi-5-izopropil-3-fenil-4-(fenil-karbamoil)-lE-pirrol-l-heptánsav-kalcium-só; egy vagy több fibrinsavszármazék, például klofibrát, bezafibrát, Lopid(gemfibrozil), egy vagy több más koleszterin-bioszintézis inhibitor, például NB-598, N-(1-oxo-dodecil)-4a,10-dimetil-8-aza- transz-3β-dekalol, [2R-[2a(2E,4E,7R*),3β]}-11-[3-(hidroxi-metil)-4-oxo-2-oxetanil]-3,5,7-trimetil-2,4-undekadiénsav; egy vagy több epesavszekvesztráns, például kolesztiramin, kolesztipol, polidexid (DEAE-Sephadex); egy vagy több antioxidáns, például probukol és E-vitamin; és/vagy egy vagy több egyéb lipidcsökkentő és/vagy antiatheroscleroticus szer, például nikotinsav és származékai, neomicin, p-amino-szalicilsav, probukol, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, LS-2940, etanol, 2-[{1-metil-2-[3-(trifluor-metil)-fenil]-etil}-amino-benzoát (észter).

Az előbbiekben felsorolt, a találmány szerinti szkvalén szintetáz inhibitorral kombinációban alkalmazandó vegyületeket • · « · · · • · ··· ··· ·· a PDR (Physicians' Desk Reference) által javasolt mennyiségekben használjuk.

A vegyületek orális biológiai hozzáférhetőségének fokozása érdekében a találmány szerinti vegyületeket nátrium-lauril-szulfáttal vagy más gyógyszerészetileg elfogadható detergenssel együtt is alkalmazhatjuk.

A szkvalén szintetáz gátlását a következő eljárással mérhetjük.

A patkánymáj mikroszomális szkvalén szintetáz aktivitását farnezil-difoszfát szubsztrát alkalmazásával mérjük, és a szkvalénszintézis mennyiségi meghatározását gázkromatográfiás analízissel végezzük. A vizsgálati módszert az eredetileg Agnew által ismertetett eljárás [Methods in Enzymology, 110, 357 (1985)] körülményeinek módosításával dolgoztuk ki.

A jelen találmány további tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény, amely legalább egy találmány szerinti vegyületet, azaz (I) általános képletü vegyületet és egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot vagy hígítót tartalmaz. A gyógyszerkészítményt szokásos szilárd vagy folyékony vivőanyagok vagy hígítók, valamint a kívánt beadási módnak megfelelő típusú gyógyszerészeti adalékanyagok alkalmazásával formálhatjuk. Emlősöknek, köztük embereknek, majmoknak, kutyáknak stb. a vegyületeket beadhatjuk orális úton, például tabletták, kapszulák, granulák vagy porok formájában, illetve injektálható készítmények formájában parenteralis úton. Felnőttek esetén a dózis nagysága előnyösen naponként 200-2000 mg, amelyet egyetlen adagban vagy naponként 1-4 dózisrészlet formájában adhatunk be.

- 14 Egy orális beadásra szolgáló kapszula 250 mg hatóanyagot, 75 mg laktózt és 15 mg magnézium-sztearátot tartalmaz. A keveréket átszitáljuk egy 60 mesh lyukméretű szitán, majd 1. számú zselatinkapszulába csomagoljuk.

Egy jellegzetes injektálható készítményt például úgy állíthatunk elő, hogy 250 mg steril hatóanyagot aszeptikus körülmények között fiolába helyezünk, az anyagot aszeptikus körülmények között fagyasztva szárítjuk (liofilizáljuk), majd a fiolát lezárjuk. Felhasználáskor az injektálható készítmény előállításához a fiola tartalmát összekeverjük 2 ml fiziológiás sóoldattal .

A következő példák a találmány előnyös megoldásait mutatják be.

1. példa (1) képletű vegyület

A. (1A) képletű vegyület

Az (1A) képletű vegyületet a 0 591 635. számú európai szabadalmi bejelentés 178. példájában ismertetetteknek megfelelően állítottuk elő.

B. (1B) képletű vegyület

6,14 g (11,8 mmol) (1A) képletű vegyület 124 ml acetonitrillel készített oldatához szobahőmérsékleten, körülbelül 10 perc alatt kevertetés közben cseppenként hozzáadtunk 124 ml 3 M sósavoldatot. A reakció teljessé tétele érdekében az így nyert keveréket 3 órán keresztül kevertettük. Az acetonitril legnagyobb részének eltávolításához a reakciókeveréket rotációs vá- 15 kuumbepárlón betöményítettük. A visszamaradt vizes fázist háromszor 100 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázisokat egyesítettük, majd kétszer 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón szárazra pároltuk. Ennek eredményeként olaj formájában és 4,83 g mennyiségben (87 %-os kitermeléssel) a nyers, (1B) képletű vegyületet. A terméket további tisztítás nélkül alkalmaztuk a következő reakcióban.

C. (IC) képletű vegyület

4,5 ml hangyasavat kevertetés közben hozzáadtunk 4,83 g (11,35 mmol) (1B) képletű vegyület 40 ml jégecettel készített oldatához, majd a keveréket körülbelül -10 °C hőmérsékletre hűtöttük. Ezt követően nagyon lassan, körülbelül 15 perc alatt 6,97 ml (68,1 mmol) 30 tömeg% vizes hidrogén-peroxid-oldatot adtunk a keverékhez, miközben a reakciókeverék belső hőmérsékletét mindvégig 30 °C alatt tartottuk. Sárga, polimer szilárd anyag vált ki a reakciókeverékből. Lassan, körülbelül 20 perc alatt szobahőmérsékletre melegítettük a keveréket, majd a reakció teljessé tétele érdekében 6 órán keresztül kevertettük. A peroxid feleslegét 2,08 ml (2,5 ekvivalens) dimetil-szulfid lassú hozzáadásával elbontottuk. Harmincperces kevertetés után zsugorított üvegszűrőn szűrtük keresztül a keveréket, és így eltávolítottuk a polimer szilárd anyagot. A szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Az igy nyert maradékot feloldottuk etil-acetát és toluol 1:5 térfogatarányú elegyében, majd az oldatot rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Az ecetsav • · · · · · • · ··· ··· · ·

- 16 legnagyobb részének eltávolítása érdekében az előbbi lépést további négy alkalommal megismételtük. Maradékként a nyers, (IC) képletü vegyületet nyertük.

A nyers címvegyület tisztítását kétféle úton hajtottuk végre.

(1) tisztítási eljárás

A nyers, (IC) képletú vegyületet feloldottuk 15 ml metanolban, majd szobahőmérsékleten 3,54 g (22,69 mmol) 1-adamantil-amin 150 ml etil-acetáttal készített oldatát adtuk az előbbi keverékhez. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd a címvegyületet kicsapódott bisz(adamantil-amin)-sóját Büchner-tölcséren kiszűrtük. A fehér, szilárd anyagot 50 ml etil-acetáttal mostuk, majd vákkumkemencében szobahőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 7,60 g sót nyertünk. A só körülbelül 75 ml metanollal készített szuszpenziójához hozzáad® tünk 55 g AG 50W-X8 ioncserélő gyantát, majd 30 percen keresztül kevertettük. A keveréket ezt követően egy 25 g AG 50W-X8 ioncserélő gyantát tartalmazó zsugorított üvegszűrőre öntöttük. A metanolos szűrletet rotációs vákuumbepárlón betöményitettük. Ily módon 3,8 g mennyiségben [az (1A) képletü vegyületre vonatkoztatva 83 %-os összkitermeléssel] nyertük a tisztított címvegyületet.

(2) tisztítási eljárás

4,93 g (IC) képletü nyers trisavat refluxhőmérsékleten feloldottunk 30 ml etil-acetát és körülbelül 5 ml metanol elegyében. A kevertetett oldathoz hozzáadtuk 4,43 g (2,0 ekvivalens) cinchonidin 30 ml etil-acetáttal készített oldatát. A ke• · ·

- 17 veréket visszafolyatás mellett addig forraltuk, amíg homogén oldatot nyertünk. Ezt követően az oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük. Kristályos formában kivált a trisav dicinchonidinsója. A keveréket körülbelül 14 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten tartottuk, majd a kristályos anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük. A szűrést követően 2,33 g anyagot izoláltunk, majd az anyalúgból további 2,49 g mennyiséget nyertünk ki. A két részletet egyesítettük, és az így nyert 4,82 g dicinchonidinsót feloldottuk 50 ml metanolban és az oldathoz hozzáadtunk 50 g ®

Dowex 50X8 ioncserélő gyantát. A szuszpenziót egy órán keresztül kevertettük, majd szűrtük. A szűrletet betöményítva a tisztított címvegyületet nyertük.

D. (1D) képletű vegyület

1, 045 g (2,7 mmol) (IC) képletű vegyület 9 ml vízmentes

N, N-dimetil-formamiddal készített oldatához argonatmoszféra alatt szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk 2,59 g (10,70 mmol) jód-metil-pivalátot, majd a keveréket 41,5-45,9 °C közötti belső hőmérsékletre melegítettük. Kis részletekben, körülbelül egy óra alatt 0,9 ml (6,46 mmol) trietil-amint adtunk a keverékhez. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd a reakciókeverék mintáját HPLC útján analizáltuk. A reakció csak részben játszódott le. Egyetlen részletben 0,962 g (3,97 mmol) jód-metil-pivalátot, majd körülbelül 30 perc alatt

O, 23 ml (1,65 mmol) trietil-amint adtunk a keverékhez, a reakciót további 30 percen keresztül folytattuk, és ezt követően újabb HPLC elemzést végeztünk. A reakció teljessé tétele érdekében további 0,035 ml (0,25 mmol) trietil-amint adtunk a keve-lő

rékhez. A reakciókeveréket 10 ml 5 tömeg% kénsavoldatot tartalmazó választótölcsérbe öntöttük. A lombikban visszamaradt anyagnak a választótölcsérbe történő átöblitéséhez körülbelül 10 ml vizet használtunk. A keveréket ötször 40 ml hexánnal mostuk (a jód-metil-pivalátot tartalmazó hexános fázisokat elöntöttük) , majd kétszer 40 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat kétszer 40 ml 5 tömeg% nátrium-tioszulfát-oldattal, háromszor 40 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül négyszer 40 ml 2 M kalcium-klorid-oldattal mostuk. A szerves réteget rotációs vákuumbepárlón betöményítettük, és így szürkésfehér, habszerű szilárd anyag formájában nyertük a nyers terméket. Az anyagot feloldottuk 16 ml abszolút etanolban, majd az oldatot 12 órán keresztül szobahőmérsékleten, ezt követően pedig további egy órán keresztül 4 °C hőmérsékleten hagytuk kristályosodni. A kikristályosodott terméket Büchner-tölcséren kiszűrtük, a szilárd anyagot kétszer 2 ml etanollal mostuk, majd nagyvákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 1,18 g mennyiségben (körülbelül 70 %-os kitermeléssel) nyertük a címvegyületet.

E. (1E) képletű vegyület

9,53 g (15,04 mmol) (1D) képletű kalciumsó 480 ml metanollal készített oldatához keverés közben egy részletben hozzáad® tünk 95 g AG 50W-X8 ioncserélő gyantát. A heterogén keveréket ® percen keresztül kevertettük, majd átszűrtük 25 g AG 50W-X8 ioncserélő gyanta rétegén. A gyantát körülbelül 100 ml metanollal mostuk. A szabad savat tartalmazó egyesített metanolos oldatot alkalmaztuk különböző sók előállítására.

F. (1F) képletű vegyület

Az 1. példa D. lépésében előállított (1D) képletű kalciumsó 9,53 grammjából (15,04 mmol) készített, (1E) képletű szabad savat tartalmazó metanolos oldat 580 milliliteréhez keverés közben nagyon lassan hozzáadtunk 1,10 g (15,04 mmol) terc-butil-amint. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Maradékként habszerű szilárd anyagot nyertünk. A maradékot feloldottuk 9 ml etil-acetátban, hozzáadtunk 45 ml hexánt, majd a só kikristályosítása érdekében a keveréket szobahőmérsékleten állni hagytuk. A kristályokat 12 óra elteltével Büchner-tölcséren kiszűrtük, körülbelül 40 ml 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 9,3 g mennyiségben nyertük a terc-butil-amin-só címvegyületet.

2. példa (2) képletű vegyület

Az 1. példa D. lépésében előállított (1D) képletű kalciumsó 0,15 grammjából (0,241 mmol) készített, (1E) képletű szabad savat tartalmazó metanolos oldat 7 milliliteréhez keverés közben nagyon lassan hozzáadtunk 0,033 g (0,241 mmol) terc-oktil-amint. A reakciókeveréket 15 percen keresztül kevertettük, majd rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. Maradékként habszerű szilárd anyagot nyertünk. A maradékot feloldottuk 0,5 ml etil-acetátban, hozzáadtunk 2,5 ml hexánt, majd a só kikristályosítása érdekében a keveréket szobahőmérsékleten állni hagy- 20 tűk. A kristályokat 12 óra elteltével Büchner-tölcséren kiszűrtük, körülbelül 5 ml 1:9 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószereleggyel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában nyertük a terc-oktil-amin-só címvegyületet.

3. példa (3) képletű ve

Az 1. példa D. lépésében előállított (1D) képletű kalciumsó 0,64 grammjából (körülbelül 1 mmol) készített, (1E) képletű szabad savat tartalmazó metanolos oldat 20 milliliteréhez keverés közben előbb 150 ml ionmentes vizet adtunk, majd az így nyert keverékhez nagyon lassan hozzáadtuk 0,29 g (1,0 mmol) (+)-(dehidroabietil-amin) 5 ml metanollal készített oldatát. A reakciókeveréket egy órán keresztül kevertettük, majd a csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük. A szilárd anyagot 100 ml ionmentes vízzel mostuk és vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként fehér, szilárd anyag formájában és 0,6 g mennyiségben nyertük a címvegyület sót.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Egy (I) általános képletű foszfono-szulfonát-só, ahol a képletben X jelentése terc-butil-amin-só, terc-oktil-amin-só vagy dehidroabietil-amin-só.

2 . Az 1 . igénypont szerinti terc-butil-amin-só. 3. Az 1 . igénypont szerinti terc-oktil-amin-só. 4 . Az 1 . igénypont szerinti dehidroabietil-amin-só
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy

1. igénypont szerinti foszfono-szulfonát-sót és egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozót tartalmaz.
6. Eljárás (II) képletű szabad sav lényegében tiszta formában történő izolálására és tisztítására, azzal jellemezve, hogy a szabad sav bisz(1-adamantil-amin)-sójának vagy a szabad sav dicinchonidinsójának előállítása érdekében a szabad savat 1-adamantil-aminnal vagy cinchonidinnel reagáltatjuk, majd a lényegében tiszta szabad sav kinyeréséhez a bisz (1-adamantil-amin)-sót vagy a dicinchonidinsót ioncserének vetjük alá.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 1-adamantil-amint reagáltatunk a szabad savval, és így a szabad sav megfelelő bisz(adamantil-amin)-sóját állítjuk elő.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy cinchonidint reagáltatunk a szabad savval, és így a szabad sav megfelelő dicinchonidinsóját állítjuk elő.
9. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szabad savat először feloldjuk egy alkoholos oldó- szerben
10. Eljárás (III) képletű foszfono-szulfonát-(pivaloil-oxi) -metil-észter-kalcium-só előállítására, azzal jellemezve, hogy (IV) képletű foszfono-szulfonát szabad savat feloldunk, majd a szabad savat inért atmoszféra alatt aminbázis jelenlétében egy halogén-metil-pivaláttal és egy kalciumsóval vagy kalcium-hidroxiddal reagáltatjuk, és így a foszfono-szulfonát (pivaloil-oxi)-metil-észter-kalcium-sóját állítjuk elő.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a halogén-metil-pivalát klór-, bróm- vagy jód-metil-pivalát.
12. Eljárás (I) képletű foszfono-szulfonát-amin-só — amelyek képletében X jelentése terc-butil-amin-só, terc-oktil-amin-só vagy dehidroabietil-amin-só — előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) képletű foszfono-szulfonát-kalcium-sót állítunk elő, majd a kalciumsót ioncserélő gyantával reagáltatjuk, és így a fentiekben meghatározott szabad savat állítjuk elő, és a szabad savat egy megfelelő aminreagenssel reagáltatjuk, és így a fentiekben meghatározott foszfono-szulfonát-amin-sót nyerjük.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminreagens terc-butil-amin, terc-oktil-amin vagy dehidroabietil-amin.